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Hipoacusia de causa gentica

Hypoacusia of genetic origin
Keyko Kawaguchi P
1
.
RESUMEN
La hipoacusia neurosensorial de origen gentico es la causa ms frecuente de
hipoacusia congnita. Mutaciones en el gen GJ B2 representan la principal causa de
hipoacusia hereditaria no sindrmica. Este hallazgo ha abierto la posibilidad de realizar
el diagnstico en un gran nmero de nios.
Los nuevos avances en gentica molecular mejoraran el diagnstico y el tratamien-
to, pudiendo llegar inclusive a la meta de la terapia gnica. En nuestro pas tambin se
est realizando este estudio, surgiendo la necesidad de conocer a quines se les
solicitar y cmo se interpretarn sus resultados. Adems, debido a la variabilidad racial
de los hallazgos, es un desafo fundamental conocer las mutaciones genticas ms
relevantes en nuestra poblacin. Se realiza una revisin sobre el tema que aparece en la
literatura.
SUMMARY
Neurosensory hypoacusia of genetic origin is the most frequent cause for congenital
hypoacusia. Mutations in gene GJ B2 represent the principal cause for non-syndromic
hereditary hypoacusia. This finding has opened the possibility of making the diagnosis
in a great number of children.
The new advances in molecular genetics would improve the diagnosis and the
treatment, making it even possible to reach the goal of genic therapy. This study is also
taking place in our country, raising the need to know to whom it will be requested and
how its results shall be interpreted. Further, due to the racial variability of the findings, it
is a fundamental challenge to know of the most relevant genetic mutations in our
population. A revision of the matter is made, which appears in the literature.
REVISIN BIBLIOGRFICA
Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2005; 65: 39-44
HIPOACUSIA DE CAUSA GENTICA - K Kawaguchi
1
Mdico Residente, Servicio de Otorrinolaringologa, Hospital Guillermo Grant Benavente, Concepcin.
40
REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGA Y CIRUGA DE CABEZA Y CUELLO
INTRODUCCIN
La hipoacusia es el dficit sensorial ms frecuente
en nios, siendo la hipoacusia neurosensorial
(HNS) la forma ms comn de dficit auditivo
congnito
1,2
. La incidencia se estima en 1:1.000
recin nacidos (RN)
1-4
para hipoacusias severas a
profundas mayores a 50 dB y sobre 4:1.000 RN si
se incluyen las formas leves a moderadas. Por lo
anterior, se puede decir que la HNS en nios es
relativamente frecuente y puede ser comparada
con la incidencia del sndrome de Down (1:600-
800 RN), fisura labio-palatina (1:750 RN) y fibrosis
qustica (1:3.500 RN blancos)
2
.
Dentro de las causas conocidas de HNS estn
las genticas que pueden ser divididas en
sindrmicas y no sindrmicas. Las causas
genticas seran responsables ms del 50% de las
hipoacusias congnitas severas a profundas
5,6
.
Las causas infecciosas y por ototoxicidad han
disminuido por la optimizacin de los cuidados
peditricos y neonatales, especialmente respecto a
unidades intensivas y a la vacunacin para rubola
y Haemophilus influenzae B
1
.
La hipoacusia gentica tambin puede ser cla-
sificada de acuerdo al modo de herencia en:
autosmica recesiva (AR) (aproximadamente el
80%), autosmica dominante (AD) (18%) y
recesiva ligada al sexo (2%)
12
. El rol de la gentica
molecular en la evaluacin de la hipoacusia
sensorioneural en nios ha tenido una fuerte explo-
sin en los ltimos 7 aos. Varios genes han sido
relacionados con la HNS congnita no sindrmica,
siendo hasta ahora 14 los genes identificados,
habindose mapeado 40 loci autosmicos domi-
nantes, 30 recesivos y 7 ligados al cromosoma
X
3,13
. La herencia mitocondrial es poco frecuente
en la poblacin anglosajona, siendo la mutacin
ms frecuente la A1555G, relacionada a la exposi-
cin con aminoglicsidos, que en la poblacin
china y de origen hispnico es responsable de ms
de un tercio de la hipoacusia inducida por
estreptomicina
1
.
