Dr. Miguel Angel Paladino Buenos Aires, Argentina Medico principal del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan paladinomiguel@yahoo.com.ar Los recin nacidos en general son mas susceptibles de sufrir algn tipo de accidente con los diferentes medicamentos usados en anestesia. El contenido de agua corporal total disminuye con la edad, mientras que la grasa y el contenido de los msculos aumenta, por lo que las drogas que son solubles en agua tienen un mayor volumen de distribucin, y usualmente requieren dosis iniciales mayores para mantener concentraciones efectivas en sangre. El mayor volumen de distribucin y la inmadurez heptica y renal retardan el metabolismo y la eliminacin renal de los anestsicos. El ujo sanguneo heptico es reducido en el neonato. El desarrollo del receptor cambia con la edad y el pH en sangre tambin cambia con la farmacocintica. Los factores que resultan de una llegada ms rpida de agentes inhalados en el neonato, resultan de una ventilacin alveolar y de un gasto cardiaco mayor en los rganos ricamente vascularizados. La baja solubilidad del sevourano resulta de una llegada ms rpida de este agente y en una eliminacin tambin ms rpida, con una depresin miocrdica menor que el halotano. La inmadurez del miocardio neonatal resulta en una reducida compliance y distensibilidad menor del miocardio, lo cual reduce la respuesta a la mayora de los agentes estimulantes farmacolgicos. Los pulmones son menos complacientes y menos elsticos a la recuperacin, por lo que la pared del trax es cartilaginosa sus msculos son ms susceptibles a la fatiga respiratoria. La presencia de un tubo nasogstrico incrementa la resistencia del ujo de oxgeno y gases, especiadamente si es colocado a travs de la nariz. Palabras clave: Farmacologa, nios, desarrollo, receptores, anatoma, siologa Diferencias farmacolgicas del nio Resumen Abstract In general the newborns are more expose to suffer adverse effects with the different drugs used in the anesthesia period. Total body water content decreases with age, whereas fat and muscle content increase, thus a drug that is water soluble has a larger volume of distribution in the neonate, and usually requires a larger initial dose to achieve the desired blood level. The larger volume of distribution and immature hepatic and renal function of the neonate delays metabolism and excretion of drugs. Hepatic blood ow as a proportion of cardiac output is reduced in the neonate. The receptor develop changes in relation with the age, the blood pH also change the pharmacokinetic in those patients, admitting more non-ionized free drugs. Protein binding is both quantitatively and qualitatively decreased. Factors that result in more rapid uptake of inhalation agents by the neonates are greater alveolar ventilation, greater cardiac output to the vessel rich group and lower tissue and blood solubility. Sevourane may offer and advantage because its reduced solubility results in more rapid elimination, and also appears to produce less cardiovascular depression that halothane. Immaturity of neonatal myocardium results in reduced compliance and contractility, reduced responsiveness to most pharmacological and physiologic stimuli, and increased susceptibility to both the Ca channel blocking properties of inhalational anesthetic and the bradycardic effects of opioids. The lungs are less compliant and have less elastic recoil that does adult lungs. The chest wall is soft and does not provide a rigid cage either to oppose the actions of the diaphragm or to maintain the functional residual capacity. The presence of a nasogastric tube increases upper airway resistance, especially if is inserted through the nostril. Key words: Pharmacology, pediatrics, development, receptors, anatomy. 3-14 4 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): Introduccin L as acciones importantes de los seres humanos generalmente son el fruto de una planicacin cuidadosa. Antes de tomar una determinacin evaluamos y consideramos los riesgos y benecios que nos deparar la misma. El crear una estrategia adecuada ante cada individuo que debemos anestesiar debe ser un acto cotidiano. El delinear una estrategia debe ir acompaado por una tctica razonada. La clnica anestesiolgica comprende dos grandes captulos que son: a) El conocimiento de las drogas y b) El conocimiento del paciente. Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a los frmacos es necesario conocer de los mismos, fundamentalmente su farmacocintica, farmacodinamia, efectos colaterales y adversos, indicaciones y contraindicaciones. A su vez, del paciente debemos conocer su siologa normal (geronte, embarazada, recin nacido), su siopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa agregada. 1 Generalidades Para lograr la respuesta farmacolgica deseada debe alcanzarse una concentracin adecuada del frmaco en el lugar de accin y mantenerse mientras dure el tratamiento. La aparicin del efecto como consecuencia de la concentracin del frmaco en el lugar de accin constituye la fase farmacodinmica del tratamiento, pero antes de alcanzar esta fase, el frmaco debe sufrir los procesos de, absorcin y distribucin; procesos que conjuntamente con el metabolismo y la excrecin, van a condicionar la concentracin que se alcance en el lugar de accin. Estos procesos constituyen la fase farmacocintica del tratamiento, la cual a travs de su repercusin sobre la concentracin del frmaco en el lugar de accin, puede llegar a tener una importancia decisiva en el resultado de la magnitud del efecto farmacolgico y por lo tanto la ecacia del tratamiento farmacolgico. La administracin de la misma dosis de un frmaco a distintos individuos conlleva, con frecuencia, a diferencias importantes en la respuesta farmacolgica. Esta variabilidad interindividual en la respuesta farmacolgica se traduce, a nivel prctico, en el hecho de que para obtener una respuesta dada se precisan dosis diferentes en los distintos individuos. La variabilidad interindividual en la respuesta farmacolgica puede atribuirse, en principio, a una distinta concentracin del frmaco en el lugar de accin (variabilidad farmacocintica) o a diferencias en el efecto producido por una misma concentracin, variabilidad farmacodinmica. Si bien ambas causas pueden contribuir a la variabilidad en la respuesta farmacolgica, existen evidencias de que, para muchos frmacos, la principal causa de variabilidad interindividual en la respuesta es la distinta concentracin del frmaco en el lugar de accin. Admitiendo una relacin directa entre la concentracin del frmaco en el lugar de accin y la concentracin del mismo en la sangre, la variabilidad interindividual en los niveles plasmticos, sricos o sanguneos, constituye uno de los principales factores de la variabilidad interindividual en la respuesta. A su vez, la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmticas tras la administracin de una dosis dada es consecuencia de la variabilidad interindividual en los parmetros farmacocinticos, por lo que, en denitiva, cabe atribuir a la variabilidad en los parmetros farmacocinticos gran parte de la variabilidad en la respuesta farmacolgica. Esto bsicamente se basa en la siologa distinta del nio Para el caso de pacientes peditricos resulta importante considerar este aspecto dado que a diferencia del adulto, su organismo se encuentra en desarrollo respondiendo de una forma diferente. La meta deseable es poder tener una magnitud de respuesta farmacolgica predecible con un mnimo de efectos adversos. Ser necesario conocer estos mecanismos para la eleccin racional del tipo y dosis de drogas. Luego de realizada una correcta evaluacin preanestsica de nuestro paciente y valorar las modicaciones en su siologa y siopatologa se estar en condiciones de escoger las tcnicas drogas y las dosis adecuadas. Para ello no solo se deben tener en cuenta los cambios siolgicos sino tambin las variaciones siopatolgicas ocasionadas por la enfermedad del paciente. La consecuencia de ests condiciones es la necesidad de una cuidadosa titulacin de ciertas drogas teniendo en cuenta los mltiples factores que se conjugan para llegar al efecto nal. Fisiologa neonatal y variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano est en constantes cambios anatomo siolgicos para adaptarse mejor al medio ambiente o por la degeneracin que ocasiona el paso del tiempo. Desde el punto de vista anestesiolgico nos interesan estos cambios pues ellos nos obligan a modicar en algunos casos tcnicas anestsicas, porque producen cambios siolgicos que aumentan o disminuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el anestesilogo. Bsicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de distribucin (VD) y la excrecin que indirectamente modican la vida media plasmtica. Figura 1. Las estrategias para seleccionar la anestesia deben de considerar el estado fsico del paciente, las vas de administracin, las drogas usadas y el tipo de ciruga 3-14 5 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C. Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin, generalmente un receptor, desde el lugar de administracin. Este transporte depende bsicamente del gasto cardiaco, de la perfusin de los tejidos y el coeciente de particin tejido sangre de cada droga. Revisaremos pues que procesos siolgicos del recin nacido, lactante y nio alteran los pasos precitados. Los cambios farmacocinticos pueden producir cambios en magnitudes de efectos distintos, en el comienzo del efecto o de la duracin de accin. 1 En general los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos son consecuencia de la maduracin de los tejidos. Los principales cambios son. Desarrollo de receptores Cambios en la composicin corporal Tamao y ujo sanguneo tisular Solubilidad en los tejidos Unin a protenas Desarrollo y cambios en la capacidad metablica tisular Desarrollo de los receptores. Los cambios farmacodinmicos durante el desarrollo son una importante fuente de diferencias, particularmente en el prematuro y el nio a trmino comparada con el adulto. Las modicaciones pueden ocurrir a distintos niveles. Consideraremos los cambios en el receptor, especcos e inespeccos y en la respuesta tisular. El desarrollo de los receptores y/o efectores varia en relacin con la edad. El receptor nicotnico de la unin neuromuscular en el recin nacido se diferencia con el del adulto anatmica y funcionalmente. Se libera menos acetilcolina y la distancia intersinptica es mayor. La respuesta muscular es menor por tener menos bras musculares. Podramos decir que la respuesta del nio es miasteniforme. 2 Estudios en ratas mostraron que los receptores morfnicos mu 2 de baja anidad son ms abundantes en el recin nacido que los mu 1 de alta anidad, relacionados con la analgesia. Esto explicara en parte la mayor depresin respiratoria en este grupo etrio. Las modicaciones inespeccas son aquellas que modican fsico qumicamente el ambiente de la clula. Los cambios en la CAM de los halogenados estaran inuenciados en parte, por cambios en la formacin de la membrana celular, con mayor porcentaje de agua que en el nio mayor. El desarrollo de otros tipos de receptores como son los histaminrgicos, serotoninrgicos, muscarnicos y dopaminrgicos tambin estn alterados. La marcada bradicardia que presentan los recin nacidos a drogas como la succinilcolina, el remifentanilo y el alfentanilo podran ser un ejemplo vlido. La alteracin de receptores dopaminrgicos a nivel cardiaco en el recin nacido hacen poco previsible la accin de la dopamina exgena en la falla cardiaca. Las dosis correctas serian aquellas que producen el efecto buscado. Al momento del nacimiento los dos ventrculos pesan aproximadamente lo mismo, pero al cabo de 4 semanas y por efecto del aumento de la poscarga y dems exigencias, el ventrculo izquierdo crece y llega a pesar el doble del ventrculo derecho al promediar la primera infancia. Las clulas contrctiles en el recin nacido corresponden al 30% del total mientras que en el adulto son el 60% y la capacidad del retculo sarcoplsmico para almacenar y utilizar el calcio mejora con la edad y asegura luego una mejor contractilidad. Por contar con una red de Purkinje menos negativa tiene potenciales de accin ms breves y una mayor capacidad de respuesta a las altas frecuencias (200 latidos/ min.) que en un adulto llevaran al colapso cardiovascular. En ocasiones se puede ver como respuesta a la hipotensin o a la hipovolemia en el recin nacido una bradicardia. Con una frecuencia cardiaca menor de 100 por minuto es muy factible que llegue al paro cardiaco. Ello es consecuencia posiblemente de la inmadurez del sistema nervioso simptico y al predominio del parasimptico o de la falta de respuesta tisular. La respuesta tisular tambin modica la magnitud nal del efecto de las drogas. Se cree que si bien los receptores existen, faltaran algunos de los componentes proteicos del complejo receptor efector. Adems algunos tejidos como el miocardio del recin nacido son incapaces para una respuesta similar a la del nio mayor. El escaso desarrollo de los quimio y barorreceptores inuye para que las respuestas reejas a la accin vasodilatadora y depresora de las drogas sean a veces insucientes o nulas. As mismo la inmadurez del tejido nervioso permitira magnitudes de efecto distintas a las del adulto. 2 El pH sanguneo tambin alterara la farmacocintica en estos pacientes, permitiendo ms droga libre no ionizada. La mayor cantidad de algunas sustancias maternas como Tabla 1. Receptores adrenrgicos beta y eventos posreceptor Los nios que se encuentran en falla de cardiaca tienen una densidad reducida de receptores beta comparado con otro grupo control. La mayor parte de la reduccin en la densidad de los receptores beta es debido a la reduccin de los beta1, pero puede ocurrir un signicativo descenso en la densidad de los beta2 El descenso de la densidad los receptores beta en la falla ventricular humana es acompaada por una reduccin similar en niveles de ARNm. La down regulation de receptores beta 1 en la falla cardiaca es quizs expresada por la disminucin del inotropismo y la respuesta del AMPc al agonista B1- adrenoreceptor Esto posiblemente explique la relativa abundancia de beta-3 en la falla cardiaca, y con ello el posible papel en la siopatologa de descenso de la contractilidad Neonatos y lactantes con severa falla cardiaca muestran evidencias de desacople del receptor a nivel de la adenilciclasa y alteraciones en los eventos posteriores a la unin de la droga con el receptor Los 3 receptores beta-adrenrgicos (beta-1, beta-2 y beta-3) se unen con protenas G. Los receptores beta-1 y beta-2 se unen con protenas G estimuladoras de la adenilciclasa, con incremento intracelular de adenosina 3,5 monofosfato cclico (AMPc) mientras que los beta-3 se uniran a una protena G inhibidora alfa-1. 6 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): la progesterona, potenciara la accin de las endornas endgenas aumentando ambas durante los primeros 10 das de vida. 1 Vas de administracin La cantidad de droga que se absorbe es directamente proporcional con la que llega a la biofase o sea a su sitio de accin. La absorcin depende de la va de administracin. La va endovenosa obvia las variaciones pues no necesita de la absorcin. 1,2,3 Va intravenosa. La existencia de sistemas para la infusin controlada es necesaria ya sea para la administracin de uidos en pacientes pequeos como para la administracin de drogas vasoactivas en cualquier perodo de la vida. Los conectores, llaves de tres pasos, equipos de perfusin y sangre deben tener un sistema de adaptacin universal, tipo luer lock para evitar las desconexiones accidentales que podran pasar inadvertidas en el intraoperatorio. Los sistemas para administracin rpida de uidos son tiles. En los pacientes pequeos estos pueden ser reemplazados por la infusin rpida de volumen con jeringa. En el nio pequeo existe otro cuidado importante, es el relacionado con la dilucin de las drogas, la cual debe estar debidamente estandarizada en cada servicio, para evitar errores en la administracin. Las jeringas conteniendo las drogas a utilizar deben tener claramente visible tanto el nombre de la droga como la dilucin de las mismas y la cantidad de droga por mL de ser posible. Va inhalatoria. Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio ms rpidamente por la alta concentracin tisular comparada con el adulto. Este rpido equilibrio se consigue por la combinacin de un incremento de la ventilacin alveolar en relacin con la capacidad residual funcional y un aumento del gasto cardiaco. Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de presin parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmn a la sangre y desde all distribuirse hacia los distintos rganos del cuerpo. Este desplazamiento est determinado por el coeciente de solubilidad o de particin para cada lquido y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido proporcional de agua, lpidos y protenas. 