Farmacocinetica Clinica

M. V.
CALVO
M. J. GARCA
J. MARTNEZ
M. M. FERNNDEZ
2.12. Farmacocintica clnica 2.12. Farmacocintica clnica
INTRODUCCIN
La Farmacocintica Clnica constituye una cien-
cia de carcter multidisciplinar y de un gran inters sa-
nitario, cuyo principal objetivo en la prctica asis-
tencial es la individualizacin posolgica u
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos, a
fin de alcanzar la mxima eficacia teraputica con la
mnima incidencia de efectos adversos.
Los frmacos habitualmente se utilizan partien-
do de criterios preestablecidos y ayudndose de la
estrategia de acierto-error. Este empirismo basa-
do en la respuesta clnica o bioqumica en relacin
con la presencia del frmaco (como puede ser la
mejora de una infeccin o el control de la glucemia
con insulina en un paciente diabtico), no es posi-
ble en todos los casos, siendo necesarios mtodos
alternativos aplicados a la situacin individual de ca-
da paciente. Uno de estos mtodos es la farmacoci-
ntica clnica que emergi como una nueva discipli-
na a finales de la dcada de los 60, ofreciendo una
importante proyeccin clnica para el farmacutico
de hospital con una slida base cientfica. Segn G
Levy, considerado su fundador, es: una disciplina
de las ciencias de la salud que se ocupa de la aplica-
cin de la farmacocintica al control teraputico in-
dividualizado.
Con el objetivo general de mejorar la terapia en
pacientes concretos mediante el uso de criterios far-
macocinticos, las funciones de la Farmacocintica
Clnica son diversas. La primera de ellas es el diseo
inicial de la posologa en pacientes concretos y en
funcin de diversos parmetros como: informacin
sobre el perfil cintico del frmaco, objetivo tera-
putico perseguido, proceso patolgico tratado y
variables demogrficas, fisiopatolgicas y clnicas
del paciente. El conocimiento de la farmacocintica
en distintos tipos de pacientes es, pues, un requisito
importante y, por ello, en esta funcin de la Farma-
cocintica Clnica adquiere cada vez mayor impor-
tancia la farmacocintica poblacional, que estudia la
variabilidad intra e interindividual de los parmetros
farmacocinticos bsicos y la influencia sobre los
mismos de diversas covariables fisiopatolgicas o
clnicas en poblaciones definidas de pacientes.
La segunda funcin de la Farmacocintica Cl-
1
626
FARMACIA HOSPITALARIA
nica corresponde al control o reajuste de la posolo-
ga, cuando sea necesario, con el objetivo de indivi-
dualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesida-
des de cada paciente. Para ello puede recurrirse al
control de las concentraciones sricas del frmaco
en el propio paciente (monitorizacin de concen-
traciones de frmacos) o bien a otras medidas di-
rectas o indirectas de la respuesta, como se refleja
en la Figura 1. La importancia relativa de estas dos
posibilidades depende del propio frmaco, de cmo
pueden ser cuantificados sus efectos y de que exista
o no una relacin evidente entre concentraciones y
efectos.
Otras funciones no tan conocidas, aunque no
menos importantes, que se encuadran dentro de la
Farmacocintica Clnica son:
Deteccin diagnstica, con criterios farmacocin-
ticos, de respuestas anmalas que pueden obede-
cer a diferentes causas: incumplimiento, proble-
mas de biodisponibilidad, errores de medicacin,
interacciones, cintica inusual o efectos farmaco-
genticos.
Consulta y asesoramiento en situaciones especia-
les, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas o
empleo de tcnicas de eliminacin forzada.
Anlisis retrospectivo de errores teraputicos o
tratamientos inadecuados.
Si en la prctica teraputica obviamos el princi-
pio de la individualizacin posolgica en funcin de
la caractersticas fisiopatolgicas del paciente, pro-
vocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicos
innecesarios. El farmacutico clnico, como profe-
sional sanitario que promueve el uso efectivo y seguro
de los medicamentos, consciente de los posibles
problemas teraputicos, ha incorporado la Farma-
cocintica Clnica en sus actividades asistenciales
como una prctica rutinaria.
MONITORIZACIN DE FRMACOS
EN LA PRCTICA CLNICA
La idea de que la medida de las concentraciones
de los frmacos en los pacientes poda ser utilizada
para mejorar o controlar los tratamientos farmaco-
lgicos fue propuesta por vez primera en el ao
1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-
cas con quinidina. Se estableci entonces, para al-
gunos frmacos, una correlacin ms estrecha y evi-
dente entre concentraciones y respuesta que la
existente entre dosis y respuesta y, por tanto, la po-
sible utilizacin de dichas concentraciones para la
optimizacin de los tratamientos farmacolgicos.
La monitorizacin de concentraciones de fr-
macos es un sistema de control de la teraputica que
puede definirse como el proceso de utilizar datos de
concentraciones de frmacos, junto con criterios
2
Figura 1. Papel de la Farmacocintica Clnica en el diseo y control de la posologa.
FARMACOCINTICA
CLNICA
MONITORIZACIN
CARACTERSTICAS CINTICAS
DEL FRMACO
CARACTERSTICAS
FISIOPATOLGICAS O
CLNICAS DEL PACIENTE
INDICACIN TERAPUTICA
INDIVIDUALIZACIN
POSOLGICA
EFICACIA Y
SEGURIDAD
Efectos
Concentraciones
627
FARMACOCINTICA CLNICA
farmacocinticos y farmacodinmicos, con el fin de
optimizar los tratamientos farmacolgicos en pa-
cientes concretos. En la mayor parte de los casos di-
cha optimizacin consiste en minimizar la posible
toxicidad del tratamiento e incrementar la eficacia
del mismo, o en su defecto, intentar conseguirla lo
ms rpidamente posible estableciendo el rgimen
posolgico ms adecuado para cada paciente en
particular. El objetivo final de la monitorizacin es,
pues, encontrar un balance entre la mxima eficacia
y mnima toxicidad de un frmaco mediante el ajus-
te o individualizacin de la dosis, guiado u orientado
por la determinacin analtica de las concentraciones
del frmaco en el paciente.
2.1. Margen teraputico
Para que las concentraciones de un frmaco
tengan utilidad en la clnica es siempre necesario
que la relacin existente entre concentraciones y
efectos, tanto teraputicos como txicos, sea cono-
cida. Dicha relacin puede presentarse de diferen-
tes formas, aunque generalmente adopta la forma
de una curva sigmoidea, de manera que al aumen-
tar las concentraciones lo hacen los efectos obser-
vados hasta alcanzar un lmite, por encima del cual no
se consigue una mayor eficacia aunque se incre-
mente la concentracin. La incidencia de efectos
adversos tambin se incrementa al aumentar las
concentraciones, y el perfil puede ser distinto para
diferentes efectos adversos. En algunos frmacos la
relacin adopta la forma de campana o U invertida,
de modo que al aumentar las concentraciones por
encima de un cierto valor la eficacia puede dismi-
nuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posible
que las concentraciones que determinan la eficacia
mxima supongan un riesgo mnimo o ausente de
toxicidad.
Se denomina margen teraputico al intervalo de
concentraciones de un frmaco dentro del cual exis-
te una alta probabilidad de conseguir la eficacia te-
raputica con mnima toxicidad en la mayora de los
pacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual-
mente, el trmino margen teraputico es un criterio
estadstico que representa una combinacin de cur-
vas de probabilidad obtenidas a partir de estudios
realizados en amplias poblaciones de pacientes, de
modo que no define el perfil de la curva concentra-
cin-efectos para un paciente concreto sino para
una poblacin determinada. Por ello, alcanzar con-
centraciones dentro del margen no garantiza que la
totalidad de los pacientes logren el efecto deseado
o que ninguno manifieste toxicidad, slo se incre-
menta la probabilidad de conseguir dichos objeti-
vos, pero siempre existirn determinados pacientes
con respuesta insatisfactoria o sntomas de toxici-
dad a concentraciones aparentemente adecuadas.
Adems, la concentracin dentro del margen que
determina el efecto deseado puede variar de un pa-
ciente a otro.
La relacin concentracin-efectos para un fr-
maco dado puede ser diferente dependiendo de la
respuesta buscada o tipo de enfermedad y, en con-
secuencia, un mismo frmaco puede presentar dis-
tintos mrgenes para diferentes indicaciones. Ade-
ms, otros factores metodolgicos como tcnica
analtica usada o fluido biolgico muestreado, o cl-
nicos como nmero y caractersticas de los pacientes
o tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-
nitud y reproducibilidad del margen teraputico, co-
mo ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidente
que los mrgenes teraputicos definidos para algunos
frmacos no son aplicables ni a todos los pacientes
ni en todas las situaciones clnicas. En definitiva, el
margen teraputico no debe ser considerado en tr-
minos absolutos, sino como una estimacin inicial
que sirve de referencia para orientar o controlar el tra-
tamiento de cada paciente en particular.
Es necesario recordar que el margen teraputico
no es ms que un intervalo de confianza. De hecho,
en los ltimos aos, el margen teraputico establecido
Figura 2. Representacin del margen teraputico.
MARGEN TERAPUTICO
CONCENTRACIN SRICA
EFECTOS
TERAPUTICOS
%

D
E

P
A
C
I
E
N
T
E
S
EFECTOS
TXICOS
1 2 3
para algunos frmacos, como aminoglucsidos,
vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en fun-
cin de la indicacin clnica y caractersticas del pa-
ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva meto-
dologa en monitorizacin que, a diferencia del
concepto clsico de utilizacin del mrgen terapu-
tico, incorpora la denominada concentracin diana,
a un tiempo especfico (Cmax o Cmin), necesaria para
alcanzar en cada paciente individualizado, segn
sus caractersticas clnicas, la mejor relacin entre la
eficacia y toxicidad del frmaco
(1, 2)
.
2.2. Justificacin de la monitorizacin
La monitorizacin de concentraciones de fr-
macos se basa en la premisa de que hay una relacin
entre la concentracin del frmaco en sangre y la
existente a nivel de receptores y, por lo tanto, con-
trolando las concentraciones en la circulacin sist-
mica se dispone de un ndice subrogado y fiable de
la respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que la
monitorizacin no est justificada para todos los
frmacos, como se refleja en la Figura 3.
La monitorizacin carece de sentido para fr-
macos con amplio margen de seguridad, en los que
no es necesaria la individualizacin de la posologa.
Incluso existiendo la necesidad de individualizar la
dosis, no parece necesario recurrir a la determina-
cin de las concentraciones para aquellos frmacos
cuyos efectos farmacolgicos o eficacia teraputica
sean fciles de medir o identificar en la prctica cl-
nica. En este caso la utilizacin de criterios clnicos
628
Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorizacin.
FRMACO
Monitorizacin
injustificada
Monitorizacin
necesaria y eficaz
Monitorizacin de
concentraciones ineficaz
Monitorizacin de
concentraciones innecesaria
ndice teraputico
Estrecho*
Relacin
concentraciones-efectos
1. Efectos de compleja evaluacin
2. Margen teraputico estrecho
3. Frmaco utilizado profilcticamente
4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad
5. Escasa relacin dosis-concentracin
*Segn la FDA un ndice teraputico estrecho supone:
a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectiva
b. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mnimas txica y efectiva
c. El uso seguro y eficaz del frmaco requiere valoracin cuidadosa de la dosis y control del paciente
No relacin
concentraciones-efectos
Efectos evaluables cl-