Dentro de la hipoacusia hereditaria sindrmica,
son ms comunes las del tipo recesivo como los
sndromes de Usher, Pendred, braquio-oto-renal y
J ervell y Lange-Nielsen. Entre los sndromes domi-
nantes son comunes Waardenburg, Alport,
Treacher-Collins y Stickler. La bsqueda de la
mutacin SLC26A4 en el gen DFMB4, caractersti-
co del sndrome de Pendred fue el primer ejemplo
de la amplia aplicacin de la gentica molecular en
el diagnstico de hipoacusia, puesto que el 50% de
los pacientes con este sndrome poseen funcin
tiroidea normal y no tienen bocio
1,2
.
Gen GJB2
En 1997 se descubri el primer gen nuclear impli-
cado en HNS no sindrmicas recesivas, el gen gap
junction beta-2 (GJ B2) que es el gen ms frecuen-
temente relacionado con HNS
7,10
. Se cree que
sera el responsable del 20% al 50% de HNS en
nios
12,14
y de un 40% de las HNS severas a
profundas. El GJ B2 est en el locus DFNB1, situado
en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12) y es
heredado habitualmente en forma recesiva (DFN
por deafness y la B define la herencia recesiva). El
GJ B2 codifica la protena de la conexina 26 (Cx26).
Se han descrito ms de 60 mutaciones para el gen
Cx26. Sin embargo, pareciera ser bastante comn,
particularmente en poblacin caucsica, la presen-
cia de un alelo mutante, el 35delG (delecin en
guanina porcin 35) presente en ms de dos
tercios de las hipoacusias, en Europa y Norte-
amrica, relacionadas con este gen. En la actuali-
dad, la alta prevalencia de 35delG en este pequeo
gen, hace del tamizaje de la hipoacusia para DFNB1
un elemento atractivo para hipoacusias congni-
tas
3,5-7,9,10,12
.
Los rangos de mutaciones encontradas de
GJ B2 varan segn diferentes poblaciones: en
caucsicos de Norteamrica, entre 0,5% y 2,5%;
en judos asquenaz, entre 3% y 4%; en Europa,
entre 2,5% y 3%; y en J apn, 1%
12
.
Se ha observado que, en general, mutaciones
en DFNB1 generalmente producen hipoacusia pre-
lingual no progresiva, con compromiso preferente
de frecuencias agudas, y de severidad variable.
Esta va a depender del tipo de mutacin de GJ B2.
As, nios con mutaciones de ambos alelos, inclu-
yendo la mutacin 35delG, tienden a presentar
41
hipoacusias severas, as como los homocigotos
para la mutacin 35delG propenden a tener HNS
moderadas a profundas
13
. Existe una considerable
proporcin de hipoacusia en heterocigotos, 10% a
50%
10
, aunque con tendencia a poseer una HNS de
menor cuanta. Sin embargo, tambin se describen
portadores heterocigotos de la mutacin 35delG
con audicin normal
13
.
Hasta ahora es poco predecible la relacin
genotipo-fenotipo de las mutaciones de GJ B2, aso-
cindose recientemente con mutaciones del gen
GJ B6 que codifica la conexina 30
16
. Debido a lo
anterior, se ha planteado un modelo de herencia
dignica o multignica. Ambos genes GJ B2 y GJ B6
se ubican contiguos en el cromosoma 13 y es
posible que acten regulando su mutua expresin
10
.
Estas mutaciones dan como resultado una altera-
cin de la produccin con un trmino prematuro de
la protena codificada por cada gen
2,4,6,11,13
.
Conexinas
Las conexinas (Cx) son una familia de protenas de
membrana que se unen para formar canales
intercelulares o gap junction. Se han descrito 13
conexinas diferentes en distintos tejidos en mam-
feros. Estudios han demostrado la presencia de Cx
26 en 12 grupos de clulas de la cclea de ratones.