4 Va oral. La va oral es la ruta ms fcil y frecuente para administrar medicamentos. La absorcin ocurre por difusin pasiva, a travs de un gradiente de concentracin. Hay dos factores principales, la difusin dependiente del pH, y el tiempo de vaciamiento gstrico, que regulan la absorcin gastrointestinal de los medicamentos. Al nacer, el pH gstrico suele uctuar entre 6 y 8, pero disminuye con rapidez al cabo de 24 horas a un valor entre 1 y 3. Hacia los tres meses de edad, el pH gstrico y el volumen corregido de acuerdo con la edad, se aproximan al lmite de los valores del adulto, alcanzndose los niveles denitivos a partir de los tres aos de edad. El tiempo de vaciamiento gstrico puede estar prolongado en los recin nacidos y en los prematuros, y alcanza los niveles del adulto hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima del frmaco, pero no necesariamente al grado de absorcin. Otros factores que inuyen en la absorcin intestinal de frmacos son la maduracin gradual de la funcin biliar, la colonizacin variable del intestino por ora bacteriana, y el alto grado de actividad de la enzima glucuronidasa del intestino de un recin nacido. Esta ltima enzima puede degradar compuestos glucuronizados con el consiguiente aumento de la droga no conjugada. Durante los das que siguen al nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces mayor que en el adulto. 1,4 Va endotraqueal. La va endotraqueal o intratubo tiene un importante lugar en los nios, pues permite una rpida y segura absorcin de drogas como la atropina y la adrenalina. Va intramuscular. La inyeccin intramuscular es dolorosa. Esta sujeta a las variaciones en la irrigacin tisular. En el neonato la masa muscular es aproximadamente el 20% de la masa corporal (50% en el adulto) recibe el 10% del relativo alto gasto cardiaco. Es decir que el msculo del neonato recibe cuatro veces ms ujo sanguneo por gramo de tejido que el adulto. Esto explica el rpido comienzo de accin de la succinilcolina y la ketamina. La aplicacin de drogas intramuscular en la lengua es una alternativa extremadamente til para administrar drogas cuando no se dispone de va venosa. Se pueden administrar drogas hasta un volumen de dos mL. Se pueden administrar glucocorticoides, atropina, relajantes, fentanilo, midazolam, etc. Va subcutnea. La va subcutnea es ms lenta que la anterior ya que la irrigacin es menor. Es una adecuada va para drogas de accin lenta como la dosis de naloxona de mantenimiento o la insulina. Vas intranasal y sublingual. La va intranasal y la sublingual son errticas y poco recomendables. Las drogas deben ser liposolubles, se absorben algo ms rpido que por va oral. Al igual que la administracin por la mucosa oral, la va intranasal provee el benecio de la rpida instalacin del efecto (latencia rpida), es una tcnica no invasiva y evita el metabolismo heptico de primer paso. Los frmacos pueden administrarse con spray nasal, gotas nasales, hisopos saturados con el frmaco o con nebulizador. El objetivo es depositar la droga en la mucosa para que alcance las venas capilares submucosas e ingresen a la circulacin sistmica. Algunas fracciones del frmaco aplicado por esta va pasarn al tracto respiratorio superior y pulmones, otra podr depositarse en la capa de moco y otra podr ser deglutida. El epitelio no olfatorio est altamente vascularizado y cubierto por un epitelio seudoestraticado y columnar. La absorcin puede estar afectada por la variabilidad de la vasculatura de la mucosa nasal, su perfusin sangunea y condiciones patolgicas intranasales existentes (plipos, rinitis, etc.). La supercie de absorcin es de 1 cm2 aproximadamente. El moco que cubre el epitelio nasal presenta una doble capa y consiste en 95% agua, 1%-2% sal, y 2%-3% mucina. La capa hdrica contacta la supercie mucosa y la capa de moco es supercial. El frmaco debe ser, tanto hidrosoluble como liposoluble para pasar a travs del moco y alcanzar la mucosa nasal. Esto hace que la absorcin de drogas administradas por va nasal sea compleja. La qumica del frmaco (adicin de surfactantes, pH) puede tener gran signicancia en la absorcin y el efecto de la droga. 5 Va intrsea. Las zonas anatmicas ms adecuadas son: tibia proximal, (para nios menores de 6 aos es la ms til), tibia distal, fmur distal y trocnter mayor. Pueden administrarse 3-14 7 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C. coloides, cristaloides y drogas como catecolaminas, calcio, digital, heparina, lidocana, atropina, bicarbonato de sodio y antibiticos. Dosicacin en pediatra. Nociones generales El agua corporal total (ACT) al nacer es aproximadamente el 85% en el prematuro, 78% en el recin nacido a trmino. Decrece al ao de vida al 60%. Durante ese tiempo el agua extracelular (AEC) disminuye desde el 55% en el prematuro y 45% en recin nacido a trmino a 25% a los 12 meses. El agua intracelular (AIC) tiende a incrementarse desde el 30% en el primer mes de vida, para llegar al 45% a los 3 meses. Entre los 1 y 3 aos hay un pobre incremento, para disminuir a partir de los 3 o 4 aos. Debido al mayor contenido acuoso total y extracelular del recin nacido en relacin al adulto, cabe esperar que el volumen de distribucin de los frmacos hidrlos sea, en L/ Kg, mayor en el recin nacido que en el adulto. As, para un frmaco con distribucin a toda el agua corporal, que no se una en proporcin importante a protenas y otros componentes no acuosos, el volumen de distribucin en el recin nacido sera un 30% superior (en L/Kg.), y por tanto, la dosis de carga (en mg/Kg.) debera ser tambin un 30% superior. En el caso de un frmaco que se distribuya slo en el agua extracelular, el volumen de distribucin en el recin nacido sera 2.25 veces superior al del adulto, y en la misma proporcin debera ser superior la dosis de carga. La proporcin de agua extracelular (volumen de agua/peso corporal) disminuye con la edad de modo paralelo a la disminucin de la relacin supercie corporal/peso corporal, por lo que la dosis de carga en pediatra para frmacos hidrlos podra estimarse a partir de la dosis en adultos teniendo en cuenta las diferencias de supercie corporal (que reejan diferencias en agua extracelular) en lugar de las diferencias en peso. 2,3 Si decimos que el recin nacido necesita 2 mg/Kg de succinilcolina es evidente que necesita el doble del adulto, pero si expresamos la dosis en 40 mg por metro cuadrado de supercie corporal, la dosis es similar a cualquier edad de la vida, Por qu?, porque la dosis por metro cuadrado relaciona en forma constante el agua intracelular y el agua extracelular. Una formula sencilla para determinar la misma es la siguiente. Supercie corporal = peso 4+7 peso + 90 El clculo de la dosis de carga en nios a partir de la dosis en adultos lleva a dosis mayores cuando el clculo se efecta en funcin de la supercie corporal que cuando se efecta en funcin del peso. Puesto que la proporcin de tejido adiposo es inferior en el recin nacido que en el adulto, cabe esperar que el volumen de distribucin de los frmacos lipoflicos sea inferior en el recin nacido que en el adulto. Sin embargo, los frmacos lipoflicos suelen unirse a las protenas plasmticas, que estn disminuidas en el recin nacido en relacin al adulto, lo que dara lugar a un mayor volumen de distribucin aparente en el recin nacido. Estos efectos contrapuestos sobre el volumen de distribucin de los frmacos lipoflicos dicultan la obtencin de indicaciones generales en relacin a la dosis de carga. 