nicamente
Amplio
definidos (desaparicin del dolor o fiebre, etc.) o de-

terminados parmetros o pruebas alternativas (pre-
sin arterial, diuresis, glucosa, etc.) pueden ser in-
trnsecamente mejores que el dato de concentracin
para optimizar la terapia. La monitorizacin, obvia-
mente, tampoco es aplicable cuando las concentra-
ciones del frmaco no muestran una relacin previ-
sible y continua con la intensidad y duracin de
efectos farmacolgicos, lo que, por ejemplo, ocurre
para frmacos con efectos irreversibles (citotxicos)
o que se manifiestan con retraso (por ejemplo, inhi-
bidores enzimticos).
La necesidad de monitorizar est claramente
justificada en los siguientes casos:
Frmacos con un ndice teraputico pequeo. Cuando las
dosis necesarias para lograr la eficacia teraputica
de un frmaco son muy prximas a las que deter-
minan efectos txicos serios, la individualizacin
de la dosis en funcin de la respuesta observada en
los pacientes es difcil, ya que el incremento pau-
latino en la dosis hasta lograr el efecto deseado
compromete la seguridad e incluso la eficacia de la
terapia. As, no parece lgico usar la aparicin de
efectos adversos como gua de dosificacin, sino
que dichos efectos deben prevenirse, especial-
mente cuanto mayor sea su gravedad (por ejemplo:
arritmias con procainamida o convulsiones con
teofilina. Por otro lado, si existe la necesidad de
asegurar la eficacia por la gravedad de la patologa
(infeccin grave, arritmias) no parece justificado el
uso de dosis bajas para evitar la toxicidad. En to-
dos estos casos, el dato o datos de concentracio-
nes, especialmente si son concordantes con la
sintomatologa observada, aumentan la seguridad
del clnico en la toma de decisiones tales como
aumentar o disminuir la dosis, suspender o reti-
rar la medicacin o modificar el tratamiento.
Frmacos con dificultad para valorar clnicamente
su eficacia o toxicidad. Para frmacos que se usan
con fines profilcticos (por ejemplo: prevencin de
crisis asmticas con teofilina, prevencin de con-
vulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de los
trastornos bipolares con litio), o bien, cuando el
objetivo teraputico es la ausencia de un sntoma
(por ejemplo, desaparicin de crisis epilpticas,
desaparicin de sntomas de rechazo en un tras-
plante) no existe, en ambas situaciones, una medi-
da adecuada de la eficacia del tratamiento hasta
que ha transcurrido un tiempo considerable. En
otros casos, la dificultad reside en que la valoracin
clnica es compleja y/o muy lenta (por ejemplo, in-
suficiencia cardiaca o depresin), o bien, los efectos
txicos son muy inespecficos (por ejemplo, nau-
seas y vmitos pueden ser debidos a una gastritis
o a una intoxicacin por teofilina o digoxina) o,
por el contrario, muy similares a los sntomas de la
propia enfermedad (por ejemplo, arritmias con di-
goxina, convulsiones con fenitona).
Frmacos con acusada variabilidad en su comportamiento
cintico. Para estos frmacos las caractersticas de ab-
sorcin, distribucin y eliminacin son muy dife-
rentes de un individuo a otro y, en consecuencia,
las concentraciones alcanzadas tras la administra-
cin de una determinada dosis son difciles de pre-
decir. Estas diferencias interindividuales son debidas
a los numerosos factores que influyen en la farma-
cocintica. Para este tipo de frmacos, la determi-
nacin de las concentraciones en cada individuo y la
aplicacin de principios farmacocinticos permite
detectar y controlar la mayor parte de esta variabili-
dad, tanto interindividual como intraindividual.
Frmacos para los que existe una definida rela-
cin concentracin-respuesta. La determinacin
de las concentraciones de un frmaco slo tiene
razn de ser si existe una relacin cuantitativa y
previsible entre dichas concentraciones y los efec-
tos farmacolgicos, tanto teraputicos como t-
xicos, ya que slo entonces el dato o datos de con-
centraciones sirven de referencia para
individualizar la posologa, para valorar si deter-
minados sntomas son indicativos o no de toxicidad
o ineficacia, y como gua en la optimizacin del
tratamiento. Cuanto peor sea la relacin existente
entre dosis administrada y concentraciones alcan-
zadas, y mejor la relacin concentracin-respues-
ta, tanto ms til y justificada est la monitorizacin
de frmacos.
2.3. Programacin del rgimen posolgico
El xito de un tratamiento farmacolgico depen-
de en gran medida del rgimen posolgico utilizado,
pero la seleccin del mismo se ve dificultada por las va-
riaciones o diferencias interindividuales en el perfil,
tanto farmacocintico como farmacodinmico, del
medicamento. En consecuencia, la respuesta obser-
vada tras la administracin de una dosis fija de un
medicamento a una poblacin de pacientes es, con
frecuencia, difcil de prever siendo posible obtener
629
efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas
txicas en un porcentaje variable de pacientes. Los
posibles factores que condicionan esta variabilidad
en la respuesta, que presenta un doble componente
farmacocintico y farmacodinmico, y que justifican
la necesidad de individualizar los tratamientos far-
macolgicos adaptndolos a las caractersticas de ca-
da paciente, se resumen en la Tabla 1.
Distintas situaciones fisiopatolgicas (por ejemplo,
la edad o la insuficiencia renal) determinan modifica-
ciones farmacocinticas y, en ocasiones farmacodin-
micas, tan significativas que justifican desde hace dca-
das los distintos esquemas posolgicos utilizados en es-
te tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones ge-
nticas o las interacciones por administracin
concurrente de varios frmacos explican muchas de las
diferencias observadas en la respuesta. A veces el pa-
ciente muestra una respuesta anmala debida a otros
factores como la no adherencia al tratamiento, deter-
minados hbitos como el tabaco o las drogas, la inges-
tin de ciertos alimentos o bebidas, e incluso a proble-
mas relacionados con la formulacin o va de
administracin utilizadas.
La seleccin del rgimen posolgico inicial para un
paciente concreto puede efectuarse de forma emprica
de acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesional
y criterio del mdico, o bien, de acuerdo a diferentes
mtodos o estrategias basadas en la aplicacin de crite-
rios farmacocinticos, como se refleja en la Tabla 2.
Los mtodos de dosificacin a priori utilizan ca-
ractersticas conocidas del frmaco, del paciente y de
las patologas que pueden influir en los parmetros far-
macocinticos, y son los ms habituales para la indivi-
dualizacin inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia re-
nal, peditricos u oncolgicos. La farmacocintica
poblacional ha supuesto, en este sentido, un notable
avance al permitir identificar y cuantificar las caracte-
rsticas fisiopatolgicas o de tratamiento en una pobla-
cin determinada de pacientes que explican la variabili-
dad farmacocintica interindividual, lo que aumenta
significativamente su capacidad de prediccin y permi-
te el desarrollo de criterios de dosificacin iniciales es-
pecficos para diversas poblaciones y frmacos concre-
tos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.
630
Dependientes del paciente
Adherencia al tratamiento
Edad
Herencia gentica
Fisiopatologa: insuficiencia renal, heptica, cardia-
ca, embarazo, obesidad
Sexo
Estado nutricional/dieta
Otros: ritmos circadianos, hbitos de vida
(ej., tabaco, alcohol)
Dependientes del medicamento
Formulacin
Va de administracin
Interacciones
Variaciones farmacocinticas (ej.: metabolismo)
Variaciones farmacodinmicas (ej.: tolerancia)
Tabla 1. Posibles causas de variabilidad
en la respuesta a los medicamentos.
Mtodos Informacin utilizada Procedimiento
A priori Valores medios de parmetros cinticos Clculo de Dosis/Intervalo mediante
y caractersticos somatomtricas de los pacientes. ecuaciones farmacocinticas
(ej.: peso, superficie, creatinina) Nomogramas generales
Poblacionales Relaciones entre parmetros cinticos Nomogramas especficos
y caractersticas fisiopatolgicas y de tratamiento Ecuaciones poblacionales
en una poblacin y frmaco concretos
Individualizados Parmetros farmacocinticos estimados Ajuste de los datos a ecuaciones
individualmente en cada paciente a partir farmacocinticas con o sin soporte
de concentraciones sricas. informtico
Bayesianos Parmetros cinticos poblacionales Programas informticos
y concentraciones sricas individales
Tabla 2. Diseo farmacocintico de regmenes posolgicos.
Un segundo grupo de mtodos, denominados de
control adaptado, se basan en utilizar en el ajuste de la do-
sis los valores de concentraciones sricas o de parme-
tros farmacocinticos obtenidos, en condiciones prefi-
jadas, en el paciente individual. Entre ellos se
encuentran los mtodos bayesianos cuya particularidad
reside en una adecuada combinacin de informacin
farmacocintica, individual y poblacional, para el cl-
culo de la posologa correcta.
FACTORES FISIOPATOLGICOS
Y CLNICOS QUE MODIFICAN
LA FARMACOCINTICA
Diversos factores fisiopatolgicos y clnicos
pueden modificar las caractersticas cinticas de la
mayor parte de los frmacos, exigiendo en muchas
ocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Si
en la prctica teraputica obviamos el principio de
individualizacin posolgica en funcin de estas ca-
ractersticas, provocaremos intoxicaciones o fraca-
sos teraputicos innecesarios, por otra parte evita-
bles.
3.1. Factores fisiolgicos
3.1.1. Edad
Pediatra
La poblacin peditrica, especialmente los nios
recin nacidos y los nios prematuros, constituyen una
poblacin compleja en la que se producen cambios fi-
siolgicos rpidos como consecuencia del desarrollo,
que implican importantes alteraciones en la farmaco-
cintica y en la posologa. Considerando la heteroge-
neidad de la poblacin peditrica, sta se subdivide ha-
bitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros
(edad gestacional < 36 semanas), recin nacidos a tr-
mino (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edad
postnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), nios (1-12
aos), adolescentes (12-18 aos).
Durante el periodo neonatal se producen cambios
fisiolgicos que pueden afectar a la absorcin de los
frmacos, tanto en magnitud como en velocidad. En
este periodo se produce un incremento del pH gstrico,
lo que favorece la absorcin de las bases dbiles. El va-
ciamiento gstrico se encuentra aumentado en los ni-
os recin nacidos y en los neonatos. Los nios tienen,
as mismo, reducida la secrecin biliar lo que dificulta
la absorcin de sustancias liposolubles como la vitami-
na E. La absorcin percutnea suele estar incrementa-
da por una mayor permeabilidad, unida a un menor es-
pesor de la piel
(3)
.
Las alteraciones en los procesos de distribucin
afectan al conjunto de la poblacin peditrica, pero
muy especialmente a los nios recin nacidos y prema-
turos. Estos cambios suelen relacionarse con los cambios
en la composicin corporal. Los nios recin nacidos
presentan un incremento en el agua corporal total y en
el agua extracelular acompaado de una disminucin
en el agua intracelular. Esto supone un incremento en el
volumen aparente de distribucin de la mayor parte de
los frmacos, especialmente los frmacos hidrosolu-
bles y en nios prematuros. As por ejemplo, los anti-
biticos aminoglucsidos presentan coeficientes de dis-
tribucin en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que se
incrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en nios de eda-
des comprendidas entre 1 y 18 aos, de 0,4-0,6 l/kg en
recin nacidos a trmino y >0,6 l/kg en nios prema-
turos de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los ni-
os recin nacidos se caracterizan por una reduccin
del porcentaje de albmina que, unido a una mayor
presencia de sustancias desplazantes como la bilirrubi-
na o los cidos grasos libres, justifica una reduccin en
el porcentaje de unin a protenas de algunos frma-
cos, con el consiguiente incremento en el volumen apa-
rente de distribucin
(4)
. El incremento en la permeabili-
dad de las membranas en la poblacin peditrica
contribuye tambin al incremento en el volumen apa-
rente de distribucin.
En relacin con el metabolismo, los nios recin
nacidos presentan cualitativamente los mismos siste-
mas enzimticos que el adulto pero reducidos, incre-
mentndose con la edad. La capacidad del sistema ci-
tocromo P-450, responsable de las reacciones
metablicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el
70% de los valores de adultos, incrementndose con la
edad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilacin y
conjugacin con cido glucurnico suelen ser las ms
afectadas en el recin nacido, sin embargo la demetila-
cin as como la conjugacin con el sulfato y la glicina
suelen ser similares al adulto. La excrecin renal se en-
cuentra tambin disminuida en los nios recin naci-
dos debido a la inmadurez en la filtracin glomerular y
en la secrecin tubular. La filtracin glomerular se en-
cuentra notablemente reducida en neonatos de edad
gestacional inferior a 34 semanas, incrementndose
proporcionalmente con la edad postconcepcional y
3
631
alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 me-
ses de edad. La secrecin tubular tambin se encuen-
tra disminuida al nacer, incrementndose durante el
primer ao de vida. La maduracin final de la funcin
renal se produce aproximadamente a los 3 aos de
edad
(5,6,7)
.
Frmacos que se eliminan preferentemente a tra-
vs del rin como los antibiticos aminoglucsidos o
la digoxina, experimentan una disminucin de su acla-
ramiento renal en nios recin nacidos y en neonatos
en relacin con los adultos
(8,9)
.
Geriatra
La disminucin de la natalidad y el incremento en
la esperanza de vida han aumentado significativa-
mente la poblacin geritrica, que en los pases des-
arrollados representa ya ms del 15% de la poblacin.
La poblacin geritrica se caracteriza por un deterioro
fisiolgico progresivo que justifica diversas modifica-
ciones farmacocinticas y farmacodinmicas, que ad-
quieren un especial inters considerando la frecuen-
cia de utilizacin de frmacos en estos pacientes.
Variables como la capacidad vital, capacidad res-
piratoria, flujo renal o filtracin glomerular, experi-
mentan un progresivo descenso desde los 30-40 aos
de edad, y se hace particularmente significativo a par-
tir de los 60-65 aos, edad considerada como punto
de corte para la poblacin geritrica.
Estos individuos suelen presentar reduccin del
flujo sanguneo y de la motilidad gastrointestinal, dis-
minucin en la actividad de los sistemas portadores,
reduccin de la superficie absorbente y retraso en el
vaciamiento gstrico. Todos estos factores pueden
contribuir a una disminucin en la absorcin gas-
trointestinal y en la biodisponibilidad de numerosos
frmacos, aunque no suele tener una gran trascen-
dencia clnica.
Por otra parte, los ancianos presentan cambios fi-
siolgicos que pueden afectar a los procesos de dis-
tribucin tisular de los frmacos. Como consecuen-
cia de la edad se produce una disminucin de la masa
muscular y sea, del agua intracelular y de la permea-
bilidad de las membranas, y un incremento en el por-
centaje de tejido adiposo. Paralelamente, presentan
una reduccin del gasto cardiaco con hipoperfusin
sangunea de los tejidos. Estos cambios inducen alte-
raciones en el volumen aparente de distribucin, que
depende del grado de liposolubilidad del frmaco
(10)
.
En pacientes geritricos las protenas totales no
se modifican con respecto a los adultos pero s la pro-
porcin de las diferentes protenas, disminuyendo la
albmina y mantenindose los niveles de la a1-gluco-
protena cida. Estos cambios afectan especialmente a
frmacos con elevada unin a protenas y bajo volumen
aparente de distribucin, como salicilatos y warfarin.
Todas estas modificaciones pueden afectar al volu-
men aparente de distribucin de forma diferente. As,
frmacos como diazepam o vancomicina incremen-
tan su volumen aparente de distribucin, mientras
que en otros como paracetamol, antipirina o morfina
se produce una reduccin en el volumen aparente de
distribucin. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, no
experimentan modificaciones en el volumen aparente
de distribucin en pacientes geritricos.
Los ancianos tienen tambin disminuida su fun-
cin heptica y renal. Se reduce el tamao del hgado
y el flujo sanguneo heptico experimenta un reduc-
cin del 40%. La disminucin de la capacidad meta-
blica depende del sistema enzimtico afectado, lo
que supone un aumento en la variabilidad interindivi-
dual del aclaramiento heptico. Las reacciones meta-
blicas presistmicas, o de Fase I, se encuentran ms
afectadas que las reacciones de conjugacin o de Fase
II. Los individuos de edad avanzada presentan, asi-
mismo, una disminucin de la masa renal, del flujo re-
nal y de la filtracin glomerular lo que contribuye a
una reduccin de la excrecin renal y de la secrecin tu-
bular. Esta disminucin de la funcionalidad renal se
refleja en una disminucin del aclaramiento de creati-
nina. Sin embargo, la creatinina srica apenas se en-
cuentra incrementada, puesto que la reduccin en la
excrecin renal de creatinina se ve compensada por
una disminucin en su produccin, debido a la prdi-
da de masa muscular que presentan los ancianos
(11)
.
En pacientes geritricos tambin se producen al-
teraciones farmacocinticas como consecuencia de
patologas concomitantes o de interacciones induci-
das por la politerapia, frecuente en este tipo de pa-
cientes. Tambin se han descrito en el anciano altera-
ciones farmacodinmicas con cambios de
respuesta
(12)
.
Aunque se han propuesto algunas frmulas gene-
rales que permiten la correccin posolgica depen-
diendo de la edad del paciente, no existen criterios es-
pecficos de dosificacin en pacientes geritricos.
Cuando se utilizan frmacos con escaso margen tera-
putico, la monitorizacin de los niveles sricos y la
individualizacin farmacocintica y posolgica suele
ser una buena prctica en este tipo de pacientes
(13)
.
632
3.1.2. Peso
La obesidad constituye una serio problema de sa-
lud en los pases desarrollados, en los que se ha ob-
servado una alta prevalencia de esta patologa en eda-
des comprendidas entre 30 y 65 aos.
Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de
enfermedades cardiovasculares, alteraciones renales,
diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pa-
cientes experimentan importantes alteraciones fisio-
lgicas que producen alteraciones farmacocinticas,
especialmente a nivel de distribucin, que obligan a
realizar reajustes posolgicos para muchos frmacos.
La obesidad supone un incremento en el porcen-
taje de tejido adiposo y una reduccin en el porcenta-
je de tejido magro y de agua. Paralelamente estos in-
dividuos presentan un aumento en el tamao de los
rganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de
sangre, en la filtracin glomerular y en la actividad en-
zimtica de los hepatocitos.
La distribucin de los frmacos en pacientes obe-
sos est fuertemente condicionada por su mayor o
menor liposolubilidad. Estas diferencias en la capaci-
dad de distribucin de frmacos cuestiona la utiliza-
cin del peso total en la prediccin del volumen apa-
rente de distribucin. En frmacos con elevado
volumen aparente de distribucin, como la digoxina,
apenas se incrementa el volumen de distribucin total
en obesos y la prediccin del volumen se realiza en
base al peso corporal ideal
(14)
. Frmacos polares como
antibiticos aminoglucsidos, cuya distribucin esta
limitada al fluido extracelular, experimentan un mo-
derado incremento en su volumen aparente de distri-
bucin, que no es proporcional al aumento en el peso
total, como consecuencia del aumento en el fluido ex-
tracelular de la grasa que tambin se produce en los
obesos. En estos frmacos se recurre a la utilizacin de
un peso alternativo en la prediccin del volumen apa-
rente de distribucin denominado "Peso de dosifica-
cin". En otros frmacos ms apolares como la van-
comicina, el incremento en el volumen aparente de
distribucin es proporcional al peso corporal total, y en
frmacos altamente liposolubles como el diazepam,
