Anda di halaman 1dari 29

METABOLISME OBAT

I. TUJUAN
Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat
dengan mengukur efek farmakologinya.
II. DASAR TEORI
Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang
terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah
menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak
sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi
inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada
obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau lebih aktif. Ada obat yang merupakan
alon obat ! prodrug " justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif
akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan diekskresi sehingga kerjanya berakhir.
Biotransformasi terjadi terutama dalam hati dan hanya dalam jumlah yang sangat
rendah terjadi dalam organ lain ! misalnya dalam usus, ginjal, paru # paru, limpa, otot, kulit
atau dalam darah ".
$nzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya
dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus ! yang
pada isolasi in %itro membentuk mikrosom ", dan enzim non mikrosom. &edua maam
enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan
lain misalnya ginjal, paru, epitel saluran erna, dan plasma. 'i lumen saluran erna juga
terdapat enzim non mikrosom yang dihasilkan oleh flora usus. $nzim mikrosom
mengkatalisis reaksi konjugasi glukuronid, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta reaksi
reduksi dan hidrolisis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi
lainnya, beberapa reaksi oksidasi, serta reaksi reduksi dan hidrolisis.
Sebagian besar biotransformasi obat dikatalisis oleh enzim mikrosom hati, demikian
juga biotransformasi asam lemak, hormon steroid, dan bilirubin. (ntuk itu obat harus larut
lemak agar dapat melintasi membran, masuk ke dalam retikulum endoplasma, dan
berikatan dengan enzim mikrosom.
Sistem enzim mikrosom untuk reaksi oksidasi disebut oksidase funsi !a"pur !
mixed-function oxidase ) M*+ " atau "onooksienase# si$okro" %&'() ialah komponen
utama dalam sistem enzim ini. ,eaksi yang dikatalisis oleh M*+ meliputi reaksi -. dan +.
dealkilasi, hidroksilasi inin aromatik dan rantai sampingnya, deaminasi amin primer dan
sekunder, serta desulfurasi.
*lukuronid merupakan metabolit utama dari obat yang mempunyai gugus fenol,
alkohol, atau asam karboksilat. Metabolit ini biasanya tidak aktif dan epat diekskresi
melalui ginjal dan empedu seara sekresi aktif untuk anion.
/lukuronid yang diekskresi melalui empedu dapat dihidrolisis oleh enzim beta.
glukuronidase yang dihasilkan oleh bakteri usus, dan obat yang dibebaskan dapat diserap
kembali. Sirkulasi en$erohepa$ik ini memperpanjang kerja obat. ,eaksi glukuronidasi ini
dikatalisis oleh beberapa jenis enzim glukuronil-transferase.
Berbeda dengan enzin non mikrosom, enzim mikrosom dapat dirangsang maupun
dihambat akti%itasnya oleh zat kimia tertentu termasuk yang terdapat di lingkungan. 0at ini
"eninduksi sin$esis en+i" "ikroso" tanpa perlu menjadi substratnya. 0at penginduksi
enzim ini dibagi atas 1 golongan, yakni kelompok yang kerjanya menyerupai fenobarbital
dan kelompok hidrokarbon polisiklik. *enobarbital meningkatkan biotransformasi banyak
obat, sedangkan hidrokarbon polisiklik meningkatkan metabolisme beberapa obat saja.
Penghambatan enzim sitokrom P.234 pada manusia dapat disebabkan misalnya oleh
simetidin dan etanol. Berbeda dengan penghambatan enzim yang langsung terjadi, induksi
enzim memerlukan waktu pajanan beberapa hari bahkan beberapa minggu sampai zat
penginduksi terkumpul ukup banyak. 5ilangnya efek induksi juga terjadi bertahap setelah
pajanan zat penginduksi dihentikan. Beberapa obat bersifat autoinduktif artinya
merangsang metabolismenya sendiri, sehingga menimbulkan $oleransi. &arena itu
diperlukan dosis yang lebih besar untuk menapai efekti%itas yang sama. Pemberian suatu
obat bersama penginduksi enzim metabolismenya, memerlukan peningkatan dosis obat.
Misalnya, pemberian warfarin bersama fenobarbital, memerlukan peningkatan dosis
warfarin untuk mendapatkan efek antikoagulan yang diinginkan. Bila fenobarbital
dihentikan, dosis warfarin harus diturunkan kembali untuk menghindarkan terjadinya
perdarahan yang hebat.
+ksidasi obat.obat tertentu oleh sitokrom P.234 menghasilkan sen,a-a ,an sana$
reak$if, yang dalam keadaan normal segera diubah menjadi metabolit yang stabil. Tetapi,
bila enzimnya diinduksikan atau kadar obatnya tinggi sekali, maka "e$aboli$ an$ara yang
terbentuk juga banyak sekali. &arena inakti%asinya tidak ukup epat, maka senyawa
tersebut sempat beraksi dengan komponen sel dan menyebabkan kerusakan jaringan.
6ontohnya ialah parasetamol.
$nzim nonmikrosom mengkatalisis semua reaksi kon.uasi ,an bukan denan
lukurona$ yaitu konjugasi dengan asam asetat, glisin, glutation, asam sulfat, asam fosfat,
dan gugus metil. sistem ini juga mengkatalisis beberapa reaksi oksidasi, reduksi, dan
hidrolisis.
Reaksi hidrolisis dikatalisis oleh enzim esterase nonspesifik di hati, plasma, saluran
erna, dan di tempat lain, serta oleh enzim amidase yang terdapat di hati. Reaksi oksidasi
terjadi di mitokondria dan plasma sel hati serta jaringan lain, dan dikatalisis oleh enzim
alkohol dan aldehid dehidrogenase, 7antin oksidase, tirosin hidroksilase, dan monoamin
oksidase.
Reaksi reduksi mikrosomal dan nonmikrosom terjadi di hati dan jaringan lain untuk
senyawa azo dan nitro, misalnya kloramfenikol. reaksi ini seringkali dikatalisis oleh enzim
flora usus dalam lingkungan usus yang anaerob.
&arena kadar terapi obat biasanya jauh dibawah kemampuan maksimal enzim
metabolismenya, maka penghambatan kompetitif antara obat yang menjadi substrat bagi
enzim yang sama jarang terjadi. %enha"ba$an ko"pe$i$if "e$abolis"e oba$ hanya
terjadi pada obat yang kadar terapinya mendekati kapasitas maksimal enzim
metabolismenya, misalnya difenilhidantoin yang dihambat metabolismenya oleh dikumarol
dan 8.merkaptopurin yang dihambat metabolismenya oleh alopurinol. Akibatnya, toksisitas
obat yang dihambat metabolismenya meningkat.
,eaksi biokimia yang terjadi dapat dibedakan atas 1 reaksi, yaitu 9
/. Reaksi fase I
Pada reaksi fase : ini mengubah obat menjadi metabolit yang lebih polar, yang
dapat bersifat inaktif, kurang aktif, atau lebih aktif daripada bentuk aslinya. ;ang
termasuk dalam reaksi fase : adalah oksidasi0 reduksi0 dan hidrolisis.
a. ,eaksi +ksidasi
;ang sangat penting untuk biotransformasi ialah reaksi oksidasi yang
melibatkan oksidase, monooksigenase, dan dioksigenase. +ksidase
mengoksidasi melalui penarikan hidrogen atau elektron. +leh
monooksigenase, satu atom oksigen dari molekul oksigen diikat pada bahan
asing dan atom oksigen lain direduksi menjadi air. Sebaliknya, dioksigenase
memasukkan kedua atom dari < molekul oksigen ke dalam 7enobiotika.
Monooksigenase ! mikrosom " yang mengandung sitokrom P.234 dan juga
sitokrom P.22= yang merupakan protein hem memiliki makna terbesar untuk
biotransformasi oksidasi obat.