1 La tabla 2 muestra algunas drogas de uso frecuente de acuerdo a su solubilidad. Tabla 2. Frmacos hidrosolubles y liposolubles ms frecuentes Frmacos hidrosolubles predominantes Frmacos liposolubles predominantes Atropina Relajantes musculares Neostigmina Inductores endovenosos Lquidos voltiles Benzodiazepinas Opioides La correccin de la dosis de mantenimiento debe efectuarse segn las diferencias en el aclaramiento. Si se desconocen los valores del aclaramiento del frmaco en ambos grupos puede aventurarse una correccin de la dosis de mantenimiento en funcin de la supercie corporal en los nios mayores de 1 ao, ya que la actividad metablica, el gasto cardaco, los ujos sanguneos renal y heptico, y la velocidad de ltracin glomerular en nios y adultos se correlacionan mejor con la supercie corporal que con el peso. En el caso de los recin nacidos, y sobre todo en el de los prematuros, no pueden darse reglas de dosicacin a partir de la dosis en adultos debido a la inmadurez de su metabolismo y mecanismos de excrecin. No obstante, puede aventurarse que la dosis adecuada en estos grupos es, en general, inferior a la obtenida en funcin del peso corporal. Entre el primer mes de vida y el ao de edad, la correccin de la dosis de mantenimiento podra aproximarse en funcin del peso corporal. Solubilidad en los tejidos. Una vez absorbida la droga, se distribuye de acuerdo a la solubilidad en los tejidos y el ujo sanguneo. La solubilidad de las drogas en los distintos tejidos vara con la composicin de los mismos, fundamentalmente con la relacin entre agua, lpidos y protenas. Las drogas muy ionizadas, como los relajantes musculares tienden a distribuirse por el espacio extracelular. Tabla 3. Relaciones corporales a travs de los aos Edad kilos SC C-SC % Tronco % MS % MI % SC/Peso RN 1 a 3 0.2 21 30 19 28 0.066 Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045 2 a 10 aos 15 a 30 1.05 15 32 19 34 0.036 10 a 14 aos 30 a 50 1.25 13 32 19 36 0.025 Mayor 17 aos >50 > 1.75 10 32 19 37 0.025 SC= Supercie corporal m2. C-SC% = Cabeza-supercie corporal %. MS%= Miembro superior %. MI% = Miembro inferior %. SC/Peso = Relacin supercie corporal/peso 8 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): Factores que modican el pasaje a los tejidos Podemos denir la solubilidad de un anestsico a partir de la proporcin de sus concentraciones entre dos fases, por ejemplo: sangre/gas, sangre/cerebro, cuando las presiones parciales estn en equilibrio. Es decir, que al disminuir la solubilidad del anestsico en determinado tejido, disminuye tambin el tiempo para llenar ese rgano. La solubilidad de las drogas sangre-tejido, el tamao y ujo sanguneo relativo de los mismos, junto con las dosis administradas cuando se administran por va intravenosa, son las mayores determinantes de la magnitud y duracin de la accin de las drogas. En los RN el grupo de tejidos muy irrigados como el corazn o cerebro, existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto, dada la mayor cantidad de agua en relacin con los lpidos y protenas. As, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzar ms rpido, y de esta forma en pacientes recin nacidos, el cerebro y el corazn se llenarn ms rpido. Ahora bien, del mismo modo que el agente inhalatorio llega con mayor velocidad al cerebro y consigue all el efecto deseado, tambin lo har sobre el corazn, produciendo depresin miocrdica. 2,3 Muchos estudios demuestran que las drogas que ingresan en el SNC en el RN tienen mayor efecto y ms prolongado. Esto puede ser atribuido a:1) Inmadurez cerebral, 2) Rpida llegada al SNC, 3) Menor desarrollo del la barrera hematoenceflica (BHE) y 4) Menor volumen de distribucin (VD) Tamao de los rganos y ujo sanguneo El gasto cardiaco en RN y lactantes es el doble por Kg de peso que en el adulto. En relacin directa con el punto anterior, el tamao absoluto y relativo con los otros rganos determina la proporcin del gasto cardiaco que recibe cada tejido. En la tabla 3 se muestra la relacin de tamao de los distintos tejidos entre el recin nacido y el adulto. Si pensamos en las variaciones de solubilidad, tamao e irrigacin que ocurren desde el nacimiento es obvio que alteran la farmacocintica de las drogas En el RN la relacin cerebro-msculo es de 3 a 1, en adultos es de 1 a 30. El cerebro recibe un tercio del gasto cardiaco. Varan fundamentalmente el volumen de distribucin ya que facilita la llegada de sangre a determinados rganos aumentando la magnitud de accin en los mismos. Un ejemplo lo podemos observar con los agentes liposolubles como el tiopental sdico, opioides y anestsicos voltiles. El corazn y el cerebro van a recibir ms irrigacin permitiendo una llegada ms rpida de las drogas. Por un lado la accin sobre el SNC es ms precoz, eso es til, pero tambin, el corazn se va a deprimir ms rpido y la depresin y la vasodilatacin van a ser ms intensas. En los RN el pasaje al SNC de los narcticos est facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La entrada de estos, adems est facilitada por el coeciente de solubilidad sangre - cerebro de los frmacos, sensiblemente menor en RN que en nios y adultos. Esto se debe a la mayor proporcin de agua con respecto a los lpidos y protenas. Si tenemos en cuenta que la fraccin acuosa ja menos la droga, comprobaremos que al ser la droga menos soluble disminuye la cantidad de molculas necesarias para llenar los receptores tisulares, proceso similar al que se observa con los agentes inhalatorios. La biotransformacin es directamente proporcional al ujo heptico. Es importante destacar que todas las patologas que disminuyan el ujo sanguneo heptico harn prolongar la duracin de accin de los fentanilos en uso. Entre estas causas debemos resaltar, todas aqullas que aumenten la presin intra abdominal, las cardiopatas de bajo ujo, hipoxia, hipercapnia, ventilacin mecnica, sepsis, hipovolemia, etc. La hipotermia y los extremos de la vida tambin inuyen en el metabolismo prolongando la duracin del efecto farmacolgico y la recuperacin posanestsica. La respuesta reeja de los quimio y barorreceptores al CO2 es menor en los neonatos y lactantes pequeos, stas situaciones llevan a que la respuesta pueda estar disminuida, an en nios mayores, hasta 4 horas, despus de administrada la ltima dosis de fentanilo o sufentanilo. 1,2 As mismo la redistribucin por el msculo es menos importante, por la menor masa muscular, 20% del peso corporal, del nio pequeo. En trminos generales digamos que la rapidez en el comienzo de accin de los fentanilos tiene relacin con la liposolubilidad, el tamao de la molcula, el grado de ionizacin y la fraccin unida a protenas. Por lo tanto deberamos ser muy cuidadosos con el uso de estas drogas en RN y lactantes pequeos, en especial cuando hay patologa agregada. Entre los 2 a 3 aos este fenmeno se revierte ya que el crecimiento y maduracin de los tejidos vara estas relaciones, disminuyendo la factibilidad de la llegada rpida de las drogas al cerebro (mielinizacin, desarrollo de la barrera hematoenceflica, disminucin del ujo sanguneo, menor tenor de agua, etc.). Concomitantemente hay un aumento de la masa muscular y la grasa que permiten una mayor distribucin, en especial de las drogas liposolubles (anestsicos inhalatorios, opioides, inductores, etc.) 1,2 Unin a protenas La unin de las drogas a las protenas disminuye la llegada de las mismas a los sitios de accin ya que esa unin impide el pasaje por la membrana celular. As mismo impide el metabolismo y excrecin. Se podra decir que la droga unida acta como reservorio. La unin a protenas, fundamentalmente a la albmina, est regulada entre otros factores, como el pH del medio y el pK de la droga. Cuando el pH tisular vara, se modica la cantidad de molculas no ionizadas, es decir aquellas que pueden atravesar las membranas celulares. Ests variaciones pueden inuir en la magnitud y duracin del efecto nal del frmaco. Un claro ejemplo de la importancia de esta modicacin se ve en el paciente acidtico que retiene las molculas de fentanilo en la clula nerviosa, prolongando el despertar y la depresin respiratoria. La unin a protenas es uno de los determinantes del volumen de distribucin. Es afectada por la edad y algunas enfermedades. Las drogas cidas preferiblemente se unen a la albmina. As lo hacen el tiopental sdico y las benzodiazepinas (BDZ). Las drogas bsicas, opioides, relajantes musculares, anestsicos locales, se unen preferentemente a la alfa 1 glicoprotena. Est fraccin proteica se encuentra baja desde el nacimiento, 3-14 9 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C. normalizndose a los 6 meses. La morna pese a ser una droga bsica se une a la albmina. La capacidad de unin proteica disminuye con el nacimiento cualitativamente. Algunas enfermedades agudas y crnicas, inamaciones, neoplasias, quemados, spticos, causan cambios en la concentracin sangunea de las protenas, en general aumentan la alfa 1 glicoprotena y disminuyen la albmina. En los quemados aumenta la glicoprotena, aumentando la unin de sustancias como la ketamina, fentanilo y bloqueadores neuromusculares, disminuyendo su volumen de distribucin, por lo tanto se restringe la llega a los sitios de accin por lo que aumentan los requerimientos de estas drogas bsicas. En cambio, para sustancias como el tiopental sdico las necesidades disminuyen por haber menos albmina disponible para su unin, por lo tanto hay ms droga libre para llegar al lugar de accin. La concentracin de droga libre es la responsable del efecto de las drogas. Por lo tanto a mayor unin a protenas, ms importantes sern los cambios en sus efectos. 