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Displasias Esquelticas

Dra. Fanny Corts, Pediatra y Genetista, Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos
(INTA), Chile
Introduccin
Uno de los mejores indicadores de salud de un pas es la mortalidad infantil, la cual disminuye a medida que mejoran las
condiciones generales. La mortalidad infantil disminuye porque se controlan causas como la desnutricin, las enfermedades
respiratorias y gastrointestinales; en cambio, las malformaciones congnitas se mantienen en tasas ms o menos estables o
ligeramente ascendentes. De este modo las malformaciones congnitas y las enfermedades genticas se ubican entre las
primeras causas cuando se alcanzan tasas de mortalidad infantil inferiores a dos dgitos. En Chile, la mortalidad infantil ha
disminuido hasta llegar a una tasa inferior a 8/1.000 recin nacidos vivos, y las enfermedades genticas y las malformaciones
congnitas, aunque son de baja incidencia y prevalencia, presentan un discreto ascenso y ocupan el segundo lugar como causas
de mortalidad infantil, despus de la prematurez.

Los defectos congnitos se definen como anomalas morfolgicas o funcionales que estn presentes en el nacimiento y que
pueden ser de causa gentica, ambiental o ambas. Las malformaciones congnitas afectan a 3% de los nacimientos y, como
sealamos, constituyen la segunda causa de muerte en el primer ao de vida en nuestra poblacin; en la actualidad, 50% de
estas malformaciones son de origen desconocido y la mayora de las de origen conocido son de origen polignico-
multifactorial.

Las displasias esquelticas son afecciones principalmente monognicas, que afectan a 1/4.000 a 1/5.000 recin nacidos vivos.
Estas enfermedades causan un trastorno del desarrollo normal del esqueleto; se las conoce tambin como osteocondrodisplasias,
trmino que designa a un grupo heterogneo de enfermedades que se asocian con alteraciones en la forma y tamao de las
extremidades, tronco o crneo, lo que con frecuencia origina una talla baja desproporcionada. Se estima que las displasias
esquelticas son la causa de 2% a 3% de las consultas por talla baja, cifra que podra ser superior, ya que muchas veces se
subdiagnostican.
Clasificacin
En la actualidad se describen ms de doscientos tipos distintos de displasias esquelticas y existen muchas clasificaciones y
nomenclaturas. Al principio se usaron las clasificaciones anatmicas, de acuerdo con lo observado en la morfologa; en la
actualidad las que ms se utilizan son las clasificaciones radiolgicas, pero, debido a los avances en el campo de la gentica, se
est aplicando cada vez ms la clasificacin segn el origen molecular, ya que se han producido importantes avances en el
conocimiento de los genes y protenas que participan en el desarrollo de las anomalas del esqueleto.

La clasificacin radiolgica se basa en el compromiso de los diferentes segmentos seos; se habla de displasias esquelticas
metafisiarias, diafisiarias, epifisiarias, segn el tipo de compromiso de los huesos largos. Tambin interesa conocer si existe o
no compromiso de columna vertebral: se denomina displasia espondilar si slo hay compromiso de columna vertebral; si
adems existe compromiso epifisiario o metafisiario, se denomina displasia espondiloepifisiaria, espondilometafisiaria o
espondiloepimetafisiaria, segn el tipo de compromiso que se presente. El estudio radiolgico permite detectar la presencia de
compromiso de otros huesos, como los del crneo, ya que muchas displasias son craneoespondilometafisiarias o
craneometafisiarias, o de algunos huesos especficos, como ocurre en la displasia cleidocraneal, afeccin en la que se observa
compromiso de crneo y de clavculas. Por ejemplo, en el caso de una nia con talla baja, macrocefalia y fontanela amplia, se
puede llegar al diagnstico de displasia sea por la presencia de una hipoplasia grave de clavcula que causa un movimiento de
flexin de los hombros en un rango mayor que lo normal. Por lo tanto, siempre se debe buscar compromiso de otros huesos.

La nomenclatura internacional de las afecciones seas constitucionales, o displasias esquelticas, se basa en la clasificacin
elaborada en el ao 2001 por el grupo Consenso Internacional de Displasias Esquelticas, que contempla 33 grupos de
osteocondrodisplasia ms 3 grupos de disostosis. El primer grupo est constituido por las acondroplasias, la displasia
espondilodisplstica grave, la displasia metatrfica, etc. Entre los tres grupos de malformaciones de tipo disostsicas, es decir,
malformaciones esquelticas localizadas, el primer grupo se caracteriza por predominio del compromiso de crneo y cara; el
segundo, por compromiso axial y el tercero, por compromiso de extremidades.

