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FISIOPATOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR

PATHOPHYSIOLOGY OF BIPOLAR DISORDER
Gislaine T. Rezin
1
*, Mestranda do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade;
Joo Quevedo
2
, Doutor em Bioqumica; Emilio L. Streck
1
, Doutor em Bioqumica.
1 Laboratrio de Fisiopatologia Experimental PPGCS UNESC
2 Laboratrio de Neurocincias PPGCS UNESC
*Correspondente: Gislaine T. Rezin: gitezza@hotmail.com
Resumo
O distrbio bipolar um transtorno afetivo
que se caracteriza por altas taxas de suicdio e o
prejuzo no desempenho das funes do dia-a-dia.
Vrios eventos podem levar a essa patologia, mas
os mecanismos exatos ainda so desconhecidos. No
transtorno bipolar, o paciente experimenta uma
rpida alternncia de humor, acompanhada por
sintomas que configuram episdios manaco-
depressivos. A apresentao sintomtica envolve
agitao, insnia, desregulao do apetite,
caractersticas psicticas e pensamento suicida.
Considerando tais questes, esta reviso teve como
objetivo reunir informaes sobre o transtorno
bipolar, incluindo as hipteses j existentes sobre a
causa da doena, bem como de seus sintomas.
Palavras-chave: Cadeia Respiratria. Mitocn-
dria; transtorno bipolar.
Abstract
Bipolar disorder is a devastating major mental
illness associated with higher rates of suicide and work
loss. This disorder presents many causes but the exact
mechanisms underlying its pathophysiology are still
not understood. Affected patients present mood
alterations characterized by depressive and manic
episodes. The main symptoms are excessive
excitement, insomnia, apetite disorder, psychotics and
suicidal tendencies. This article aims to review
information about bipolar disorder and its
pathophysiology. Besides, the etiology and main
symptoms are discussed.
Keywords: Respiratory chain; mitochondria;
bipolar disorder.
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1. Introduo
O transtorno bipolar uma sndrome que
consiste de um grupo de sinais e sintomas mantidos
por um perodo que se estende de semanas a meses.
Apesar de existirem vrias hipteses para explicar a
causa dessa patologia, seus mecanismos
fisiopatolgicos ainda so pouco conhecidos (Ebert
et al., 2002).
No transtorno bipolar, o paciente
experimenta uma rpida alternncia do humor
acompanhada por sintomas de um episdio
manaco-depressivo. A apresentao sintomtica
envolve agitao, insnia, desregulao do apetite,
caractersticas psicticas e pensamento suicida. No
entanto, essa alterao do humor deve causar um
prejuzo na vida do indivduo para que realmente
possa ser considerada uma crise (Jorge, 2003).
Estudos mostram que a diminuio no
metabolismo energtico cerebral parece estar
associada com o transtorno bipolar, bem como as
doenas de Alzheimer, Parkinson, Huntington e
isquemia cerebral (Beal, 1992; Heales et al., 1999),
pois a reduo na produo de energia no crebro
pode comprometer a sntese de neurotransmissores
e lipdios (Di Donato, 2000), e a deficincia no
funcionamento normal da cadeia respiratria
mitocondrial pode levar a uma rpida queda na
produo de energia e morte celular (Ankarcrona et
al., 1995).
2. Fundamentao Terica
2.1. Transtorno Bipolar
A psicose manaco-depressiva, tambm
chamada de distrbio bipolar, um transtorno
afetivo severo que afeta a vida de milhes de pessoas
no mundo inteiro. No entanto, pouco se sabe sobre
a causa dessa doena (Zarate et al., 2006).
Inicialmente, os estudos sobre a causa da
bipolaridade estavam voltados para as aminas
biognicas, em razo dos efeitos dos agentes
psicofarmacolgicos. No entanto, evidncias recentes
mostram que disfunes nos sistemas de sinalizao
intracelular e de expresso gnica podem estar
associadas ao distrbio bipolar. Essas alteraes
podem estar envolvidas com interrupes nos
circuitos reguladores do humor, como, por exemplo,
no sistema lmbico (Kapczinski et al., 2004). Outros
estudos demonstram que a desordem bipolar
tambm pode estar associada disfuno das
mitocndrias presentes no hipocampo, e
anormalidades na atividade de complexos
respiratrios e obteno de energia, podendo levar
degenerao celular (Frey et al., 2006a).