1 En los RN, las tasas de alfa-1- glucoprotenas son ms bajas, contribuyendo a aumentar la fraccin libre de los anestsicos locales. Como se mencion antes, esta tasa de alfa-1-glucoproteina alcanza los valores del adulto a partir del sexto mes de vida, y aumenta tambin cuando existen infecciones de las vas respiratorias. En el lactante la fraccin libre de lidocana (48 %) es el doble que en nios y adultos (26 %). La diferente proporcin de agua en los compartimentos orgnicos en las distintas edades, inuye de manera importante en la distribucin. Las modicaciones ms importantes tienen lugar en el perodo neonatal y lactancia, alcanzando los valores del adulto a los 15 aos aproximadamente. La bupivacana no es aconsejada por los autores franceses para los nios menores de un ao. Las razones de ello son el aumento de la droga libre por disminucin de las protenas plasmticas, particularmente la alfa- glucoproteina cida, a quin se une la bupivacana. Por otra parte tambin existe menor cantidad de tejido adiposo para la jacin de la droga, hay un aumento de la vida media, debido al aumento del volumen de distribucin una disminucin del clearence heptico por disminucin del ujo sanguneo hasta el tercer mes vida y por disminucin del metabolismo, por lo que resulta una mayor toxicidad sistmica de la bupivacana, tanto cardiovascular como neurolgica por las alteraciones mencionadas. 6 Cambios en la capacidad metablica y desarrollo Los riones del RN representan una fraccin del peso corporal total que es el doble que en los adultos. Sin embargo, el rin del RN es un rgano anatmica y funcionalmente inmaduro, por lo que todos los aspectos relacionados con la excrecin renal se hallan disminuidos. Ejemplos de frmacos cuya eliminacin se ve afectada por la inmadurez de las funciones renales del RN son los siguientes: aminoglucsidos, indometacina, digoxina, penicilinas, sulfonamidas. Las drogas anestsicas de uso en la actualidad tienen escasa excrecin renal. El hgado es el rgano ms importante para el metabolismo de las drogas. La mayor parte de estas reacciones son catalizadas por enzimas localizadas en los microsomas hepticos. Algunos de estos procesos estn alterados en el RN y en el lactante. El RN tiene capacidad aceptable para la conjugacin con sulfatos y de oxidacin con desmetilacin, mientras que la conjugacin con glucurnido es deciente aun por varios meses. La signicacin clnica de esta disminucin depende de la existencia de vas metablicas alternativas. El metabolismo oxidativo es la va ms importante para muchos frmacos. La hidroxilacin es pobre. Mornosmiles y las BDZ tienen en el RN tienen una menor tasa metablica que justica la mayor depresin que le produce el pasaje placentario de las drogas administradas a la madre durante el parto. La actividad enzimtica plasmtica es pobre y se va desarrollando paralelamente con las protenas plasmticas. La pseudocolinesterasa no escapa a esta regla. 2 Desarrollo del aparato respiratorio y absorcin de vapores y gases La absorcin y distribucin de los anestsicos inhalatorios es ms rpida en los neonatos y lactantes. Los efectos de los anestsicos estn regulados por los aparatos respiratorio, cardiovascular y por el sistema nervioso. Estos efectos se relacionan en parte con una mayor frecuencia respiratoria, mayor ndice cardiaco, una mayor proporcin (18%) del gasto a los tejidos ms irrigados. Los factores que modican la velocidad en la llegada a los rganos son caractersticos que dependen de la droga, del paciente y del anestesilogo. La desigualdad entre la ventilacin y la perfusin, la obstruccin respiratoria y los cortocircuitos cardiacos, sobretodo los de derecha a izquierda, dan como resultado una absorcin ms lenta. 1,7 La concentracin inspirada puede y debe ser regulada por el anestesilogo. Debemos tener en cuenta que cuanto mayor sea la presin parcial del anestsico inspirado, ms rpido ser el incremento de la concentracin alveolar. Con referencia al paciente, el nio tiene caractersticas siolgicas, que debemos resaltar. La frecuencia respiratoria, en el RN es aproximadamente el triple que en el adulto. Con valores de entre 30 y 40 respiraciones por minuto que aseguran una ventilacin alveolar adecuada con un menor consumo de oxgeno. Por otra parte, la relacin entre ventilacin alveolar y capacidad residual funcional es de 5 a 1 en el RN y de 1.5 a 1 en el adulto. Una diferencia importante que inuye sobre la velocidad de induccin es la anatoma del trax; por su alto contenido de cartlago, los msculos poco desarrollados y las costillas an no calcicadas, la pared torcica del recin nacido es muy inestable. La pared costal del neonato y del infante inuye sobre la mecnica y el volumen respiratorio. Los msculos accesorios no han alcanzado su mximo desarrollo, en comparacin con el adulto. Con referencia al sistema cardiovascular debemos recordar que tiene bras miocrdicas son inmaduras. El retorno venoso est condicionado por la contraccin auricular, la precarga y el tono de las venas. Estos factores cobran importancia en cuanto al cuidado que se debe poner en pacientes peditricos con ayuno prolongado o deshidratados, por el volumen circulante disminuido con cada de la precarga 10 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): y por ende del retorno venoso. Los agentes inhalatorios disminuyen el tono venoso, aumentando la desproporcin entre continente y contenido. Los barorreceptores situados en el arco artico y seno carotdeo regularan la frecuencia cardiaca a travs de los nervios de Cyon, rama del vago y Hering rama del glosofarngeo. S bien estaran presentes desde el nacimiento, sus respuestas se produciran sobre la base de los niveles de catecolaminas, neurotransmisor que estara disminuido es su efecto nal, en el neonato. Se dene la solubilidad de un anestsico inhalado a partir de la proporcin de sus concentraciones entre dos fases (por ejemplo: sangre/gas, sangre/cerebro, etc.) cuando las presiones parciales estn en equilibrio. Es decir que al disminuir la solubilidad del anestsico en determinado tejido, disminuye tambin el tiempo para llenar ese rgano. Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de presin parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmn a la sangre y desde all distribuirse hacia los distintos rganos del cuerpo. Este desplazamiento est determinado por el coeciente de solubilidad o de particin para cada lquido y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido proporcional de agua, lpidos y protenas. Tengamos en cuenta para ello que la fraccin acuosa ja menos droga que la fase lipoproteica. De este modo, menores solubilidades en sangre permiten alcanzar el equilibrio entre el alvolo y la sangre y una ms rpida llegada al cerebro. Es de mencionar que para el caso del sevourano algunos autores sostienen que no existen estas implicancias debido a su baja solubilidad. La solubilidad en el tejido muscular aumenta linealmente con la edad probablemente por el incremento de protenas y grasa. Durante el mantenimiento anestsico, el coeciente de particin sangre-gas disminuye aproximadamente 10% con la hemodilucin con cristaloides. En el grupo de tejidos muy irrigados como por ejemplo corazn o cerebro, existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto, dada la mayor cantidad de agua en relacin con los lpidos y protenas. As, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzar ms rpido, y de esta forma en pacientes RN el cerebro y el corazn se llenarn ms rpido. Ahora bien, del mismo modo que el agente inhalatorio llega con mayor velocidad al cerebro y consigue all el efecto deseado, tambin lo har sobre el corazn, produciendo depresin miocrdica. Si consideramos las caractersticas del cerebro del RN (el mayor contenido de agua, la barrera hematoenceflica inmadura teniendo en cuenta el volumen cerebral del neonato, su ujo sanguneo, etc.), el tiempo necesario para llegar al equilibrio de la presin parcial del anestsico en el encfalo ser un 50% menor que en pacientes adultos. Al disminuir la ventilacin alveolar, la anestesia se vuelve supercial, incrementndose la ventilacin espontnea. Este es un efecto de retroalimentacin negativo, mecanismo que se presenta