Entre las osteocondrodisplasias grupo I se encuentran las siguientes afecciones: displasia tanatofrica tipo 1, displasia
tanatofrica tipo 2, acondroplasia, hipocondroplasia y otras afecciones relacionadas con el receptor 3 del factor de crecimiento
fibroblstico. Estas patologas son autosmicas dominantes y todas tienen un nmero en el catlogo de enfermedades
monognicas, en las cuales el locus, el gen y la protena comprometida son los mismos. El gen de la acondroplasia se localiza
en 4p16.3, se denomina FGFR3, es decir, corresponde al receptor tres del factor de crecimiento fibroblstico; mutaciones en
este gen son responsables de las afecciones que ya se nombraron y adems de SADDAN (acondroplasia grave, con retraso del
desarrollo y presencia de acantosis nigricans), displasias tanatofricas, que son displasias mucho ms graves y de las
hipocondroplasias, afecciones menos graves, que en general no son evidentes al nacer y se hacen evidentes con el crecimiento
del nio.

La clasificacin molecular, que es la que se est tratando de utilizar actualmente, contiene slo siete grupos:
1. Enfermedades debidas a defectos en protenas estructurales extracelulares, como la osteognesis imperfecta, que se
debe a alteracin del colgeno.
2. Enfermedades causadas por defectos en vas metablicas, enzimas, canales inicos o transportadores, como la
displasia craneometafisiaria.
3. Enfermedades lisosomales, en las que hay defecto en el plegamiento y degradacin de macromolculas y ausencia de
degradacin de los proteoglicanos, lo que genera los defectos esquelticos que se observan en las mucopolisacridosis.
4. Defectos en hormonas y mecanismos de transduccin de seales, como sucede en el raquitismo vitamina D
dependiente.
5. Defectos en protenas nucleares y factores de transcripcin, que es lo que ocurre en la displasia cleidocraneal.
6. Defectos en oncogenes y genes de supresin tumoral, por ejemplo la exostosis mltiple.
7. Defectos en el metabolismo y procesamiento del ADN y ARN, que es lo que ocurre en el sndrome de hipoplasia pelo
cartlago, antes conocido como talla baja de tipo Mc Kusick.
En esta ltima clasificacin, la acondroplasia, que antes estaba en el grupo 1, ahora est en el grupo 4, ya que se sabe con
exactitud porqu se presenta, es decir, a la descripcin clnica y radiolgica que exista se agrega el hecho de que se debe a un
defecto de los mecanismos de transduccin de seales, junto con la displasia tanatofrica, la hipocondroplasia y el Saddan. Sin
embargo, aqu aparece otro cuadro absolutamente distinto a los que se haban visto, que es un tipo de craneosinostosis, el
Crouzon con acantosis nigricans o la craneosinostosis tipo Muenke. Eso mismo ha ocurrido con otras displasias esquelticas
frecuentes: en la clasificacin nosolgica inicial, la osteognesis imperfecta estaba en el grupo 20, que eran las displasias con
disminucin de la densidad sea y fracturas; se saba en forma exacta la ubicacin y los genes, pero ahora se sabe cules son las
protenas involucradas, de modo que ahora se ubica en el grupo 1 de la clasificacin molecular, que incluye a los defectos en
protenas estructurales extracelulares, pero la ubicacin, el locus, el gen y la protena siguen siendo los mismos. Lo mismo con
la pseudoacondroplasia, que inicialmente se clasificaba en el grupo 11, que es el grupo de las displasias epifisiarias mltiples y
la pseudoacondroplasia y ahora se encuentra en el grupo 1 de la clasificacin molecular, ya que se sabe que se produce por un
defecto o alteracin en la protena extracelular COMP, una protena oligomrica que participa en el desarrollo de matriz de
cartlago.
Estudio y manejo
La talla baja puede ser una variante normal o representar una patologa. En la talla baja patolgica, el grupo que interesa en este
caso es el grupo de talla baja patolgica desproporcionada, que incluye las displasias esquelticas. Antes, las enfermedades
seas metablicas se consideraban aparte, pero en la clasificacin molecular las enfermedades lisosomales, por ejemplo, estn
entre las displasias esquelticas. El estudio incluye anamnesis y examen fsico, adems de estudios radiolgicos, bioqumicos,
celulares y moleculares, dependiendo del estado del conocimiento de la afeccin en particular.