verapamilo o lidocana el incremento en el volumen
aparente de distribucin es notablemente superior al in-
cremento de peso. La unin a protenas en obesos no
se modifica en frmacos que se unen preferentemen-
te a la albmina, sin embargo se incrementa en fr-
macos que se unen a la 1-glucoprotena cida, debi-
do a la mayor concentracin de esta protena en
individuos obesos.
Como se ha comentado, en algunos frmacos po-
lares como antibiticos aminoglucsidos o teofilina
se recurre a la utilizacin del llamado "Peso de dosifi-
cacin" (PD) que toma como base el peso corporal
ideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de correc-
cin denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso de
dosificacin se calcula en base a la siguiente expresin:
PD = PCI + (FA/100) * (PCT PCI)
Siendo PCT el peso corporal total de individuo.
El factor adiposo es especfico para cada frmaco y
suele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo,
del 40% para aminoglucsidos y del 50% para teofili-
na.
La eliminacin de frmacos en los obesos es va-
riable
(15,16)
. Como consecuencia de la obesidad, se pro-
duce un incremento en el peso del hgado y rin y
un aumento en el flujo sanguneo heptico y renal.
Asimismo se produce un incremento de la actividad de
algunos sistemas enzimticos, como glucuronacin y
sulfonacin. Todo ello se traduce en un incremento
en los aclaramientos renal y heptico de diversos fr-
macos
(17)
. El aclaramiento renal de aminoglucsidos y
cimetidina incrementa significativamente. El aclara-
miento metablico de frmacos que experimentan re-
acciones de biotransformacin de fase I como antipi-
rina, fenitona o cafena no se modifica en obesos, sin
embargo se incrementa para frmacos como ibupro-
feno o prednisolona. En frmacos como lorazepam,
que experimentan reacciones de Fase II como la glu-
curonacin, no incrementa su aclaramiento metabli-
co en obesos, sin embargo el oxazepam, que tambin
experimenta reacciones de glucuronacin , incremen-
ta su aclaramiento heptico. En frmacos como el
propranolol el aclaramiento de eliminacin se reduce
en pacientes obesos.
La dosificacin de frmacos en pacientes obesos se
basa fundamentalmente en una adecuada prediccin
del volumen aparente de distribucin, utilizando el
peso corporal ideal, total o de dosificacin, segn la
mayor o menor liposolubilidad del frmaco
(18)
.
3.1.3. Embarazo
Durante el embarazo se producen cambios fi-
siolgicos que modifican la farmacocintica. Estos
cambios pueden condicionar la dosificacin, no s-
lo en la madre sino tambin a nivel fetal
(19,20)
. La in-
633
formacin farmacocintica disponible durante el
embarazo es limitada, debido a la dificultad de reali-
zar estudios en esta poblacin. Por otra parte, la far-
macocintica puede variar significativamente entre
el primer y el noveno mes de gestacin
(21,22,23)
.
Durante el embarazo se produce un incremento
en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tam-
bin se produce un incremento del volumen plas-
mtico y del agua corporal total. Paralelamente, se
produce una reduccin en el contenido de albmina
y un incremento en los cidos grasos libres. Todas es-
tas modificaciones conducen a un incremento en el
volumen aparente de distribucin, tanto de frmacos
hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se
produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo
sanguneo renal y la filtracin glomerular que con-
duce a un aumento en el aclaramiento renal.
3.1.4. Factores genticos
El polimorfismo en en las enzimas implicadas
en el metabolismo de frmacos, regulado gentica-
mente, constituye uno de los factores que contribu-
yen a la variabilidad interindividual en la farmacoci-
ntica. Se han descrito enzimas polimrficas para
diferentes reacciones metablicas del tipo de la hi-
droxilacin, N-acetilacin, etc.
Los fenmenos de polimorfismo gentico con-
dicionan la existencia de individuos "metabolizado-
res rpidos" y "metabolizadores lentos", cuya pro-
porcin vara para los distintos grupos tnicos
(24)
.
Estas diferencias implican en la prctica diferencias
en la capacidad de biotransformacin de los indivi-
duos, que pueden tener importantes consecuencias
teraputicas cuando la enzima polimrfica afecta a las
principales rutas de biotransformacin de los frma-
cos
(25,26)
. El polimorfismo gentico tiene importantes
implicaciones posolgicas, ya que la dosificacin de los
frmacos que presentan esta problemtica debe de
ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador
(27,28)
.
Frmacos como imipramina, nortriptilina, codena,
warfarina, fenitona o isoniazida, entre otros, presen-
tan polimorfismo gentico en su metabolismo, con
posibles implicaciones teraputicas
(29)
.
3.2. Factores patolgicos
3.2.1. Insuficiencia heptica
La insuficiencia heptica se produce por causas
diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,
producindose dao celular, respuesta inflamatoria y
desorganizacin de la estructura heptica, que pueden
afectar a las numerosas funciones del hgado y muy
especialmente a su capacidad de biotransformacin.
La prdida de la funcionalidad del hgado se pue-
de evaluar a travs del uso de marcadores hepticos.
As, marcadores de alta extraccin heptica como la
galactosa, reflejan cambios en el flujo sanguneo, mar-
cadores de baja extraccin heptica como la antipirina,
reflejan cambios en la actividad enzimtica de los he-
patocitos y marcadores especficos como el paraceta-
mol reflejan cambios en los mecanismos de conjuga-
cin.
La cirrosis produce una reduccin en el vacia-
miento gstrico y colestasis biliar con disminucin en
la secrecin biliar, afectando negativamente a la ab-
sorcin de frmacos liposolubles. La insuficiencia he-
ptica puede producir un aumento en la biodisponi-
bilidad oral de algunos frmacos, por disminucin del
efecto de primer paso debido al dficit en la actividad
enzimtica o a la reduccin del flujo portal
(30)
.
La distribucin de frmacos suele estar incre-
mentada en pacientes con insuficiencia heptica, es-
pecialmente en frmacos que se unen apreciablemen-
te a las protenas plasmticas, dada la reduccin de la
albmina y de la a1-glucoprotena cida que aparece en
este tipo de pacientes. Los pacientes que desarrollan as-
citis presentan, as mismo, un incremento en el volu-
men aparente de distribucin de numerosos frma-
cos, por aumento del fluido extracelular
(31)
.
La insuficiencia heptica altera el flujo sanguneo
heptico, la actividad enzimtica y la unin a prote-
nas, que son los tres factores que inciden en el aclara-
miento heptico de los frmacos, si bien la influencia
de cada uno de estos factores en el aclaramiento est
condicionada por el grado de extraccin heptica del
frmaco.
Considerando que en pacientes con insuficiencia
heptica existe una tendencia al incremento en el vo-
lumen de distribucin y a una reduccin en su aclara-
miento de eliminacin, la vida media de muchos fr-
macos incrementa
(32,33)
.
Resulta difcil dosificar con carcter general los
frmacos en estos pacientes, debido a la variabilidad in-
terindividual, aunque existen algunas normas de co-
rreccin de la posologa
(34)
. As, por ejemplo, en fr-
macos con alta extraccin heptica hay que reducir las
dosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la va de
administracin. El aclaramiento de teofilina se reduce
634
en un 50% en pacientes con cirrosis heptica en com-
paracin con adultos con funcin heptica normal.
En consecuencia, en este tipo de pacientes las dosis
iniciales de teofilina se reducen en un 50%.
3.2.2. Insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca constituye un sndrome
caracterizado por sntomas de gasto cardiaco reducido
y elevada congestin del corazn, como consecuen-
cia, la circulacin no es suficiente para liberar oxge-
no y nutrientes a una velocidad compatible con los re-
querimientos de los tejidos. Entre las causas que la
provocan merecen destacarse el infarto y cardiopat-
as diversas, constituyendo un sndrome relativamen-
te frecuente en pacientes geritricos.
La reduccin del gasto cardiaco que se produce en
estos pacientes implica una disminucin en la perfu-
sin sangunea de diferentes rganos y tejidos, con
importantes implicaciones farmacocinticas
(35,36)
.
La insuficiencia cardiaca provoca una disminu-
cin del vaciado gstrico, congestin y edema intes-
tinal, que reducen la absorcin oral de algunos fr-
macos. La absorcin intramuscular tambin se
encuentra afectada en estos pacientes, por reduccin
del flujo sanguneo local. Por otra parte, la hipoper-
fusin heptica que se produce incrementa la bio-
disponibilidad de frmacos con alta extraccin he-
ptica, por reduccin en el efecto de primer paso
heptico.
Debido a la vasoconstriccin perifrica se pro-
duce una reduccin en el volumen de distribucin
del compartimento vascular, incrementando el volu-
men aparente de distribucin del compartimento
perifrico debido a un incremento del fluido inters-
ticial. As, por ejemplo, el volumen aparente de dis-
tribucin del compartimento central de lidocana se
reduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficiencia
cardiaca.
El aclaramiento heptico y renal de frmacos se
reduce en estos pacientes debido a la hipoperfusin
del hgado y del rin.
La reduccin en los aclaramientos heptico y re-
nal, as como la reduccin en el aclaramiento de eli-
minacin, obliga a reducir la dosis de algunos fr-
macos en este tipo de pacientes. As, por ejemplo,
para alcanzar concentraciones teraputicas, la velo-
cidad de infusin de lidocana debe reducirse signifi-
cativamente en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva.
3.2.3. Insuficiencia renal
El rin constituye un rgano fundamental, en-
tre cuyas funciones est la de regular los fluidos cor-
porales y el balance electroltico, as como la eliminacin
de sustancias endgenas y exgenas como los frma-
cos.
La prdida de la funcionalidad renal, o insuficien-
cia renal, se debe a causas diversas, entre las que se
pueden citar patologas como la hipertensin, pielo-
nefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotxicas co-
mo algunos frmacos, hipovolemia o ciertas reacciones
de hipersensibilidad con base inmunolgica.
La insuficiencia renal constituye una de las pato-
logas que mejor pueden cuantificarse evaluando la ta-
sa de filtracin glomerular a travs del aclaramiento
de creatinina, que constituye una forma habitual de
evaluar el grado de funcionamiento renal. El incon-
veniente de este mtodo radica en que en muchas en-
fermedades renales, la prdida de la capacidad de fil-
tracin glomerular y de la excrecin renal no son
proporcionales.
Aunque el aclaramiento de creatinina puede me-
dirse experimentalmente, en la prctica suele estimar-
se a partir del valor de creatinina srica y determinadas
variables demogrficas como la edad, peso o superfi-
cie corporal, utilizando frmulas diversas, siendo la
ms difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo del
valor que adopta el aclaramiento de creatinina se esta-
blecen diferentes grados de funcin renal: normal
(>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), in-
termedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min),
severa o terminal (< 10 ml/min).
La insuficiencia renal produce un incremento en el
pH y una disminucin el tiempo de vaciamiento gs-
trico, que pueden afectar a la absorcin de electroli-
tos dbiles. Tambin se ha descrito reduccin de los sis-
temas portadores. Frmacos como el propranolol
aumentan su biodisponibilidad en este tipo de pa-
cientes, por disminucin en el efecto de primer paso.
Los cambios en la distribucin de frmacos
producidos por la insuficiencia renal se deben a la
formacin de edemas y a los fenmenos de despla-
zamiento en la unin a las protenas plasmticas.
Estos pacientes experimentan una reduccin en la
cantidad de albmina que, unido al incremento en
la concentracin de sustancias desplazantes como
los cidos grasos, contribuye a un incremento en la
concentracin libre de algunos frmacos, con cam-
bios en el volumen aparente de distribucin. En la
635
prctica, el volumen de distribucin cambia para mu-
chos frmacos. Sin embargo, muchos mtodos de co-
rreccin de la posologa en este tipo de pacientes no
consideran estas alteraciones en el volumen de distri-
bucin.
Los procesos de biotransformacin heptica tam-
bin pueden alterarse en estos pacientes, ya que algu-
nos metabolitos endgenos como la urea pueden
producir inhibicin de diversos sistemas metablicos.
Por otra parte, los metabolitos polares producidos se
acumulan durante la insuficiencia renal, lo que en al-
gunos casos puede justificar una potencial toxicidad.
La insuficiencia renal afecta directamente a la fun-
cionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtracin
glomerular como la secrecin tubular. La disminucin
en la excrecin renal de los frmacos es proporcional
al descenso en la funcin renal, expresada como acla-
ramiento de creatinina. Para muchos frmacos con
excrecin total o parcial a travs del rin, como anti-
biticos aminoglucsidos, digoxina, etc., se han esta-
blecido correlaciones, habitualmente lineales, entre su
aclaramiento plasmtico y la funcionalidad renal ex-
presada mediante el aclaramiento de creatinina. Este ti-
po de correlaciones permite predecir el cambio en la eli-
minacin del frmaco en base a la funcionalidad renal
del paciente, y son muy tiles para programar y co-
rregir la posologa en este tipo de pacientes
(37,38,39,40)
.
3.2.4. Otras patologas
Existen diversas patologas que, en mayor o menor
medida, pueden afectar a la farmacocintica de diver-
sos frmacos modificando procesos de absorcin,
distribucin o eliminacin, entre las que pueden des-
tacarse los procesos neoplsicos y la fibrosis qustica.
Los pacientes neoplsicos incluyen tanto los afec-
tados de tumores slidos en fases avanzadas, como
los que sufren neoplasias hematolgicas. En ambos
tipos de pacientes se han descrito modificaciones en la
farmacocintica que afectan fundamentalmente al vo-
lumen aparente de distribucin, aunque tambin se
han descrito cambios en el aclaramiento de elimina-
cin. Muchos de estos pacientes experimentan hipo-
proteinemia que justifica la formacin de edemas, as
como cambios en la unin a protenas que provocan un
incremento en el volumen aparente de distribucin.
As, por ejemplo, en pacientes con neoplasias hema-
tolgicas tratados con amicacina se han descrito in-
crementos en el volumen aparente de distribucin, es-
pecialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e
incremento en el aclaramiento de eliminacin en pa-
cientes con leucemia mieloblstica aguda
(41)
.
La fibrosis qustica constituye una enfermedad de
origen gentico que supone la causa principal de en-
fermedades respiratorias en nios. Estos pacientes se
caracterizan por un estado hipermetablico que pro-
duce alteraciones en la distribucin y eliminacin de los
frmacos. As, frmacos comos los antibiticos ami-
noglucsidos o la teofilina, entre otros, experimentan
cambios en su farmacocintica en este tipo de pa-
cientes.
Los pacientes crticos, como los ingresados en
cuidados intensivos o en unidades de quemados, ex-
perimentan cambios fisiolgicos muy rpidos en el
tiempo que inducen modificaciones muy significati-
vas en la farmacocintica de numerosos frmacos.
Estas alteraciones farmacocinticas estn sometidas,
a su vez, a una gran variabilidad inter e intraindivi-
dual
(42,43,44)
.
3.3. Factores clnicos
Las tcnicas depurativas extra e intracorpreas
como la hemodilisis, la dilisis peritoneal continua
ambulatoria, la hemodiafiltracin o la hemoperfusin,
utilizadas tanto para el tratamiento de la insuficiencia
renal como en situaciones de intoxicacin, incremen-
tan la eliminacin de los frmacos. Estas situaciones
complican los esquemas posolgicos, al coexistir de
forma intermitente periodos interdialticos, donde el
comportamiento cintico se corresponde con la si-
tuacin fisiopatolgica del paciente (ej.: insuficiencia re-
nal) y periodos de dilisis, donde la eliminacin forza-
da contribuye a alteraciones en los niveles de frmaco
en el organismo
(45)
.
Otras situaciones clnicas como la ciruga mayor, la
ventilacin mecnica o la politerapia, entre otras, son
causas frecuentes de variabilidad farmacocintica
(46)
.
Las interacciones de frmacos constituyen uno de
los factores clnicos con mayor implicacin en la far-
macocintica por la frecuencia con la que se recurre a
la politerapia, especialmente en ciertas poblaciones de
pacientes como geritricos o pacientes hospitalizados.
Las interacciones con base farmacocintica son muy
numerosas y afectan a los diferentes procesos de
A.D.M.E., teniendo en muchas ocasiones una impor-
tante trascendencia clnica. Hay algunos frmacos que
se caracterizan por presentar numerosas interaccio-
nes. Por su trascendencia clnica pueden destacarse,
entre otras, la interaccin entre digoxina y antiarrtmi-
636
cos como quinidina que se traduce en incrementos de
hasta 2 y 3 veces de los niveles sricos de digoxina, la
disminucin del acalaramiento metablico de teofilina
en presencia de cimetidina, o el incremento en las
concentraciones plasmticas de fenobarbital en pre-
sencia de otros antiepilpticos como valproato o fe-
nitona debido a un mecanismo de inhibicin enzi-
mtica.
Determinados hbitos de vida como el alcohol, el
ejercicio, el tabaco, o el alcoholismo crnico pueden
afectar a la farmacocintica. As por ejemplo, los in-
dividuos fumadores se caracterizan por un significati-
vo incremento en el aclaramiento de teofilina que su-
pone aumentar la dosis de teofilina para alcanzar
niveles sricos del frmaco dentro del margen tera-
putico.
METODOLOGA
DE LA MONITORIZACIN
La monitorizacin de concentraciones sricas
de frmacos, tal y como debe ser entendida, consta
de dos etapas: determinacin de las concentracio-
nes sricas e interpretacin de las mismas. La fiabi-
lidad de esta estrategia depende, en primer lugar de
la calidad y fiabilidad de la informacin obtenida y, en
segundo lugar, pero no menos importante, de la
adecuada utilizacin de criterios farmacocinticos.
La interpretacin de los resultados analticos
constituye la parte ms importante de la monitori-
zacin y requiere el conocimiento de datos clnicos,
tiempos precisos de recogida de las muestras, trata-
mientos concomitantes, y disponer de un margen
teraputico o concentracin diana previamente de-
finidos, adaptados a la poblacin a la cual pertenece
el paciente. La aplicacin sobre esta informacin de
los conceptos de Farmacocintica Clnica constitu-
ye el paso posterior que permite la prediccin de
una dosis eficiente y la programacin de unas pautas
de dosificacin adecuadas, utilizando un nmero de
muestras de sangre limitado y generalmente un al-
goritmo de estimacin bayesiana, asequible y dispo-
nible a travs de software comercial para algunos
frmacos en diferentes poblaciones de referencia
(47)
.
Actualmente la monitorizacin se considera una
intervencin individualizada que tiene como obje-
tivo conseguir la mejor relacin beneficio/riesgo en
el contexto clnico del paciente y las circunstancias
que lo rodean. Las aportaciones ms recientes apli-
cables a este estrategia han sido la caracterizacin
de la farmacocintica de poblaciones, la definicin de
concentraciones diana para algunos frmacos y los
ensayos clnicos randomizados y controlados por
las concentraciones de frmaco
(48)
.
4.1. Tiempos de muestreo
La seleccin apropiada de los tiempos de extrac-
cin de muestras resulta de gran importancia, ya que
tiempos inapropiados no slo constituyen un incon-
veniente para el paciente y ocasionan un gasto inne-
cesario, sino que pueden condicionar las pautas de
dosificacin dando lugar a resultados de tratamiento in-
deseables, como la ausencia de eficacia o la presencia
de toxicidad.
El limitado nmero de muestras que, por razones
obvias, pueden obtenerse en la prctica de la monito-
rizacin, supone la necesidad de seleccionar previa-
mente aquellos tiempos de muestreo que permitan
obtener la mxima informacin farmacocintica y cl-
nica.
Ensayos clnicos realizados con el frmaco moni-