durante el perodo de induccin lo cual permite utilizar elevadas concentraciones del agente anestsico, para lograr rpidamente el efecto. Frente a las altas concentraciones inspiradas, la depresin respiratoria protege de los efectos depresores circulatorios excesivos. Durante el mantenimiento anestsico si no se utiliza la ventilacin controlada, la depresin respiratoria excesiva puede ser la causante de arritmias, principalmente con halotano. La relacin entre presin parcial alveolar - aire inspirado del anestsico aumenta peligrosamente conforme a la depresin constante del gasto cardiaco, recordemos la frmula de velocidad de induccin, desencadenando un crculo vicioso que puede llevar al colapso cardiovascular y a la muerte si no es debidamente previsto. Podemos decir entonces, que cuanto ms pequeo e inmaduro sea el paciente (prematuro, bajo peso, etc.), deberemos disminuir la concentracin inspirada del anestsico durante la ventilacin asistida ya sea mecnica o manual, y titularla de acuerdo a la respuesta hemodinmica. Resumiendo: los anestsicos inhalatorios son utilizados ampliamente en pediatra como nicos agentes, si bien presentan como desventaja el hecho de provocar, efectos indeseables por desconocimiento de las variaciones farmacocinticas del agente. Es importante recordar que el lactante requiere un 30% ms de anestsico que un adulto. Algunos factores tales como la concentracin inspirada, la frecuencia respiratoria, la ventilacin alveolar y la capacidad residual funcional alteran la llegada del halogenado al pulmn. Al disminuir la solubilidad del anestsico en determinado tejido, disminuye tambin el tiempo para llenar ese rgano. En el grupo de tejidos muy irrigados como por ejemplo corazn o cerebro, existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto, dada la mayor cantidad de agua en relacin con los lpidos y protenas. As, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzar ms raudamente, y de esta forma en pacientes recin nacidos, el cerebro y el corazn se llenarn ms rpido. Tengamos presente que situaciones tales como hipovolemia, falla miocrdica, sepsis, etc., disminuirn la presin arterial y el gasto cardaco, aumentando la captacin cerebral de anestsico. 8 Desarrollo del sistema cardiovascular del neonato El nio pasa de la circulacin fetal a la neonatal, y su desarrollo miocrdico sufre cambios estructurales y funcionales: la suma de estos factores incidirn tambin en la diferencia del rendimiento cardaco GC (gasto cardaco). En el nacimiento el grosor de ambos ventrculos es prcticamente igual; luego el ventrculo derecho se encuentra con que debe eyectar sangre contra una resistencia ms pequea (pulmonar) a diferencia del ventrculo izquierdo cuya resistencia es mayor (sistmica), y en aparente respuesta a esto es que se producen los cambios anatmicos. El ventrculo izquierdo inicia un proceso de hiperplasia como de hipertroa, el cual se completa a los dos aos y se igual a la del adulto la relacin VI/VD de 2:1. La bra miocrdica inmadura posee caractersticas propias que la diferencian del adulto: El miocito es pequeo y sus miobrillas estn desorganizadas. El sistema tubular transverso est ausente, y se adquiere con la maduracin. El retculo sarcoplsmico an no est totalmente 3-14 11 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C. capacitado para jar y liberar. calcio. Dentro de l se produce la activacin de la bomba de calcio, se almacena y remueve este in. La clula miocrdica fetal cuenta con menor disponibilidad de este elemento. Las protenas que participan activamente del proceso de contractilidad: actina, miosina y troponina, se hallan en menor proporcin, incluso presentan cambios conformacionales. La miosina se halla en dos formas (V1, V3), esta ltima aumenta a medida que avanza el desarrollo del recin nacido ya que estara relacionada con la disminucin del consumo de oxgeno (que es alto en el RN) todo esto favorecera un mayor rendimiento cardaco. 9 La contractilidad esta determinada primariamente por la disponibilidad de calcio inico intracelular. Con la despolarizacin de la clula cardiaca, una pequea cantidad del mismo entra a la clula liberndose simultneamente calcio inico adicional del retculo sarcoplasmtico (sitio de almacenamiento). El calcio inico se une a los lamentos de troponina, la tropomiosina es desplazada del sitio de unin activa con la actina, formando puentes cruzados de actina- miosina (acoplamiento excito-contrctil). Cuanto mayor es la concentracin de calcio inico mayor es el nmero de puentes actina-miosina que se forman por lo tanto, mayor ser la contractilidad y la habilidad del ventrculo para vaciarse. Todos los agentes con propiedades inotrpicas positivas tienen como comn denominador el incremento de la concentracin intracelular de calcio lo cual puede lograrse: Aumentando el gradiente (sales de calcio) Inhibiendo la ATPasa Na/K (digitlicos) Activando los canales de calcio dependientes del receptor o facilitando su movilizacin desde los depsitos en el sarcolema (catecolaminas - receptor Beta) Amplicando la respuesta distalmente a dicho receptor (inhibidores de la fosfodiesterasa). La relajacin del ventrculo durante la fase isovolumtrica, tambin es un proceso activo que implica la disminucin del calcio inico intracelular secuestrndolo al sarcolema o bombendolo al exterior, para desactivar los puentes actina -miosina. Cuanto mayor sea la relajacin mayor ser la habilidad del ventrculo para llenarse, lo cual se describe como efecto lusitrpico o lusitrco. 10 El estudio de la contraccin del miocardio deriv en la posibilidad de investigar diferentes mecanismos de accin y a obtener nuevos frmacos que actan de manera diferente, permitiendo modular los efectos positivos y eliminar gran parte de los efectos negativos para mejorar la funcin ventricular. Paralelamente, fue necesario introducir nuevos trminos como inodilatadores y lusitrpicos. Estos ltimos mejoran la relajacin miocrdica. El principio de accin comn de todos los inotropos ha sido el aumento del calcio intracelular por estimulacin de la adenilciclasa, aumentando el monofosfato de adenosina cclico (AMPc) como son todos los viejos inotrpicos que actan a travs de los receptores beta o por bloqueo del catabolismo del AMPc, gracias a la inhibicin de la fosfodiesterasa miocrdica, particularmente aquellos que son ms selectivos que slo actan sobre la fraccin III de la enzima. El AMPc activado por una protena- quinasa modula los canales lentos de calcio del sarcolema, de tal manera, que ms canales de calcio se abren durante cada potencial de accin, consecuentemente, ms calcio entra a la clula y esto estimula mayor liberacin de calcio desde el retculo sarcoplsmico, induciendo la interaccin de 2 protenas contrctiles como son la actina y la miosina producindose la contraccin. La regulacin de este mecanismo est modulado por la troponina C, que posee sitios especcos donde acta el calcio y est inhibida por la tropomiosina que es bloqueada tambin por el in calcio. En denitiva la contraccin depender del nmero de unidades de troponina C unidas al calcio y de la cantidad de calcio que bloquea la tropomiosina. 11 La accin vasodilatadora a nivel vascular perifrico, de los nuevos frmacos como el levosimendan, se establece tambin por un aumento del AMPc, que a este nivel tambin estimula la bomba de calcio del sarcolema y al mismo tiempo la Na-K-ATPasa encargada de remover sodio intracelular. Este ltimo tambin arrastra calcio. La disminucin del calcio intracelular en este caso media la relajacin del vaso. 14 La accin lusitrpica es importante en los inotrpicos inhibidores de fosfodiesterasa durante la distole, el AMPc fosforila una protena clave del retculo sarcoplsmico que se llama fosfolamban y a una subunidad del complejo troponina C-tropomiosina. Esto produce un rpido secuestro del calcio y una disminucin de la anidad con la troponina C. Consecuentemente, se produce un aumento de la velocidad de relajacin del miocardio acortndose el perodo de relajacin (efecto lusitrpico). De esta manera, se acta en la distole corrigiendo las disfunciones que se producen durante esta parte del ciclo cardaco. 