:stilah sitokrom P.234 dan P.22= dipakai karena terjadi absorpsi kuat dari
ahaya pada panjang gelombang 234 dan 22= nm setelah reduksi dengan
natrium ditionit dan penyetimbangan dengan 6+.
Mikrosom ialah bagian peahan dari retikulum endoplasma yang terjadi
pada sentrifugasi terfraksinasi dari homogenat sel hati ! fraksi mikrosom ".
$nzim yang terikat pada mikrosom disebut enzim mikrosom.
Monooksigenase yang mengandung sitokrom mengkatalisis hidroksilasi
alifatik dan aromatik, epoksidasi ikatan rangkap olefinik dan aromatik,
dealkilasi oksidatif senyawa -.alkil, +.alkil, dan S.alkil, deaminasi oksidatif
dan oksidasi tioeter dan amin menjadi sulfoksida dan juga hidroksilamina.
$nzim pengoksidasi yang penting lainnya adalah9
alkoholdehidrogenase, yang mendehidrasi alkohol, khususnya etanol
menjadi aldehid.
monoaminoksidase, yang umumnya bekerja seara oksidasi pada amina
biogenik ! misalnya katekolamina ".
aldehida-oksidase, yang mengubah aldehida menjadi asam.
n-oksidase, yang tidak mengandung sitokrom P.234 melainkan fad dan
mengubah amina sekunder menjadi hidroksilamina, amina tersier menjadi
n.oksida.
b. ,eaksi ,eduksi
'ibandingkan dengan oksidasi, reduksi hanya memegang peranan keil
pada biotransformasi. senyawa karbonil dapat direduksi menjadi alkohol oleh
alkoholdehidrogenase atau aldol ketoreduktase sitoplasma. (ntuk penguraian
senyawa azo menjadi amina primer melalui tahap antara hidrazo tampaknya
ada beberapa enzim yang terlibat, di antaranya NADPH-sitokrom P-450
reduktase. ;ang masih belum diketahui seluruhnya ialah enzim yang terlibat
dalam reduksi senyawa nitro menjadi amina yang sesuai. Seara toksikologik
berarti ialah dehalogenisasi reduktif, misalnya pada karbromal serta dari
karbontetraklorida menjadi kloroform.
. ,eaksi 5idrolisis
,eaksi biohidrolisis penting 9
penguraian ester dan amida menjadi asam dan alkohol serta amina oleh
esterase ! amidase "
pengubahan epoksida menjadi diol berdampingan ! %isinal " oleh
epoksidahidratase ! sinonim epoksidahidrolase " serta
hidrolisis asetal ! glikosida " oleh glikosidase.
$ster dan amida dihidrolisis oleh enzim yang sama menurut pengetahuan saat ini.
sesungguhnya ester lebih epat dihidrolisis daripada amida. $nzim ini terdapat baik intrasel
maupun juga ekstrasel, terikat pada mikrosom dan dalam bentuk terlarut. (ntuk
metabolisme bahan asing, terutama penting sekali pseudokolin-esterase dan yang disebut
ali-esterase, yang menguraikan terutama ester alifatik dan amida, serta aril-esterase,yang
memiliki afinitas tinggi terhadap ester dan amida aromatik. $poksidahidratase, yang
terdapat dalam suatu kompleks neka.enzim dengan monooksigenase, memiliki arti untuk
penguraian epoksida.
1. Reaksi fase II
Merupakan penggabungan obat aslinya atau metabolitnya dengan bermaam.
maam komponen endogen. ,eaksi konjugasi yang dilakukan oleh enzim
transferase memerlukan baik komponen endogen maupun eksogen.reaksi konjugasi
menakup9
a. reaksi antara senyawa yang mempunyai gugus hidroksil alkohol atau fenol,
gugus amino, gugus sulfhidril dan sebagian juga gugus karboksil dengan
senyawa tubuh sendiri yang kaya akan energi.
b. reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah diakti%asi dengan senyawa
tubuh sendiri ! tidak terakti%asi "
,eaksi fase :: terpenting adalah konjugasi dengan 9
asam glukuronat aktif
(mumnyakonjugasi dapat terjadi dengan terbentuknya glukuronida.
&ombinasi dengan asam glukuronat terjadi dengan epat dengan senyawa
yang mempunyai gugus fungsional dengan proton yang reaktif yang biasanya
mengikat hetero.atom seperti gugus hidroksil, karboksil, amino sulfidril.
/ugus fungsional kemungkinnan sudah terdapat dalam molekul obat seperti
Asetaminophen.
asam amino
-.glukoronida terbentuk melalui gugus amino sebagai ontoh pada
Meprobamat.
sulfat aktif
$ster sulfat terbantuk dari fraksi terlarut dari P.A.P.S.* !>.phosphoadenosine.
3?phosphosulfat" dan komponen substrat lain, seperti fenol !ontoh
Parasetamol, Salisilamid", alifatis dan alkohol steroid !ontoh $tanol,
Andosteron". &apasitas terbentuknya konjugasi sulfat adalah terbatas dan
tampak dalam hubungannya dengan ketersediaan sulfat yang rendah.
asam asetat aktif
S. adenosilmetionin
serta pembentukan turunan asam merkapturat
&euali pada konjugasi dengan asam asetat atau reaksi metilasi, di sini selalu terjadi
pemasukan satu gugus asam ke dalam molekul yang pasti meningkatakan kehidrofilan
melalui pembentukan garam. &onjugat asam epat dieliminasi melaui ginjal, dan melalui
proses aktif. 'engan demikian umumnya reaksi konjugasi mempunyai sifat reaksi
bioinakti%asi atau reaksi detoksikasi, karena produk konjugasi hampir selalu tidak aktif
seara biologi. @alaupun demikian dalam beberapa hal, konjugat dapat dihidrolisis lagi
menjadi senyawa asal. ;ang sering terjadi demikian, misalnya apabila konjugat dengan
empedu menapai usus. sebaliknya konjugat.konjugat yang diekskresi dalam urin, ini
merupakan kekeualian.
Metabolit fase :: yang masih aktif seara biologi adalah ester asam sulfat triamteren,
diuretika penyimpanan kalium.
konjugasi dengan asam glukuronat aktif.
Alkohol yang dikonjugasi dengan asam glukuronat aktif terutama alkohol yang tidak
dapat epat dioksidasi yaitu alkohol sekunder dan alkohol tersier. *enol, asam karboksilat
dan amina dapat juga dikonjugasi dengan asam glukuronat. Asam glukuronat adalah asam
yang relatif kuat yang mengandung gugus oh alkohol tambahan dan karena itu sangat
hidrofil. Asam glukuronat diubah menjadi bentuk asam glukuronat aktif ! ('P.asam
glukuronat " oleh glukuroniltransferase yang terikat membran, terutama dalam hati, dan
disamping itu dalam ginjal dan usus.
konjugasi dengan glisisn.
Asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lebih lanjut seara oksidasi, dapat
diuraikan lebih lanjut seara oksidasi, dapat membentuk konjugat dengan glisin. di
sini termasuk asam karboksilat yang tersubtitusi pada atom alfa #6 dan aromatik,
misalnya asam benzoat. 6ontoh klasik untuk konjugat demikian adalah asam
hipurat yang terbentuk dari asam benzoat dan asam salisilurat yang terbentuk dari
asam salisilat.,eaksi ini dikatalisis oleh transasilase
konjugasi dengan asam sulfat
Terutama fenol membentuk konjugat dengan sulfat aktif, yang dilakukan oleh
sulfotransferase Sulfotransferase merupakan enzim yang larut dengan kespesifikan
yang berbeda.beda.;ang terbentuk adalah setengah ester asam sulfat yang
diekskresi dalam urin.Perbandingan sulfat organik terhadap sulfat anorganik dalam
urin meningkat jauh sesuai dengan pemasukan fenol ke dalam tubuh atau
pemasukan senyawa yang diuraikan menjadi fenol.
pembentukan turunan asam merkapturat
:ni merupakan reaksi konjugasi yang berlangsung melalui beberapa tahap. Pada
reaksi ini terutama glutation-s-epoksidatransferase yang terlibat. Senyawa halogen
dan senyawa aromatik dapat di biotransformasi dengan ara ini. Turunan asam
merkapturat, seperti konjugat lain, sangat hidrofil dan mudah diekskresi. &arena itu,
senyawa ini merupakan substrat yang baik untuk sistem transport aktif dalam ginjal
dan hati.
metilasi
Metilasi jarang terdapat dalam reaksi biotransformasi. 'alam beberapa hal
ditemukan suatu -.metilasi atau metilasi senyawa heterosiklik tak jenuh.