torizado deben sugerir o demostrar que existe una co-
rrelacin entre los efectos clnicos y sus concentra-
ciones sricas. Para que las concentraciones sricas de
un frmaco puedan ser correlacionadas con la res-
puesta clnica y resulten tiles desde un punto de vis-
ta farmacocintico, deben ser obtenidas de acuerdo a
los siguientes criterios:
a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribucin del
frmaco entre la sangre y el resto de los fluidos,
rganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de ac-
ceso. Es decir, la obtencin de muestras debe reali-
zarse una vez finalizados los procesos de incorpo-
racin y distribucin. Las concentraciones sricas
obtenidas en fase predistributiva, adems de ser
ms difciles de interpretar farmacocinticamente,
no guardan relacin con la respuesta clnica, ya que
slo cuando el equilibrio de distribucin ha sido al-
canzado las concentraciones sricas pueden cons-
tituir un ndice vlido de las concentraciones en el lu-
gar de accin.
b) En situacin de estado de equilibrio estacionario,
es decir cuando la administracin repetida del
frmaco determina que la velocidad de elimina-
cin se iguale a la de administracin, y las con-
centraciones se mantengan constantes o fluctuen
de manera constante entre un valor mximo y
4
637
mnimo. Este tipo de concentraciones simplifican los
clculos farmacocinticos y pueden correlacionar-
se mejor con la respuesta clnica observada. El
tiempo necesario para alcanzar el estado de equili-
brio tras la administracin del frmaco por va en-
dovenosa tipo bolus, perfusin o formulaciones de
liberacin rpida, por va oral u otras vas, depende
casi exclusivamente de la constante de velocidad de
eliminacin (Ke) o vida media de eliminacin (t1/2)
del frmaco. A efectos prcticos se considera al-
canzado cuando han trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90,
95% de equilibrio, respectivamente). Sin embargo,
cuando se recurre a formulaciones de liberacin
controlada, adems de Ke influyen tambin la
constante de velocidad de liberacin del frmaco
(K1) y la fraccin biodisponible en la forma de do-
sificacin (F), de manera que el tiempo para alcan-
zar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 dis-
minuyen y F incrementa
(49)
.
c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo poso-
lgico, debe corresponder con las concentraciones
para las que existe una mayor correlacin con la
respuesta, y para las que se defini el margen tera-
putico o concentracin diana correspondiente.
Dependiendo del frmaco ello supone la obtencin
de una o dos muestras, correspondientes general-
mente a las concentraciones mnimas, medias o
mximas dentro del intervalo posolgico. Este
tiempo tambin viene condicionado por la va de
administracin del frmaco. Para frmacos admi-
nistrados por va oral, las concentraciones mnimas
suelen proporcionar la informacin ms til, ya que
a ese tiempo los procesos de absorcin y distribucin
suelen tener una mnima influencia y adems infor-
man sobre si concentraciones eficaces han persis-
tido a lo largo del intervalo. Para frmacos admi-
nistrados por perfusin endovenosa continua, las
muestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempo
dentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad.
Para frmacos administrados por va endovenosa
tipo bolus o perfusiones intermitentes, habitual-
mente interesan las concentraciones mximas y/o
mnimas, dependiendo del frmaco monitoriza-
do
(50)
.
d) El tiempo de muestreo puede depender de las ra-
zones clnicas que determinan la necesidad del an-
lisis. As, en el caso de sospecha de toxicidad, la
muestra idealmente debe ser obtenida en el mo-
mento en que se manifiesten los sntomas txicos,
con independencia de otros criterios. De igual mo-
do, la obtencin de concentraciones tras la admi-
nistracin de la primera dosis, puede ser necesaria
para asegurar la eficacia teraputica o evitar toxici-
dad en un paciente de riesgo.
De acuerdo a los criterios previamente comenta-
dos, se toma la decisin de monitorizar concentracio-
nes cerca del mximo, del mnimo o de algn tiempo
intermedio dentro del intervalo de dosificacin. En
general las concentraciones mximas son las ms dif-
ciles de caracterizar, ya que dependen de la forma de
dosificacin y pueden ser alcanzadas antes de la fase
postdistributiva. Las concentraciones mnimas, sin
embargo, son ms reproducibles y casi siempre se
asume que se encuentran en la fase postdistributiva.
En cualquier caso, la utilizacin de una u otra con-
centracin est determinada por las evidencias, per-
fectamente documentadas, de que la concentracin
de frmaco obtenida a ese tiempo se correlaciona
bien con la respuesta farmacolgica y clnica. As, por
ejemplo, para los aminoglucsidos y vancomicina se
han utilizado habitualmente las concentraciones m-
ximas y mnimas, para los antiarrtmicos, litio, antide-
presivos tricclicos, carbamazepina y cido valproico
las concentraciones mnimas al final del intervalo, y
para digoxina, fenitoina y fenobarbital un tiempo de
muestreo prximo a la mitad del intervalo de dosifi-
cacin
(51)
.
Para otros frmacos como inmunosupresores, an-
tineoplsicos o algunos antibiticos, una o dos mues-
tras no reflejan adecuadamente el grado de exposi-
cin del paciente al frmaco, prefirindose la
estimacin del rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas tiempo (ABC). Para ello se utilizan dife-
rentes estrategias de optimizacin de tiempos de
muestreo. Una de ellas, con el fin de seleccionar el m-
nimo nmero de tiempos de muestreo y el tiempo al
que han de ser obtenidos para conseguir una estima-
cin aceptable del ABC, es el anlisis de regresin
mltiple paso a paso. Mediante este procedimiento es-
tadstico se discrimina la mejor combinacin de tiem-
pos de muestreo, nmero de muestras y ABC (esti-
mada a partir de un muestreo convencional)
(51,52)
. El
inconveniente de esta estrategia, ampliamente utiliza-
da, es que limita los tiempos de muestreo a los selec-
cionados inicialmente de forma emprica, que pueden
no ser los ms adecuados. La aplicacin previa de tc-
nicas de optimizacin de muestreo podra resolver es-
te aspecto.
638
Las tcnicas de optimizacin de los tiempos de
muestreo, utilizadas habitualmente en los estudios de
farmacocintica experimental y clnica, tambin pue-
den ser utilizados en monitorizacin con objeto de in-
crementar la exactitud y precisin de los parmetros es-
timados a partir de un nmero reducido de muestras.
En este sentido una estrategia vlida es la basada en
el criterio de la D-optimizacin, que consiste en ma-
ximizar el determinante de la matriz de informacin de
Fisher. Este criterio se encuentra disponible en algunos
programas informticos de farmacocintica (USC-
PACK, NONLIN, OSPOP 1.0).
De manera general, es necesaria la seleccin previa
de los tiempos de muestreo que garanticen y simplifi-
quen la interpretacin farmacocintica y farmacodi-
nmica de las concentraciones sricas de un frmaco.
Dicha seleccin debe considerar, adems de los crite-
rios previamente comentados, las caracterstica cinticas
del frmaco, la va de administracin y forma de dosi-
ficacin utilizadas, e incluso el tipo de paciente o mo-
tivo que persigue la monitorizacin. No obstante, y
puesto que las concentraciones de un frmaco en san-
gre varan en el tiempo, el factor crtico y esencial pa-
ra la correcta interpretacin de los resultados, es el co-
nocimiento exacto y preciso del tiempo de obtencin
de las muestras en relacin con la administracin del
frmaco.
4.2. Fluidos muestreados
La utilizacin de las concentraciones de frmacos
para optimizar los tratamientos farmacolgicos, pre-
supone obtener muestras del fluido biolgico que se
encuentre en equilibrio con el lugar de accin. Por
ello, el fluido biolgico generalmente utilizado en mo-
nitorizacin es plasma o suero obtenidos a partir de
sangre venosa. Ya que los frmacos no se unen de
forma significativa a las protenas implicadas en la co-
agulacin sangunea, los trminos concentracin s-
rica y plasmtica se consideran equivalentes.
Generalmente las tcnicas analticas utilizadas en
monitorizacin cuantifican la concentracin total de
frmaco en suero o plasma, siendo dicha concentracin
la suma de las fracciones de frmaco libre y unido a
protenas. Los efectos farmacolgicos se asumen con-
dicionados slo por la fraccin libre, que es la que se en-
cuentra en equilibrio con la fraccin en tejidos y, por
tanto, en el lugar de accin. En la mayor parte de los ca-
sos la fraccin libre en suero es un porcentaje ms o
menos constante del total, de modo que la concen-
tracin total es indicativa de los efectos farmacolgicos
esperados. Sin embargo, cuando la unin a protenas
plasmticas se modifica por diversas causas (procesos
patolgicos, interacciones, saturacin, etc.), la inter-
pretacin de las concentraciones totales y su utiliza-
cin para la toma de decisiones teraputicas es ms
problemtica, especialmente para frmacos que se
unen en un gran porcentaje a las protenas. En estas si-
tuaciones, la determinacin de las concentraciones de
frmaco libre o el uso de otros fluidos biolgicos al-
ternativos, como la saliva, puede ser conveniente.
El desarrollo de metodologas analticas para de-
terminar la concentracin libre permite mejorar la in-
terpretacin de las concentraciones en monitoriza-
cin. Estas tcnicas analticas, aunque con mayor
sensibilidad, suelen ser ms complejas, estn sujetas a
mayor posibilidad de error y presentan un mayor cos-
te de las determinaciones y un sustancial retraso en la
emisin de resultados, por lo que no est justificado
su uso sistemtico. Aunque diversos fluidos biolgi-
cos (saliva, lquido cefalorraqudeo, glbulos rojos,
etc.) han sido analizados con respecto a su capacidad
de estimacin de concentraciones de frmaco libre,
su utilidad est limitada a frmacos muy concretos y no
parece ser superior a la determinacin de frmaco libre
en suero. La Tabla 3 recoge los frmacos habitual-
mente monitorizados para los cuales la determinacin
de las concentraciones de frmaco libre pueden tener
mayor inters, as como los criterios que apoyan su
utilidad. Incluso para los frmacos incluidos en esta-
Tabla, la determinacin de las concentraciones libres es-
tara limitada a cierto tipo de pacientes como los que
padecen una patologa que modifique la fraccin li-
bre, los sometidos a terapia simultnea con frmacos
capaces de desplazar el frmaco de inters de su
unin a protenas y aquellos que muestran una res-
puesta inesperada o anmala para una determinada
concentracin total.
Si no se dispone del dato de concentraciones de
frmaco libre, es posible utilizar e interpretar ade-
cuadamente las concentraciones totales en funcin de
determinados criterios. El efecto de la alteracin en
el grado de unin sobre las concentraciones totales
y libres puede ser anticipado considerando el tipo
de aclaramiento (restrictivo o no restrictivo) que po-
see el frmaco, ello permite prever la necesidad o no
de modificaciones en la posologa. As, para un fr-
maco con aclaramiento restrictivo, las concentra-
ciones de frmaco libre en un paciente con hipoal-
639
buminemia son previsiblemente normales, a pesar
de que las concentraciones totales se vean disminui-
das y, por tanto, no cabe esperar alteraciones en la
respuesta ni en las necesidades de dosificacin. Al-
ternativamente, la capacidad de interpretacin de las
concentraciones totales puede ser mejorada esti-
mando a priori, y a partir de datos bibliogrficos de
fraccin libre, las correspondientes concentraciones
de frmaco libre. stas posteriormente pueden ser
comparadas con el margen teraputico para con-
centraciones libres, el cual es determinado a partir
del margen habitual de concentraciones totales mul-
tiplicado por la fraccin normal de frmaco libre.
(Ej.: si la concentracin total de fenitona en un recin
nacido es 6,5 mg/l, la concentracin libre puede ser
estimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 la
fraccin libre caracterstica de este tipo de pacien-
tes). Por tanto, concentraciones totales aparente-
mente subteraputicas deben ser correctamente in-
terpretadas en el contexto clnico del paciente.
La saliva es el nico fluido utilizado con xito
como alternativa a la sangre en monitorizacin.
Aunque puede presentar una buena capacidad de
estimacin de concentraciones de frmaco libre, su
utilidad se limita a frmacos muy concretos y no pa-
rece ser superior a la determinacin de frmaco libre
en suero. No obstante, puede constituir una estra-
tegia adecuada en la monitorizacin de pacientes
peditricos. Ejemplos de frmacos en los que la
monitorizacin en saliva ha demostrado ser til en cl-
nica incluyen algunos antiepilpticos como fenitoi-
na, carbamazepina, primidona, etosuximida y la-
motrigina, teofilina, cafena, digoxina, quinidina, ni-
tracepan y algunas drogas de abuso
(53)
. En ocasiones
su utilidad se limita a conocer el cumplimiento del r-
gimen prescrito, como es el caso de la monitorizacin
de indinavir en saliva
(54)
.
La determinacin de concentracin de frmacos y
metabolitos en otros fluidos biolgicos diferentes a la
sangre y saliva, slo excepcionalmente se utiliza en
monitorizacin ya que resulta cara y difcil de realizar;
no obstante debera considerarse en estudios farma-
cocinticos y farmacodinmicos de nuevos frma-
cos
(55)
. La sangre fetal, fluido amnitico y leche mater-
na son tiles para determinar el grado de exposicin
fetal y perinatal a ciertos frmacos. Por ltimo cabe
mencionar la monitorizacin de frmacos en fluidos
como el mucus cervical y fluido seminal, cuyas con-
centraciones pueden estar asociadas con modificacio-
nes morfo-fisiolgicas y efectos genotxicos.
4.3. Interpretacin farmacocintica
Para la interpretacin de las concentraciones de-
terminadas es necesario utilizar un modelo farma-
cocintico, que simplifique el complejo sistema bio-
lgico del organismo y los procesos que el frmaco
experimenta en l. Dicho modelo permite caracte-
rizar el comportamiento cintico bsico del frmaco
a nivel de distribucin y eliminacin, mediante ecua-
ciones que describen la evolucin de las concentra-
ciones del frmaco en el organismo en funcin del
tiempo. Estas ecuaciones farmacocinticas, depen-
dientes del modelo y de las caractersticas del trata-
miento recibido, permiten a su vez el clculo de los
640
Frmaco Variabilidad en Flibre Correlacin respuesta-frmaco Margen teraputico
libre mejor que para frmaco total? de concentraciones libres
Carbamazepina Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) Si (< 1,7 mg/l)
Fenitoina Interindividual Si (toxicidad) Si (< 2,1 mg/l)
Ac. Valproico Intra e inter. No No
Disopiramida Intra e inter. Si (eficacia) Si (> 0,6 mg/l)
Lidocana Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) No
(Intra. a D. altas)
Quinidina Interindividual Escasa evidencia (eficacia) No
Tabla 3. Frmacos para los que es importante la monitorizacin de concentraciones libres.
Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic drug
monitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.
parmetros cinticos en el individuo y, en funcin
de los mismos y de las caractersticas farmacodin-
micas, la programacin o individualizacin de la po-
sologa, como se esquematiza en la Figura 4.
4.3.1. Modelo farmacocintico
La seleccin del modelo farmacocintico ms
adecuado debe basarse en las caractersticas cinticas in-
herentes al frmaco, as como en la informacin ex-
perimental y clnica disponible. Puesto que en monito-
rizacin el nmero de muestras obtenidas por paciente es
limitado, es necesario recurrir a modelos cinticos sencillos, ha-
bitualmente mono y bicompartimental.
El modelo monocompartimental considera el or-
ganismo como un sistema homogneo, por ello la
evolucin temporal de las concentraciones sricas re-
presenta adecuadamente la evolucin en cualquier
punto del mismo. Cuando este modelo es asumido,
los clculos que permiten determinar los parmetros
que describen el perfil cintico del frmaco son relati-
vamente simples, y pueden realizarse a partir de un re-
ducido nmero de datos experimentales. Adems di-
chos parmetros permiten realizar predicciones
adecuadas, tanto de las concentraciones del frmaco
como de las necesidades de dosificacin para un gran
nmero de frmacos. Estos factores han determinado
que el modelo monocompartimental sea el ms utili-
zado en monitorizacin. Para algunos frmacos que
se distribuyen ampliamente en el organismo y acce-
den con una menor velocidad a algunos tejidos, es
preferible utilizar el modelo bicompartimental. Este
modelo presenta una mayor realidad fisiolgica y una
mejor capacidad predictiva para frmacos con una
marcada fase de distribucin, como es el caso de van-
comicina. Sin embargo, su correcta utilizacin supone
no slo la disponibilidad de mayor informacin ex-
perimental, sino tambin la adecuada seleccin de
tiempos de muestreo que permitan caracterizar las fa-
ses de rpida y lenta disposicin. Si no se dispone de su-
ficientes datos y se opta por asumir el modelo ms
sencillo, es necesario considerar a priori los posibles
errores, tanto en los parmetros como en las reco-
mendaciones posolgicas subsecuentes que se deri-
ven de ello (infraestimacin de concentraciones m-
ximas o sobreestimacin del aclaramiento). Debe
sealarse, no obstante, que el uso de los mtodos ba-
yesianos en monitorizacin ha flexibilizado conside-
rablemente la seleccin del modelo cintico, al dismi-
nuir las necesidades de informacin experimental y de
criterios estrictos en tiempos de muestreo.
En la actualidad los datos de concentracin sri-
ca, conjuntamente con toda la informacin clnica y
de tratamiento del paciente, son generalmente inter-
pretados con ayuda de programas informticos de
Farmacocintica Clnica, en los cuales se incluyen di-
ferentes modelos farmacocinticos (mono, bi y tri-
compartimental con cintica lineal y modelo mono-
compartimental con cintica no lineal). Cuando el
parmetro monitorizado es el ABC, la estimacin
puede ser realizada por tcnicas modelo indepen-
dientes (regla trapezoidal o log-trapezoidal), inclu-
das en algunos de estos programas.
Las ecuaciones ms utilizadas en monitoriza-
cin, correspondientes al modelo monocomparti-
mental, que reflejan la evolucin de las concentra-
641
Respuesta
Concentraciones
sricas
Figura 4. Esquema general de interpretacin farmacocintica y utilizacin de concentraciones
sricas en monitorizacin.
Modelo farmacocintico
Va de administracin
Duracin de la terapia
Tiempos de muestreo
Ecuaciones farmacocinticas
Parmetros
farmacocinticos
Individualizacin
posolgica
Mtodos de individualizacin
Regresin lineal
Regresin no lineal
ajuste bayesiano
ciones plasmticas de frmaco, el clculo de los pa-
rmetros farmacocinticos y de las dosis recomen-
dadas, se recogen en las Tablas del Anexo I
(56)
. No
obstante, informacin similar aparece recogida en
la mayor parte de los libros dedicados especfica-
mente a Farmacocintica clnica
(57,58,59)
.
4.3.2. Mtodos de ajuste de datos
En la prctica clnica la caracterizacin de los
parmetros cinticos individuales se realiza ajustan-
do los datos experimentales de concentracin-tiem-
po, disponibles por paciente, a las ecuaciones mate-
mticas dependientes del modelo cintico utilizado
mediante diversas tcnicas de ajuste de datos.
Regresin lineal
El anlisis de regresin consiste en ajustar una
serie de datos experimentales a una ecuacin regida
por unos parmetros, con el fin de predecir los va-
lores que tomar la variable dependiente en funcin
de la independiente. Cuando las variables se rela-
cionan mediante la ecuacin de una lnea recta, se
habla de anlisis de regresin lineal. Como mtodo
de clculo en farmacocintica, la regresin lineal ha
sido ampliamente utilizada debido a la facilidad pa-
ra linearizar las ecuaciones farmacocinticas me-
diante transformaciones logartmicas. Esta tcnica
pretende ajustar una serie de datos experimentales
(concentracin-tiempo) a una ecuacin farmacoci-
ntica, regida por unos parmetros, con el fin de en-
contrar los parmetros que hacen mnimo el valor
del sumatorio (SS), denominado habitualmente suma
de cuadrados:
SS=
i
n
=1
[lnCi