11,13,14 El levosimendan es un frmaco que aumenta la sensibilidad al calcio de las protenas contrctiles. El mismo se une al dominio N-terminal de la TnC, que es el punto donde se ja el calcio para producir la respuesta contrctil, y prolonga los cambios conformacionales producidos en la TnC al aumentar la concentracin de Ca ++ citoplasmtico. Como consecuencia, acelera la formacin y el nmero de enlaces cruzados entre actina y miosina. El resultado es que, en presencia de levosimendan, para cualquier concentracin de calcio intracelular, la fuerza contrctil desarrollada aumenta y este efecto inotrpico no se acompaa de cambios en la relajacin cardiaca. Los efectos del levosimendan no modican la concentracin intracelular del calcio [Ca] i , el consumo de ATP, las demandas miocrdicas de O 2 o la relajacin ventricular. Por tanto, se ha propuesto que la persistencia de los enlaces cruzados sera la forma ms eciente, en trminos energticos, de aumentar la contractilidad. El efecto del levosimendan est regulado por la concentracin intracelular del calcio, de forma que segn sta disminuye durante la distole, el frmaco se disocia de la TnC; esto explica que el levosimendan no retrase la relajacin ventricular. En la clula muscular lisa vascular, el levosimendan activa los canales de K sensibles a ATP. Como consecuencia, hiperpolariza el potencial de membrana celular, disminuye la probabilidad de apertura de los canales de entrada de calcio tipo L y aumenta la salida de calcio a travs del intercambiador Na-Ca; el resultado de estos efectos es una disminucin de la concentracin intracelular del calcio en las clulas musculares lisas vasculares que se traduce en una vasodilatacin arteriovenosa sistmica, 12 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): pulmonar y coronaria que disminuye la pre/poscarga. Este aumento de la contractilidad se mantiene incluso en presencia de dopamina. Adems, a diferencia de lo que sucede con la dobutamina, el incremento de la contractilidad ventricular producido por el levosimendn persiste incluso en pacientes tratados con bloqueadores -adrenrgicos. En modelos animales de isquemia-reperfusin coronaria, el levosimendn no modica el consumo miocrdico de O 2 , pero aumenta el ujo sanguneo coronario, un efecto que se contrarresta con glibenclamida, un inhibidor selectivo de los canales del K (ATP), lo que conrma el importante papel de stos en la vasodilatacin coronaria. Su uso en neonatatos est en desarrollo. 14 La tabla 4 muestra algunas peculiaridades referentes a las catecolaminas endgenas y al uso de estos frmacos en los pacientes neonatos. Tabla 4. Catecolaminas en el neonato En general se ve que los neonatos necesitan un mayor nivel de catecolaminas circulantes para cumplir sus funciones basales. Esta condicin lo pone en inferioridad de condiciones para enfrentar las emergencias aumentando sus funciones. Sus reservas siolgicas son menores que enz los nios mayores. Se ha visto una menor respuesta a las dosis habituales de catecolaminas exgenas. Hay signicativas diferencias en la biodisponiblidad de las drogas hidrosolubles en los neonatos. Gran volumen de distribucin de drogas hidrosolubles, como dobutamina, dopamina Las aminas simpaticomimticas al eliminarse siguen una cintica lineal de primer orden Inamacin e insuciencia cardiaca En el RN crticamente enfermo y muy particularmente en el RN de muy bajo peso son muy frecuentes las alteraciones hemodinmicas. 12 El mantenimiento de la presin arterial depende del volumen intravascular, del GC y del tono vasomotor. Este elevado GC, casi el doble de un adulto, se debe a que debe sostener un alto consumo de oxgeno (7 mL/Kg./min.) en relacin con el adulto (3.9 mL /Kg./min.) Los neonatos y los lactantes con insuciencia cardiaca aguda frecuentemente desarrollan acidosis, insuciencia respiratoria y trastornos metablicos como hipoglucemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, que deben de corregirse. Se asume que en el RN nacido la falla cardiovascular se debe generalmente a la deplecin de volumen intravascular y a la disfuncin miocrdica secundaria a la hipoxia. 12 Es por ello que aunque el tratamiento de la hipotensin arterial en el prematuro de bajo peso viene determinado por la causa etiolgica que se sospecha, habitualmente se inicia produciendo una expansin de volumen, seguida, cuando resulta necesario, de la administracin de agentes inotrpicos y vasoactivos. La insuciencia cardiaca es un sndrome complejo con mltiples etiologas que afecta a otros rganos y sistemas adems del cardiovascular, como el msculo esqueltico, renal, neuroendcrino e inmunolgico. El sistema inmune es habitualmente un mecanismo de defensa del organismo y est constituido por varios componentes que interactan en forma compleja; los relacionados particularmente con el fallo cardaco son: citoquinas, molculas de adhesin, autoanticuerpos, xido ntrico y endotelinas. En situaciones normales la respuesta inamatoria puede ser protectora ante una injuria cardiaca, sin embargo en estados avanzados representan una respuesta anormal. 13 La progresin de la insuciencia cardiaca, independiente de su etiologa, est relacionada con una prdida progresiva de miocitos. La remodelacin ventricular juega un papel central en este proceso y es consecuencia de diversos factores. El remodelamiento cardaco fue denido por el International Forum on Cardiac Remodeling, como un conjunto de modicaciones en la expresin gentica, moleculares, celulares e intersticiales, que se maniestan clnicamente como cambios en el tamao, forma y funcin del corazn, y que ocurren luego de una injuria cardiaca. En l estn involucrados los miocitos (con un rol principal), el intersticio, broblastos, colgeno y la vasculatura coronaria. Otros procesos vinculados son la isquemia, necrosis y apoptosis celular. Este fenmeno puede ocurrir luego de diferentes insultos como una isquemia de miocardio, sobrecarga de presin (hipertensin arterial, estenosis artica), miocarditis, miocardiopata dilatada o sobrecarga de volumen (insuciencia valvular). Posterior a una lesin, el remodelamiento comienza rpidamente y su progresin depender de diversos factores: isquemia, activacin neuro endocrina, tratamiento, genotipo, expansin, etc. Los cambios moleculares se inician en una elongacin de la bra muscular, seguido consecuentemente por un incremento en los niveles de epinefrina, angiotensina y endotelinas. As se induce la expresin de protenas alteradas e hipertroa muscular. Esto lleva a un deterioro gradual de la funcin y mayor activacin neuro humoral. Hay tambin activacin de aldosterona y citoquinas que estimulan la sntesis de colgeno y posteriormente brosis y remodelamiento de la matriz extracelular. En etapas ms avanzadas el proceso se desencadena en reas remotas, alterando la geometra ventricular, cambiando de una forma elptica a una esfrica, con una cada de la fraccin de eyeccin. 13 La insuciencia cardiaca se acompaa de mayores valores circulantes de vasopresina arginina, que tiene efecto vasoconstrictor e inhibidor de la eliminacin de agua, intentando mantener la presin de perfusin. El factor natriurtico auricular puede tener un efecto contrario al sistema vasopresina arginina. Su secrecin est aumentada como consecuencia de la falla miocrdica. Las citoquinas han sido implicadas como mediadores en la disfuncin miocrdica. Las anormalidades en el movimiento de la pared del ventrculo izquierdo se asocian con aumento postoperatorio de interleuquina 6 e interleuquina. 12