6ontohnya,pembentukan -.metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium
kuarterner yang dibentuk dengan ara ini bersifat hidrofil dan dapat diekskresi
seara aktif. Metilasi gugus +5 fenol, seperti ditemukan misalnya pada
katekolamina, lebih merupakan kekeualian daripada menurut aturan.
asetilas i
Aenobiotika bergugus amino yang tak dapat diuraikan seara oksidasi, sering
diasetilasi dengan bantuan asetiltransferase 'i sini termasuk amina aromatik
! misalnya anilina " dan alkilamina, dengan gugus amino terdapat pada atom karbon
tersier Asetilasi sulfonamida merupakan ontoh konjugasi demikian yang
umumnya menyebabkan penurunan sifat hidrofiln!a. :ni dapat menimbulkan
kompliksi tertentu, ontohnya kristaluria, seperti digambarkan sebagai efek
samping sulfonamida. 'i pihak lain asetilasi mengurangi khasiat karena gugus
amino yang biasanya penting untuk akti%itas biologi, ditutupi akibat asetilasi.
Pemberian suatu sediaan obat pada seseorang dan dengan posologi yang sama kadang.
kadang memberikan kadar obat dalam darah yang beragam. Perbedaan tersebut dapat
terjadi karena9
penyebab endogen yang sangat erat hubungannya dengan genetik,
atau keadaan fisiologik dan patologik, yang berkaitan dengan fungsi dari berbagai organ
tubuh.
misalnya 9 sistem saraf, peredaran darah, endokrin,dan penernaan.
penyebab eksogen yang tergantung pada keadaan
lingkungannya.
2ak$or fisioloik
. perbedaan spesies
. faktor indi%idu
umur
Pada bayi yang baru lahir, permeabilitas membran fisiologik yang lebih besar
dibanding anak.anak dan dewasa, sehingga sawar hemato.ensefalik bayi mudah
ditembus oleh sejumlah obat. &emungkinan intoksikasi pada bayi harus lebih
diperhatikan dibanding anak muda.
Pada usia lanjut harus berhati.hati karena ukup banyak obat yang dapat
menyebabkan kerusakan hati. Pada tubuh orang tua, efek sedati%e barbiturat dan
hipnotik akan berkurang dan efek toksiknya semakin meningkat. -amun pada umur
tersebut tubuh lebih toleran terhadap alokohol dan morfin.
jenis
kelamin
Pada umumnya efek samping obat yang tidak diinginkan lebih nyata dan lebih
sering terjadi pada wanita. 5ormon androgen memperepat reaksi hidroksilasi
!heksobarbital dan pseudobarbital", -.demetilasi !piramidon, morfin" dan
glukurokonjugasi terutama pada tikus jantan dibanding tikus betina.
morfotipe
kelamin
genetik
kehamilan
keadaan gizi
ritme
biologik
fak$o
r pa$oloik
. faktor penyulit dan penurun efek obat
Penurunan efek obat mungkin merupakan konsekuensi dari penyerapan yang
jelek pada saluran erna, pembuluh darah atau peningkatan peniadaan melalui
ginjal.
. faktor penyulit dan peningkatan efek
obat
Peningkatan efek dapat disebabkan oleh penyerapan yang berlebihan,
kemudahan difusi, dan terutama oleh kegagalan hati atau ginjal
fak$or linkunan
. makanan dan diet
&ekurangan makanan dan nutrisi dapat menghambat fungsi tubuh dan
metabolisme obat. aspek lain yang terkait adalah makanan dalam jumlah
banyak, adanya bahan tambahan dan terutama adanya penemar.
. toksikomania ! keanduan "
Alkohol mempengaruhi klirens obat oleh ginjal dan alkohol dapat merupakan
induktor pada alkohol dehidrogenasi. 'alam waktu yang lama, keanduan
alkohol dapat menyebabkan berbagai keadaan patologik, misalnya sirosis.
Asap rokok dan hidrokarbonnya berbahaya. &arbondioksidanya berpengaruh
pada sitokrom P.234 dan akan menurunkan hidroksilasi dari anilin
hidrokarbon polisiklik yang bersifat induktor.
. emaran udara
. faktor meteorologi
ontoh 9 suhu, sinar, kelembapan udara
,adiasi ion.ion memiliki keenderungan untuk mengaktifkan metabolisme
dari senyawa eksogen. ,adiasi tersebut meningkatkan pembentukan nadph
dan dapat menghambat oksidasi mikrosom.
. stress dan kelelahan.
INDU3SI EN4IM
Banyak 7enobiotika ! bisa disebut dengan obat ", khususnya senyawa.senyawa yang
larut baik dalam lemak dengan masa kontak dalam hati yang lama, mampu
menginduksi peningkatan pembentukan enzim.enzim yang terlibat pada
biotransformasi. &arena itu disebut sebagai induktor " enzim # dan dibedakan menurut
enzim yang diinduksi 9
jenis fenobarbital
jenis metilkolantren
:nduktor jenis fenobarbital, yang sangat penting untuk metabolisme bahan obat,
menaikkan proliferasi retikulum endoplasma dan dengan demikian bekerja
menaikkan denhgan jelas bobot hati. :nduksi menyangkut terutama sitokrom P.234,
di samping itu, antara lain, glukuroniltransferase, glutationtransferase dan
epoksidahidrolase lebih banyak dibentuk. :nduksi terjadi relatif epat dalam waktu
beberapa hari.
Sebagai akibat induksi enzim, maka kapasitas penguraian dan dengan demikian
laju biotransformasi meningkat. Peningkatan biotransformasi tidak hanya pada induktor
enzim melainkan juga obat.obat lain, bahan khasiat tubuh sendiri atau senyawa
essensial. @aktu paruh biologi semua senyawa ini dengan demikian dipersingkat.
Apabila induktor dihentikan, kapasitas penguraian dalam waktu beberapa hari sampai
beberapa minggu menurun sampai pada tingkat asalnya.
(ntuk terapi dengan obat, induktor enzim memberi akibat berikut 9
pada pengobatan jangka panjang
dengan induktor enzim, terjadi penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat
menapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis
tertentu.
kadar bahan berkhasiat tubuh
sendiri dalam plasma dapat menurun sampai di bawah angka normal.
pada pemberian bersama dengan
obat lain terdapat bahaya interaksi obat yang kadang.kadang berbahaya. selama
pemberian induktor enzim,konsentrasi obat kedua dalam darah dapat juga menurun.
Apabila karena itu dosis ditinggikan untuk mendapatkan efek yang sama maka pada
penghentian induktor, kadar obat dalam darah dapat meningkat di atas angka kritis.
:nduktor jenis metilkolantren, yang termasuk disini khususnya karbohidrat aromatik
!misalnya benzpiren, metilkolantren, tetraklordibenzodioksin, fenantren" dan beberapa
herbisida, terutama meningkatkan sintesis sitokrom P.22= dan sintesis
glukuroniltransferase. Proliferasi retikulum endoplasma dan dengan demikian kenaikan
bobot hati hanya sedikit menonjol.
