Anca Mrculescu et al.

Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

44
REZISTENA MICROBIAN FA DE ANTIBIOTICE
RESISTANCE TO ANTIBIOTICS
Anca Mrculescu, M. Cernea, Veturia Nueleanu, N.A. Oros, R. Chereji

Universitatea de tiine Agricole i Medicin Veterinar Cluj-Napoca
Acceptat 01.07.07

Cuvinte cheie: antibiotice, rezisten, factori, mecanisme, animale
Key words: antibiotics, resistance, factors, mechanisms, animals

Rezumat
Antibioticele reprezint cel mai important arsenal n lupta mpotriva microorganismelor patogene. nc de la
nceputul utilizrii acestora a fost nregistrat rezistena bacterian, fenomen care a devenit un subiect alarmant
n ultimele decade. Exist cteva tipuri ale rezistenei fa de antibiotice, acestea fiind influenate de muli factori.
Termenul de rezisten poate fi folosit n dou moduri, ca rezisten microbiologic i ca rezisten clinic.
Rezistena microbian fa de antibiotice poate fi natural i dobndit. Mecanismele de dobndire a
rezistenei sunt genetice i biochimice. Datorit faptului c rezistena bacterian este un fenomen n cretere,
date despre rezisten sunt o permanent necesitate n toat lumea.

Abstract
The antibiotics represent the most important therapeutic arsenal in the fight against pathogen
microorganisms. Even in the beggining of their use, there was registered bacterial resistance, phenomenon that
became an alarming subject in the last decades. There are some types of resistance to antibiotics that are
influenced by many factors.
The resistance term can be used as microbiological resistance and clinical resistance.
The resistance to antibiotics can be a natural phenomenon or a gained one. The mechanisms of gaining
resistance in bacteria are genetical or biochemical. Because of the fact that this is an increasing phenomen, data
about antibiotic resistance is a permanent necessity in any part of the world.

Conceptul de rezisten microbian
definete capacitatea unor germeni patogeni
de a supravieui i de a se multiplica n
prezena antibioticelor. Germenii rezisteni
sunt sau devin indifereni (tolerani) la
antibiotice, ei sustrgndu-se prin variate
modaliti efectului antibacterian scontat,
dup administrarea de doze uzuale, netoxice.
n momentul expunerii la un antibiotic,
bacteria este selectat pentru rezisten.
Acest proces biologic natural duce la
supravieuirea celor mai rezistente tulpini
(FEDESA, 2000).
Dup HEINEMMANN (1999), agenii
antimicrobieni se apropie de sfritul eficienei
lor. Dei s-a prevzut evoluia rezistenei fa
de aceste medicamente, nu au fost intuite
mecanismele prin care genele care confer
rezisten se vor rspndi.
Prin urmare, agenii antimicrobieni care se
vor folosi n viitor trebuie s evite efectele
determinate de agenii patogeni.

A. Tipuri ale rezistenei la antibiotice.
Factorii care influeneaz antibiorezistena
bacteriilor

Termenul de rezisten poate fi utilizat n
dou moduri, ca rezisten microbiologic i
ca rezisten clinic. Rezistena
microbian este o noiune absolut i
aceasta trebuie deosebit de
pseudorezisten sau falsa rezisten,
noiune relativ ntlnit n practica
tratamentelor clinice.

Rezistena microbiologic
Rezistena microbian absolut apare
atunci cnd un microorganism este
rezistent in vitro, antibioticul folosit
dovedindu-se incapabil s i opreasc
multiplicarea sau cnd oprirea multiplicrii
este realizat numai de concentraii foarte
mari de antibiotice, care in vivo ar impune
doze toxice, practic inutilizabile la pacient.
Din punct de vedere microbiologic,
organisme rezistente sunt acelea care
posed orice tip de mecanism al
rezistenei sau gene ale rezistenei.
Concentraia minim inhibitorie (CMI) a
unui antibiotic d informaii cantitative
despre susceptibilitatea bacterian.
De obicei, un organism este considerat
susceptibil atunci cnd CMI este mai mic
dect limita indicat de diversele
laboratoare abilitate pentru astfel de
standarde (SOCKETT. i col., 2006).

Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

45
Rezistena clinic
Rezistena clinic este mai complex
dect rezistena microbiologic, din moment
ce se leag de probabilitatea unui rspuns la
terapia antimicrobian.
nainte de instituirea tratamentului,
informaii referitoare la susceptibilitatea
bacteriilor implicate n infecie sunt primite de
la laboratorele specializate, dei acestea nu
reflect pe deplin activitatea antibacterian a
antibioticelor n condiii clinice (SWARTZ,
2000).

Pseudorezistena sau falsa rezisten
Reprezint eecul unui tratament cu
antibiotice, datorat unor caracteristici ale
organismului gazd i ale infeciei, i mai ales
a unei utilizri incorecte a antibioticelor.
Pseudorezistena este un fenomen
temporar, reversibil, care se exercit numai in
vivo. n condiii clinice, dezvoltarea rezistenei
este favorizat de caracteristicile
farmacocinetice ale diferitelor clase de
antibiotice i de o terapie incorect (doz
insuficient, durat prea scurt a
tratamentului sau folosirea pe termen lung a
antibioticelor), dar i de concentraia activ
ineficient a antibioticului la locul infeciei
(focare greu sterilizabile, bariere seroase,
esuturi nevascularizate, inactivarea
antibioticelor, pH nefavorabil etc.).
O alt cauz a eecului terapeutic este
rezistena relativ a germenilor patogeni,
sensibili in vitro, dar devenii insensibili, de
obicei temporar, in vivo (persisteri, germeni cu
metabolism redus). Mai mult de att, ali
factori precum statusul imun al pacientului
poate influena rspunsul terapeutic.
La majoritatea pacienilor, antibioticele nu
distrug n totalitate patogenii, dar asist
sistemul imun n ncercarea de a elimina
infecia. O for selectiv enorm o reprezint
cantitatea mare de antibiotice utilizate n
agricultur, precum i n terapia i profilaxia
din medicina uman i veterinar (HARDY,
2002; CROMWELL, 2002; DIBNER i col.,
2005).
Rezistena microbian fa de antibiotice
poate fi natural i dobndit:
Rezistena natural reprezint rezistena
tuturor membrilor unei specii bacteriene, fa
de unul sau mai multe antibiotice prezente n
doze maximale, tolerate fr risc de
organismul tratat, doze care pot inhiba
creterea sau pot distruge alte specii
bacteriene. Dup BURTON i
ENGELKIRK, (2002), rezistena natural
este proprietatea intrinsec a speciei deci
total, fiind fix genetic. De exemplu,
rezistena tulpinilor de Salmonella la
penicilina G; Pseudomonas aeruginosa e
natural rezistent la cloramfenicol; speciile
genului Proteus sunt rezistente la
tetraciclin; anaerobii (Bacteroides,
Clostridium, unii streptococi) i genul
Serratia sunt rezistente la aminoglicozide.

Rezistena dobndit se refer la
starea aprut la speciile natural sensibile
dup introducerea unui antibiotic n terapie
i const n scderea sau anularea
sensibilitii la antibiotic.
Acesta este un caracter fenotipic
corelat cu o alterare a materialului genetic.
n practic, bacteria este considerat
rezistent cnd se nregistreaz un raport
subunitar ntre nivelul seric mediu suportat
de pacient i concentraiile minime
inhibitorii sau bactericide ale antibioticului
(TODAR, 2002).
Pn n prezent se cunosc mai multe
tipuri de rezisten dobndit, clasificate
dup diferite criterii:

a. Momentul n care se instaleaz
infecia
Rezistena primar, starea de
rezisten a bacteriei n momentul iniierii
infeciei.
Rezistena secundar, starea
dobndit de tulpina infectant pe
parcursul tratamentelor.

b. Numrul de antibiotice fa de
care se instaleaz rezistena
Monorezistena - rezistena microbian
fa de un singur antibiotic
Plurirezistena (multirezistena) -
rezistena microbian fa de mai multe
antibiotice.

c. Viteza de instalare a rezistenei
fa de antibiotice
Rezisten rapid de tip streptomicinic,
constituit dintr-o singur treapt (mutant
unic, interesnd o singur gen)
Rezisten progresiv de tip penicilinic,
constituit n mai multe trepte (mutaii
succesive, interesnd mai multe procese
genetice

Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

46
d. Prezena factorului antimicrobian
Rezisten inductibil rezistena
exprimat numai n prezena antibioticului
Rezistena constitutiv capacitatea unei
gene de a-i exprima continuu rezistena
independent de prezena sau absena
antibioticului

e. Alte tipuri de rezisten
Rezistena ncruciat capacitatea unor
tulpini de a se manifesta ca rezistente fa de
unele antibiotice nrudite prin structura
chimic
Rezisten adaptativ starea care, fr a
intreresa genomul, este uneori transmis n
generaii succesive i care apare sub influena
unor doze subinhibitorii de antibiotic, bacteriile
revenind la starea anterioar dup cteva
generaii de la dispariia factorului inductor
(ANGELESCU, 1998; SWARTZ, 2000).