En humanos se las ha encontrado en la membrana
basal, el limbo espiral, la estra vascular y la
prominencia espiral
2,4,6
.
Los gap junctions son canales intracelulares
que permiten una transferencia directa, de clula a
clula, de pequeas molculas, tales como segun-
dos mensajeros, metabolitos y electrolitos. Estn
formadas por estructuras hexamricas de
conexinas (incluidas Cx 26, Cx 30 y otras), que se
denominan conexn
12
.
De acuerdo a recientes hiptesis, la protena Cx
26 sera esencial para mantener una alta concen-
tracin de potasio en la endolinfa. Cuando el
sonido se propaga por la cadena osicular y causa la
vibracin de la membrana basilar a travs de la
ventana oval, los iones potasio entraran a las
clulas ciliadas y, de esta manera, las seales
mecnicas seran convertidas en seales neurales.
El sistema se regenerara por liberacin de iones
potasio desde las clulas ciliadas a las clulas de
soporte, pasando de clula en clula en la pared
lateral de la cclea va gap junctions, y luego se
reciclaran a la endolinfa
11
.
Anormalidades de la Cx 26 del gap junction
alterara el reciclaje de iones potasio desde la
sinapsis en la base de las clulas ciliadas. Esto
llevara a una disminucin de la respuesta coclear
al sonido generando una HNS, pero con la estruc-
tura neural conservada
12
. Tambin se han descrito
algunos casos de anormalidades del hueso tempo-
ral en pacientes Cx 26 positivos
1,2
.
Estudio de hipoacusias genticas
Antiguamente la evaluacin gentica de un nio
con HNS estaba limitada al examen clnico de las
dismorfias y a un detallado estudio de la familia. La
evaluacin estndar de HNS inclua exmenes fun-
cionales tiroideos, renales, hepticos e inmuno-
lgicos, electrocardiograma por el sndrome de QT
prolongado (J ervell y Lange-Nielsen), adems de la
bsqueda de sfilis, toxoplasmosis y citome-
galovirus, junto con la evaluacin de un oftalmlo-
go, neurlogo y genetista
2,3
. Algunos estudios
sugieren que se debe contar con una tomografa
computarizada (TC) y una resonancia magntica
(RM) de alta resolucin, que pueden mostrar alte-
raciones del hueso temporal, tales como ensan-
chamiento del acueducto vestibular. Sin embargo,
son de elevado costo y, en el mejor de los casos,
permiten hacer el diagnstico en un 40% a 60% de
las veces
3,5
.
A pesar de estos esfuerzos se obtenan pocas
certezas para el estudio etiolgico. El consejo
gentico en estas circunstancias entregaba una
informacin muy limitada y aclaraba pocas dudas
2
.
Adems, se han publicado ms de 400 formas
sindrmicas de hipoacusia, de las cuales varias
implican sordera. A pesar de esto, los sndromes
genticos que involucran hipoacusia corresponden
a una porcin pequea de esta poblacin.
As, debido al bajo rendimiento de la mayor
parte de los exmenes habituales y a la poca
frecuencia de estos sndromes morfolgicamente
HIPOACUSIA DE CAUSA GENTICA - K Kawaguchi
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REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGA Y CIRUGA DE CABEZA Y CUELLO
caractersticos, a menudo el estudio de la mayora
de los nios con HNS quedaba inconcluso o indefi-
nido, ms an si no se cuenta con un tamizaje
auditivo universal
1,2,11
.
Todo lo anterior constituye un fuerte argumen-
to para ubicar el test gentico en el algoritmo para
el estudio de HNS, incluso con mayor peso que el
realizar exmenes sanguneos, urinarios o de im-
genes. Aun ms, con un mnimo riesgo al
obtenerse el ADN a travs de una muestra de
sangre o de un frotis bucal, y accesible econmica-
mente
1,3
.
