Enfermedades oncognicos humanos

Retrovirus
Morfologa y composicin qumica
Los retrovirus son virus de ARN aproximadamente esfericos, dotados de envoltura y
con un dimetro comprendido entre 80 y 120 nanometro. La envoltura contiene
glucoproteinas viricas y lipidos y se aduiere por gemaci!n a trav"s de la mem#rana
plasmtica. La envoltura rodea una cpside ue contiene dos copias identicas del
genoma de ARN de cadena positiva dentro de un centro virico denso a electrones. $l
virion tam#ien contiene entre 10 a %0 copias de las en&imas transcriptasa inversa e
integrasa y de ARN celulares de transferencia 'ARNt(. $l centro virico del virion del
)*+ remeda un cono truncado.
La familia Retroviridae se divide en subfamilias:
Oncovirinae: Estn asociados a cncer y trastornos neurolgicos
B: Tienen una nucleocpside excntrica dentro de un virin maduro.
C: Tienen una nucleocpside central dentro de un virin maduro.
D: Tienen una nucleocpside de forma cilindrica.
Lentivirinae: La enfermedad empiea lentamente: provoca trastornos
neurolgicos e inmunosupresin! son virus con una nucleocpside cilindrica de
tipo ". E#emplo: $irus de la inmunodeficiencia humana% &$'()*+ $'(),-
pumavirinae: .o provocan un cuadro cl/nico sino una citopatolog/a
vacuolada 0espumosa1 caracter/stica. E#emplo: $irus espumosos humanos%
!irus endgenos: 2onsiguen integrar secuencias del retrovirus en el genoma
humano. E#emplo: $irus de la placenta humana
%Tam3in se clasifican como retrovirus comple#os por4ue necesitan prote/nas
complementarias para replicarse.
La familia incluye los siguientes g"neros:
5nero Alpharetrovirus
5nero Betaretrovirus
5nero Gammaretrovirus
5nero Deltaretrovirus
5nero Epsilonretrovirus
5nero Lentivirus
5nero Spumavirus
Cada g"nero de retrovirus se clasifica a su ve# en simples y en comple$os
seg%n la composicin del genoma&
imples y comple$os
El genoma de los retrovirus se compone de diversos genes:
6resentes en todos los virus:
Gag: Es un ant/geno espec/fico de grupo: prote/nas de la cpside y del n7cleo
Int: Actividad 'ntegrasa
Pol: 8ctividad 6olimerasa: transcriptasa inversa+ proteasa+ integrasa
Pro: Actividad proteasa
Env: 9uncin de envoltura: glucoprote/nas
L'R: Elementos promotores y estimulantes
Comple$os&
$LT( y lentivirus &incluido el $'(- tam3in codifican algunas prote/nas
reguladoras 4ue re4uieren un proceso de trascripcin ms comple#o &corte y
empalme- 4ue los retrovirus simples.
6resentes en el virus $LT(
Tax: Transactivacin de genes v/ricos y celulares
Re(: Regulacin de escisin del 8R. y promocin de su salida al citoplasma
6resentes en el virus $'()*
Tat: Transactivacin de genes v/ricos y celulares
Rev: Regulacin de la escisin del 8R. y promocin de su salida al citoplasma
Nef: 8lteracin de las se:ales de activacin de la clula! progresin hacia el
;'"8 &esencial-
Vif: 2apacidad de infeccin del virus+ promociona su ensam3la#e+ inhi3e una
prote/na antiv/rica celular
Vpu: 9acilita el ensam3la#e y la li3eracin del virin! provoca disminucin del
n7mero de
2"< en la superficie celular
Vpr : Transporte de 8". complementario al n7cleo+ detencin de crecimiento
celular
Replicacin:
)ase preco#: ;e inicia tras la introduccin del virus en el citoplasma.