B. Mecanismele de dobndire a
rezistenei la antibiotice

Interaciunea dintre rezistena microbian
i agenii antibacterieni apare ntr-o manier
direct i indirect (RUBINSTEIN, 1999):
direct prin dezvoltarea rezistenei fa de
antibioticele utilizate sau fa de agenii
antimicrobieni care aparin aceleiai clase:
de exemplu, inducerea betalactamazelor
att de ctre bacteriile gram-pozitive, ct
i gram-negative; dar i prin dezvoltarea
rezistenei componenilor din clase diferite
fa de antibioticul utilizat n terapie: de
exemplu, pierderea susceptibilitii la
penicilin a Streptococcus pneumoniae,
alturi de pierderea simultan a
sensibilitii fa de eritromicin i
tetraciclin.
indirect rezistena microbian se poate
dezvolta prin selecia de microorganisme
rezistente atunci cnd pacientul este tratat
cu antibiotice, atunci cnd mediul este
unul contaminat cu antibiotice (uniti de
terapie intensiv) sau cnd agenii
antibacterieni sunt utilizai n agricultur
sau ca promotori ai creterii la animale

Mecanismele genetice
Rezistena la antibiotice poate fi indus la
bacterii prin mecanisme de variaie genetic,
att de natur endogen (mutaii i
translocri), ct i exogen (recombinri
cromozomiale, transfer de plasmide
rezistente etc.).

Rezistena cromozomal. Acest tip
de rezisten apare ca urmare a unor
mutaii n secvenele nucleotidelor
cromozomului bacterian, care determin
sinteza de proteine sau alte
macromolecule ce difer ntr-o msur
destul de mare de entitile chimice
originale nct s interfereze cu activitatea
antibioticelor.
Mutaiile cromozomiale pot fi spontane
sau induse de ageni mutageni (n special
de antibiotice) (HENDERSON, 1999;
KUHN i col., 2003), sunt genotipe, cu
transmitere vertical (realizat i fr
contact cu antibioticul), apar brusc, la un
singur medicament i sunt definitive.
Totui, numrul de mutani rezisteni va
scdea dup ncetarea expunerii la
antibiotic (SWARTZ, 2000).
ntr-o populaie expus la un antibiotic,
dezvoltarea rezistenei cromozomale este,
de obicei, un proces gradual, bine dirijat,
realizat prin cteva mutaii succesive; ns
pentru unele antibiotice o singur mutaie
poate determina rezisten care rezult
ntr-o cretere intens a CMI.
Apariia mutanilor rezisteni este mult
mai puin frecvent in vivo dect in vitro,
probabil datorit faptului c mutaiile care
duc la rezisten sunt, de obicei, asociate
cu alte modificri celulare, care pot fi
dezavantajoase bacteriei. Din acest motiv,
unii oameni de tiin privesc dezvoltarea
rezistenei determinat de mutaii
cromozomale ca pe o mic problem
comparativ cu rezistena transferabil.
Oricum, n practic, aceste mutaii au
importan redus, datorit faptului ca
apar rar (10%) (JACKSON i col., 2004).

Rezistena transferabil.
Bacteriile au sisteme de transfer
genetic deosebit de eficiente, capabile de
a interschimba i acumula genele
rezistenei. Unele gene, inclusiv genele
care codific rezistena, se pot mica ntre
elementele ADN-ului cromozomal i
extracromozomal ale bacteriilor.
Mutaiile extracromozomiale sunt mult
mai frecvente (90%), deci de mare
importan practic. Genele se pot
transmite ntre bacterii care aparin
Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