Perspectiva
En diversas publicaciones se describe que, debido
a la tendencia de los portadores de la mutacin
35delG a expresar HNS severas o profundas, quie-
nes han recibido un implante coclear se han benefi-
ciado ampliamente. Incluso, se han descrito
mejores resultados que en los no portadores de
esta mutacin, especialmente con mejor desempe-
o en lectura y capacidad cognitiva
12,16,17
.
Cada da se descubren nuevos genes, sus
mutaciones y las mltiples relaciones de genes
entre s para hipoacusia y su variabilidad en las
distintas poblaciones. Otra mutacin, la 167delT,
presenta una alta frecuencia en poblacin juda
Asquenaz, y la mutacin 235delC es comn en
J apn y Corea
7,13
.
Aunque inicialmente se crea que mutaciones
de Cx 26 slo se encontraban en HNS recesiva no
sindrmica, actualmente se han asociado, por lo
menos, 6 mutaciones para HNS dominante y 3
para HNS sindrmica
2,15
.
Se espera que se descubran an ms genes y
su rol en patologas habituales en Otorrinolaringo-
loga, como es el rol de la gentica en hipoacusias
inducidas por trauma acstico o presbiacusia
11
.
DISCUSIN
Para muchos est pendiente resolver cul es la
evaluacin diagnstica ms apropiada en nios
con HNS, considerando que constituyen un grupo
sustancial de la poblacin y que existe un nmero
importante que no es diagnosticado, principalmen-
te si no est implementado el tamizaje universal. El
diagnstico etiolgico de las hipoacusias congni-
tas es un frecuente desafo para los otorrinolarin-
glogos
8
.
Se aceptaba que una completa historia clnica,
un buen examen fsico y una evaluacin audio-
lgica eran herramientas suficientes para diagnos-
ticar la causa de la hipoacusia. Muchos sndromes
asociados con HNS son diagnosticados mediante
ellos. Empero, solicitar un estudio completo es an
controversial debido a su rendimiento
3
.
Por lo tanto, las interrogantes del clnico apun-
tan a la necesidad de solicitar un amplio estudio de
laboratorio e imgenes, junto con la opinin de
variados especialistas encareciendo, retrasando y,
de todos modos, dificultando llegar a un diagnsti-
co definitivo
2,3
.
Los test moleculares genticos constituyen una
nueva tcnica que promete mejorar el diagnstico
de HNS en nios, cuyo alcance hasta ahora
visualizamos tan slo parcialmente. El estudio
gentico en hipoacusia ayudara en un gran nme-
ro de pacientes que estn dentro del grupo de los
que actualmente no son diagnosticados. Esto per-
mitira aclarar el pronstico y naturaleza de la
hipoacusia para lograr un mejor tratamiento pu-
diendo, tal vez a futuro, ser incluido en el tamizaje
universal auditivo infantil.
Adems, podra solucionar en parte el creciente
problema que ha trado el tamizaje auditivo para los
otorrinolaringlogos, al diagnosticar en forma cada
vez ms precoz hipoacusias en nios, respondien-
do de mejor forma las interrogantes de padres y
familiares sobre las causales de esta condi-
cin
1,4,7,8
.
Debido a los cientos de mutaciones y docenas
de genes asociados con hipoacusia, la identifica-
cin de la mutacin 35delG en el gen GJ B2 en la
poblacin blanca, ha permitido la creacin de un
buen test de tamizaje.
Una de las mayores ventajas del estudio
gentico que examina la mutacin 35delG en GJ B2
es que permite acelerar el diagnstico y limitar
mayores exmenes. El objetivo sera estudiar los
43
nios con un fenotipo de presentacin limitado,
como en las HNS bilaterales severas a profundas,
que es la presentacin ms frecuente de la muta-
cin 35delG. Esta, al ser identificada, evitara otros
exmenes
7
. Aunque es cierto que la presentacin
fenotpica es ampliamente variable, existe una ten-
dencia muy fuerte hacia HNS severas a profundas.
Hasta el momento, la incidencia de nios identifi-
cados con una mutacin GJ B2 teniendo otra enfer-
medad concurrente es bajsima
6
.