Os fatores etiolgicos, psicolgicos e
biolgicos levam a uma deficincia nos substratos
dienceflicos de prazer e recompensa, uma regio
cerebral que possui funes que so prejudicadas nos
estados de mania e melancolia. Ambas as sndromes
resultam de um sistema lmbico desordenado, o que
pode ser causado por vrios fatores (Kaplan &
Sadock, 1999).
Um fator importante a predisposio
hereditria, pois a herana polignica pode levar ao
desenvolvimento do transtorno bipolar. Outro fator
a predisposio familiar para desenvolver a doena,
pois pais que apresentam transtorno bipolar acabam
proporcionando aos filhos um ambiente cheio de
conflito, que vai possibilitar o incio precoce da
doena, bem como a presena de episdios severos,
levando a uma maior probabilidade de suicdio.
Indivduos que crescem nesse ambiente tambm
acabam desenvolvendo uma caracterstica
temperamental que leva ao surgimento de atritos
interpessoais, estimulao emocional e perda de sono,
originando, assim, os estressores responsveis pela
desordem bipolar (Kaplan & Sadock, 1999).
Muitos fatos que interferem no estilo de vida
tambm podem determinar o incio da doena, bem
como a falta de apoio interpessoal, habilidades sociais
deficientes e a morte de pessoas prximas. Em
relao ao sexo, as mulheres tm uma tendncia maior
para o desenvolvimento do transtorno de humor,
pois possuem nveis mais elevados de
monoaminoxidase cerebral (enzima que bloqueia os
transmissores monoamnicos), tm uma condio
tireoidiana inferior, vivem precipitaes ps-parto,
possuem um afeto disfrico pr-menstrual e so
vulnerveis ao efeito depressivo dos anticoncepcionais
esterides (Kaplan & Sadock, 1999).
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2.2. Fisiopatologia
Outra questo envolvida com o distrbio
bipolar o sistema de neurotransmisso, pois estudos
mostram que nessa patologia ocorrem alteraes em
substncias intracelulares que esto envolvidas com
a regulao dos neurotransmissores (Kapczinski et
al., 2004).
A serotonina modula atividades neuronais,
regulando a fisiologia e os processos funcionais,
como o controle de impulsos, a agressividade e a
tendncia suicida. Logo, esse neurotransmissor tem
participao na fisiologia da desordem bipolar, pois
uma deficincia na sua neurotransmisso pode levar
a estados tanto manacos quanto depressivos, uma
vez que a diminuio na liberao e atividade da
serotonina pode levar ideao suicida, bem como
tentativa e, muitas vezes, ao prprio suicdio. A
dopamina, outro neurotransmissor, tambm est
envolvida com a neurobiologia da desordem bipolar.
A grande atividade dopaminrgica induzida pelo
aumento da liberao de dopamina, a reduo da
capacidade da vescula sinptica ou a elevada
sensibilidade do receptor dopaminrgico esto
associados aos sintomas manacos, e a reduo na
atividade dopaminrgica est relacionada com a
depresso. Quanto noradrenalina, estudos mostram
que uma menor sensibilidade dos receptores
noradrenrgicos ocasiona o estado de depresso.
Porm, o aumento na atividade noradrenrgica pode
resultar em um estado de mania. No sistema
gabargico, a disfuno desse neurotransmissor pode
levar a estados manacos e depressivos, visto que,
em pacientes bipolares, os nveis plasmticos de
GABA esto diminudos. O sistema glutamatrgico
apresenta-se associado com o transtorno bipolar,
uma vez que estudos demonstram a ao de
estabilizadores de humor na sua neurotransmisso
(Kapczinski et al., 2004).
