Anda di halaman 1dari 5

TUGAS TERSTRUKTUR SISTEM PENGHANTARAN OBAT

RINGKASAN JURNAL
A NOVEL PERMEATION ENHANCER: N-SUCCINYL CHITOSAN ON THE
INTRANASAL ABSORPTION
OF ISOSORBIDE DINITRATE IN RATS







Disusun oleh :

HEPPI PURNOMO G1F011024





KEMENTERIAN KEBUDAYAAN DAN PENDIDIKAN NASIONAL
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS KESEHATAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN
JURUSAN FARMASI
PURWOKERTO

2014


RINGKASAN ISI JURNAL :
















.

1. Pengantar
Keunggulan dari SPO intranasal adalah mempunyai onset efek terapi yang
cepat, potensial untuk penghantaran obat langsung ke sistem saraf pusat dan
menghindari first pass metabolisme. Namun, SPO intranasal juga mempunyai
kekurangan yaitu rendahnya permeabilitas membran dan clearens sediaan yang
cepat dari rongga hidung. Selain itu adanya beberapa enhancer intranasal yang bersifat
toksik memaksa harus ditemukanya enhancer baru yang aman dan efektif.
Kitosan merupakan suatu polimer dari cangkang krustasea yang bersifat larut
dalam suasana asam namun tidak larut dalam suasana netral dan basa. NSCS
merupakan derifat kitosan yang kemudian dikembangkan untuk memperbaiki
kelarutan kitosan itu sendiri. NSCS didapat dari reaksi sederhana kitosan dengan suksinat
anhidrat yang larut dalam berbagai pH, bersifat nontoksik dan biokompatibel.

Isosorbid dinitrat (ISDN) adalah terapi angina stabil yang biasa diberikan secara
oral maupun sublingual. Pemberian secara sublingual kurang aplikatif karena pasien
angina sering tidak sadarkan diri yang menyulitkan orang lain membantu aplikasi obat
sublingualnya. Pemberian peroral juga mempunyai kelemahan berupa besarnya first
pass metabolism di hati dan saluran GI. Padahal pengobatan angina diharapkan
Tujuan penelitian dalam jurnal adalah untuk mempelajari potensi dari N-succinyl
chitosan (NSCS) sebagai suatu Enhancer baru yang meningkatkan absorbsi isosorbid
dinitrat (ISDN) yang diberikan secara intranasal.
Beberapa seri NSCS disintesis dengan perbedaan pada derajat sukninilasi (DS)
dan berat molekulernya. Seri NSCS yang telah disintesis kemudian diuji perfusi nasalnya
secara I n situ pada tikus untuk mengetahui pengaruh derajat suksinilasi, berat molekul
dan konsentrasi dari NSCS terhadap absorbsi intranasal dari ISDN.
Enhancing effect dari NSCS kemudian dibandingkan dengan kitosan. Ditemukan
bahwa semua seri NSCS meningkatkan absorbsi intranasal dari ISDN. Promoting Effect
yang lebih baik ditemukan pada 0,1 % NSCS 50 dibanding 0,5% kitosan 50. Pada test
cilitoksisitas nasal ditemukan bahwa NSCS dan kitosan aman untuk digunakan. Formulasi
terbaik yang telah ditemukan kemudian dilanjutkan pada studi in vivo pada tikus dengan
menghitung profil farmakokinetiknya dibanding dengan injeksi intravena.
Pada uji in situ dan in vivo ditemukan bahwa NSCS lebih efektif daripada kitosan
dalam hal pengaruhnya pada absorbsi ISDN yang diberikan intranasal. Sehingga jurnal
menyarankan NSCS sebagai enhancer pada SPO intranasal yang menjanjikan
N-Suksinil kitosan (NSCS)
memberikan onset terapi yang cepat, sehingga SPO intranasal yang kemudian dipilih
untuk menyelesaikan masalah ini.
2. Metode dan Hasil penelitian
a. Sintesis dan Karakterisasi NSCS
Uji : Disiapkan 3 macam kitosan dengan berat molekul 20, 50 dan 100 kDa (CS
20, 50 dan 100). 1 gr masing-masing CS 20, 50 dan 100 ditambahkan 50ml
dimetil sulfoxida dan larutkan. Tambahkan pelan dengan pengadukan 1 gr
suksinat anhidrat pada suhu ruang. Campuran didiamkan pada suhu 60
0
C selama
2, 4 dan 6 jam untuk memperoleh derajat suksinilasi yang berbeda. Campuran
lalu disaring dan presipitat kemudian dilarutkan dalam etanol selama 1 jam pada
suhu ruang. Atur keasaman larutan pada pH 10. Campuran kembali disaring dan
presipitan dilarutkan dalam aquades destilat dan dimurnikan dengan aseton
sebanyak 3 kali. Pada akhir proses, presipitat di cuci dengan etanol 70% dan
aseton lalu dikeringkan. NSCS yang disintesis dilabel dengan notasi NSCS X(Y),
X adalah berat molekul kitosan awal (kDa) dan Y adalah derajat suksinilasinya.