Sin embargo, predecir exactamente el curso
de la hipoacusia o de las distintas terapias puede
ser an precoz en el desarrollo de las tcnicas
genticas. Es necesaria ms informacin para
responder esas interrogantes. An as, para las
familias que buscan las razones detrs de la
hipoacusia de su hijo, estos test proveen de
informacin muy valiosa y, probablemente, abren
una nueva ventana para el tratamiento. Siendo
esta mutacin una causa comn de hipoacusia en
candidatos a implante coclear, es importante para
el pronstico de la rehabilitacin saber que, aun-
que Cx 26 existe en otros tejidos, no se ha
encontrado otras anomalas neurolgicas o
cognitivas asociadas a la mutacin 35delG. Se ha
demostrado en mltiples publicaciones el exce-
lente pronstico de los nios con esta mutacin
para implante coclear, ya sea en igual proporcin
a los no portadores o incluso con mejores resul-
tados, lo que se debera por ser un dao coclear
aislado con indemnidad neural. Esto los convierte
en candidatos ideales para implante
12,13,17
.
Hay varios argumentos en contra de incluir, por
el momento, el estudio gnico como parte de la
evaluacin inicial ofrecida a los nios con HNS
severa a profunda. Uno de ellos se refiere a los
falso positivos y falsos negativos, con argumentos
ticos de fondo sobre la conducta a seguir con
estos resultados, lo que involucra invariablemente
el pronstico, tratamiento y el consejo gentico a
los padres, pudiendo llevar a estos a conductas
radicales. Estos resultados podran detener el estu-
dio no permitiendo hallar la verdadera causa si es
falso positivo, o un gasto innecesario al continuar
el estudio si es falso negativo
3
.
Los rangos de falso positivo y falso negativo
para la deteccin de la mutacin de 35delG se ha
calculado en 2,6% y 31% respectivamente
3
.
Sera mucho ms efectivo realizar un tamizaje
de mutacin para toda la porcin del gen por
secuenciacin directa. Este podra detectar casi
todas las mutaciones, incluida 35delG, consideran-
do tambin la interaccin de otros genes en la
hipoacusia. Esto no es posible en la actualidad.
Tampoco est del todo descartado que la existencia
de mutaciones en el gen GJ B2 descarte la existen-
cia de otras anormalidades
1
.
Adems, es importante que el equipo mdico est
preparado para enfrentarse a esta nueva alternativa
diagnstica, tanto en los aspectos tcnicos, biolgi-
cos, pero sobre todo, respondiendo a la interrogante
qu hacer con la informacin obtenida, cunto
sobre ella debe exponerse a los padres, cul es la
nueva perspectiva en el tratamiento para el nio, o si
influir o no en cuestiones tan trascendentales como
planificar o no un nuevo embarazo
3,7,8
. En algunos
pases los laboratorios que realizan el test proveen de
un servicio de consejera gentica gratuita a los
padres, facilitando as la labor del mdico
3
.
CONCLUSIN
En general, se sugiere realizar el test de conexina 26
a todos los nios con una hipoacusia mayor de 40
dB, siendo an controversial el realizarlo en
hipoacusias de menor cuanta. Si el test de Cx 26 es
negativo, se aconseja continuar el estudio incluyen-
do examen de orina, electrocardiograma, TC y/o
RM. Un estudio an ms exhaustivo debe hacerse
caso a caso, como podra ser el realizar los test de
tamizaje del gen de otros sndromes especficos en
aquellos casos sospechosos, y en los casos de
ensanchamiento del acueducto vestibular.
Los pacientes portadores de mutaciones de
GJ B2 tienen buenos resultados mediante el im-
plante coclear. An queda mucho por conocer
sobre la gentica molecular en este mbito para
lograr un diagnstico mejor y ms preciso, as
como terapias de ingeniera gentica a futuro.
HIPOACUSIA DE CAUSA GENTICA - K Kawaguchi
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REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGA Y CIRUGA DE CABEZA Y CUELLO
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