IN5IBISI EN4IM
Seperti halnya induksi enzim bekerja pada obat.obat yang seara kimia sangat
berbeda maka terdapat banyak bahan obat yang menghambat proses biotransformasi
dan dengan demikian dapat memperpanjang kerja dan menaikkan kerja senyawa.
senyawa lain. :nhibisi enzim dapat berlangsung dengan ara berikut. Bahan obat
menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan penguraian enzim retikulum
endoplasma atau antara 1 obat atau beberapa obat terdapat persaingan tempat ikatan
pada enzim dan dengan demikian menyebabkan penghambatan penguraian seara
kompetitif.
%RO6DRU*
!aitu senyawa yang seara biologik tidak aktif, akan tetapi dalam organisme diubah
seara enzimatik atau tak enzimatik menjadi bentuk yang aktif. Pengembangan pro.
drug baru dilakukan jika sifat.sifat teknologi, farmakokinetika, farmakodinamika atau
toksikologi dari bahan berkhasiat perlu diperbaiki. Badi sintesis pro.drug diperlukan
pada bahan berkhasiat dengan rasa tak enak, kelarutan dalam air tidak ukup pada
pemakaian parenteral yang dibutuhkan, kurang dapat terabsorpsi, pengaruh lintas
pertama besar, lama kerja singkat, distribusi kedalam organ sasaran tak ukup,
keselektifan kerja rendah atau toksisitas tinggi.
%en$o$hal

yang biasa disebut -atrium.thiopental merupakan obat yang termasuk


golongan barbiturate. Turunan barbiturate bekerja dengan menekan transmisi sinaptik pada
system pengaktifan retikula di otak dengan ara mengubah permeabilitas membrane sel,
sehingga mengurangi rangsangan polisinaptik dan menyebabkandeakti%asi korteks
serebral. Sandberg !<C3<" membuat postulat bahwa untuk memberi efek penekanan system
saraf pusat, turunan asam barbiturate harus bersifat asam lemah dan mempunyai nilai
koefisien partisi lemakDair dengan batas tertentu. !&imia Medisinal 1, Siswandono MS dan
'r. Bambang Soekardjo, S(., 14449 hlm 1>1". -atrium tiopental adalah obat dari golongan
barbital yang memiliki aksi sebagai anestesi jangka waktu singkat. Turunan barbiturat
bekerja dengan menekan transmisi sinaptik pada system pengaktifan retikula di otak
dengan ara mengubah permeabilitas membrane sel sehingga mengurangi rangsangan
polisinaptik dan menyebabkan deakti%asi koerteks serebral. 0at ini tidak mempunyai sifat
analgesi dan batas keamanannya sangat sempit, sehingga dapat menimbulkan gejala
o%erdosis berupa depresi kardiorespiratori. Earutannya bersifat sangat alkali dan karena itu
bersifat iritatif bila penyuntikan keluar dari %ena dan untuk injeksi arteri sangat berbahaya.
Pemulihan kesadaran dari pembiusan dengan thiopental dosis menengah terjadi epat
karena obat mengalami redistribusi di dalam tubuh.
Struktur -a.thiopental
H O
N C
2
H
5
S
N CH CH
2
CH
2
CH
3
H O CH
3
/ugus karbonil pada posisi 1 bersifat asam lemah, karena dapat bertautomerisasi
bentuk keto berada dalam keseimbangan dengan bentuk laktim !enol". Bentuk laktim
bereaksi dengan alkali membentuk garam yang larut dalam air. Penggantian unsur + pada
aton 6 di posisi 1 dengan unsure S, yang umumnya disebut tiobarbiturat, menaikkan
kelarutan lemak.
Perubahan sruktur yang menaikkan kelarutannya dalam lemak, akan menurunkan mula
kerja dan lama kerja obat, menaikkan metabolisme pengrusakan dan ikatan terhadap
protein, serta sering kali menaikkan efek hipnotik.
Pemerian serbuk hablur, putih sampai hamper putih kekuningan atau kuning kehijauan
puatF higroskopisF berbau tidak enak. Earutan bereaksi basa terhadap lakmus, terurai jika
dibiarkan, jika didihkan terbentuk endapan. -atrium.tiopental, merupakan obat anestesi
sistemik turunan tiobarbiturat, mempunyai awal dan masa kerja yang sangat singkat
sehingga dimasukkan ke dalam golongan barbiturate dengan kerja sangat singkat.
-atrium.tiopental berdifusi sangat epat keluar dari otak dan jaringan lain yang
mendapat aliran darah banyak dan selanjunya mengalami redistribusi menuju otot bergaris,
lemak dan akhirnya ke seluruh jaringan tubuh. -atrium.thiopental merupakan obat yang
termasuk golongan barbiturate. Thiopental, obat anestesi sistemik turunan tiobarbiturat,
mempunyai awal dan masa kerja yang sangat singkat, sehingga dimasukan dalam golongan
barbiturate dengan kerja sangat singkat. 6ontoh paten obat golongan barbiturate dengan
awal dan masa kerja yang sangat epat adalah Phanodorn, ylopal, medomin, ortal,
-embutal sodium, eonal.
Barbiturat bekerja pada seluruh sistem saraf pusat, walaupun pada setiap tempat tidak
sama kuatnya. 'osis nonanestesi terutama menekan respon pasa sinaps. Bariturat
memperlihatkan beberapa efek yang berbeda pada eksitasi dan inhibisi transmisi sinaptik.
Barbiturat bekerja pada seluruh sistem saraf pusat, walaupun pada setiap tempat tidak sama
kuatnya. &apasitas barbiturate membantu kerja /ABA sebagian menyerupai kerja
benzadiazepin, namun pada dosis tinggi barbiturt menimbulkan depresi sistem saraf pusat
yang berat. Berdasarkan masa kerjanya, turunan barbiturate dibagi menjadi 2, yaitu9
<. Turunan barbiturate dengan masa kerja panjang !8 jam atau lebih"
6ontohnya 9 barbiturate, metarbital, fenobarbital
1. Turunan barbiturate dengan masa kerja sedang !>.8 jam"
6ontoh 9alobarbital, amobarbital, aprobarbital
>. Turunan barbiturate dengan masa kerja pendek !4,3.> jam"
6ontoh 9 heptabarbital, heksetal
2. Turunan barbiturate dengan masa kerja sangat pendek !G4,3 jam"
6ontoh 9 thiopental, hamital
Thiopental, obat anestesi sistemik turunan tiobarbiturat, mempunyai awal dan
masa kerja yang sangat singkat, sehingga dimasukan dalam golongan barbiturate dengan
kerja sangat singkat. Thiopental berdifusi sangat epat keluar dari otak dan jaringan lain
yang mendapat aliran darah banyak dan selanjutnya mengalami redistribusi menuju otot
bergaris, lemak, dan akhirnya ke seluruh jaringan tubuh. 'engan barbiturate, keseimbangan
plasma otak terjadi dengan epat, karena kelarutan dalam lipid yang tinggi. Thiopental
berdifusi sangat epat keluar dari otak dan jaringan lain yang mendapat aliran darah banyak
dan selanjutnya mengalami redistribusi menuju otot bergaris, lemak, dan akhirnya ke
seluruh jaringan tubuh. +leh karena perpindahannya yang epat dari jaringan otak, maka
satu dosis thiopental lama kerjanya sangat pendek.
Metabolisme thiopental jauh lebih lambat bila dibandingkan redistribusinya dan
terutama terjadi di hati. &urang dari <H dari dosis thiopental yang diberikan mengalami
eliminasi dalam bentuk tidak berubah lewat ginjal. Thiopental mengalami metabolisme
dengan keepatan <1H.<8H per jam dalam tubuh manusia setelah pemberian dosis
tunggal. 'alam dosis tinggi, thiopental menyebabkan tekanan darah arteri, %olume
sekunup, dan urah jantung yang efeknya bergantung pada dosis.