47
aceleiai specii sau unor specii diferite sau la
bacterii din genuri diferite (transfer orizontal),
care au habitat comun n organism.
Transferul interspecii implic faptul c,
odat ce au aprut gene ale rezistenei
transferabile, bacteriile care poart aceste
gene vor rmne donori poteniali de gene
pentru alte bacterii (AGERSO i col., 2005).
Cele mai importante transportoare pentru
transferul genelor rezistenei la bacterii sunt
plasmidele, transpozonii i integronii
(SWARTZ, 2000).
Aa cum precizeaz McDERMOTT
(2002), n ultimii ani un numr important de
gene ale rezistenei au fost asociate cu
transferul masiv de elemente ADN
extracromozomale, numite plasmide, pe care
pot s existe alte elemente ADN mobile, cum
ar fi transpozonii i integronii. S-a demonstrat
c aceste elemente mobile transmit
determinani genetici ai unor mecanisme ale
rezistenei antimicrobiene i au importan n
diseminarea genelor rezistenei ntre bacterii
diferite.
Plasmidele sunt molecule de ADN
extracromozomal, replicabil, care poate
conine genele rezistenei (MARBLE, 1999).
Replicarea are loc independent de ADN-ul
cromozomal. Plasmidele sunt importante n
evoluia bacterian, deoarece ele afecteaz
replicarea, metabolismul, fertilitatea
bacterian, la fel ca i rezistena la toxinele
bacteriene (bacteriocine), antibiotice i
bacteriofagi, astfel asigurnd o ans mai
bun de supravieuire i propagare. Cu toate
acestea, n general plasmidele nu sunt
neaprat necesare pentru supravieuirea
bacteriei.
Au fost identificate la majoritatea speciilor
bacteriene, avnd capacitatea de a fi
transferate (conjugative) sau co-transferate
(non-conjugative) de la o bacterie la alta, n
acest fel ajungndu-se la o diseminare larg a
caracteristicilor plasmid-codificate n interiorul
unui ecosistem.
Genele codificate de ctre plasmide sunt
mai mobile intrinsec dect genele
cromozomale deoarece plasmidele pot fi
transferate n interiorul unei specii sau ntre
diferite specii bacteriene (SWARTZ, 2000).
R-plasmidele sunt plasmide care conin
gene ale rezistenei (AOKI, 1993; KIM. i col.,
1996, DIAZ i col., 2006).
Achiziionarea de noi determinani ai
rezistenei poate aprea mult mai rapid
prin R-plasmide dect prin mutaie
genetic.
O singur R-plasmid poate codifica
simultan pentru rezisten mai mult de 10
antibiotice diferite. Au fost identificate
multe R-plasmide diferite.
O singur celul bacterian poate
conine multe plasmide diferite i fiecare
plasmid poate avea mai multe gene ale
rezistenei.
Plasmidele din izolate umane i
veterinare par a fi foarte asemntoare,
sugerndu-se chiar transmiterea lor de la
animale la om (WRAY C. i col., 1986) sau
chiar de la om la animale (SANNES i col.,
2004).
Diseminarea plasmidelor poate aprea
prin distribuire clonal i prin transfer intra-
i inter-specii, ceea ce duce la o cretere
gradual a proporiei microorganismelor
ntr-o comunitate bacterian transportoare
de unul sau mai muli factori R .
Transmiterea de plasmide de la o
bacterie la alta se face prin mai multe
modaliti:
- conjugare (recombinare) prin pilii
sexuali;
- transducie fagic plasmida este
preluat de un bacteriofag i transferat
ntr-o bacterie lipsit de plasmide;
- transformare materialul plasmidic
este preluat direct de un alt
microorganism, n urma distrugerii unei
bacterii (KEHRENBERG, 2000;
FURUSHITA , 2003).
Rezistena plasmidic este
dependent de genotip, avnd transmitere
att pe orizontal, ct i pe vertical, fiind
posibil fa de unul sau mai multe
antibiotice (polirezisten) (JOHNSON i
col., 1994).
Transpozonii (genele sritoare) sunt
secvene scurte de ADN care se pot mica
ntre plasmide, ntre plasmide i
cromozomul bacterian sau ntre o
plasmid i un bacteriofag (virus
bacterian) (HENDERSON, 2000).
Spre deosebire de plasmide,
transpozonii nu sunt capabili s se replice
independent i trebuie s fie meninui ntr-
un replicon funcional (de ex. plasmida sau
cromozomul).
Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

