HIPOGONADISMO SECUNDARIO ASOCIADO A SNDROMES MALFORMATIVOS

Existe una larga lista de sndromes polimalformativos en los que se encuentra presente el
hipogonadismo. El mecanismo patognico del hipogonadismo es variado; puede deberse
a deficiencia de gonadotrofinas, a lesin gonadal primaria, a alteracin neurolgica y
gonadal, y, finalmente, en algunos casos el mecanismo patognico es desconocido.

HIPOGONADISMO SECUNDARIO A ENFERMEDADES CRNICAS

Suele ser hipogonadismo por disfuncin hipotlamo-hipofisaria, reversible si lo es la
enfermedad causal (normalmente enfermedades crnicas graves como cardiopata,
nefropatas o hemopatas). Prcticamente, todas las enfermedades crnicas, si son de
suficiente gravedad y duracin, repercuten negativamente sobre el crecimiento y la
maduracin. Estos retrasos son cada da ms frecuentes, pues los avances teraputicos
hacen que lleguen a la edad puberal pacientes con afecciones que antes eran letales a
corto plazo. Influyen diversos mecanismos fisiopatolgicos que conducen al estado de
malnutricin, en el cual se va a producir una conservacin y mayor aprovechamiento de la
energa, la cual es derivada hacia procesos ms importantes para el organismo que el
crecimiento y la reproduccin, como son la respiracin, los mecanismos de defensa y la
funcin de los rganos vitales como el corazn, pulmn y rin. Destaca la disminucin de
la somatomedina C y del GnRH. La disminucin de somatomedina C se produce por
sntesis reducida de la misma o por sntesis aumentada de sustancias con accin anti
somatomedina que van a producir disminucin del crecimiento y elevacin de GH, cuya
accin neoglucognica preserva al cerebro de la malnutricin.
La produccin reducida de GnRH impide la liberacin de LH y FSH y conduce a retraso de
pubertad o a involucin de la misma si sta ya se haba producido. Excepcionalmente, en
algunas enfermedades crnicas, como por ejemplo la insuficiencia renal o la alteracin del
desarrollo puberal, se producen debido a un mecanismo doble, por un lado, la disfuncin
hipotlamo-hipofisaria y, por otro, la lesin directa de la gnada. En cuanto a la
sintomatologa, el retraso puberal es un sntoma menor dentro del cuadro clnico propio de
la enfermedad causal. El patrn de crecimiento y maduracin es caracterstico. Si el
proceso causal surge antes de la pubertad, la velocidad de crecimiento disminuye
intensamente, la talla cae a percentiles cada vez ms bajos, alejndose del percentil que
vena siguiendo previamente, y la maduracin sea tambin se retrasa. Si el proceso
casual desaparece, la velocidad de crecimiento vuelve a acelerarse y la talla vuelve a
percentiles que ocupaba previamente.
Cuando el proceso casual surge en el curso del mismo, el estirn puberal se enlentece y
los cambios puberales se detienen o incluso regresan. Si el proceso causal desaparece,
la velocidad, de crecimiento se acelera y los cambios puberales se vuelven a poner en
marcha. El grado de recuperacin total o parcial depende del momento en el que acta el
proceso causal de su duracin, de su intensidad y de las caractersticas de la enfermedad
causante. El peso suele estar reducido de modo que los pacientes, adems de tener
retraso puberal, son delgados y bajos, a excepcin del hipotiroidismo y del sndrome
Cushing. La maduracin sea est generalmente retrasada, paralelamente al retraso de
talla, y esto es lo que permite el crecimiento recuperador. En la tabla 1 se describen las
principales enfermedades causales.



DIAGNSTICO DEL HIPOGONADISMO MASCULINO:
El diagnstico de hipogonadismo masculino se basa en el cuadro clnico de sospecha, en
los datos de la exploracin clnica y se confirma con las pruebas de laboratorio.