Thiopental !p&a ) I,8", mempunyai nilai koefisien partisi lemakDair ) <44. dalam
plasma darah yang mempunyai p5 ) I,2, thiopental terdapat dalam bentuk tidak terionisasi
kurang lebih 34H, yang mempunyai kelarutan dalam lemak sangat besar. Thiopental yang
berada dalam plasma darah dengan epat terdistribusi dan dihimpun dalam depo lemekF
makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam plasma menurun seara drasti.
(ntuk menapai keseimbangan, thiopental yang berada pada jaringan otak masuk kembali
ke plasma darah sehingga kadar anestesi tidak terapai lagi dan efek anestesi seger berakhir
!masa kerja obat singkat"
Masa kerja thiopental tidak bergantung pada keepatan distribusinya. Setelah > jam
pemberian, kadar thiopental dalam depo lemak <4 kali lebih besar disbanding kadar obat
dalam plasma. 'alam lambung tikus, pada p5 < penyerapannya 28H. Sedangkan pada p5
= penyerapannya >2H. !&imia Medisinal, Siswandono MS dan 'r. Bambang Soekardjo,
S(.,<CC39 hlm <4".
:ndikasi Pentothal

anestesi sebelum pemberian anestesi lain, juga sebagai anestesi


tunggal untuk operasi singkat. &ontra indikasi 9 kehilangan rasa sakit seara sempurna,
status asmatikus, porfiria, laten, atau monifes. 5ati.hati pada hipertensi sedang, penyakit
kardio%askuler parah, bertambahnya tekanan intrakarnial, asma, miestemia gra%is, dan
anemia parah. $fek samping dari obat ini dapat berupa depresi pernafasan, depresi otot
jantung, artemia jantung, bersin, batuk, bronkostamus, dan laringospasmus.
III. ALAT dan BA5AN
Bahan 9 a. Phenobarbital
b. Simetidin
Alat 9 a. Spuit injeksi dan jarum !<.1 ml"
b. Barum berujung tumpul
. Timbangan
d. Stopwath
5ewan uji 9 Menit !> ekor"
I7. 8ARA 3ERJA
Masing.masing kelompok mendapat > ekor menit
Timbang menit dan atat beratnya
5itung %olume -a.thiopental yang akan diberikan pada tiap menit
!dosis C4 mgDkg BB"
menit < menit 1 menit > menit 2
!kontrol"

disuntikkan disuntikkan disuntikkan
Phenobarbital seara i.p &urkumin seara p.o Simetidin seara p.o
!dosis" !dosis" !dosis"
pada > hari sebelumnya Tunggu < jam Tunggu < jam
!dilakukan oleh laboran"
-a.thiopental diberikan seara i.p
!dosis C4 mgDkg BB"
amati dan atat waktu hilang reflek badan
hitung onset dan durasi waktu tidur Thiopental
pada masing.masing menit
bandingkan hasilnya dengan menggunakan A-+JA pola searah
dengan taraf keperayaan C3 H
7. 5ASIL %ER8OBAAN
/. %erhi$unan Dosis
BB
Dosis 9 : dosis oba$ !dalam mgD&g BB"
/)))
Dosis
7olu"e %e"berian 9
S$o!k
Dosis
3adar Oba$ 9
7olu"e %e"berian
a. Mencit 1
Menit Berat Badan !g"
< 1<,13
1 1<,<4
> 11,44
2 1<,34
1/01(
Dosis 9 : ;) !dosis -a.tiopental dalam mgD&g BB"
/)))
9 /0;/ "
/0;/
7olu"e 9
/)
9 )0/;/ "l
/0;/
3adar 9
)0/;/

9 /) " < "L
b. Mencit 2
1/0/
Dosis 9 : ;) !dosis -a.tiopental dalam mgD&g BB"
/)))
9 /0=; "
/0=;
7olu"e 9
/)
9 )0/=; "L
/0=; "
3adar 9
)0/=; "L
9 /) " < "L
c. Mencit 3
11
Dosis 3urku"in 9 : ( !dosis kurkumin dalam mgD&g BB"
/)))
9 )0// "
)0//
7olu"e kurku"in 9
/
9 )0// "L
)0// "
3adar kurku"in 9
)0// "L
9 / " < "L
1
Dosis Na&$hiopen$al9 : ;) !dosis -a.tiopental dalam mgD&g BB"
/)))
9 /0;= "
/0;=
7olu"e 9
/)
9 )0/;= "L
/0;= "
3adar Na&$hiopen$al 9
)0/;= "L
9 /) "<"L
d. Mencit 4
1/0(
Dosis si"e$idin 9 : =) !dosis simetidin dalam mgD&g BB"
/)))
9 /0>1 "
/0>1
7olu"e si"e$idin 9
=
9 )01/( "L
/0>1 "
3adar 9
)01/( "L
9 = "<"L
1/0(
Dosis Na&$hiopen$al 9 : ;) !dosis -a.tiopental dalam mgD&g BB"
/)))
9 /0;? "
/0;?
7olu"e Na&$hiopen$al 9
/)
9 )0/;? "L
/0;? "
3adar Na&$hiopen$al 9
)0/;? "L
9 /) "<"L
Men!i$ BB @ra"A
Dosis Na&
$hiopen$al
@"A
7olu"e
%e"berian Na&
$hiopen$al
@"LA
3adar Na&
$hiopen$al
@"<"LA
< 1<,13 <,C< 4,<C< <4
1 1<,<4 <,=C 4,<=C <4
> 11,44 <,C= 4,C= <4
2 1<,34 <,C> 4,C> <4
7I . %EMBA5ASAN
Perobaan ini bertujuan agar mahasiswa dapat mengetahui proses metabolisme obat
dan dapat menjelaskan beberapa senyawa kimia terhadap enzim yang terlibat dalam
metabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya berdasarkan hasil pengolahan
dan interprestasi data seara statistika. +bat yang digunakan dalam perobaan kali ini
adalah -atrium Thiopental. +bat ini merupakan golongan barbiturate yang mempunyai
efek sedati%e hipnotik dengan menimbulkan efek tidur pada menit. Penggunaan menit
didasarkan pada analog system faal menit dengan sistem faal manusia !$us musculus",
menurut buku Eaboratory Animals an :ntrodution for -ew $7perimental halaman IC.
Selain itu harga menit tergolong murah dibandingkan dengan harga hewan uji lainnya.
Menit yang akan diberi perlakuan dalam perobaan harus dipuasakan terlebih dahulu
selama 12 jam. 5al ini disebabkan absorbsi dihambat oleh adanya makanan dalam
lambung. +leh karenanya, lambung harus dikosongkan agar absorbsi berlangsung lebih
epat.
Sebelum diberi perlakuan lebih lanjut, menit ditimbang terlebih dahulu, untuk
mengetahui berat badan masing.masing menit. 'ata berat badan ini digunakan dalam
perhitungan %olume pemberian obat terhadap masing.masing menit, karena semua
bentuk sediaan larutan yang akan diberikan memiliki %olume maksimal untuk setiap ara
pemberian. Semakin panjang rute penggunaan suatu obat, maka semakin keil
konsentrasi obat yang menapai sel target, sehingga %olume yang diberkan juga berbeda.
Masing.masing menit yang telah ditimbang diberi nomor untuk memudahkan dalam
pembedaan ara pemberian. Perobaan ini untuk membuktikan pengaruh senyawa lain
terhadap merabolisme suatu obat.
Senyawa yang digunakan untuk mempengaruhi metabolisme obat itu adalah9
1. Fenobarbital
*enobarbital berfungsi sebagai indikator enzim sehingga dapat memperepat
biotranformasi suatu obat !Thiopental dalam perobaan ini". *enobarbital merupakan
turunan asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan
menimbulkan efek menekan sistem syaraf pusat. *enobarbiturate merupakan
golongan barbiturate dangan aksi panjang. 5ati merupakan organ utama yang
bertanggung jawab pada kebanyakan obat termasuk thiopental. +leh karena itu
metabolismenya dipengaruhi oleh enzim yang ada di hati.