De acordo com a neuropatologia da
desordem bipolar, estudos demonstraram que os
sintomas relacionados ao ciclo manaco-depressivo
da desordem bipolar podem estar envolvidos com
alteraes nas regies cerebrais ligadas com a
emoo, sendo que o estado afetivo de pacientes
bipolares avaliado de acordo com a parte
sentimental e o processo de respostas a vrios
estmulos. No sistema de neurotransmissores, podem
ocorrer alteraes no caminho percorrido pelo
neurotransmissor at seu receptor, levando a uma
sinalizao anormal. As funes cerebrais relacionadas
ao humor e cognio dependem da traduo de
sinais. Ento, os eventos intracelulares envolvem
modulao da expresso gnica e plasticidade celular
para regular o humor. A informao que percorre o
trajeto at o ncleo celular mediada por um segundo
mensageiro, e a protena G responsvel por captar
o sinal no receptor transmembrana e repass-lo ao
segundo mensageiro intracelular. De acordo com a
funo dessa protena, podem ocorrer anormalidades
na comunicao dos mltiplos sistemas neuronais
(Kapczinski et al., 2004).
No sistema ner voso central, existem
receptores que so modulados pela protena G,
incluindo receptores noradrenrgicos,
serotoninrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos,
histaminrgicos, dentre outros. O efeito da protena
G pode ser estimulado ou inibido. Logo, quando a
protena estimulada, ela se classifica em protena
Gs e, quando inibida, ela se classifica em protena
Gi. Estudos demonstram que na desordem bipolar
ocorre um aumento nos nveis de protena Gs, que,
quando ativada, modula o fluxo inico por meio da
regulao da atividade do canal inico. Outra funo
da protena G regular a enzima adenilato ciclase,
que catalisa a formao de AMPc. O AMPc um
importante segundo mensageiro, cuja funo ativar
a protena quinase A (PKA), a qual regula os canais
inicos e fatores de transcrio. Estudos mostraram
que em pacientes bipolares ocorre um aumento na
atividade da adenilato ciclase, AMPc e PKA, um
aumento que pode estar associado a disfunes da
protena G. Quando a protena G ativada, o sistema
de neurotransmisso utiliza a via do fosfoinositol, pois
nela a protena G estimula a fosfolipase C, que
hidrolisa fosfolipdios da membrana, formando
fosfoinositol (PIP
2
) que leva formao de dois
importantes segundos mensageiros, o diacilglicerol
(DAG) e o inositol trifosfato (IP
3
). O IP
3
tem receptor
especfico situado no retculo endoplasmtico liso,
que ativa a liberao de clcio estocado. O DAG tem
a funo de ativar a protena kinase C, envolvida com
processos celulares que incluem secrees, expresso
gnica, modulao da conduta inica, proliferao
celular entre outras. Diante disso, estudos relatam que,
na desordem bipolar, ocorrem alteraes no caminho
fosfoinositol (Frey et al., 2004).
4
A PKC uma importante enzima no
caminho PIP
2
, atuando na regulao da excitao
neuronal, expresso gnica e sinapse plasmtica. (Frey
et al., 2004), em que a regulao da cascata de
sinalizao intracelular modula o fator de transcrio
gnica. Essa cascata formada por protenas ligadas
a genes especficos do DNA, que levam formao
de novas protenas envolvidas com a plasticidade
celular. Portanto, alteraes nos nveis dessa cascata
podem levar formao de protenas pr-
apoptticas ou reduzir o fator de proteo celular,
bem como sua sobrevivncia. A GSK3-b uma
protena envolvida com apoptose, plasticidade
sinptica e provavelmente o ciclo circardiano por
modulao da expresso gnica (Kapczinski et al.,
2004). A atividade da GSK3-b pode ser inibida ou
estimulada, e sua funo regular a sobrevivncia
celular, processos cognitivos e processos relacionados
ao humor, pois o aumento da GSK3-b pr-
apopttico. Sua inibio previne a morte celular
(Zarate et al., 2006).
Outra forma de controlar a morte celular
por meio do clcio intracelular, pois ele modula a
sinapse plasmtica, a sobrevivncia e a morte celular.
A sinalizao de clcio interage com cascatas de
sinalizao, incluindo o AMPc e PIP
2
, e essas cascatas
de sinalizao intracelular modulam fatores de
transcrio gnica, que so protenas ligadas a genes
especficos no DNA, induzindo formao de novas
protenas envolvidas com a plasticidade celular.