La historia clnica es importante en gentica y abarca desde los antecedentes familiares hasta la historia prenatal, ya que
algunas afecciones genticas se pueden diagnosticar antes del nacimiento, como es el caso de la acondroplasia y la displasia
espondiloepifisiaria congnita, en las que se sospecha un trastorno del desarrollo del feto. Otras no son detectables en el perodo
prenatal; son individuos que nacen sanos y las manifestaciones aparecen ms tarde, como en la pseudoacondroplasia o la
displasia epifisiaria mltiple. Otras enfermedades tienen variantes prenatales y postnatales, como ocurre en la osteognesis
imperfecta, en cuyo caso los nios pueden nacer con o sin fractura y las fracturas pueden aparecer en el parto o posterior a ste.

Son importantes los antecedentes familiares y no slo preguntar si hay otro individuo afectado en la familia o qu talla tienen
los padres o los abuelos, sino que tambin se debe investigar sobre la historia reproductiva: antecedente de mortinatos en la
familia, causa de los mortinatos, presencia o no de consanguinidad, lo que orientar al tipo de herencia, cules son los
individuos afectados y qu tienen esos individuos afectados. En ocasiones, el nico antecedente es una osteoartritis o un Perthes
que no fue tal y que oblig a instalar una prtesis de cadera; ste es un antecedente positivo para el diagnstico final.

En el examen fsico, es importante utilizar curvas de crecimiento adecuadas. Existen curvas de crecimiento especiales para
algunas patologas frecuentes, como la acondroplasia, pero lo importante es que en la primera evaluacin de un individuo, en el
que se sospeche la presencia de una displasia esqueltica, la antropometra incluya talla total, segmento superior, segmento
inferior, relacin de segmentos, talla sentado y envergadura; o sea, no slo se debe verificar la talla baja, tambin se debe
analizar cmo est la proporcin y determinar cules son los segmentos ms afectados: tronco o extremidades (si es
rizomilico, mesomilico o acromlico); adems, se debe determinar si existe o no compromiso de crneo.

Muchas veces el diagnstico se realiza por otras afecciones que no parecen tener relacin con la talla baja; por ejemplo, una
catarata puede orientar al diagnstico de enfermedad lisosomal; una miopa grave en la familia, con historia de desprendimiento
de retina, orienta a sndrome de Stickler, al igual que una fisura palatina; una polidactilia orienta a un Ellis Van Creveld;
tambin una cardiopata; o se puede dar el caso de un individuo con talla baja mesomilica que tiene adems una anomala de
Madelung, por lo que se puede hacer el diagnstico de una discondrosteosis.

El estudio radiolgico completo es el siguiente paso, despus de la evaluacin clnica y debe incluir radiografas de crneo,
parrilla costal, columna, pelvis, extremidades, pies y manos, idealmente en distintas proyecciones.

Los estudios celulares son otra forma de hacer el diagnstico, pero por lo general no se realizan; sin embargo, deberan hacerse
en todos los casos de mortinatos o mortineonatos, como por ejemplo, en la acondrognesis, ya que permitiran confirmar el
diagnstico cuando no existe certeza o no se dispone de estudio molecular. Los resultados de estos estudios pueden indicar
distintos tipo de alteraciones:
afecciones sin anomalas cualitativas de la osificacin endocondral, como ocurre en la acondroplasia;
afecciones con anomala en la morfologa celular, como en la acondrognesis;
malformaciones con anomala en la morfologa en la matriz, como ocurre en la condrodisplasia punctata;
anomalas del rea de la transformacin condrosea, como ocurre en las hipocondrognesis.
Los estudios bioqumicos se realizan en caso de enfermedades metablicas que se manifiesten con compromiso seo. El
tamizaje metablico puede comprender aminocidos, cidos orgnicos, mucopolisacridos. El estudio peroxisomal busca
cidos grasos de cadena muy larga y de colesterol, que tambin puede ser una manifestacin nica en un caso de patologa
peroxisomal con retraso de crecimiento, con acortamiento rizomilico y hepatomegalia. Adems, en todo recin nacido con
alteracin de la densidad sea se debe determinar los niveles de calcio, fsforo y fosfatasas alcalinas.