Hasil : Rentang derajat suksinilasi NSCS yang didapat pada penelitian ini
adalah antara 54-64% (Tabel. 1). Diketahui bahwa derajat suksinilasi pada
rentang 55-65% adalah yang paling baik karena berasifat larut dengan baik pada
semua rentang pH. Sehingga disimpulkan bahwa semua NSCS yang disintesis
mempunyai kelarutan yang baik.
b. Formulasi sediaan intranasal
Penyiapan sediaan uji in situ dilakukan dengan menyiapkan NSCS dengan
berat molekul dan DS berbeda lalu dilarutkan dalam normal salin hingga diperoleh
konsentrasi 0,1 %, 0,5% dan 1%. ISDN kemudian ditambahkan hingga diperoleh
konsentrasi 0,5mg/ml. Keasaman diatur pada pH 6. Sediaan uji in vivo dibuat
dengan 1 konsentrasi NSCS yaitu 0,1%. Sedangkan injeksi intravena disiapkan
dengan melarutkan ISDN 0,25 mg/ml dalam normal salin.
c. Uji perfusi nasal pada tikus
Uji : Uji absorbsi nasal menggunakan hewan uji tikus Wistar. Tikus dianastesi
dengan uretan 4mg/kgBB. Lalu dilakukan pembedahan dengan penyayatan
trakhea yang dilanjutkan dengan kanulasi menggunakan selang polietilen untuk
membantu pernafasan. Selang lain dimasukkan memalui esofagus kedalam
bagian posterior rongga hidung. Saluran nasoplatin tikus ditutup dengan cairan
adesif untuk mencegah pembuangan cairan uji dari rongga hidung ke mulut.
Selang yang terhubung dengan rongga hidung dihubungkan dengan reservoir dari
5 ml obat/sediaan uji, dimana reservoir terbenam dalam magnetik stiter waterbath
yang bersuhu 37
0
C. Sediaan uji ISDN-NSCS 50 (57.063.0%) disirkulasikan
masuk kedalam rongga hidung lewat selang esofagus dengan kecepatan 2 ml/mnt
lalu keluar dari lubang hidung dan kembali masuk kedalam reservoir, begitu
seterusnya. 100L aliquot sempel diambil selama 2 jam dan digantikan dengan
normal salin untuk menjaga kondisi tunak. Kadar obat dalam semple lalu diukur
menggunakan HPLC.
Hasil : Semua seri NSCS meningkatkan absorbsi intranasal ISDN secara
signifikan dibanding dengan kontrol (ISDN-normal salin) dan didapat onset
absorbsi adalah 3 menit, sedangkan semua obat diabsorbsi setelah 120 menit
dengan 89,2% dari total obat yang terabsorbsi. Absorbsi paling baik ditunjukan
oleh formulasi NSCS BW 50, DS 63%, dan konsentrasi 0,1% dengan
kecepatan absorbsi sebesar 0,0703 mg/menit. Konsentrasi 0,1% paling baik
karena dianggap dapat membuka semua tight junction yang berada diantara sel
epitel nasal dengan mekanisme interaksi dengan protein kinase. Formulasi
paling baik ini kemudian dilanjutkan ke uji in vivo pada tikus.
d. Uji silitoksisitas (Uji keamanan)
Uji : Uji nasal cilitoxicity dilakukan menggunakan model in situ Toad palate
model atau langit-langit rongga mulut katak dengan parameter ciliary beat
frequency (CBF). Pertama, langit-langit rongga mulut katak yang telah diisolasi
direndam 0,5ml 0.5% CS50, 0.1% NSCS 50 (57.0), 0.1% NSCS 50 (60.7) dan
0.1% NSCS 50 (63.0) selama 30 menit. Setelah itu sediaan uji dibersihkan
dengan normal salin. Isolat langit-langit mulut katak kemudian dipotong dengan
ukuran 5x3 mm untuk diamati gerakan mukosilianya dengan mikroskop elektron
dengan perbesaran 400x dan dicatat lama gerakan silia yang terjadi. Kontrol
negatif menggunakan larutan normal salin dan efedrin HCL dan kontrol positif
menggunakan Na-deoksikolat (suatu zat yang bersifat nasal cilitoxicity). Sifat
cilitoxicity dihitung dari rasio penghambatan gerakan silia dibandingkan kontrol.
(Makin tinggi rasio inhibisi gerakan silia makin lama kecil daya
hambatnya/daya membunuh silia makin kecil keamanan makin baik ) :