:nduktor suatu enzim akan menginduksi peningkatan pembentukan enzim.enzim
yang terlibat dalam metabolisme tersebut.dengan pemberian fenobarbital, maka akan
terjadi suatu kenaikan yang besar dalam kadar m,-A polisomara yang dapat
ditranslasikan untuk sitokrom P.234 dalam mikrosom hati akibatnya kadar mikrosom
P.234 akan meningkat sehingga akan menaikkan laju metabolisme yang pada
umumnya merupakan proses deakti%asi dari suatu obat.
Akibatnya kadar obat dalam plasma akan turun, selanjutnya intensitas dan durasinya
akan semakin pendek dan efek farmakologinya akan semakin berkurang.
,umus stuktur9
H
O N O

C
2
H
5

N H
O
2. Simetidin
merupakan turunan dari metanamid, yang digunakn dalam pengobatan tukak
lambung. Sama seperti &urkumin, Simetidin berfungsi sebagai inhibitor, akibat durasi
dengan pemberian pra perlakuan simetidin akan lebih lama dibanding dengan kontol,
bahkan lebih lama dari kurkumin. 'aya inhibitor dari simetidin lebih besar dari
kurkumin. Simetidin menyebabkan penghambatan penguraian seara kompetitif,
yaitu dua obat atau lebih terdapat persaamn ikatan pada enzim. Simetidin mengikat
sitokrom P.234 dan menurunkan aktifitas mikrosom hati sehingga obat lain akan
terakumulasi bila diberikan bersama simetidin. Simetidin enderung menurunkan
aktifitas aliran darah dalam hati, sehingga akan memperlambat metabolisme obat.
'engan terhambatnya biotranformasi maka zat aktif obat yang diubah menjadi zat
inaktif menjadi berkurang !semakin sedikit", sehingga zat aktifnya dalam plasma
tinggi, akibatnya durasi akan lebih lama. +nsetnya tidak begitu dipengaruhi dengan
adanya simetidin.
Struktur Simetidin

H
3
C CH
2
SCH
2
NHCNHCH
3
NCN
H N N

3. Kurkumin
&urkumin digunakan sebagai inhibitor, yang dapat menghambat enzim
siklooksigenase yang mengkatalis rekasi asam arakidonat menjadi endoperoksida
siklik serat sebagai penghambat lipid peroksida, akibat thipental yang punya
kelarutan kelarutan dalam lipid lebih besar dapat terpengaruhi. $fek yang timbul
karena obat sudah menapai reseptornya, dan keepatan obat sampai ke reseptornya
dipengaruhi oleh absorbsi dan distribusinya. &arena lebih banyak obat dalam bentuk
inaktifnya maka kadar obat dalam plasma akan lebih besar, akibatnya durasinya akan
lebih panjang dari kontrolnya. Pemberian kurkumin dilakukan < jam sebelum
pemberian thiopental, sehingga dapat mempengaruhi metabolisme thiopental.
Struktur &urkumin



&etiga senyawa di atas digunakan untuk membandingkan pengaruhnya terhadap
metabolisme yang dalam hal ini adalah thiopental.
5ewan perobaan dikelompokkan menjadi 2 kelompok, yaitu9
<. kontrol
1. diberi praperlakuan *enobarbital
>. diberi praperlakuan Simetidin
2. diberi praperlakuan &urkumin
Semua hewa uji dalam satu kelompok uji harus diperlakukan sama agar diperoleh
hasil yang benar.benar representati%e.
Menit pertama diguakan sebagai kotrol, disuntikkan -a thiopental tanpa
praperlakuan agar dihasilkan metabolisme thiopental, tanapa pengaruh induser dan
inhibitor sehingga efektif dipakai sebagai pembanding waktu tidur.
Menit kedua diberi praperlakuan fenobarbital seara i.p selam > hari, tiap 12 jam,
sebelum disuntik dengan -a thiopental. Praperlakuan fenobarbital diberikan selama >
hari sebelum praktikum karena fenobarbital termasuk golongan barbiturade yang
memiliki aksi panjang sehingga diharapkan pada saat praktikum !hari ke.> dari
perlakuan" fenobarbital sudah berefek menginduksi -atrium thiopental.
Menit ke.> mendapat perlakuan pemberian &urkumin seara peroral dengan dosis
3mgDkg BB, < jam sebelum menit diberi -a.thiopental. Menit ke.2 mebndapat
praperlakuan pemberian Simetidin seara peroral dengan dosis =4mgDkg BB, < jam
sebelum menit di beri -a.thiopental.
Tujuan dari pemberian fenobarbital selama > hari sebelum praktikum berlangsung
yaitu untuk lebih menyempurnakan aksi induksi enzim.enzim pemetabolisme dari
fenobarbital. (ntuk menginduksi enzim.enzim pemetabolisme diperlukan waktu yang
ukup lama bila dibandingkan dengan waktu untuk menghambat kerja enzim.enzim
pemetabolisme sehingga dengan demikian waktu yang diperlukan untuk menunjukkan
aksi penghambatan kerja enzim pemetabolisme suatu inhibitor, yang dalam perobaan ini
digunakan senyawa Simetidin dan &urkumin adalah lebih epat jika dibanding waktu
yang diperlukan induktor untuk mengibuksi sintesis enzim.enzim pemetabolisme.
*enobarbital dapat menginduksi enzim.enzim pemetabolisme karena fenobarbital
dapat menaikkan keepatan sintesis enzim.enzim pemetabolisme dengan memau
terbentuknya second messenger di dalam sel !menentukan signal ke dalam sel" sehingga
mempengaruhi transkripsi dan translasi dari suatu gen sampai terbentuknya protein.
protein yang salah satunya berupa enzim.enzim pemetabolisme, sedangkan simetidin dan
kurkumin dapat menghambat kerja enzim !dapat berperan sebagai inhibitor" dikarenakan
kedua senyawa tersebut dapat berperan sebagai inhibitor kompetitif bagi substrat
!senyawa yang akan dimetabolisme".
Sehingga kedua senyawa !inhibitor" tersebut dapat menduduki sisi aktif dari enzim.
enzim pemetabolisme seara kompetitif. 5al ini menyebabkan metabolisme dari substrat
!senyawa yang akan dimetabolisme" menjadi terhenti.
Akibat dari penggunaan fenobarbital sebagai induktor enzim pemetabolisme adalah
senyawa.senyawa eksogen seperti thiopental menjadi lebih epat proses eliminasinya
!metabolismenya". 5al ini ditandai dengan waktu durasi !waktu setelah
berefekDtertidurnya meit sampai menit tersebut bangun lagi atau disebut righting
reflexatau dise%ut $fek balik badan !aitu kemampuan menit untuk membalikkan
badannya dari posisi terlentang ketika badannya ditelentangkan" yang berlangsung lebih
epat bila dibandingkan dengan waktu durasi dari pengunaan thiopental tanpa disertai
dengan penggunaan fenobarbital. Akibat dari penggunaan &urkumin dan Simetidin
!sebagai inhibitor" pada menit adalah metabolisme senyawa.senyawa eksogen seperti
thiopental lebih lama waktunya. 5al ini ditandai dengan waktu durasi dari thiopental
yang berlangsung lebih lama dibandingkan dengan waktu durasi dari penggunaan
thiopental yang tanpa disertai dengan penggunaan &urkumin dan Simetidin.
'enagan demikian waktu durasi dipengaruhi oleh proses metabolisme dari suatu
senyawa !eksogen", sedangkan proses metabolisme dari suatu senyawa !eksogen"
dipengaruhi oleh adaDtidaknya inhibisi maupun induksi terhadap senyawa tersebut. 5asil
perobaan menunujukkan bahwa waktu durasi dari penggunaan fenobarbital terhadap
metabolisme dari thiopental untuk > kelompok praktikum manunjukkan waktu yang
relati%e sama !kelompok :,:::,:J" yaitu waktu yang lebih lambat dibandingkan dengan
kontrol !tanpa fenobarbital". 5al ini tidak sesuai denga teori yaitu metabolisme suatu
senyawa eksogen akan berlangsung lebih epat bila diberi suatu induktor enzim
pemetabolisme.