En cuanto al estudio cromosmico, con frecuencia se tiene la impresin de que las displasias esquelticas son monognicas y
que, por tanto, no se debiera necesitar este tipo de estudio; pero, en sentido estricto, se debe realizar estudio cromosmico
siempre que se encuentren malformaciones asociadas o anomalas neurolgicas. En el ltimo tiempo se han descrito numerosas
alteraciones cromosmicas pequeas que no se diagnosticaban con los estudios cromosmicos habituales, o microdeleciones
subtelomricas, asociadas con retraso del crecimiento.

Respecto a los estudios moleculares, lo que se haga depender del nivel de conocimiento de la enfermedad que se sospecha y
se deben solicitar en forma dirigida, de acuerdo con el diagnstico probable. En algunos casos se sabe con exactitud cules son
las anomalas cuantitativas o cualitativas de las protenas estructurales del cartlago y se puede buscar la presencia de errores
innatos del metabolismo del cartlago, comprobar si hay algn defecto en los reguladores locales del cartlago de crecimiento,
como ocurre en las acondroplasias, o si hay algn defecto sistmico que influya en el desarrollo del cartlago. No obstante, en
ciertas afecciones se ha identificado el gen, pero an no se conoce el mecanismo; y en otras, los genes estn mapeados, pero
an no se sabe cul es exactamente el gen afectado.

El diagnstico prenatal se puede hacer cuando se sospecha este tipo de patologa, debido a la presencia de retraso del
crecimiento intrauterino, desproporcin de segmentos, compromiso costal, alteraciones de la densidad sea o fracturas. En el
caso de la acondroplasia, el fmur es ms corto, la frente abombada, el puente plano y a veces se logra ver las manos con
postura en tridente, con lo que es posible plantear el diagnstico en la vida intrauterina. Es probable que en la acondroplasia
esto no tenga importancia, ya que el individuo tendr buena calidad de vida y buena sobrevida, pero hay otras enfermedades en
las que se necesita establecer un diagnstico de certeza para planificar el manejo neonatal, como por ejemplo, cuando la
afeccin no es viable. Por lo general, el diagnstico prenatal de la osteognesis imperfecta es fcil por las fracturas que causa,
pero no es el nico cuadro que puede cursar con fracturas en el perodo intrauterino; en un estudio publicado en el ao 2003, en
31 casos de displasia esqueltica con diagnstico prenatal, se lleg a un diagnstico etiolgico con certeza en 80% de los casos.
Se encontraron displasias tanatofricas, osteognesis imperfecta, acondroplasia, sndrome de Roberts, Ellis Van Creveld,
displasia epifisiaria y displasia metafisiaria.
Acondroplasia
Es la displasia esqueltica ms frecuente, con una frecuencia de 1/26.000 a 1/28.000 recin nacidos vivos y un fenotipo
reconocido desde hace milenios. El gen afectado, FGFR3, se ubica a nivel de 4p16.3. El cambio nucleotdico de una sola base
en la secuencia gnica es suficiente para originar este fenotipo. La expectativa de vida es casi normal y se estima en ocho aos
menos que la poblacin general; el mayor riesgo de muerte est en el primer ao de vida, debido al riesgo de muerte sbita por
compresin medular o por cuadros respiratorios. Es una afeccin dominante que tiene un riesgo de recurrencia de 50%, aunque
en la gran mayora de los casos se debe a nuevas mutaciones. El riesgo aumenta con la edad paterna avanzada: en un estudio se
demostr que el promedio de edad de los padres de nios con acondroplasia era significativamente mayor que el promedio de
edad de los padres de la poblacin general. Hijos de ambos padres acondroplsicos tienen 50% de riesgo de acondroplasia y
25% de riesgo de tener un cuadro letal.