f(t,Pm)]
2
Siendo n el nmero de concentraciones disponi-
bles, Ci el valor de concentracin observado a tiem-
po ti, Pm los parmetros a estimar y f(t,Pm) la ecua-
cin linearizada del modelo a la que se pretenden
ajustar los datos.
Las ventajas fundamentales de la regresin lineal re-
siden en su sencillez, rapidez y simplicidad de clculo.
Sin embargo, puede producir errores en la estimacin
de los parmetros ya que precisa la transformacin de
concentraciones en sus correspondientes logaritmos,
no permitiendo esta transformacin en las varianzas o
errores a ellas asociadas. Por otra parte, los parme-
tros presentan una capacidad predictiva limitada a un
periodo concreto y corto de tiempo, ya que slo utili-
za la informacin experimental correspondiente a un
determinado intervalo posolgico, descartando otros
datos experimentales (previos o posteriores) disponi-
bles. No obstante, esta metodologa resulta de gran
utilidad en la mayora de los casos que se presentan
en monitorizacin, as como en aquellas situaciones
en que no se dispone de recursos informticos.
Regresin no lineal
En la actualidad se emplean con ms frecuencia
las tcnicas de regresin no lineal, cuya diferencia fun-
damental es que no requieren la linearizacin de la
ecuacin o transformacin de las variables originales.
En este caso se utiliza la ecuacin correspondiente al
modelo sin transformar, y el ajuste de los datos se re-
aliza, al igual que en la regresin lineal, por mnimos
cuadrados de acuerdo a la siguiente ecuacin:
SS=
i
n
=1
Wi[Ci