(ntuk waktu durasi dari penggunaan Simetidin dan &urkumin terhadap metabolisme
thiopental lebih epat bila dibandingkan dengan kotrol !tanpa Simetidin dan &urkumin".
5al ini ditunjukkan dengan hasil perobaan ke empat kelompok praktikum yang
menunjukkan hasil yang relati%e sama !kelompok ::,:::,J" yaitu waktu durasinya lebih
epat bila dibandingkan kontrol. 5al ini tidak sesuai dengan teori yaitu metabolisme
suatu senyawa eksogen akan berlangsung lebih lambat bila diberi suatu inhibitor enzim
pemetabolisme.
Penyimpangan ini disebabkan oleh beberapa hal antara lain9
'osis Simetidin yang diabsorsi lebih sedikit. Pemberian Simetidin dilakukan seara
peroral sehingga obat ini akan melalui rute yang panjang sebelum menapai tempat
aksinya. Pengrusakan obat oleh enzim.enzim penernaan dan terjadinya first pass
effect akan semakin mengurangi dosis obat yang menapai tempat aksinya.
6ara pemberian obat seara p.o merupakan ara yang tidak nyaman, karena obat
diberikan dengan menggunkan jarum tumpul dan disemprotkan melalui
kerongkongan menit, sehingga ada beberapa menit yang memuntahkan kembali
obat yang diberikan. 5al ini juga menyebabkan molekul Simetidin tidak ukup
banyak untuk dapat bersaing dengan molekul thiopental dalam berikatan dengan
sitokrom P.234 melalui mekanisme inhibisi kompetitif.
Bila dibandingkan antara inhibisi &urkumin dengan Sinmetidin, maka seara teoritis
Simetidin merupakan inhibitor yang lebih kuat dibanding &urkumin, karena Simetidine
langsung berperan sebagai inhibitor kompetitif terhadap enzim sitokrom P.234. namun
hasil perobaan menunjukkan data yang menyimpang disebabkan oleh hal.hal yang telah
disebutkan sebelumnya.
'engan membandingkan onset dan durasi dari masing.masig kelompok menit maka
dapat dikatakan bahwa baik senyawa inhibitor maupun senyawa induktor hanya
berpengaruh pada durasi, dimana senyawa inhibitor akan memperpanjang durasi karena
menghambat proses metabolisme Penthothal, sedangkan senyawa induktor akan
memperpendek durasi karena laju metabolisme meningkat. +nset tidak dipengaruhi oleh
senyawa induktor dan inhibitor karena senyawa induktor dan inhibitor tidak
mempengaruhi laju absorpsi melainkan hanya mempengaruhi laju metabolisme.
@aktu onset adalah waktu yang diperlukan sampai obat berefek yang ditandai dengan
mulai tertidurnya menit !dihitung pada waktu obat mulai diberikan". &arena thiopental
dalam perobaan ini diberikan seara peroral maka obat akan mengalami first pass effect
terutama di hati. 'engan demikian adanya induktor dan inhibitor akan sangat
berpengaruh kepada efek farmakologi obat.
&arena dala hati, thiopental dirombak dengan sangat lambat menjadi >.3 H
Pentobarbital dan sisanya menjadi metabolit yang tidak aktif yang dieksresikan melalui
kemih. Maka kemungkinan yang terjadi pada onset akibat pengaruh dari induktor
!fenobarbital" adalah waktu onset dari thiopental dapat menjadi lebih epat atau labih
lambat akibat pengaruh dari thiopental dapat menjadi labih epat atau lebih lambat akibat
dari adanya pengaruh dari suatu induktor !fenobabital".
Menjadi lebih epat apabila perombakan thiopental menjadi senyawa aktifnya
!fenobarbital" semakin epat sehingga efek farmakologik dari thiopental dapat segera
terlihat yaitu mulai tertidurnya menit. @aktu onset dari thiopental dapat juga menjadi
lebih lambat jika perombakan thiopental menjadi metabolit tidak aktifnya adalah lebih
epat sedangkan perombakan thiopental menjadi senyawa aktifnya !fenobarbital" menjadi
sangat lambat akibat pengaruh dari adanya fenobarbital !induktor".
'ari perhitungan A-+JA didapat bahwa efek yang ditimbulkan dari pemberian
induktor !fenobarbital" dan inhibitor !Simetidin dan &urkumin" mempunyai perbadaan
yang tidak signifikan apabila dibandingkan dengan kontrol maupun antar induktor dan
inhibitor itu sendiri. Sedangkan untuk Simetidin dan &urkumin yang merupakan
inhibitor, perbedaan efek durasi yang ditimbulkan adalah tidak signifikan. 5al ini pada
nilai signifikan dari uji A-+JA dari tiap kelompok menunjukkan nilai K 4.43, yang
seharusnya untuk dapat dikatakan bahwa perbedaan tersebut signifikan, maka harus
memiliki nilai G 4.43. berarti data yang ada adalah tidak signifikan satu dengan yang
lainnya. A-+JA digunakan untuk menguji apakah perbedaan signifikan !seara
kelompok". 5al ini juga diperjelas dengan nilai.nilai signifikan pada uji A-+JA
!multiple omparisons" yang mempunyai nilai signifikan K4.43, sehingga dapat
disimpulkan bahwa data.data yang ada benar.benar tidak signifikan perbedaan antar satu
dengan yang lain antara kelompok.
'ari seluruh perobaan tang dilakukan, dapat diamati hal.hal sebagai berikut9
a. Pada penyuntikan thiopental, mula.mula timbul hiperalgesi diikuti analgesi bila
dosis terus ditingkatkan. Akibatnya akan timbul gejala kejang.kejang pada
menit. /ejala ini merupakan tahap eksitasi pada pemberian obat, di mana menit
tampak gelisah, keepatan dan %olume napas tidak beraturan. Selain itu, menit
mengalami depresi otot jantung dan aritmia jantung. Terjadi pula depresi
pernapasan yang diikuti dengan udema paru.paru, sehingga badan menit tampak
membesar. Semua gejala tersebut merupakan efek samping thiopental.
b. Menit sering buang air besar dan meneluarkan urin.
Thipental pusat kerja sebagian di perifer dan sebagian di pusat tergantung
dosisnya. +bat ini enderung memperepat tonus otot usus dan memperepat
amplitude gerakankonraksinya. 'osis hipnotik memperepat waktu pengosongan
lambung, den gejalmutahdan diare dapat dihilangkan ole doaia sedatif thiopental.
Seringnya menit mengeluarkan urin disebabkan efek thiopental terhadap ginjal
yang merupakn organ eksresi utama. +lliguri dapat terjaid akibat keraunan akut
barbiturat terutama sebagai akibat dari hipotensi yang nyata. !Bag. *aramakologi
*& (:, 144>, hal.<>8"
. Menit yang telah bangun dapat tidur kembali hal ini disebabkan terjadinya 1
tahap dalam rute obat, yaitu9
<. ,edistribusi
Thiopental sangat mudah larut dalam lemak sehingga dengan epat
didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat yang mengandung
banyak jaringan lemak,sehingga kadar di dalam otak lebih besar di banding
kadar dalam plasma dan terjadi efek anastesi ! awal kerja obat epat ".
Thiopental yng berada dalam plasma darah dengan epat terdistribusi dan
dihimpun dalam depo lemak. 5al ini menyebabkan pernurunan kadar obat
dalam plasma dan otak seara epat, sehingga kadar anastesi tidak di apai
lagi dan efeknya segera berakhir. Setelah >jam pemberian kadar pemberian
dalam depo lemak <4 kali lebih besar dibanding kadar obat dalam pasma
!depot lemak jenuh" dan thiopental perlahan.lahan dilepaskan kembali
setelah efek berakhir.