a) Cuadro clnico del hipogonadismo masculino: Depender de la edad de
inicio18,20. Si el dficit de testosterona ocurre en el primer trimestre de gestacin,
el resultado ser la aparicin de genitales ambiguos, si el dficit aparece en el
tercer trimestre la diferenciacin sexual es normal si bien es habitual la presencia
de micropene y criptorquidia que puede condicionar infertilidad en el adulto.
Cuando el dficit de testosterona aparece tras el nacimiento el cuadro clnico
depender del inicio pre o pospuberal. Otros datos orientan al diagnstico. As
antecedentes de anosmia, o hiposmia o defectos en la lnea media y criptorquidia
sugieren un sndrome de Kallman u otras formas de hipogonadismo
hipogonadotropo. Una historia familiar positiva orienta hacia defectos genticos o
pubertad retrasada. La existencia de un hipogonadismo hipogonadotropo de inicio
en el adulto junto a dficit campimtricos o alteraciones funcionales hipofisarias
sugiere adenoma o lesin infiltrativa hipotlamo-hipofisaria.
b) Exploracin: En el nio los testes deben estar descendidos y no existir
hipospadias. El adolescente debe presentar un desarrollo gonadal adecuado a su
edad (estadios de Tanner). Los testes del adulto tienen una longitud de 4-7 cm y
un volumen de 20-25 ml.
c) Datos de laboratorio:
Testosterona srica: est disminuida en el hipogonadismo. La
concentracin srica de testosterona presenta un ritmo diurno, los valores ms
elevados se presentan a primeras horas de la maana. Slo el 2% circula libre
en plasma, el 30% circula unido a SHBG y el 68% circula unida a la albmina.
Gonadotropinas sricas: la determinacin de gonadotropinas, FSH y LH
permite el diagnstico diferencial entre hipogonadismo primario y secundario.
Anlisis de semen: es imprescindible para valorar la fertilidad. Se
considera normal un volumen de semen entre 2-6 ml, con un contenido
mnimo de 20 millones de espermatozoides/ ml, al menos el 50% formas
mviles.
Pruebas dinmicas: prueba de estimulacin con GnRH, clomifeno,
gonadotropina corinica (HCG), en algunos casos pueden ayudar al
diagnstico diferencial entre hipogonadismo secundario o terciario, si bien son
poco tiles.
Prolactina srica: debe ser valorada para descartar hiperprolactinemia
como causa de hipogonadismo.
Otros estudios:
Ecografa testicular.
Biopsia testicular: en varones con testes normales y azoospermia, y
valores sricos normales de FSH.
RM hipotlamo-hipofisaria: en pacientes con hipogonadismo
hipogonadotropo.
Densitometra sea: para descartar o confirmar osteoporosis.
Estudios genticos: algunas formas congnitas de hipogonadismo
hipogonadotropo aislado (sndrome de Kallman), o asociado a deficiencia
hipofisaria mltiple se asocian a mutaciones de diversos grupos de genes
(gen KAL1, FGFR-1, GPR-54, mutaciones del receptor de gen de GnRH).


Algoritmo diagnstico del hipogonadismo masculino. FSH: hormona estimulante de los
folculos; LH: hormona luteinizante; PRL: prolactina.
Tratamiento
Objetivos del tratamiento
Restaurar la funcin sexual, libido y calidad de vida.
Mantener los caracteres sexuales secundarios.
Prevencin de osteoporosis.
Restaurar la fertilidad en el hipogonadismo secundario.
Efectos sobre el riesgo cardiovascular.
En pacientes con hipogonadismo prepuberal el inicio del tratamiento debe realizarse con
dosis baja, 50-100 mg/3-4 semanas, e incrementar la dosis de forma paulatina, hasta
llegar a dosis de mantenimiento al cabo de un ao.
Induccin de fertilidad en el hipogonadismo secundario

Gonadotropinas: el tratamiento con gonadotropinas incrementa el contenido de esperma
del eyaculado en el 90% de los pacientes hipogonadales, si bien no suele llegar a valores
normales. Cuando se desea fertilidad se debe suspender previamente el tratamiento con
testosterona. El tratamiento es ms efectivo en pacientes con volumen testicular inicial
mayor de 4 ml. El tratamiento se debe iniciar con gonadotropinas con actividad LH (LH
recombinante o HCG). Se inicia con 500-1.000 U de HCG/2-3 veces semana o LH
recombinante monitorizando los valores de testosterona e incrementando la dosis si fuese
necesario cada 3 meses hasta conseguir valores normales. Posteriormente, debe
monitorizarse el espermiograma mensualmente, y debe aadirse FSH recombinante a
dosis de 75-150 U/3 veces semana, si el contenido espermtico no es adecuado.
GnRH: la administracin pulstil de GnRH est indicada en pacientes con
hipogonadismo hipogonadotropo clsico. El objetivo es conseguir valores normales de
gonadotropinas y testosterona. Se administra GnRH en pulsos de 5 g cada 2 h mediante
un microinfusor y se ajusta la dosis en funcin de los va-lores de testosterona. Para
conseguir una respuesta adecuada es necesario mantener el tratamiento durante largo
tiempo; el esperma aparece en el eyaculado a partir de los 12 meses pero en ocasiones
hay que mantener el tratamiento entre 2 y 3 aos. La eficacia del tratamiento es similar al
uso de gonadotropinas. El tratamiento con gonadotropinas o GnRH tiene un alto coste por
lo que debe ser bien valorado antes de iniciar el tratamiento. En aquellos casos en que no
se consigue fertilidad el tratamiento puede ser aplicado como ayuda a tcnicas de
reproduccin asistida (inseminacin artificial, inyeccin intracitoplasmtica de esperma
[ICSI] o fertilizacin in vitro).