Los factores que inuyen en el remodelamiento son numerosos e incluyen la activacin neuro humoral: noradrenalina, pptido natriurtico auricular, aldosterona y renina angiotensina II, citoquinas, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas, xido ntrico y estrs oxidativo. Los niveles de noradrenalina estn aumentados en el fallo cardaco y se asocian con peor pronstico a largo plazo. El aumento de la angiotensina II y consiguientemente de aldosterona tiene un efecto favorecedor de la sntesis de 3-14 13 Federacin Mexicana de Anestesiologa, A.C. colgeno, proliferacin y crecimiento celular. Las endotelinas tienen una potente accin vasoconstrictora. Las citoquinas son liberadas por diversos estmulos desencadenando diferentes efectos. El factor de necrosis tumoral alfa, una de las ms importantes, est vinculado con la caquexia cardiaca y el fallo cardaco avanzado. El estrs oxidativo, como expresin de un desbalance entre la produccin de radicales libres y defensas antioxidantes, ha sido reportado con una relacin importante con disfuncin del ventrculo izquierdo, apoptosis, necrosis e insuciencia cardiaca. Uno de los aspectos ms relevantes del papel de la remodelacin ventricular en la progresin del fallo cardaco es la repercusin que tienen ciertas modalidades teraputicas en el proceso, hasta el punto de convertirse en un objetivo importante del tratamiento. Las drogas con efecto sobre las alteraciones neuro humorales dominantes de la insuciencia cardiaca (inhibidores de la enzima de conversin y betabloqueantes) han demostrado una reduccin del remodelamiento as como de la morbimortalidad. La disminucin en nmero y la sensibilidad de los receptores beta ha sido bien conrmado en los pacientes con insuciencia cardiaca, hipertensin y niveles de catecolaminas elevados crnicamente. Con respecto a la desensibilizacin aguda, se ha demostrado un aumento postoperatorio en la densidad de los receptores adrenrgicos, en receptores beta en los linfocitos y disminucin de la anidad en pacientes que experimentan activacin adrenrgica transoperatoria. Estos cambios se asocian con disminucin de la frecuencia cardiaca a las catecolaminas, sugiriendo que la respuesta beta- adrenrgica puede estar reducida despus de la activacin aguda del sistema adrenrgico. 13 Fisiofarmacologa de las drogas cardiovasculares Los frmacos mas comnmente usados para este propsito son dos aminas vasoactivas: dopamina y dobutamina. El recin nacido se encuentra sometido al proceso de transicin circulatoria que le va a permitir sustituir la placenta por el pulmn como rgano de intercambio gaseoso. Aun partiendo de un origen embriolgico comn los vasos pulmonares y sistmicos presentan marcadas diferencias en sus respuestas a estmulos farmacolgicos y siolgicos. De este modo, los frmacos vasoactivos pueden tener efectos muy distintos en los territorios vascular y sistmico. 13
La eliminacin de aminas simpaticomimticas sigue una cintica lineal de primer orden, es decir, no aparece saturacin dentro de los rangos de dosis utilizados. La dopamina y la dobutamina presentan vidas medias de aproximadamente 1-3 minutos, lo que hace necesaria su administracin en infusin continua. Desde el punto de vista farmacocintico, es decir, desde el estudio de la distribucin y eliminacin de los frmacos, una de las caractersticas ms relevante de dopamina y dobutamina es la presencia de un amplio rango de variabilidad interindividual observada tanto en pacientes como en sujetos sanos Estas variaciones interindividuales parecen mas relacionadas con la idiosincrasia de cada sujeto que con la gravedad de la enfermedad que padece. La amplitud del rango de las tasas de aclaramiento es de una extraordinaria relevancia, pudiendo en sujetos sanos apreciarse diferencias que llegan al orden de las 5 veces. Las diferencias en sulfoconjugacin y excrecin renal parecen ser los determinantes de la gran variabilidad interindividual en las tasas de aclaramiento de dopamina y dobutamina Los efectos vasodilatadores selectivos de la dopamina sobre los lechos vasculares renal y mesentrico documentados en adultos se han asumido como componentes farmacodinmicos de la respuesta a este frmaco en el RN. Estos efectos sin embargo no se han observado con claridad en animales de experimentacin fetal o neonatal lo que ha llevado a proponer la ausencia de un sistema dopaminrgico maduro, particularmente en el prematuro de bajo peso. La respuesta vasodilatadora renal a la dopamina ha sido demostrada de modo muy reciente en RN pretrmino. El incremento del ujo renal junto con los efectos glomerulares y tubulares directos de la dopamina contribuyen a su accin diurtica. Los efectos vasodilatadores renales de la dopamina son independientes de la edad gestacional, de la dosis de dopamina utilizada, en un rango entre 2.5 a 7.5 g /kg/ min. y de los efectos de estas dosis sobre la tensin arterial. Por el contrario la respuesta vasodilatadora mesentrica de la dopamina no se ha observado en el RN pretrmino, lo que sugiere la ausencia de un sistema dopaminrgico maduro a este nivel. Sobre la base de estos hallazgos, la administracin de bajas dosis de dopamina en el RN con enterocolitis necrotizante, pero no hipotensos, con el n terico de aumentar el ujo mesentrico no producira el efecto deseado. En general, la dopamina tiene un mayor efecto sobre el gasto cardaco y la tensin arterial que dosis equimolares de dobutamina. La dobutamina, debido a su efecto predominantemente beta adrenrgico, realiza una accin proporcionalmente mayor sobre el gasto cardaco que sobre la presin arterial. 14
El neonato se encuentra sometido al proceso de transicin circulatoria. An partiendo de un origen embriolgico comn los vasos pulmonares y sistmicos presentan marcadas diferencias en sus respuestas a estmulos farmacolgicos y siolgicos. Los frmacos vasoactivos pueden tener efectos muy distintos en los territorios vascular y sistmico. En RN crticamente enfermos con progresivo deterioro hemodinmico y el consiguiente incremento en la administracin de frmacos presores puede ocurrir una contrarregulacin de los receptores adrenrgicos que obligue a la utilizacin de dosis mucho mayores de dopamina o al tratamiento concomitante con adrenalina o hidrocortisona. Por tanto, la utilizacin de corticosteroides se plantea como una alternativa en la hipotensin arterial refractaria que no responde a catecolaminas ni a expansin de volumen. Varios autores han descrito buenos resultados utilizando tanto dexametasona como hidrocortisona. Se han sugerido cambios inducidos por los corticoides de algunos sistemas de transporte con el incremento de la disponibilidad de calcio intracitoslico a nivel de msculo liso vascular. Los corticosteroides tambin disminuyen la sntesis de prostaglandinas y potencian los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II. 15 14 Anestesia en Mxico 2006; Vol. 18 (Supl 1): Conclusiones Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a los frmacos es necesario conocer las variaciones siolgicas del neonato y lactante pequeo, as como la enfermedad quirrgica y la patologa agregada pues ellas pueden variar la magnitud del efecto de los frmacos y paralelo a ello aumentar los efectos adversos de los mismos. Referencias 1. Paladino M. Variaciones farmacolgicas y usos de los frmacos anestsicos. En Paladino M. Cavallieri S, Conceicao M. et al Anestesia peditrica. Ed Corpus Rosario Argentina 2006 Cp.4 Pg. 53- 83. 2. Honorato J, Tristan C, Faura C. Farmacocintica en pediatra. Acta Peditrica Espaola 1988;46:603-612. 3. Gomella Tricia L, Taveira J. Medicaciones de uso comn en el neonato. En Neonatologa. Editorial Mdica Panamericana, S.A. 5 edicin, 2005. Cap. 80 pag 734. 4. Motoyama E, Davis G. Anesthesia for infants and children. Mosby Company Toronto 1990, Cap 6 pag 175-178. 5. Louon A, Reddy VG. Nasal midazolam and ketamine for pediatric sedation during computerised tomography. Acta Anesthesiol Scand 1994;38:259-261. 6. Hinderling P, Hartmannf D. The pH dependency of the binding of drugs to plasma proteins in man. Ther Drug Monitor 2005;27:1. 7. Le Dez K, Lerman J. The minimum alveolar concentration (MAC) of isourane in preterm neonates. Anesthesiology 1987:67;301. 8. Paladino M, Presa C, Rodriguez A y cols. Farmacocintica y farmacodinamia de los anestsicos inhalatorios en pediatra. Rev Argentina Anestesiol 1994;52:109-119. 9. Baden J, Rice S. Metabolism and toxicity of inhaled anesthetics. En Anesthesia 5 th edition. Miller R. ed. Philadelphia, Churchill Livingstone 2000; 147-73. 10. American Society of Anesthesiologists. Practice Guidelines for Sedation and Analgesia by Nonanesthesiologists, 2001. 11. Feldman, AM, Combes A, Wagner D, et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophisiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 5:537-544. 12. Paladino M. Farmacocintica de las drogas en pediatra. Actas del 24 Cong. Argentino. Pag151-157. 13. Holubarsch C. New inotropic concepts: rationale for and differences between calcium sensitizes and phosphodiesterase inhibitors. Cardiology 1997; 88 (suppl 2):12-20. 14. Follath F, Cleland J G F, Just H, et al, For the Steering Committee and Investigators of the levosimendan infusion versus dobutamine (LIDO) Study. Efcacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomized double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202. 15. Paladino M. Fisiopatologa del fallo multiorgnico En Paladino M. Cavallieri S, Conceicao M. et al. Anestesia peditrica. Ed Corpus Rosario Argentina 2006 Cp.43, pag. 425-338. 3-14
Modelo de Educación Flexible y Competencias Multigrado en Instituciones Educativas Rurales de Los Municipios No Certificados Del Valle Del Cauca-Colombia