Hasil : nilai rasio inhibisi semua formulasi NSCS 50 (57-63%) menunjukkan
angka diatas 70% yang mengindikasikan bahwa NSCS aman digunakan.
Studi lain juga membuktikan sifat low toxicity dari NSCS (setelah lolos uji
sensitisasi kulit, uji iritasi kulit temporal, ophthalmic sensitization test,
mutagenicity test dan patch test pada manusia)
e. Uji in vivo pada tikus.
Uji : 25 ekor tikus dibagi kedalam 5 kelompok. Kelompok kontrol (ISDN-normal
salin), kelompok 0,5% CS50, kelompok 0,1% NSCS 50 (63), kelompok
pemberian i.v dan kelompok pemberian intragastrik (po). Sediaan uji diberikan
melalui selang polietilen sepanjang 0,7 cm yang dimasukan kedalam lubang
hidung. Dosis sediaan intranasal yang diberikan adalah 1,04 mg/kg sebanyak
20L tiap lubang hidung. 0,3ml sempel darah lalu diambil pada jangka waktu 0,
2, 5, 10, 20, 30, 60, 120 dan 180 min setelah pemejanan. Darah kemudian
disentrifugasi 4000rpm selama 10 menit. Plasma darah lalu disimpan di suhu -20
0
C untuk selanjutnya dianalisis.
Hasil : Profil farmakokinetik dijelaskan dengan model 2 kompertemen. T
max
pemberian secara intranasal adalah 12,24-16,5 min yang mengindikasikan
absorbsi obat yang lebih cepat daripada rute p.o dengan T
max
42 menit. Cmax dan
AUC ISDN-NSCS juga ditemukan meningkat secara signifikan. Formulasi
terbaik yaitu NSCS 50 (63%) menunjukkan bioavailabilitas absolut sebesar
69,85% yang lebih baik dari kelompok CS 50 dan kontrol. Profil
farmakokinetik formulasi terbaik NSCS 50 (63%) ditunjukan pada kotak merah
pada tabel 2:

f. Perhitungan data farmakokinetik
Puncak konsentrasi plasma C
max
dan waktu konsentrasi puncak T
max
didapat
dari kurva konsentrasi vs waktu. Bioavailabilitas absolut (F) didapat dengan
perhitungan :

Kesimpulan







DAFTAR PUSTAKA
Ringkasan dari :

Na, L., Wang, J., Wang, L., dan Mao, S., 2013, A novel permeation enhancer: N
succinyl chitosan on the intranasal absorption of isosorbide dinitrate in rats.
European Journal of Pharmaceutical Sciences, 48, 301306.
N-succinyl chitosan (NSCS) telah berhasil disintesis dan menjadi enhancer
baru yang potensial untuk mucosa nasal drug delivery system yang terbukti efektif
dan aman sebagai peningkat absorbsi intranasal ISDN setelah melalui uji in situ dan
in vivo.