48
Transpozonii la bacteriile gram-negative
sunt non-conjugative, pe cnd la bacteriile
gram-pozitive i Bacteriodes spp. pot fi att
conjugative ct i non-conjugative. Totui,
dac un transpozon al bacteriilor gram-
negative este parte a ADN-ului unei plasmide
conjugative, transferul orizontal este posibil.
Transpozonii, inclusiv aceia care
transport genele rezistenei (KEHRENBERG
i col., 1998; RIBERA i col., 2003), sunt uor
achiziionai de ctre plasmide i apoi
ncorporai n ADN-ul bacterian.
Deseori mai muli transpozoni sunt
ngrmdii pe aceeai plasmid, determinnd
transferul mai multor determinani ai
rezistenei n cursul unei singure conjugri.
De asemenea, plasmide de origini diferite
pot transporta mai multe seturi de gene
identice ale rezistenei.
Transferul intracelular al transpozonilor
ntre plasmide, ntre cromozomii bacterieni i
plasmide, de asemenea transferul inter-
bacterian al plasmidelor i transpozonilor
conjugativi poate duce la o rapid dezvoltare
a rezistenei n interiorul unor populaii
bacteriene.
Exprimarea genelor rezistenei localizate
pe tranpozoni (de ex. producia de enzime
specifice), poate s necesite prezena
antibioticului. Mai mult de att, prezena
antibioticului va promova transferul
rezistenei. Antibioticele creaz un mediu n
care posesia de determinani ai rezistenei
este avantajoas i, n plus, rata transferului
genelor rezistenei va crete.
Integronii. Integronii sunt elemente
naturale ale exprimrii genelor. Sunt compui
din dou regiuni conservate i o regiune
variabil interpus, care conine casete ale
genelor pentru rezistena la antibiotice (HALL
i COLLIS, 1995).
Casetele genelor sunt elemente care
includ o singur gen i un loc (site) de
recombinare. Au fost identificate mai mult de
40 de casete i toate, n afar de 5 dintre ele,
conin gene ale rezistenei (AGERSO i col.,
2005).
Una dintre regiunile conservate ale
integronului conine gena integrazei, care este
responsabil pentru inseria specific la locul
(site) din casete (SWARTZ, 2000).
Integronii pot fi localizai n ADN-ul
cromozomal, dar mai des sunt localizai n
plasmide (DIAZ i col., 2006) sau transpozoni
i sunt, prin urmare, mobili. De exemplu,
modelul rezistenei caracteristice la
cromozomul de Salmonella typhimurium
DT104 este asociat cu prezena
integronilor (SWARTZ, 2000).

Mecanisme biochimice
Rezistena bacteriilor fa de
antibiotice, att rezistena dobndit ct i
cea natural, se realizeaz prin
mecanisme variate (ANGELESCU, 1998):

1. Inactivarea enzimatic a
antibioticelor
Plasmidele rezistente i, mai rar,
cromozomii, codific enzimele de
inactivare a antibioticelor. Se cunosc mai
multe categorii de enzime de inactivare: a
antibioticelor betalactamice, a
antibioticelor aminoglicozide, a
cloramfenicolului.
Betalactamazele. Sunt enzime
descoperite la majoritatea speciilor
bacteriene, care au capacitatea de a
hidroliza inelul betalactam al antibioticelor
betalactamice, ceea ce duce la inactivarea
complet a antibioticului.
Betalactamazele pot avea determinism
cromozomial sau plasmidic. Genele pentru
betalactamaze sunt localizate n
cromozom sau plasmide i pot fi
translocate din i n cromozom sau n alt
plasmid de ctre transpozoni. Transferul
n interiorul i ntre specii sau genuri
explic rspndirea cu succes a
rezistenei mediat de aceste ennzime.
Clasificarea betalactamazelor se poate
realiza pe baza caracteristicilor moleculare
i/sau caracteristicilor funcionale:
Betalactamaza Staphylococcus aureus
exist n patru forme distincte serologic,
care sunt strns legate la un nivel
molecular. Producerea ei paote fi mediat
plasmidic sau cromozomal. Sunt active n
special asupra penicilinelor.
Cefalosporinazele cromozomale ale
bacteriilor gram-negative teoretic, toate
bacteriile gram-negative produc enzime
mediate cromozomal. Majoritatea acestor
betalactamaze hidrolizeaz preferenial
cefalosporinele. Unele dintre aceste
betalactamaze cromozomale sunt capabile
s hidrolizeze betalactmine mai noi, cum
ar fi cefotaxim, cefuroxim, moxolactam,
aztreonam, imipenem.
Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