f(t,Pm)]
2
El trmino Wi es un factor de ponderacin es-
tadstica que considera el distinto grado de incerti-
dumbre o error que poseen los datos experimenta-
les, y determina su mayor o menor influencia en el
ajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan al-
goritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valor
inicial de los parmetros (estimadas iniciales), los
van modificando hasta encontrar aquellos valores
que hagan mnimo el valor de la suma de cuadrados.
Pueden utilizarse algoritmos de bsqueda directa
que consiguen una buena estimacin aunque las es-
timadas iniciales estn muy alejadas de las reales, o
bien algoritmos de gradiente, ms precisos pero
ms sensibles a errores en los valores de las estima-
das iniciales. Estos ltimos, adems, proporcionan
informacin sobre la fiabilidad de los parmetros
estimados, al incorporar errores de estimacin.
Las tcnicas de regresin no lineal permiten
usar ecuaciones ms complejas, utilizar toda la in-
formacin disponible de concentraciones a lo largo
del tiempo, e introducir en las mismas determina-
das variables clnicas relacionadas con los parme-
tros (ej., peso, aclaramiento de creatinina), con lo
que su capacidad predictiva es mayor. La estimacin
de los parmetros slo considera la informacin ex-
perimental obtenida en el paciente, su principal in-
conveniente es que requiere un nmero mnimo de
datos superior al nmero de parmetros a estimar.
En la prctica clnica el nmero de datos de con-
642
centracin disponibles suele ser insuficiente para ca-
racterizar correctamente los parmetros farmacoci-
nticos mediante este mtodo de regresin.
Estimacin bayesiana
Una tcnica alternativa y de utilizacin creciente
en monitorizacin es la estimacin bayesiana. Su par-
ticularidad es la incorporacin en el ajuste de los datos
al modelo propuesto, no slo de la informacin ex-
perimental (concentracin-tiempo) obtenida en el in-
dividuo, sino tambin de la informacin conocida "a
priori" sobre el comportamiento cintico del frmaco
en una poblacin con caractersticas fisiopatolgicas si-
milares a las del paciente tratado (informacin pobla-
cional). La Figura 5 recoge el proceso de optimizacin
de parmetros farmacocinticos aplicando esta meto-
dologa.
La aplicacin de la estimacin bayesiana exige dis-
poner de informacin sobre la farmacocintica en la
poblacin de estudio, como pueden ser neonatos pre-
maturos, nios, ancianos, insuficientes renales o pa-
cientes crticos. Los parmetros poblacionales nece-
sarios para su implementacin en un algoritmo
bayesiano son de tres tipos:
Parmetros de efectos fijos, que cuantifican el
comportamiento cintico medio de la poblacin y las
relaciones entre diferentes variables fisiopatolgicas
(edad, aclaramiento de creatinina, sexo...) y los par-
metros farmacocinticos (Pj)
Parmetros de efectos aleatorios interindividua-
les, que cuantifican la magnitud de la variabilidad in-
terindividual de cada uno de los parmetros farmaco-
cinticos del modelo al que se ajusta el frmaco (
2
Pj)
Parmetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifi-
can la magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye fun-
damentalmente la variabilidad intraindividual y el error analtico
de las determinaciones (
2
Ci).
La estimacin individualizada de los parmetros
mediante esta tcnica es similar a la empleada en re-
gresin no lineal por mnimos cuadrados. En este ca-
so la suma de cuadrados incluye un trmino adicional
que evala las diferencias entre los parmetros esti-
mados en el paciente, a partir de sus concentraciones
sricas, y los parmetros predichos considerando la
poblacin a la que pertenece dicho paciente, adop-
tando entonces la siguiente ecuacin:
643
Figura 5. Aplicacin de la farmacocintica poblacional en la estimacin individualizada
de parmetrosfarmacocinticos con algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,
Vozeh S, Racine-Poon A et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of drugs.
Springer-Verlag. Berln. 1994:405-451.
Conc. Conc.
Conc. Conc.
Farmacocintica
poblacional
Farmacocintica
individual
Tiempo Tiempo
Tiempo Tiempo
Anlisis
poblacional
Estimacin
Bayesiana
Probabilidad de distribucin
Parmetros individuales
SS=
j
m
=1
+
i
n
=1
(Pj - Pj)
2
2
Pj
(Ci,t - f(Pm, t)
2
2
Ci
siendo P el nmero de parmetros a estimar, Pi valo-
res medios poblacionales de los parmetos farmacoci-
nticos, Pj los parmetros farmacocinticos estimados
en el individuo, s
2
pi la varianza interindividual de los
parmetros en la poblacin, n el nmero de concen-
traciones conocidas en el individuo, Ci los valores ob-
servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valores
de concentracin predichos de acuerdo al modelo ci-
ntico propuesto y s
2
Ci la varianza residual de las con-
centraciones observadas.
A la vista de dicha ecuacin se deduce que cuando
la informacin individual de concentraciones es alta, el
primer trmino del sumatorio pierde influencia en la
estimacin de los parmetros y el mtodo se asemeja a
una regresin no lineal. Cuando se dispone de una in-
formacin experimental limitada, la influencia de los
parmetros de poblacin en el ajuste es grande, evitan-
do as obtener valores de parmetros individuales muy
diferentes a los predichos de acuerdo a sus caractersti-
cas fisiopatolgicas (ej., 500 ml/min de aclaramiento
frente a un valor poblacional de 100 20 ml/min).
El valor de la varianza de los parmetros limita el
rango de valores que pueden presentar los parmetros
estimados, de forma que a menor varianza menor ser
la amplitud del rango alrededor del valor medio que
puedan tomar los parmetros individuales. El valor de la
varianza de las concentraciones determina la contribu-
cin de las mismas en la estimacin de los parmetros.
As, cuanto menor sea dicha varianza mayor ser la
contribucin de las concentraciones en la estimacin
de los parmetros, y viceversa.
Los algoritmos bayesianos ms ampliamente utili-
zados estn basados en parmetros de poblacin obte-
nidos a partir de mtodos paramtricos (ej., NON-
MEM), que asumen una distribucin conocida para
los parmetros cinticos del modelo, habitualmente
normal o logaritmo normal, de forma que los parme-
tros poblacionales estn caracterizados por valores ni-
cos (media, varianza). Asumir este tipo de distribucin
puede suponer la inclusin de errores en la estimacin
de parmetros, especialmente si la elevada variabilidad
que presentan pueden ser atribuida a subpoblaciones
diferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).
Alternativamente, se ha propuesto el uso de parme-
tros de poblacin estimados con mtodos no param-
tricos, que no asumen una distribucin conocida (ej.,
NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, en
lugar de valores nicos, mltiples conjuntos de estima-
das de los parmetros en la poblacin, asociados cada
uno con su probabilidad La representacin de un mo-
delo de este tipo, conocido como modelo mltiple
(MM), por sus mltiples soluciones, aplicado a vanco-
micina se recoge en la Figura 6. Una de las principales
644
Figura 6. Representacin tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumen
con respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminacin con respecto al aclaramiento
de creatinina (K7) de Vancomicina en una poblacin. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.
Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.
Funcin de densidad
limitaciones de los parmetros poblacionales no pa-
ramtricos, es su dificultad de incorporacin en los
programas de Farmacocintica Clnica habituales,
donde se incorporan valores medios y variabilidades de
los parmetros farmacocinticos.
La utilizacin de los mtodos bayesianos en mo-
nitorizacin presenta una serie de ventajas que han
contribuido a su amplia utilizacin en clnica
(60,61,62)
, y
que podemos resumir en las siguientes:
Informacin experimental mnima. Tericamente
el nmero de muestras preciso ser menor que el
necesario para estimar los parmetros farmacocin-
ticos individuales mediante regresin no lineal
(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relacin
coste-efectividad de la monitorizacin. No obstan-
te, se requiere su confirmacin mediante estudios
clnicos que lo demuestren para cada frmaco y
subpoblacin en particular.
Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec-
cin de los tiempos de muestreo es menos crtica
cuando se utilizan mtodos bayesianos, debido a la
mayor contribucin de los parmetros de poblacin
en la estimacin, especialmente cuando el nmero de
concentraciones obtenidos en el paciente es mni-
mo (1 2 datos). Esta ventaja adquiere especial im-
portancia en el contexto clnico, ya que para muchos
frmacos el tiempo ptimo de muestreo puede no
corresponder con el ms adecuado para el trata-
miento del paciente
(63)
.
Versatilidad de modelos farmacocinticos. Aunque
los frmacos monitorizados habitualmente intentan
ajustarse a modelos sencillos, como el mono o bi-
compartimental, las tcnicas bayesianas han mos-
trado su utilidad para modelos ms complejos co-
mo el tricompartimental. La utilizacin de modelos
no lineales y de concentraciones en situacin de no
equilibrio pueden ser contemplados por esta tcnica.
Consistencia en los resultados. La estimacin baye-
siana evita obtener parmetros muy alejados del
margen de variacin de los parmetros poblaciones,
minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a la
tcnica analtica y errores de medicacin. Propor-
cionan, adems, recomendaciones de dosificacin
consistentes, ventaja importante cuando los progra-
mas de monitorizacin implican la participacin de
personal diferente.
Es preciso sealar tambin algunas de las limita-
ciones que presenta la utilizacin de mtodos baye-
sianos:
Complejidad de clculo. La aproximacin bayesia-
na, desde el punto de vista metodolgico, es com-
pleja y requiere un software especfico. No obstan-
te se han desarrollado numerosos programas de
fcil utilizacin que realizan este tipo de estimacin.
Fiabilidad de los parmetros de poblacin. Una in-
adecuada seleccin de la informacin poblacional o
una incorrecta caracterizacin de la misma, influyen
notablemente en la fiabilidad y capacidad predicti-
va de los mtodos bayesianos, especialmente si la in-
formacin individual es limitada. Aunque ideal-
mente el paciente debe ser representativo del grupo
de poblacin, en muchas ocasiones se utilizan par-
metros poblacionales, obtenidos de fuentes biblio-
grficas, que pueden no corresponder con el pa-
ciente monitorizado. La ausencia de informacin
poblacional limita la utilizacin de esta estrategia pa-
ra nuevos frmacos o para poblaciones especficas
como pediatra, geriatra, pacientes crticos, etc.
ORGANIZACIN DE UN SERVICIO
DE FARMACOCINTICA CLNICA
La monitorizacin farmacocintica es conside-
rada en la actualidad como una estrategia clnica que
nos permite mejorar la precisin en las decisiones,
constituyendo, por ello, un aspecto importante de
la teraputica farmacolgica.
5.1. Descripcin del Servicio
El principal objetivo de la monitorizacin es la
optimizacin de los tratamientos, lo que implica al-
canzar la mxima eficacia lo mas rpidamente posi-
ble y con el mnimo riesgo de toxicidad. Diversos
factores pueden comprometer seriamente el xito
de un tratamiento farmacolgico, con importantes re-
percusiones tanto asistenciales como econmicas.
Para algunos frmacos, especialmente aquellos que
presentan un estrecho margen teraputico y la res-
puesta clnica es difcil de evaluar, la monitorizacin
aporta datos objetivos que, combinados con el juicio
clnico, pueden prevenir o resolver dichos proble-
mas. El servicio de monitorizacin debe implicarse
activamente en las tres vertientes de la Farmacoci-
ntica Clnica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la Farmacocintica
Clnica trata de utilizar la informacin para mejorar
5
645
la capacidad del clnico de prediccin de la respuesta in-
dividualizada a un medicamento determinado. La pri-
mera fase del proceso incluye la valoracin del pa-
ciente y las recomendaciones oportunas de
dosificacin inicial, as como la programacin para la
obtencin de las muestras. La siguiente fase es la de-
terminacin analtica e interpretacin farmacocintica
de los datos, seguida de la recomendacin posolgica
necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado
para valorar la respuesta clnica (eficacia y toxicidad), los
posibles factores que puedan modificar la cintica del
frmaco y la necesidad o no de nuevas determinacio-
nes de la concentracin srica del frmaco.
Dado el papel que el farmacutico de hospital
desempea en el control de la teraputica, no deber-
amos permanecer ajenos a la demanda de la monito-
rizacin originada en la asistencia sanitaria como he-
rramienta para la racionalizacin de la teraputica,
tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocinti-
ca Clnica, adems de la individualizacin posolgica,
nos permite identificar y resolver problemas terapu-
ticos tales como la infra o sobredosificacin, reaccio-
nes adversas, incumplimiento, interacciones medica-
mentosas o errores de medicacin. La
Farmacocintica Clnica constituye un componente
integral de la atencin farmacutica a pacientes selec-
cionados, en funcin de su farmacoterapia especfica,
condicin patolgica y objetivos del tratamiento
(64)
. La
monitorizacin farmacocintica representa un com-
ponente esencial en la consecucin de los objetivos
de la atencin farmacutica, alcanzar el mejor resulta-
do para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,
reduccin de la estancia hospitalaria y prevencin de
efectos adversos
(65)
.
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro
y efectivo de los medicamentos constituye otra de las
actividades del servicio de farmacocintica clnica. En
el intento de mejorar el uso de la monitorizacin, una
estrategia a seguir es la realizacin de actividades de
formacin dirigidas a todo el personal implicado en
esta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza-
cin, infra o sobreutilizacin, pueden ser corregidos
mediante programas eficientes de docencia y comu-
nicacin
(66,67)
. Los mdicos residentes, que se renuevan
anualmente, constituyen la poblacin diana ms re-
ceptiva a la docencia. Toda la informacin que trans-
mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro-
ceder de datos basados en la evidencia cientfica. A
medida que nos implicamos en las actividades docen-
tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-
te, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los
pequeos logros van influyendo en los hbitos de
prescripcin, a la vez que mejoran el nivel de relacin
interprofesional necesario para una colaboracin ade-
cuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Far-
macocintica clnica constituyen una base excelente
para la investigacin, considerada como otra de las
funciones de este servicio. Esta actividad debera
orientarse hacia la resolucin de aspectos clnicos
concretos, como puede ser la deteccin de interaccio-
nes o problemas de biodisponibilidad, la obtencin
de informacin cintica relevante en subpoblaciones es-
pecficas (quemados, fibrosis qustica, pacientes crti-
cos, oncolgicos, etc.) y sus requerimientos de dosifi-
cacin, o la evaluacin de diferentes modelos y
mtodos de ajuste de los datos experimentales. La co-
municacin adecuada de estos resultados nos pro-
porciona prestigio y autoridad profesional.
Disponemos de pocos estudios que documenten
la efectividad de la Farmacocintica Clnica en trmi-
nos de resultados para el paciente y coste-efectividad,
a pesar de ser los anlisis ms demandados en los l-
timos aos
(68,69)
. La mayora de los estudios econmicos
se han centrado en el proceso pero no en el resulta-
do. Necesitamos definir aquellos pacientes que con
mayor probabilidad se beneficiarn de la monitoriza-
cin farmacocintica para medicamentos especficos,
e incorporar esta informacin dentro de la sistemtica
de nuestras actuaciones.
5.2. Recursos materiales
Los recursos materiales necesarios para la organi-
zacin del servicio, en principio, no suponen un coste
elevado. El analizador para las determinaciones ana-
lticas, centrfuga, frigorfico, archivador y un progra-
ma de software farmacocintico son los elementos
imprescindibles. En algunos centros hospitalarios la
determinacin analtica se realiza en el laboratorio ge-
neral del hospital, u otro tipo de laboratorio. Terica-
mente, esta sistemtica de trabajo permite optimizar los
recursos y, por otra parte, no constituye ningn impe-
dimento para la participacin del farmacutico clnico
en esta actividad. En monitorizacin un dato aislado de
nivel srico, sin ninguna informacin adicional, puede
servir nicamente para engrosar las historias clnicas,
consumir recursos innecesariamente y, en el peor de los
casos, conducir a decisiones teraputicas equivocadas.
646
El xito de la monitorizacin solamente est garanti-
zado si, adems del anlisis, se realiza la interpretacin
farmacocintica correcta de los resultados y emite el in-
forme de recomendaciones posolgicas oportunas.
La monitorizacin constituye un proceso de colabo-
racin multidisciplinaria, no deberamos permitir que
el entusiasmo que esta disciplina ha suscitado en otros
profesionales les lleve a asumir esta actividad en soli-
tario.
La metodologa analtica empleada puede tener
un gran impacto en la calidad y alcance del Servicio
(70)
.
Para el desarrollo exitoso del anlisis es necesario seguir
cinco pasos bsicos, como se recoge a continuacin.
1) Definir el problema analtico. Las caractersticas
analticas de precisin, exactitud, especificidad y l-
mite de deteccin, as como otros aspectos relacio-
nados con el nmero de muestras necesarias y el
tiempo requerido para el anlisis, estn relaciona-
dos con el medicamento que vayamos a analizar.
2) Selecionar la muestra. Incluye la matriz analtica
(suero, sangre), estabilidad de las muestras, tiempo
de muestreo y condiciones de extraccin de la
muestra (por ejemplo: las muestras de ciclosporina
nunca deben extraerse por la va de administracin
ni otra va central puesto que los resultados pueden
estar falsamente elevados).
3) Seleccionar la tcnica analtica. Los resultados ana-
lticos obtenidos determinan los parmetros que
constituyen la base de la monitorizacin: el margen
teraputico, las concentraciones mximas y mni-
mas y los parmetros cinticos determinados en el
paciente. Sin embargo raramente conocemos el
mtodo analtico, ni la concentracin (mnima, me-
dia, etc), con que se ha determinado el margen te-
raputico. En el laboratorio, stos son aspectos b-
sicos que, en muchas ocasiones, hemos de
determinar. Es preciso, asimismo, conocer las in-
terferencias analticas y el error analtico mximo
clnicamente aceptable
(71)
.
4) Estandarizar el ensayo. La validacin del mtodo es
universalmente aceptada como el aspecto ms im-
portante de la estandarizacin, e incluye los si-
guientes parmetros: exactitud, precisin, especifi-
cidad, lmite de deteccin, lmite de cuantificacin,
rango de linearidad y reproducibilidad.
5) Procesar la muestra y analizar convenientemente.
En el Servicio es recomendable disponer de un
programa informtico de gestin de laboratorio, como
puede ser el programa Openlab (Nexus IT) con un
mdulo diseado especficamente para Farmacocin-
tica Clnica.
Para la interpretacin de los datos y recomen-
daciones posolgicas es imprescindible un progra-
ma de farmacocintica clnica. Existen distintos
programas disponibles en el mercado, como se re-
coge en la Tabla 4. Estos programas, aunque con
647
Nombre Compaa N Frmacos
Abbottbase PKSystem (PKS) Abbott Laboratories Diagnostic Division 6
Data Med Data Med 17
Data Kinetics American Society of Hospital Pharmacist 5
Drugcalc Medifore 14
Kinetics Consultant PC (Mediconkin) Professional Drug Systems 9
Kinetidex Micromedex > 40
Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK) Kiyo Systems 6
MW/Pharm Mediware > 180
Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL Simkin 13
Specialized Clinician Specialized Clinical Services > 40
Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Softwares 30
Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware 9
USCPack-PC Collection USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics 10
Tabla 4. Software disponible en Farmacocintica Clnica.
similar filosofa, presentan diferentes prestaciones con
respecto a consideraciones farmacocinticas subyacen-
tes, frmacos disponibles, complejidad de manejo, re-
querimiento de hardware o caractersticas de softwa-
re
(72,73)
. El objetivo general de estos programas
informticos es asistir al clnico en el diseo de regme-
nes de dosificacin individualizados, as como facilitar la
automatizacin de funciones en un servicio de moni-
torizacin de frmacos.
5.3. Recursos humanos
Las necesidades de personal, como en cualquier
otra actividad, siempre estn condicionadas por la car-
ga de trabajo. La aceptacin del servicio y nuestra im-
plicacin en el proceso de toma de decisiones terapu-
ticas, objetivo final de la monitorizacin, exigen la
formacin, actitud y nivel de calidad acordes con los
objetivos. La prctica de la monitorizacin requiere una
slida formacin en farmacocintica, teraputica y se-
guimiento clnico del paciente. No debemos olvidar
que el xito del programa de monitorizacin y la credi-
bilidad que se nos conceda estn condicionadas a nues-
tro nivel de competencia y las ventajas que para el clni-
co pueda ofrecer nuestro servicio. La actitud debe
corresponder con la del profesional dispuesto a resolver
problemas, comunicar, educar y, por supuesto, a apren-
der. Con el objetivo de resolver problemas teraputi-
cos, es evidente que el laboratorio debe funcionar las
24 horas del da, durante todos los das de la semana.
No podremos dar un servicio de calidad si solamente lo
ofrecemos cuando otras actividades nos lo permitan;
los recursos humanos deben programarse concediendo