Contraindicaciones del tratamiento con testosterona, GnRH y gonadotropinas

Absolutas: cncer de prstata, cncer de mama y macroprolactinomas no tratados. En
pacientes con prostatismo deber valorarse el tratamiento previo al inicio del tratamiento
sustitutivo.
Relativas: sndrome de la apnea obstructiva del sueo, alteracin funcional heptica y
policitemia.



DIAGNSTICO DEL HIPOGONADISMO FEMENINO:

En mujeres de edad frtil el diagnstico de hipogonadismo hipogonadotrpico es fcil de
sospechar si existe amenorrea, y se confirmar al comprobar concentraciones sricas de
LH y FSH normales o bajas (es decir, no elevadas, que indicara un hipogonadismo
primario), sin otras causas de amenorrea (p. ej., si se descarta hiperprolactinemia). Es
importante sospechar e identificar la amenorrea hipotalmica, un trastorno con frecuencia
funcional y reversible, asociado a trastornos en la alimentacin (en su fase ms
evolucionada, anorexia nerviosa), estrs o ejercicio intenso (gimnastas, bailarinas, etc.); la
anamnesis debe incidir en estos rasgos, sobre todo en adolescentes o adultas jvenes.
En mujeres en edad posmenopusica, el diagnstico del hipogonadismo se har al
detectar gonadotrofinas no elevadas, como cabra esperar normalmente en la
menopausia.


Algoritmo diagnstico de hipogonadismo en la mujer



TRATAMIENTO DEL HIPOGONADISMO FEMENINO:

El tratamiento del hipogonadismo secundario en la mujer depende del objetivo que se
persigue: tratamiento sustitutivo o induccin de la ovulacin. Si se pretende hacer
tratamiento sustitutivo en la mujer de edad premenopusica, se utilizarn
estroprogestgenos. Aunque lo ms extendido ha sido el uso de contraceptivos orales, es
importante saber que el tratamiento sustitutivo con estrgenos por va oral puede agravar
alteraciones previas metablicas y de composicin corporal, propias de la carencia de GH.
As, los estrgenos por va oral inhiben la sntesis de IGF-1 heptica, por lo que se
aconseja su uso transdrmico, ya que de esta manera se evita el primer paso heptico.
Tanto en mujeres con secrecin normal como deficitaria de GH, los estrgenos por va
oral reducen la oxidacin lipdica, lo que podra explicar el incremento de grasa corporal
que aquejan algunas mujeres que toman estrgenos orales; si adems existe dficit de
GH, la reduccin de IGF-1 asociada a la toma de estrgenos por va oral puede contribuir
a una menor masa magra o msculo. El cambio de la va oral a transdrmica en la
administracin de estrgenos en la mujer que recibe, a la vez, tratamiento con hormona
de crecimiento humana recombinante (rhGH), supone un incremento marcado de la IGF-1
srica circulante (alrededor de un 30%), lo que supone un ahorro importante en la dosis
de rhGH necesaria. Existen preparados que asocian 4 parches transdrmicos con
estrgenos para las primeras 2 semanas, con otros 4 que asocian estradiol y
noretisterona como progestgeno para la tercera y cuarta semanas (Estalis Sequi); la
regla por deprivacin aparece al iniciar el tratamiento del segundo ciclo. Estos parches
que combinan estrgenos y progestgenos suelen ser un tratamiento ms cmodo que la
asociacin de parches cutneos de estrgenos 3 semanas y descansando una (2 o 3 por
semana, de 25 o 50 g de Estraderm) con progestgenos orales los ltimos 10 das (5 o
10 mg/da de medroxiprogesterona, Progevera o Colpro). Sin embargo, algunas
mujeres jvenes son reacias a los parches transdrmicos; de emplear un preparado oral,
deben elegirse aqullos con mnima dosis de estrgenos (con 20 [Meliane] o 30 g
[Yasmin o Microdiol]). Para la induccin de la ovulacin debern administrarse
gonadotrofinas por va subcutnea varios meses (HCG asociada a FSH recombinante) o
bien administracin pulstil de GnRH si el dficit es hipotalmico.
Es recomendable una estrecha colaboracin con ginecologa, con seguimiento ecogrfico
de los folculos ovricos, para aconsejar el momento ms idneo para la concepcin. En
las mujeres con dficit de GH, la induccin de la ovulacin puede ser ms eficaz si
simultneamente se sustituye la GH.