49
Betalactamaze mediate plasmidic sunt
mult mai frecvente la bacteriile gram-negative
i se pot clasifica, la rndul lor, n trei mari
grupe: penicilinaze cu spectru larg (de tip
TEM), care hidrolizeaz penicilinele i
cefalosporinele n proporii similare, cele mai
rspndite la Enterobacteriaceae; oxacilinaze
(de tip OXA), care hidrolizeaz rapid oxacilina
i cloxacilina; carbenicilinaze (de tip CARB),
care hidrolizeaz preferenial carbenicilina.
Metalo-betalactamaze sunt probabil cele
mai formidabile betalactamaze cunoscute.
Hidrolizeaz rapid majoritatea agenilor
betalactami, inclusiv carbapenemii. Prezint
rezisten la inhibitorii de betalactamaze.
Aceste enzime au fost iniial limitate la
cteva tulpini izolate de Bacteroides fragilis i
B. cereus, ca enzime cromozomale, dar au
fost apoi identificate n Japonia pe plasmide
transportate de Bacteriodes fragilis, Serratia
marcescens, Klebsiella pneumoniae i
Pseudomonas aeruginosa. Asemenea tulpini
par a fi restrnse pe arii localizate, dar au
potenial pentru o larg diseminare.

Enzimele de modificare a
aminoglicozidelor.
Nucleotidiltransferaza, acetiltransferaza,
fosfotransferaza sunt codificate de gene
plasmidice sau elemente transpozabile care le
confer cel mai adesea un nivel nalt de
rezisten.
Aminoglicozidele sunt modificate de ctre
aceste enzime la nivelul gruprilor amino i
mai ales hidroxil prin mecanisme de
fosforilare, acetilare sau adenilare, iar aceste
modificri duc la inactivarea antibioticelor.

Enzimele de inactivare a
cloramfenicolului. Rezistena este de natur
plasmidic i este datorat producerii de ctre
bacterie a unei enzime, acetiltransferaza, care
provoac acetilarea antibioticului, antrennd
inactivarea lui.

2. Rezistena la antibiotice prin
modificri ale bacteriilor

a. modificarea permeabilitii
nveliurilor bacteriene
alterri structurale ale nveliurilor
bacteriene
- diminuarea permeabilitii membranei
externe prin diminuarea sintezei porinelor,
astfel nct scade numrul de porine
funcionale este cazul bacteriilor gram-
negative care devin n acest fel
impermeabile pentru betalactamine i
chinolone
- dezvoltarea impermeabilitii pereilor
celulari datorit unor porine extrem de
nguste de exemplu, Pseudomonas
aeruginosa fa de multe antibiotice
- ntrirea funciei de barier a
membranei externe prin producerea unei
proteine adiionale, intercalat n structura
ei complex astfel se produce
rezistena E. coli la tetraciclin
- diminuarea permeabilitii peretelui
bacterian prin pierderea unei proteine de
membran extern rezistena unor
bacterii fa de cloramfenicol
- diminuarea permeabilitii bacteriene,
cu deficit n penetrarea intracelular a
antibioticelor se realizeaz fa de
sulfamide, trimetoprim, nitrofurani,
nitroimidazoli
modificarea sistemelor de transport
activ al antibioticelor prin nveliurile
bacteriene de exemplu,
Pseudomonas aeruginosa fa de
aminoglicozide

b. alterarea sediului int al
activitii inhibitorii a antibioticului
- modificarea PBP (penicillin binding
proteins), proteine inserate pe faa extern
a membranei celulare, ca int de aciune:
betalactamine
- modificarea proteinei int
ribozomale: aminoglicozide, tetracicline
- macrolidele, lincosamidele,
glicopeptidele determin tot modificarea
intei de aciune
- diminuarea afinitii intei de aciune
pentru chinolone este cauzat de o
modificare structural a ADN-girazei.

c. eflux activ al antibioticelor din
celula bacterian mpiedic realizarea
n celul a unor concentraii eficiente de
antibiotice: tetraciclin, fluorchinolone
(Staphylococcus aureus), eritromicin

d. modificarea unor enzime:
dihidropterat sintetaza (DHPS) n cazul
sulfamidelor i dihidrofolat reductaza
(DHFR) la trimetoprim, astfel nct agenii
chemoterapeutici nu mai pot realiza
Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