Alteraes em qualquer nvel da cascata podem causar
morte celular pela formao de protenas pr-
apoptticas ou pela reduo do fator de proteo
celular e sobrevivncia desses fatores. Um fator
essencial na resposta a situaes de estresse regulado
pela durao do perodo da transcrio do gene
durante a estabilidade do RNAm e a formao de
nova protena. Acredita-se que alguns frmacos
regulem a expresso de muitos genes no SNC,
produzindo um efeito que pode fazer parte do
tratamento da doena bipolar (Frey et al., 2004).
O transtorno bipolar caracterizado pelo
excesso de mudana no humor (Hayden &
Nuremberger, 2005), estado em que episdios
manacos ou hipomanacos alternam-se com
episdios depressivos, levando a um grupo de sinais
e sintomas que so mantidos por um perodo de
semanas a meses, e so, na maioria das vezes,
recorrentes (Del Porto & Versiani, 2005). A causa
dessa recorrncia a mudana na polaridade do
humor, definido como uma evoluo do episdio
depressivo maior para um episdio manaco, ou pela
evoluo de um episdio manaco para um episdio
depressivo maior (Frey et al., 2006b).
No episdio manaco, ocorre uma elevao
do humor deixando o paciente agitado, expansivo e
irritvel, apresentando uma auto-estima grandiosa,
pouca necessidade de sono, presso para falar, fuga
de idias, agitao psicomotora, energia abundante e
facilidade em se distrair (Frey et al., 2006b).
Para que seja considerada caracterstica de
um episdio manaco, essa perturbao do humor
deve causar prejuzo no funcionamento social ou
ocupacional ou, ainda, levar o indivduo
hospitalizao. No entanto, esse quadro precisa ser
diagnosticado, pois episdios manacos severos no
tratados geram condies perigosas para o paciente
e para as pessoas que o cercam (Kapczinski et al.,
2000).
O episdio depressivo leva o paciente a
apresentar humor deprimido, com perda do interesse
e do sentimento de prazer no desenvolvimento de
atividades. Alm disso, o paciente apresenta
diminuio de energia, bem como alterao no
apetite, peso, atividade psicomotora, sono, sentimento
de culpa, dificuldade para pensar, concentrar-se ou
tomar decises, pensamento de morte ou ideao
suicida, o que, muitas vezes, acaba em tentativas ou
no prprio suicdio (Kaplan & Sadock, 1999).
A mania e a depresso no so estados
opostos de humor, mas patolgicos. A agitao e o
excesso de atividades podem ocorrer na depresso,
bem como a irritabilidade e a sensao de frustrao
na mania. comum um paciente passar por uma fase
depressiva, antes de tornar-se manaco, e novamente
entrar em depresso aps a mania, antes de chegar a
um estado de humor normal (Sims, 2001).
Estudos mostram que a diminuio no
metabolismo energtico cerebral parece estar associada
com o transtorno bipolar, bem como as doenas de
Alzheimer, Parkinson, Huntington e isquemia cerebral
(Beal, 1992; Heales et al., 1999), pois a reduo na
produo de energia no crebro pode comprometer
a sntese de neurotransmissores e lipdios (Di Donato,
2000), e a deficincia no funcionamento normal da
cadeia respiratria mitocondrial pode levar a uma
rpida queda na produo de energia e morte celular
(Ankarcrona et al., 1995).
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3. Concluso
O transtorno de humor uma doena
psiquitrica que vem ganhando maior dimenso entre
a populao. Embora muitos estudos tentem
desvendar a causa especfica da patologia, a
complexidade dessa definio se acentua na medida
em que so diversos os fatores que podem
desencade-la. Por isso, faz-se necessria uma
observao rgida dos sintomas, que se intercalam
dificultando o diagnstico.
4. Abreviaes
AMPc Adenosina monofosfato cclico
DAG Diacilglicerol
GABA cido gama-aminobutrico
GSK3- Glicognio Sintase Kinase 3
IP
3
Inositol Trifosfato
PIP
2
Fosfoinositol
PKA Protena Quinase A
SNC Sistema Nervoso Central
5. Referncias
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