a esta actividad la misma importancia que a la dispen-
sacin. En cualquier caso, al inicio del programa siem-
pre es aconsejable anotar la hora y nmero de consultas
diarias, datos que servirn para conocer las necesidades
de personal y programacin del horario.
5.4. Sistema de funcionamiento
5.4.1. Frmacos monitorizados
Los criterios necesarios, a priori, para que la moni-
torizacin de un determinado frmaco est justificada se
recogen la Tabla 5. Otros factores clnicos, no recogidos
en la Tabla, aunque claves para la aplicacin racional de
la monitorizacin, son los relacionados con los crite-
rios de utilizacin del frmaco. Nunca estar justificada
la monitorizacin de un medicamento utilizado con
una indicacin inadecuada, o en aquellos tratamientos cu-
ya duracin no sea lo suficientemente larga como para
que el paciente pueda beneficiarse de nuestra interven-
cin. Los frmacos que satisfacen la mayora de los cri-
terios sealados constituyen los frmacos habitual-
mente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6,
junto con el correspondiente margen teraputico. De-
be sealarse, no obstante, que determinadas circuns-
tancias pueden justificar la monitorizacin de frmacos
no habitualmente monitorizados (paracetamol en into-
xicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafena
en el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aun-
que hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo de
frmacos habitualmente monitorizados, los antiretro-
virales inhibidores de la proteasa, ciertos antifngicos
sistmicos, citostticos y tuberculostticos, son atracti-
648
Analticos
Disponibilidad de una tcnica adecuada.
Farmacocinticos
Acusada variabilidad farmacocintica interindividual.
Disponibilidad de suficientes datos farmacocinticos.
Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cintico.
Farmacolgicos
Efectos farmacolgicos relacionados con concentraciones sricas y difciles de cuantificar.
Clnicos
Margen teraputico definido.
Conocimiento de los factores que alteran la interpretacin de las concentraciones.
Estudios que demuestren la utilidad clnica de la monitorizacin.
Tabla 5. Criterios que justifican la monitorizacin.
vos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obs-
tante, una definicin precisa de la relacin concentra-
cin-efectos y una metodologa analtica ms asequible,
que enfaticen la utilidad clnica de las concentraciones s-
ricas para mejorar la teraputica con estos frmacos.
En la actualidad se reconoce la importancia de la mo-
nitorizacin de ciertos frmacos sin margen teraputi-
co establecido o tcnica analtica fcilmente disponible.
Tal es el caso de la mayora de los antineoplsicos, para
los que la dosificacin en funcin del ABC puede re-
ducir significativamente la incidencia de toxicidad e in-
crementar la supervivencia, en comparacin con los
mtodos de dosificacin convencionales. Un excelente
ejemplo de la utilidad de la monitorizacin de concen-
traciones en estas circunstancias lo constituye la terfe-
nadina, medicamento para el que la monitorizacin de
sus concentraciones y metabolitos permiti explicar los
efectos adversos en presencia de otros frmacos que
bloquean su metabolismo.
649
Grupo teraputico Frmaco Margen teraputico
Agentes cardiacos
Antiarrtmicos Lidocana 1-6 g/ml
Procainamida 4-8 g/ml
Quinidina 1-4 g/ml
Disopiramida 2-5 g/ml
Flecainida 0,2-1 g/ml
Amiodarona 1-2,5 g/ml
Cardiotnicos Digoxina 0,8-2,2 g/ml
Antibiticos
Aminoglucsidos Amicacina 3-5 g/ml*
Gentamicina 1-2 g/ml*
Netilmicina 1-2 g/ml*
Tobramicina 1-2 g/ml*
Vancomicina 5-10 g/ml*
Otros Cloranfenicol 10-25 g/ml
Antiepilpticos
Acido Valproico 50-100 g/ml
Carbamazepina 4-10 g/ml
Etoxusimida 40-100 g/ml
Fenobarbital 15-40 g/ml
Fenitona 10-20 g/ml
Broncodilatadores Teofilina 8-20 g/ml
Psicofrmacos
Antidepresivos Amitriptilina 120-250 ng/ml
Imipramina 150-250 ng/ml
Nortriptilina 50-150 ng/ml
Neurolpticos Clorpromazina 50-300 ng/ml
Haloperidol 3-15 ng/ml
Otros Litio 0,4-1,4 meq/l
Citotxicos Metotrexato 8 mol/l**
Inmunosupresores Ciclosporina 100-150 ng/l***
Tacrolimus 10-20 ng/ml****
Tabla 6. Frmacos monitorizados.
*Concentraciones mnimas. **Tras 24 horas post-dosis. ***Terapia de mantenimiento. ****El primer mes post-trasplante.
5.4.2. Indicaciones de la monitorizacin
El objetivo final de la monitorizacin es optimi-
zar la terapia en pacientes concretos, y alcanzarlo no
depende solo del frmaco utilizado, sino tambin
del paciente y su situacin clnica. En determinadas
poblaciones de pacientes, recogidas en la Tabla 7, la
monitorizacin tiene una especial utilidad clnica, ya
sea para predecir o prevenir la toxicidad o bien para
mejorar los resultados teraputicos
(74)
.
Las alteraciones farmacocinticas y farmacodin-
micas dependientes de la edad son especialmente im-
portantes en los extremos de la vida, es decir, en neo-
natos y ancianos, y la capacidad de estos pacientes
para tolerar o comunicar efectos adversos est dismi-
nuida; por ello, la monitorizacin es de un gran valor
para controlar la variabilidad farmacocintica y valorar
la efectividad clnica de la terapia. Los pacientes trata-
dos simultneamente con muchos frmacos presentan
un elevado riesgo de interacciones, que pueden ser
detectadas y controladas mediante la monitorizacin.
La falta de adherencia al tratamiento es un hecho
frecuente en determinados pacientes (nios, adoles-
centes, ancianos), sin embargo, es difcil de detectar
en ausencia de monitorizacin. Se ha sugerido que la
monitorizacin estara justificada, con el fin de detec-
tar el posible incumplimiento, para cualquier frma-
co en el que las consecuencias del mismo revistan es-
pecial gravedad por sus repercusiones sanitarias, por
ejemplo: pacientes con sida o tuberculosis, sometidos
a transplante, etc.
La informacin obtenida en monitorizacin es es-
pecialmente til en pacientes con respuestas anmalas
o inusuales, y no slo cuando los resultados obteni-
dos son consistentes con la observacin clnica (au-
sencia de respuesta asociada a una baja concentracin
o bien sntomas de toxicidad y concentraciones ele-
vadas). La investigacin posterior para detectar las po-
sibles causas puede aportar informacin sobre erro-
res de medicacin, problemas de biodisponibilidad,
incumplimiento, patologas o medicacin asociadas,
disfuncin de algn rgano, etc. As, por ejemplo, las
diferencias genticas en la capacidad de metaboliza-
cin de los frmacos, aunque sospechadas desde hace
tiempo, fueron identificadas de forma definitiva me-
diante la determinacin de las concentraciones de fr-
maco y metabolito en pacientes con una respuesta
exagerada a una dosis convencional del antihiperten-
sivo debrisoquina. La identificacin de errores de me-
dicacin, procedentes de cualquier eslabn, y correc-
cin posterior puede tener un gran impacto en la
seguridad y resultados para el paciente.
La decisin de monitorizar las concentraciones de
un frmaco puede basarse en las propiedades del mis-
mo (ejemplo: margen teraputico estrecho), en el es-
tado clnico y caractersticas del paciente (ejemplo: in-
toxicacin aguda) o en ambas circunstancias (ejemplo:
neonato prematuro tratado con gentamicina). De for-
ma general, las indicaciones de la monitorizacin de
concentraciones de frmacos son las siguientes
(67)
:
Individualizacin de la posologa de aquellos fr-
macos en los que la monitorizacin parece justifica-
da, especialmente cuando se usan en pacientes que
por sus caractersticas presentan un mayor riesgo de
infra o sobredosificacin.
Cuando existe sospecha de toxicidad o de intoxica-
cin aguda debida al frmaco para confirmar o des-
cartar la implicacin del mismo y decidir las medidas
a adoptar (disminuir dosis, interrumpir la terapia,
emplear hemodilisis o hemoperfusin, etc.).
En presencia de fracaso teraputico o modificacio-
nes en la respuesta observada para descartar si di-
cha situacin obedece a infradosificacin, interac-
ciones, resistencia al tratamiento, incumplimiento,
alteraciones farmacocinticas o problemas en la
biodisponibilidad.
Establecer la concentracin de equilibrio tras inicio
del tratamiento o cambio en el rgimen de dosifica-
cin.
Estas indicaciones generales deben ser adaptadas
a cada frmaco incluido en el programa de monitori-
650
1. Pacientes peditricos y geritricos.
2. Pacientes sometidos a politerapia.
3. Riesgo alto de incumplimiento con graves
consecuencias clnicas (ej.: tuberculosis, sida, asma,
trasplantes).
4. Respuestas anmalas o inusuales con dosis conven-
cionales.
5. Pacientes con anormal funcionalismo
(ej.: insuficiencia renal, heptica, cardiaca).
6. Riesgo de infradosificacin con graves
consecuencias (ej.: pacientes crticos,
oncolgicos, neonatos).
Tabla 7. Pacientes en los que se recomienda la
monitorizacin.
zacin, as como a las caractersticas particulares de
cada Institucin. No obstante, estos criterios no de-
ben ser utilizados en trminos absolutos, como en
otras reas de la medicina la situacin clnica dicta la
norma, y no viceversa.
5.4.3. Interpretacin de los resultados
e informe farmacocintico
En monitorizacin de frmacos, la determina-
cin analtica, aunque importante, representa sola-
mente una pequea parte de todo el proceso. Ele-
mentos claves son los conocimientos y competencia
profesional de la persona que decide qu medica-
mentos, cundo y cmo monitorizarlos. Los requi-
sitos mnimos para que la monitorizacin pueda
contribuir de una manera efectiva a la optimizacin
teraputica son: indicacin apropiada, condiciones de
muestreo vlidas, anlisis correcto de las muestras, in-
terpretacin farmacocintica-farmacodinmica del
resultado e intervencin apropiada en respuesta al
resultado. Nunca podremos realizar un ensayo de
calidad en una muestra obtenida sin una indicacin
apropiada o a un tiempo de muestreo incorrecto. La
interpretacin final de los resultados, en funcin de
las caractersticas fisiopatolgicas y clnicas del pa-
ciente, es un requisito fundamental para realizar los
ajustes de dosis oportunos, obtenindose as el m-
ximo beneficio de la monitorizacin.
Existen una serie de factores que, imprescindi-
blemente, deben ser considerados a la hora de in-
terpretar el dato o datos de concentraciones sricas
de un frmaco en un paciente determinado, debido
a que pueden influir y modificar considerablemente
su significado clnico. Estos factores son: las carac-
tersticas del paciente, de su enfermedad y del trata-
miento recibido, as como la previsible utilizacin
clnica de dichos datos. La Tabla 8 recoge, de modo
general, la informacin necesaria para garantizar
una adecuada interpretacin y utilizacin de los da-
651
Caractersticas del paciente
Datos demogrficos: edad, sexo, peso, talla.
Datos clnicos y/o analticos: patologas subyacentes, funcionalismo renal, etc.
Otras caractersticas: procedencia, servicio, hbitos, nutricin, embarazo, etc.
Caractersticas de su enfermedad
Enfermedad de base.
Motivo concreto por el que se administra el frmaco.
Estado clnico del paciente.
Respuesta al tratamiento.
Caractersticas del tratamiento
Frmaco a monitorizar, preparado comercial, va de administracin.
Historia de dosificacin actual y previa: fechas, dosis, intervalos.
Medicacin concomitante.
Condiciones de muestreo
Tipo de muestra: sangre, suero, plasma, orina, etc.
Tiempos de muestreo: fecha(s) y hora(s).
Lugar y modo de obtencin.
Objetivo de la monitorizacin
Individualizacin posolgica.
Sospecha de toxicidad.
Fracaso teraputico.
Sospecha de incumplimiento.
Control peridico.
Factores que pueden alterar la interpretacin
Frmacos y/o patologas asociadas.
Otros: presencia de metabolitos, interacciones, inferferencias.
Tabla 8. Requisitos de informacin necesarios en monitorizacin.
tos de concentraciones sricas. No obstante, las nece-
sidades especficas de informacin varan en funcin
del frmaco y paciente monitorizado. El tipo de pa-
ciente (ambulatorio, neonato, intoxicado, con insufi-
ciencia renal, dializado, etc.) condiciona, as mismo, el
tipo de informacin que a priori se necesita para in-
terpretar correctamente los datos de concentraciones
sricas. La Figura 7 recoge los pasos a realizar para
conseguir una correcta utilizacin de la monitoriza-
cin.
La estimacin individual de parmetros cinticos y
la correccin posolgica en funcin de los mismos
puede ser relativamente fcil o compleja, dependiendo
de la cantidad de informacin experimental obtenida,
de las asunciones farmacocinticas realizadas (mode-
lo, tiempos de muestreo, etc.), del rgimen teraputico
y situacin clnica del paciente. Para algunos frma-
cos, en tratamientos prolongados, puede ser suficien-
te una modificacin de la dosis de forma proporcional
a las concentraciones determinadas. Sin embargo, en la
prctica clnica disponemos de escasa informacin ex-
perimental que puede estar sometida a errores de
muestreo, analticos, o de dosificacin y, obviamente,
cualquier error podra conducir a decisiones terapu-
ticas incorrectas. Por esta razn los mtodos que uti-
lizan un algoritmo bayesiano para el clculo de los pa-
652
Figura 7. Esquema de la utilizacin correcta de la monitorizacin.
COMPARAR
Historia de dosificacin previa del paciente
Concentraciones sricas obtenidas previamente
y manifestaciones de eficacia, ineficacia o toxicidad asociadas
Objetivo de la monitorizacin del frmaco
Farmacocintica del frmaco
Resultado analtico fiable
Posibles interferencias
Tiempo de muestreo adecuado
Tcnica adecuada de obtencin de muestra
Tiempo de muestreo
Factores relevantes del paciente
Otros datos analticos
Dosis administrada
Va y momento de administracin
ESTABLECER
REVISAR
OBTENER MUES-
A
R
C
H
I
V
A
R
REGISTRAR
OBTENER
EVALUAR
COMPARAR
INTERPRETAR
DISEAR
Dosificacin y concentraciones sricas del paciente
Concentraciones obtenidas con manifestaciones clnicas de eficacia,
ineficacia o toxicidad
En funcin de la informacin previa, interpretar el dato
de concentracin srica como teraputico subteraputico
o txico.
Rgimen de dosificacin correcto
Plan de controles posteriores
rmetros farmacocinticos son los ms utilizados en
monitorizacin que, como ya se coment, presen-
tan ventajas sobre el mtodo de la proporcionali-
dad. Los programas de farmacocintica clnica faci-
litan la interpretacin de las concentraciones sricas
de frmacos, permitiendo hacer simulaciones de
distintos regmenes de dosificacin para un pacien-
te concreto, as como analizar la historia de dosifi-
cacin real del paciente con respecto a las concen-
traciones sricas en l obtenidas. Estos programas
son especialmente tiles en aquellas situaciones cl-
nicas donde las concentraciones sricas no corres-
ponde al estado de equilibrio, los tiempos de mues-
treo no son ptimos o los parmetros
farmacocinticos no se mantienen estables en el
tiempo.
Los mtodos de ajuste de los datos, implementa-
dos en programas informticos, nunca podrn obviar
la necesidad del juicio clnico en el proceso de utili-
zacin de la Farmacocintica Clnica en la individuali-
zacin posolgica. El correcto anlisis de las concen-
traciones de medicamentos y el establecimiento
farmacocintico de los regmenes de dosificacin son
tareas que pueden quedar obsoletas si no se orientan
como una parte integrante de la atencin farmacuti-
ca. El rango teraputico no es ms que un intervalo
de confianza, lo importante es tratar al paciente y no al
nivel, por ello, necesitamos considerar la indicacin
teraputica, las caractersticas fisiopatolgicas del pa-
ciente, la experiencia con el mismo y la respuesta far-
macolgica real. Habitualmente deseamos adminis-
trar la dosis mxima tolerada con objeto de obtener
el mximo beneficio posible. Ello solamente es posi-
ble si consideramos al paciente individual y ajustamos
las dosis en funcin de la sensibilidad del propio pa-
ciente, la respuesta clnica (eficacia/toxicidad) al fr-
maco, las concentraciones sricas obtenidas y el perfil
farmacocintico individualizado. En la actualidad, es-
ta estrategia es preferida a los mtodos convenciona-
les de mantener las concentraciones dentro del margen
teraputico, sin considerar la respuesta individual del pa-
ciente
(2)
.
La interpretacin no concluye hasta la elabora-
cin de un informe dirigido al peticionario, en el que
deben figurar las recomendaciones posolgicas que
se estimen oportunas, los principios y asunciones en los
que se basan dichas recomendaciones y las posibles
incertidumbres (parmetros farmacocinticos, clasifi-
cacin de las concentraciones, concentraciones pre-
dichas, etc.). La obtencin de la informacin necesaria
para la interpretacin suele realizarse a travs de im-
presos u hojas de peticin especficamente diseadas
para este fin, como se recoge en la Figura 8. Normal-
mente este impreso sirve tambin para la emisin de re-
sultados. El impreso, habitualmente, no es rellenado
correctamente por el peticionario y el servicio de mo-
nitorizacin se ve obligado a recabar la informacin
necesaria, puesto que una informacin errnea o
equivocada puede inutilizar el modelo matemtico
ms sofisticado. La emisin del informe debe hacerse
verbalmente y por escrito, quedando copia archivada en
el servicio. La informacin verbal nos permite esta-
blecer una lnea clara de comunicacin con el mdico
peticionario y, en consecuencia, aumentar el grado de
aceptacin de nuestras recomendaciones. La infor-
macin escrita debe quedar archivada en la historia
clnica, sta es la forma en que se establece la necesidad
de nuestro servicio y nosotros aceptamos nuestra res-
ponsabilidad en el proceso de toma de decisiones te-
raputicas.
5.5. Gestin de calidad
La calidad en un servicio de Farmacocintica
Clnica se centra en los siguientes aspectos: indica-
ciones de la monitorizacin, tiempos de muestreo,
tcnicas analticas y, finalmente, en los criterios de
utilizacin de los resultados. Asegurar la calidad
constituye un pilar bsico, ello nos profesionaliza
puesto que ofrecemos un servicio de expertos.
Consistencia, uniformidad, resultados positivos y
una rpida y eficiente comunicacin son requisitos
imprescindibles para mantener la calidad y conseguir
un elevado grado de aceptacin de nuestras reco-
mendaciones. El manual de procedimientos, bien di-
seado, sirve como herramienta para el logro de es-
tos objetivos de calidad, adems de constituir el
documento mediante el cual el personal implicado
en la monitorizacin conocer perfectamente y asu-
mir sus responsabilidades.
El personal del servicio de Farmacocintica Cl-
nica, cumpliendo normas y procedimientos, asegu-
rar la consistencia y calidad del servicio. El personal
del laboratorio conocer la importancia de los tiem-
pos de muestreo y los objetivos de calidad del ensa-
yo. El mdico se informar de los beneficios y limi-
taciones de la monitorizacin. Finalmente, el
personal de enfermera conocer las implicaciones de
la administracin correcta de los frmacos, la im-
653
654
Figura 8. Ejemplo de impreso de solicitud de monitorizacin.
portancia de las concentraciones mximas y mnimas,
as como la necesidad de especificar la hora exacta de
obtencin de la muestra, como se recoge en la Figura 9.
Mientras que la evaluacin farmacocintica solo ser tan
buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentra-
cin determinada depende, a su vez, de la velocidad y
cantidad de frmaco administrado. La enfermera cons-
tituye uno de los primeros eslabones de la cadena de tra-
bajo, pues el proceso de monitorizacin se inicia con la
administracin correcta del medicamento. En conse-
cuencia, su informacin puede determinar la calidad y efi-
ciencia de las decisiones teraputicas que se tomen en
funcin de los resultados. Por ello, el personal de enfer-
mera debe conocer perfectamente los tiempos de
muestreo ms adecuados para cada uno de los frma-
cos monitorizados. En el Anexo II se recoge la infor-
macin disponible en nuestro hospital con relacin a la
extraccin de las muestras.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos
importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras
actuaciones. Como servicio de colaboracin aumentamos
la productividad del clnico, simplificamos y aadimos
efectividad al proceso de decisiones teraputicas, asegu-
rando la utilizacin eficiente del medicamento. La dis-
minucin de la toxicidad e ingresos derivados de la in-
eficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la
eficiencia del servicio de farmacocintica clnica. La Far-
macocintica Clnica, enfocada como un servicio pro-
fesional, se centra en el derecho del paciente a un trata-
miento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos
estos niveles de calidad, el paciente percibir el incre-
mento de la calidad asistencial al estar controlada su en-
fermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos
por recurrencia de la enfermedad.
PERSPECTIVAS FUTURAS
EN FARMACOCINTICA CLNICA
Diversos factores, con influencia tanto positiva co-
mo negativa, pueden afectar a las perspectivas futuras de
la monitorizacin. Entre ellos, los de tipo econmico
adquieren gran importancia y puede decirse que el fu-
turo de la monitorizacin est ligado, en gran medida, a
la posibilidad de demostrar sus beneficios econmicos.
Entre los factores demogrficos cabe citar que el previ-
sible incremento de la poblacin geritrica, de los recin
nacidos prematuros, de los pacientes con cncer, sida,
trastornos inmunolgicos o trasplantados auguran, en
principio, un futuro favorable a la monitorizacin. En
todas estas poblaciones, de alto riesgo y amplia variabi-
lidad farmacocintica, la monitorizacin adquiere una
especial relevancia.
6
655
Figura 9. Influencia del horario de administracin en las concentraciones sricas de un
aminoglucsido. Simulacin para t1/2 = 1 hora, intervalo de dosificacin 4 horas, velocidad de infusin
1 hora, dosis= dosis que producir una diferencia de 7 mg/l entre la
concentracin mxima y mnima. Tomado de Rodvold KA, Zokufa H, Rotschafer JC.
Clin Pharm. 1988;7:608-613.
Horas
C
o
n
c