En gentica pueden ocurrir uniones aleatorias, pero los individuos suelen segregarse de acuerdo con sus patologas: los sordos
tienden a casarse con los sordos, los ciegos con los ciegos y los acondroplsicos con otro individuo con talla baja, muchas veces
otro acondroplsico, con el consiguiente riesgo de letalidad. La especificidad de la mutacin permite realizar un diagnstico
molecular certero, pero slo se justifica en casos dudosos, ya que el diagnstico clnico de este cuadro es fcil. El fenotipo
radiolgico es caracterstico, con acortamiento rizomilico de extremidades, braquidactilia, manos en tridente, macrocefalia y
puente plano. Cuando se sospecha el diagnstico por los elementos clnicos se debe hacer el estudio radiolgico, en el que se
encontrar un crneo de base pequea, con el foramen estrecho, estrechamiento lumbar y alas ilacas cuadradas.

La enfermedad se explica por anomalas del crecimiento del hueso cartilaginoso con crecimiento desproporcionadamente
menor de dicho hueso, en comparacin con los tejidos contiguos. El fenotipo se produce por mutacin del gen que codifica el
receptor tres del factor de crecimiento fibroblstico (FGFR3); es una mutacin puntual constante, ya que ms de 90% de los
individuos tienen la misma mutacin, que determina la sustitucin de un solo nucletido y activa la funcin inhibidora normal
del gen; por tanto, al aumentar la inhibicin del crecimiento aumenta la inhibicin de las clulas cartilaginosas y resulta el
hueso ms corto, con redundancia de la piel y todo el tejido restante.

En el manejo es importante controlar el crecimiento y evitar el sobrepeso. La experiencia en ciruga de elongacin de
extremidades inferiores para mejorar la talla es escasa en nuestro medio; en pocos casos se ha hecho elongacin de
extremidades superiores en nios que presentaban mucho acortamiento, con el objeto de lograr la independencia en cuanto al
aseo genital y el manejo ambulatorio. El problema de estos nios es que si alojan en las casas de sus amigos no pueden ir solos
al bao, situacin que genera una constante angustia para los nios y sus padres, que deben reacomodar el ambiente en la casa y
el colegio, porque con frecuencia la altura del nio no le permite realizar sin ayuda lo mnimo necesario. El desarrollo cognitivo
en estos nios es normal, pero necesitan controles neurolgicos, en especial durante el primer ao de vida, por la posibilidad de
compromiso neural con riesgo de hidrocefalia, entre otras alteraciones. Requieren manejo broncopulmonar, ya que tienen
mayor riesgo de infecciones por el trax ms estrecho, y controles en otorrinolaringologa, ya que tienden a presentar otitis a
repeticin. Tienen cifosis de la unin toracolumbar, que en general es transitoria, pero a veces necesita tratamiento y puede
haber estenosis espinal lumbosacra e inestabilidad de rodilla, por lo que requieren controles ortopdicos al menos una vez al
ao, debido a las deformidades de las extremidades y otras situaciones que pueden ir ocurriendo.

En la evaluacin de un paciente con displasia esqueltica se puede estudiar la parte nosolgica y analizar un catlogo de
condiciones conocidas, para determinar con cul de ellas calza el paciente; de esta forma se obtendr un anlisis clnico que
orientar en el algoritmo diagnstico y determinar las pruebas que se realizarn, incluyendo el estudio radiolgico y el anlisis
molecular, que muchas veces es la nica forma de confirmar el diagnstico.

En mayo de 2001, la London Dismorphology Database (LDDB), una de las bases de datos de diagnstico que utilizan los
genetistas, consideraba aproximadamente 30.000 afecciones monognicas; de estas haba 355 afecciones con sus genes
localizados; sin embargo, el nmero de estos genes llegaba slo a 291, lo que significa que al menos un gen es la causa de por
lo menos dos enfermedades. Ms an, 40 genes son la causa de 104 de las 355 afecciones. El paso de la era genmica a la
protemica permiti comprender que dentro de un mismo gen puede haber varias mutaciones que causan distintas afecciones,
muy distintas entre s; en este caso, la protena producida por este gen tiene varios dominios: tres dominios de inmunoglobulina
like, un dominio transmembrana y dos dominios tirosinaquinasa; dentro del dominio transmembrana est la mutacin G380R,
que es la que origina la acondroplasia.

En resumen, las displasias esquelticas son un desafo. Existe un registro mundial de displasias esquelticas al que se puede
enviar radiografas y resmenes de pacientes cuyo diagnstico no est claro para solicitar la posibilidad de un diagnstico
molecular, que en la gran mayora de los casos se hace en forma gratuita.
Medwave Ao VII, No. 5, Mayo 2007. Derechos Reservados.