El gen pol codifica la 7nica polimerasa &transcriptasa reversa-. "espues 4ue las
part/culas virales se a3sor3en y penetran en la clulas husped+ el 8R. viral
sirve como un moderador de la s/ntesis del 8". viral a travs de la accin de
la enima transcriptasa reversa funcionando como un 8". polimerasa
dependiente de 8R.. Las secuencias de am3os extremos del 8R. viral se
duplican+ formando as/ la repeticin terminal larga localiada en cada extremo
del 8". viral. El 8". viral recin formado se integra al 8". de la clula
husped como provirus.
)ase tarda: Los genomas virales progenitores pueden despus transcri3irse a
partir del 8". proviral a 8R. viral. =n facilitador contri3uye a conferir
especificidad celular durante la expresin viral. El 8". proviral es transcrito por
una enima husped+ 8R. polimerasa ''. Las transcripciones de longitud
completa pueden servir como 8R. genmico para la encapcidacion de los
viriones progenitores.
Las part/culas virales maduran y a3andonan las clulas husped infectadas
desde las mem3ranas citoplasmticas mediante la gemacin! posteriormente+
la proteasa viral corta+ las prote/nas 5ag y 6ol de la poliproteina precursora+
generndose un virion infectante preparado para la transcripcin reversa
cuando la siguiente clula es infectada.
=n rasgo so3resaliente de los retrovirus es 4ue no son citol/ticos a excepcin
de los lentivirus.
El provirus permanece integrado al 8". celular durante todo el ciclo vital de la
clula. .o existe una manera conocida para curar una clula de una infeccin
crnica por un retrovirus.
Lentivirus:
*pidemiologia:
El virus est presente en sangre+ semen y secreciones vaginales. El virus
tam3in se puede transmitir a nivel perinatal a los recin nacidos. ;in em3argo+
el $'( no se transmite por contacto casual+ las manos+ a3raos+ 3esos+ tos+
estornudos+ picaduras de insectos+ agua+ alimentos+ utensilios+ retretes+
piscinas o 3a:os p73licos.
>?uin corre riesgos@
8dictos a drogas por v/a parenteral! individuos sexualmente activos con
muchas pare#as &homosexuales y heterosexuales-! prostitutas! recin nacidos
de madres positivas al virus de la inmunodeficiencia
Receptores de trasplantes de sangre y rganos y hemof/licos
5eograf/aAestacin:
Es una epidemia en expansin por todo el mundo. .o hay incidencia estacional
+atogenia e inmunidad:
El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el $'(
es el tropismo del virus por los linfocitos ' y los macrfagos que
e(presan CD,. La inmunosupresin inducida por el $'( &;'"8- provoca una
reduccin del n7mero de los linfocitos T 2"<.
"urante las relaciones sexuales vaginales o anales+ el $'()* infecta y se
adhiere a las clulas dendr/ticas de Langerhans del epitelio+ las cuales pueden
via#ar hasta los ganglios linfticos.
El $'( se une a las clulas dendr/ticas y puede mantenerse en su superficie
mediante la unin a una molcula de lectina+ "2);'5.+ y emplea a estas
clulas para transportarlo hasta los linfocitos T 2"< y favorecer su infeccin.
2uando el virus pasa a la sangre+ es pro3a3le 4ue infecte las clulas
dendr/ticas y otras clulas de la estirpe de los monocitos)macrfagos. Las
clulas de la estirpe de los macrfagos expresan receptores de las 4uimiocinas
22RB y 2C2R<+ y pueden ser infectados por $'( D)tropo y T)tropo.
Los macrfagos mantienen una infeccin persistente por el $'(+ y
pro3a3lemente constituyan los principales reservorios y medios de distri3ucin
de este virus.
La mutacin del gen env 4ue codifica gpl,E modifica el tropismo del virus por
los macrfagos a los linfocitos T 2"<.
En los ganglios linfticos se produce una replicacin continua del virus con la
consiguiente li3eracin del virus y linfocitos T infectados a la sangre.
6ueden producirse reducciones del n7mero de los linfocitos T 2"< como
consecuencia de la citlisis inducida por el $'(+ la citlisis inmunitaria asociada
a los linfocitos T citotxicos o la activacin crnica como respuesta a una
amplia exposicin a ant/genos del $'( 4ue desencadena una rpida
diferenciacin terminal y destruccin de los linfocitos T.