s
r
i
c
a

(
m
g
/
l
)
10,0
8 mg/l 8 mg/l
7,5 mg/l
9 mg/l
8 mg/l
7,5 mg/l
9 mg/l
2 mg/l 2 mg/l
Dosis
(1 h antes)
Dosis (1 h tarde)
Alteracin
en la
Admn.
Dosis
(a tiempo)
1 mg/l
1
mg/l
0,5 mg/l 0,5 mg/l
2 mg/l
1 mg/l
0,5 mg/l
8,0
6,0
4,0
2,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
1 2 3
4 5 6 7 8 9 10 11 12
El papel de la industria farmacutica en este campo
es decisivo, aunque ambivalente. Por un lado, la realiza-
cin de ensayos clnicos en las fases iniciales del desa-
rrollo de un nuevo frmaco puede permitir establecer el
riesgo/beneficio asociado a determinados valores de
concentracin, proporcionando, de este modo, una ba-
se mucho ms rigurosa de la monitorizacin que la tra-
dicional metodologa de analizar retrospectivamente la
relacin concentraciones-resultados de tratamiento.
Este tipo de ensayos supondr, adems, la temprana
utilizacin de la monitorizacin en el uso clnico de los
nuevos medicamentos y con ello una mayor eficacia y se-
guridad. En la otra cara de la moneda encontramos que
a la industria farmacutica no le interesa la necesidad de
monitorizacin para los nuevos frmacos, ya que ello
incrementar el coste de los tratamientos y , supuesta-
mente, repercutir negativamente en la prescripcin
(75)
.
Desde el punto de vista metodolgico, los avances
necesarios incluyen las medidas de la respuesta farma-
colgica y su toxicidad, lo que requiere estudios de po-
blacin que analicen tambin informacin farmacodi-
nmica relevante. As, existe un creciente inters en los
modelos poblacionales farmacocintico/farmacodin-
micos (PK/PD), que pueden proporcionar una base
terica ms slida en la interpretacin clnica de los re-
sultados de la monitorizacin
(76)
. En este sentido es ne-
cesario el desarrollo de metodologas tanto para cuan-
tificar las concentraciones de nuevos frmacos de gran
potencia y origen biotecnolgico como para evaluar los
efectos farmacolgicos de los mismos.
Los modelos PK/PD pueden ser muy sofistica-
dos; sin embargo, carecen de la flexibilidad necesaria
para justificar las amplias diferencias fisiopatolgicas
que presentan los pacientes monitorizados. Los siste-
mas de inteligencia artificial o redes neuronales, que
pretenden simular la capacidad del cerebro humano pa-
ra procesar datos, han empezado a utilizarse en el esta-
blecimiento de las pautas de dosificacin de frmacos
con comportamientos complejos. El uso de las redes
neuronales para individualizar la posologa ha sido in-
vestigada con xito para frmacos tales como tacrolimus,
gentamicina, tobramicina, e insulina, en poblaciones
heterogneas de pacientes
(77)
. Se espera que en un futu-
ro se incremente su utilizacin, y su aplicacin en estu-
dios poblacionales PK/PD parecen prometedores.
Finalmente cabe citar la farmacogentica y la far-
macogenmica, que buscan identificar los determinan-
tes genticos de la respuesta a los medicamentos a nivel
de un gen y del genoma completo, respectivamente.
Estas tcnicas son hoy en da, y sobre todo sern en un
futuro inmediato, una parte integral del proceso de in-
vestigacin y desarrollo de nuevos medicamentos, as
como de su uso en clnica
(78,79)
. La identificacin de la
variabilidad gentica mediante mtodos farmacogen-
ticos es, previsiblemente y a corto plazo, una incorpo-
racin metodolgica a tener en cuenta en monitoriza-
cin. As, al menos con respecto a los genes que
codifican algunas enzimas implicadas en el metabolismo
de los frmacos, es factible la determinacin del geno-
tipo o fenotipo individual. Los frmacos para los que
este tipo de informacin ya se est usando en clnica
son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-
mab, pero existen otros posibles candidatos, entre los que
se encuentran la mayora de los frmacos habitualmen-
te monitorizados.
La aplicacin fundamental de la farmacogentica
en la clnica es la de permitir identificar y definir pobla-
ciones especficas de pacientes en los que el beneficio te-
raputico puede ser mximo, lo que, inicialmente, su-
pone una terapia mas efectiva e individualizada. Los
mtodos farmacogenticos aportan sobre todo infor-
macin mecanicista acerca de por qu un paciente con-
creto puede requerir una dosis mayor o inferior a la ha-
bitual, o incluso un frmaco diferente. Debe sealarse
que hoy por hoy, aunque este tipo de informacin s
permite la deteccin de pacientes de riesgo, no permi-
te la seleccin de dosis o la identificacin de otros pro-
blemas teraputicos que slo se pueden resolver me-
diante monitorizacin. Por ello se piensa que esta
metodologa es un complemento y no un sustituto de la
monitorizacin. La utilizacin combinada de ambas
metodologas puede aumentar la eficiencia del proce-
so de racionalizacin teraputica, y es posible que la
Farmacogentica llegue a constituir un aspecto ms del
control habitual de la teraputica futura. Las nuevas
perspectivas comentadas permiten anticipar que la mo-
nitorizacin an tiene mucho que ofrecer a los futuros
avances de la teraputica farmacolgica.
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659
ANEXO I
660
Va de Dosis nica Dosis mltiple Estado de equilibrio
administracin
Bolus (i.v.)
Perfusin N/D
continua (i.v.)
Perfusin
intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media N/D N/D
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
Tabla 1. Ecuaciones que reflejan la evolucin de las concentraciones sricas de acuerdo
a un modelo monocompartimental, tras la administracin de una dosis nica,
un rgimen de dosis mltiple y en situacin de equilibrio.
C = Concentracin srica del frmaco a tiempo = t; Cl = aclaramiento; D = dosis; Ke = constante de velocidad de elimina-
cin;
Ko = velocidad de perfusin; n = nmero de dosis administradas; N/D = No disponible; = intervalo de dosificacin;
V = volumen de distribucin; F = fraccin biodisponible; t = duracin de la perfusin.
C =
D
.e
-Ke.t
V
C =
F.D
.e
-Ke.t
V
C =
Ko
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V
Css=
Ko
=
Ko
Kr.V Cl
Css=
F.D
Cl.
C =
Ko
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V
C =
D
.
(1-e
-n.Ke.
)
.e
-Ke.t
V (1-e
-ne.
)
C =
F.D
.
(1-e
-n.Ke.
)
.e
-Ke.t
V (1-e
-ne.
)
C =
F.D
.
e
-Ke.
V (1-e
-ne.
)
C =
Ko
.
(1-e
-n.Ke.
)
.(1-e
-Ke.t
)
Ke.V (1-e
-ne.
)
C =
Ko
.
(1-e
-Ke.t
)
Ke.V (1-e
-ne.
)
C =
D
.
e
-Ke.t
V (1 - e
-ne.
)
661
Va de Dosis nica Dosis mltiple Equilibrio
administracin
Bolus (i.v.)
Perfusin N/D N/D
continua (i.v.)
Perfusin
intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media N/D N/D
en el equilibrio
Tabla 2. Ecuaciones para el clculo de los parmetros farmacocinticos correspondientes
a un modelo monocompartimental, a partir de datos obtenidos tras la administracin
del frmaco en dosis nica, dosis mltiples o situacin de equilibrio.
C0 = concentracin a tiempo = 0; C1 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t1; C2 = concentracin srica de frmaco a tiempo = t2: Cl=
aclaramiento; Cpredosis = concentracin predosis; Css = concentracin de equilibrio; D = dosis; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = velocidad de perfusin; N/D = no disponible; T = tiempo de perfusin;
t1/2 = vida media; V = volumen de distribucin; t = duracin de la perfusin.
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
Co
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F Co
Cl
=
D
F Css.
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F (Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl
=
Ke.
V
F F
t1/2=
0.693
Ke
V
=
D
F (Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t)]
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
Ko.(1-e
-Ke.t
)
Cl=
Ko
Css
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
(Co-Cpredosis)
Ke=
(lnC1-lnC2)
(t1 - t2)
Cl=Ke.V
t1/2=
0.693
Ke
V=
D
(Co-Cpredosis)
662
Va de INTERVALO DE DOSIFICACIN ()
administracin DOSIS DE MANTENIMIENTO (D)
DOSIS DE CHOQUE (D*)
Bolus (i.v.)
Perfusin continua (i.v.)
Perfusin intermitente (i.v.)
Extravascular
(postabsorcin,
postdistribucin)
Concentracin media
en el equilibrio
(cualquier va admn.)
Tabla 3. Ecuaciones para el clculo de regmenes de dosificacin individualizados para diferentes
vas de administracin.
Css= concentracin de equilibrio; Cmax,ss y Cmin,ss = concentraciones mxima y mnimas de equilibrio; F = fraccin biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminacin; K0 = Velocidad de perfusin continua;
T = Tiempo de perfusin; tmax = tiempo al que Cmax,ss ocurre; V = volumen de distribucin.
=
lnCmax,ss-lnCmin,ss
Ke
=
lnCmax,ss-lnCmin,ss
+ T
Ke
D=Cmax,ss.V.(1-e
-Ke.
)
D=Cmax,ss.V.Ke.
(1-e.
-Ke.
)
(1-e.
-Ke.T
)
D*=
Ko
(1-e.
-Ke.
)
=
lnCmax,ss-lnCmin, ss
+ tmax
Ke
D=
Cmax,ss.V
.
(1-e.
-Ke.
)
F (1-e.
-Ke.tmax
)
D*=
D
(1-e.
-Ke.
)
D=
Css..Cl
.
Css.Ke.V.
F F
D*=Cmax,ss.V
Ko=Css.Cl.=Css.Ke.V
D*=Css.V
D*=Css.V
663
ANEXO II
F
r
m
a
c
o
T
i
e
m
p
o

d
e
s
d
e

e
l

i
n
i
c
i
o
N
m
e
r
o
T
i
e
m
p
o

d
e

m
u
e
s
t
r
e
o
*
*
M
a
r
g
e
n

t
e
r
a
p
u
t
i
c
o
d
e
l

t
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M. V.

Efectos evaluables cl-

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