50
competiia cu enzime implicate n sinteza
folailor

e. deficit de aciune al unor enzime:
nitrofuran-reductaza n cazul nitrofuranilor i
nitro-reductaza n cazul nitroimidazolilor

f. achiziionarea de ctre bacterii a unor
enzime esteraza, nucleotidiltransferaza,
enzime de origine plasmidic, modific
macrolidele i lincosamidele

g. producia crescut a metabolitului cu
care agentul antimicrobian este n
competiie creterea sintezei acidului
paraaminobenzoic (APAB) anuleaz
aciunea de inhibare competitiv a
sulfamidelor
Prin urmare, avnd n vedere
complexitatea rezistenei fa de
antibiotice i creterea continu a acestui
fenomen, este necesar o permanent
supraveghere, la care particip
laboratoarele medical-veterinare i
organele abilitate, n toat lumea.
Tabelul 1
Table 1
Mecanismele rezistenei bacteriene la antibiotice (dup ONIGA O., 2003, modificat)
Mechanisms of bacterian resistance to antibiotics (after ONIGA O., 2003, modiffied)

Antibioticul Mecanisme de rezisten ale bacteriilor
Betalactamine
(peniciline, cefalosporine etc.)
Inactivare enzimatic (betalactamaze) (C, P)
Modificarea PBP (C, P)
Reducerea permeabilitii celulare (C)
Aminoglicozide
Inactivare enzimatic (enzime modificatoare de aminoglicozide) (C,
P)
Alterarea proteinei int ribozomale (C)
Modificarea sistemelor de transport activ prin nveliurile bacteriene
(C)
Chinolone
Diminuarea afinitii intei de aciune (modificarea ADN-girazei) (C)
Reducerea permeabilitii membranei externe (C)
Eflux activ al antibioticelor din celula bacterian (C, P)
Macrolide
Modificarea intei de aciune (C, P)
Eflux activ al antibioticelor din celula bacterian
Achiziionarea de ctre bacterii a unor enzime modificatoare ale
atb.(P)
Lincosamide
Modificarea intei de aciune (C, P)
Achiziionarea de ctre bacterii a unor enzime modificatoare ale
atb.(P)
Vancomicina Modificarea intei de aciune
Tetracicline
Eflux activ al antibioticelor din celula bacterian (P)
Modificarea proteinei ribozomale (P)
Cloramfenicol
Inactivare enzimatic (cloramfenicol-acetiltransferaz) (P)
Diminuarea permeabilitii peretelui bacterian (C)
Sulfamide
Diminuarea permeabilitii bacteriene (C, P)
Modificarea unor enzime (C, P)
Hiperproducie de APAB (C)
Trimetoprim Diminuarea permeabilitii bacteriene (C, P)
Nitrofurani
Diminuarea permeabilitii bacteriene
Deficit de activitate a nitrofuran-reductazei (C)
Nitroimidazoli
Diminuarea permeabilitii bacteriene
Activitate insuficient a nitro-reductazei
C determinism cromozomial; P determinism plasmidic; PBP penicillin binding proteins; APAB acid paraaminobenzoic


BIBLIOGRAFIE

1. Agerso Y., D. Sandvang (2005) Class 1
integrons and tetracycline resistance genes in
alcaligenes, arthrobacter, and Pseudomonas spp.
isolated from pigsties and manured soil, Appl.
Envirom. Microbiol., 71(12): 7941-7;
2. Angelescu Mircea (1998) Terapia cu
antibiotice, Ed. Medical, Bucureti.
3. Aoki T. (1993) The structure of the
chloramphenicol resistance gene on a transferable R
plasmid from the fish pathogen Pasteurella piscicida,
Microbiol Immunol. 37 (9):705-12;
4. Burton R.W. Gwendolyn and Engelkirk G. Paul
(2002) Microbiology for the Health Sciences, 7th
Anca Mrculescu et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug

Volume 1, o 1, July 2007

51
Edition, Chapter 9, Using antimicrobial agents to
control microbial growth in vivo, 226-248.
5. Cromwell G.L. (2002) Why and how antibiotics
are used in swine production, Anim.Biotehnol., 13 (1):
7-27;
6. Diaz M.A., Cooper R.K., Cloeckaert A.,
Siebeling R.J. (2006) Plasmid-mediated high level
gentamicin resistance among enteric bacteria isolated
from pet turtles in Louisiana, Appl. Envirom.Microbiol,
72 (1): 306-12;
7. Dibner J.J., J.D. Richards (2005) Antibiotic
growth promoters in agriculture: history and mode of
action, Poult. Sci., 84 (4): 634-43;
8. FEDESA (2000) Antibiotics for animals. A
FEDESA perspective on antibiotics, Animal Health
and the Resistance Debate, vol. February: 6;
9. Furushita M., Shiba T., Maeda T., Yahata M.,
Kaneoka A., Takahashi Y., Torii K., Hasegawa T.,
Ohta M. (2003) Similarity of tetracycline resistance
genes isolated from fish farm bacteria to those from
clinical isolates, Appl Envir. Microbiol, 69 (9): 5336-42;
10. Collis H., (1995) Integrons and Mobile Gene
Cassettes, Mol. Micr.15:593-600;
11. Heinemann J.A. (1999) How antibiotics cause
antibiotic resistance, Drug Discov Today, 4 (2): 72-79;
12. Henderson C.W. (2000) Mechanism of
Antibiotic Resistance Due to Bacterial Virus, World
Disease Weekly, 5-7;
13. Henderson D. A. (1999) Ciprofloxacin
resistance in Campylobacter jejuni isolates: detection
of gyrA resistance mutations by mismatch
amplification mutation assay PCR and DNA sequence
analysis, Journal of Clin Microbiology, Record 108,8-
12;
14. Jackson C.R., Fedorka C.P.J., Barrett J.B.,
Ladely S.R. (2004) Effects of tylosin use on
erythromycin resistance in enterococci isolated from
swine, Appl. Envirom. Microbiol, 70 (7): 4205-10.
15. Johnson A.P., Burns L., Woodford N., Threlfall
E.J., Naidoo J., Cooke E.M., George R.C. (1994)
Gentamicin resistance in clinical isolates of Echerichia
coli encoded by genes of veterinary origin, J. Med.
Microbiol., 40 (3): 221-6.
16. Kehrenberg C., Weckenthin C., Schwarz S.
(1998) Tn570, a transposon-like element from
Pasteurella multocida mediating tetracycline
resistance, Antimicrob. Agents Chemother., 42 (8):
2116-8;
17. Kim E.H, Aoki T. (1996) Sulfonamide
resistance gene in a transferable R plasmid of
Pasteurella piscicida, Microbiol. Immunol. 40(5):397-9;
18. Kuhn F., Cottagnound M., Acosta F., Flatz L.,
Enteza J., Cottagnound P. (2003) Cefotaxine acts
synergistically with levofloxacin in experimental
meningitis due to penicillin-resistant pneumococci and
prevents selection of levofloxacin resistant mutants in
vivo, Antimicrob Agents Chemother., 47 (8): 2487-91;
19. Marble Michelle (1999) Plasmid DNA
associated with specific bands in PFGE patterns of
antibiotic resistant Salmonella serotype enteritidis,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Record 107,
5-7;
20. McDermott P.F., Zhao S., Wagner D.D., Simjee
S., Walker R.D., White D.G. (2002) The food safety
perspective of antibiotic resistance, Anim.Biotehnol.,
13(1):71-84;
21. Ribera A., Roca I., Ruiz J., Gibert I., Vila J.
(2003) Partial characterization of a transposon
containing the tet (A) determinant in a clinical isolate of
Acinetobacter baumannii, J. Antimicrob. Chemother.
52 (3): 477-80;
22. Rubinstein E. (1999) Antimicrobial resistance-
pharmacological solutions, Infection 27, Suppl 2: S32-
4;
23. Sannes M.R., Kuskowski. M.A., Johnson J.R.
(2004) Antimicrobial resistance of Escherichia coli
strains isolated from urine of women with cystitis or
pyelonephritis and feces of dogs and healthy humans,
J Am Vet Med Assoc., 225 (3): 368-73;
24. Sockett D.C., Valley Ann (2006) Antimicrobial
susceptibility testing, Wisconsin Veterinary Diagnostic
Laboratory, April 14;
25. Swartz N. Morton (2000) Minireview: Impact of
antimicrobial agents and chemotherapy, from 1972 to
1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000-
2016;
26. Todar K. (2002) Antimicrobial agents used in
treatment of infectious disease, Textbook of
Bacteriology, Wisconsin-Madison,
27. Wray C., Hedges R.W., Shannon K.P., Bradley
D.E. (1986) Apramycin and gentamicin resistance in
Escherichia coli and Salmonella isolated from farm
animals, J. Hygiene (London), 97 (3): 445-56.