1. ,eabsorpsi
Thiopental terdapat dalam bentuk tidak terionisasi lebih kurang 34H yang
mempunyai kelarutan dalam lemak ukup besar. 'alam bentuk tidak
terdisosiasi, thiopental mudah terabsorpsi kembali dalam tubulus ginjal
melalui proses difusi pasif.
+ne way A-+JA atau sering disebut peranangan sebuah faktor merupakan salah satu
alat analisis statistik A-+JA !Anal!sis of &ariance" yang bersifat satu arah !satu jalur".
Alat uji ini berguna untuk menguji apakah 1 populasi atau lebih yang independent memiliki
rata.rat yang biasa yang dianggap sama atau tidak sama. Teknik A-+JA akan menguji
%ariabilitas dariobser%asi antar mean group. Melalui kedua estimasi %ariabilitas
tersebut,dapat ditarik kesimpulan mengenai mean populasi.
A-+JA adalah uji untuk menetapakan signifikasi lebih dari 1 data !K1 A". S'
menunjukkan harga reprodusibilitasatau keseragaman nilai dari masing.masing replikasi
data. Suatu pengulangan data memiliki reprodusibilitas yang baik bila S' memiliki harga
<4H dari A.
Metabolisme dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu 9
a $eta%olisme presistemik
+bat yang diberikan peroral bila obat melintasi dinding usus keil dan melalui hati
!sirkulasi portal" akan mengalami metabolisme sebelum menapai jantung dan
selanjutnya mengalami sirkulasi sistemi. Metabolisme obat presistemik sangat
berpengaruh terhadap ketersediaan hayati obat, seperti :soprenalin, Propanolol,
:mipramin, dan Eignokain.
% 'entuk stereoisomer
+bat yang mempunyai bentuk isomer mengalami rute dan keepatan metabolisme
obat dapat berbeda di antara bentuk.bentuk isomernya, misalkan 5eksobarbital dan
@arfarin akan mengalami metabolisme yang lebih epat daripada bentuk
isomernya.
c $eta%olisme tergamtung dosis
Metabolisme obat merupakan suatu fraksi obat yang tetap dan mengalami
metabolisme dalam satuan waktu. Beberapa dosis terapi suatu obat mengakibatkan
penjenuhan kadar enzim metabolisme.
d (mur
@aktu paruh beberapa obat bayi adalah lebih lama dibanding pada orang dewasa.
5al ini disebabkan pada bayi yang baru lahir kekurangan enzim mikrosomal
termasuk sitokrom P 234 dan ('P.glukuronil.transferase. +leh karena itu obat
memiliki waktu yang lama dan kuat serta reaksi yang berlawanan dapat pula baik.
e )nhi%isi dan induksi meta%olisme
Adanya interaksi bersaing dua substrat untuk enzim menimbulkan hambatan enzim
memetabolisme obat. $fek keseluruhan interaksi tergantung pada kadar relati%e dari
dua maam substrat dan afinitasnya pada letak aktifnya.
7II. 3ESIM%ULAN
<. +bat yang digunakn pada praktikum ini adalah -atrium Thiopental.
1. Aktifitas natrium thiopental dapat dipengaruhi oleh adanya induktor dan inhibitor.
>. Phenobarbital merupakan suatu induktor enzim pemetabolisme obat, sedangkan
Simetidin adalah suatu inhibitor enzim pemetabolisme obat.
2. Adanats uatu nduktor menyebabkan durasi obat menjadi lebih singkta sebaliknya
adanya inhibitor menyebabkan durasi obat menjadi lebih lama !panjang".
3. (ji A-+JA untuk waktu durasi dan onset dari obat berdasarkan tiap kelompok,
memiliki perbedaan yang tidak signifikan.
8. onset tidak dipengaruhi oleh adanya suatu inhibitor atau induktor enzim
pemetabolisme obat.
7III. DA2TAR %USTA3A
Anief, Moh. 1441. Perjalanan dan -asib +bat 'alam Badan. ;ogyakarta 9 /adjah
Mada (ni%ersity Press
Anief, Moh. 1444. :lmu Meraik +bat. ;ogyakarta 9 /adjah Mada (ni%ersity Press
Anonim. <CC3. *armakope :ndonesia edisi :J. Bakarta 9 'epartemen &esehatan
,epublik :ndonesia
Mutshler $rnest. <CC<. 'inamika +bat, Buku Ajar *armakologi L Toksikologi edisi
J. Bandung 9 Penerbit :TB
Siswandono MS L 'r. Bambang Soekardjo, S(. <CC3. &imia Medisinal <. Surabaya9
Airlangga (ni%ersity Press
Siswandono MS L 'r. Bambang Soekardjo, S(. <CC3. &imia Medisinal 1. Surabaya9
Airlangga (ni%ersity Press
www.j%etunud.om.
www.1k.software.deDingoDfarbeDefarbe.html
Mengetahui, ;ogyakarta, << +ktober 1443
Asisten Praktikum Praktikan
<. 'inda Putri ( !I4<="
1. *aradina ,osita !I414"
>. Ania ,ahma A !I412"
M. ,ifMi ,okhman 2. $ko 6ahyono PS !I4>4"
IB. JACABAN %ERTANDAAN
<. Senyawa.senyawa yangdapat menginduksi enzim yang berperan dalam proses
metabolisme obat adalah9
Sen,a-a 8on$oh
+bat *enobarbital, barbiturat, *enitoin, ,ifampisin.
Alkohol $tanol
*la%on 3<8 Benzopla%on
Bahan tambahan Butil 5idoksi.Anisol !B5A"
Bahan tambahan Butil 5idroksi. Toluen !B5T"
:nsektisida ''T
5idrokarbon >.Metil &alantren
Aromatik Benzo pirena
Pelarut Toluen dan Ailen
Senyawa.senyawa yang dapat menginhibisi enzim.enzim yang berperan pada
proses metabolisme obat adalah9
a. Sokobarbital
b. Amanradin !obat anti %irus"
. &loramfenikol !antibiotik spektrum luas"
d. Siklofosfamida !obat antikanker dan imunosupresan"
e. Parotin !insektisida"
f. :ndometasin !obat anti infamasi"
g. &urkumin
1. Mekanisme induksi enzim pemetabolismeobat9
Peningkatan sintetis atau stabilitas dan preusaor inti 23 Si ,-A
Penambahan ,-A polimerase yang tergantung pada '-A
Peningkatan transport nukleositoplasma dan ribonukleoprotein
Peningkatan sintesa atau stabilitas dan pemberian kode m,-A untuk -A'P5.
Sitokrom P234 reduktase atau Sitokrom P 234
:nduksi biosentesis biofosfolipid
Peningkatan biosintesis 5aem dan *la%in
6ontonya fenobarbital akan menginduksi enzim P.234 sehingga kadar garam
barbiturate berjkuranag dan akan mengakibatkan efeknya berkurang dan
durasinya menjadi lebih epat
Mekanisme inhibisi dari enzim pemetabolisme obat9
'estruksi atau merusak enzim P.234 hati
Menghambat laju biosintesis heme dan meningkatakn katabolisme heme
Membentuk kompleks inaktif dengan sitokrom P.234
6ontonya simetidin dan kurkumin, akan menghambat aktifitas enzim Sitokrom P.
234 akibatnya garam barbiturate akan meningkat sehingga akan mengakibatkan
efek -atrium Thiopental bertambah dan durasi akan menjadi lebih panjang.
La"piran
'ari A-+JA diperoleh data bahwa durasi memberikan perbedaan yang signifikan,
karena durasi dipengaruhi oleh proses metabolisme obat, sedangkan onset tidak memiliki
perbedaan yang signifikan, karena onset tidak dipengaruhi oleh proses metabolisme obat, tetapi
dipengaruhi oleh prosees absorpsi obat melewati membrane.

Anda mungkin juga menyukai