La mayor diseminacin de virus en sangre+ a medida 4ue el n7mero de
linfocitos 2"< desciende+ guarda una relacin directa con la evolucin de los
s/ntomas del ;'"8
El $'( induce diversos efectos citopatolgicos 4ue pueden destruir los linfocitos
T. Entre estos figura la acumulacin de copias no integradas de 8". circular
del genoma+ el aumento de la permea3ilidad de la mem3rana plasmtica+ la
formacin de sincitios y la induccin de la apoptosis &muerte celular
programada-.
La relativa capacidad del $'( de destruir a las clulas diana guarda relacin
con la cantidad de 2"< expresado por la clula. Los macrfagos pueden eludir
la accin citol/tica del $'( de3ido a 4ue expresan un n7mero menor de
molculas 2"< 4ue los linfocitos T. Las prote/nas accesorias del $'( son
importantes para su replicacin y su virulencia. Tal como se ha dicho antes+ la
prote/na nef parece ser esencial para favorecer la progresin de la infeccin
por $'( hasta el ;'"8
La respuesta inmunitaria desplegada frente a la infeccin por el $'( restringe la
infeccin v/rica+ pero contri3uye a la patogenia.
;e generan anticuerpos neutraliantes frente a la gpl,E y participan en las
respuestas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. ;in em3argo+
el virus recu3ierto de anticuerpos contin7a siendo infeccioso y es a3sor3ido por
los macrfagos.
Los linfocitos T 2"F desempe:an una funcin clave para controlar la
progresin de la enfermedad asociada al $'(. Los linfocitos T 2"F pueden
destruir las clulas infectadas mediante una accin citotxica directa y la
s/ntesis de factores supresores 4ue restringen la replicacin v/rica+ como
4uimiocinas 4ue tam3in inhi3en la unin del virus a su correceptor. ;in
em3argo+ los linfocitos T 2"F han de ser activados por los linfocitos T 2"<! el
n7mero de linfocitos T 2"F desciende en paralelo al n7mero de linfocitos T
2"< y su reduccin guarda relacin con la progresin de la enfermedad al
;'"8.
El $'( dispone de varios mecanismos para eludir el control por el sistema
inrnunitario. Las ms significativas son la capacidad del virus para mutar y+ por
tanto+ alterar su antigenicidad y evitar su eliminacin por anticuerpos.
El $'( altera la totalidad del sistema inrnunitario al afectar a los linfocitos T 2"<
4ue controlan a otros linfocitos T+ linfocitos G y macrfagos por medio de la
produccin de citocinas.
La infeccin persistente de los macrfagos y los linfocitos T 2"< tam3in
mantiene al virus en una clula privilegiada para el sistema inmunitario y
clulas en te#idos privilegiados inmunes &como el sistema nervioso central y los
rganos genitales- La evolucin de la infeccin por VIH discurre de manera
paralela a la reduccin del nmero de linfocitos !D" # la cantidad de virus en
san$re
'nicialmente &fase aguda- se registra un importante aumento de la produccin
de virus &lHI part/culas por mi de plasma- y viremia. La proliferacin de los
linfocitos T y las respuestas frente a las clulas linfoides y mieloides infectadas
favorece un s/ndrome seme#ante a la mononucleosis.
Las concentraciones sricas de virus descienden durante el per/odo de latencia
cl/nica+ pero la replicacin contin7a en los ganglios linfticos. El virus tam3in
permanece en estado de latencia en los macrfagos y los linfocitos T en
reposo.
En una fase ms avanada de la enfermedad+ las concentraciones de virus en
sangre aumentan+ las concentraciones de 2"< estn significativamente
reducidas+ se ha destruido la estructura de los ganglios linfticos y el paciente
4ueda inmunosuprimido.
El papel principal de los linfocitos T 2"< cooperadores en el inicio de la
respuesta inmunitaria y de tipo "T( 4ueda su3rayado por la magnitud de la
desaparicin de la respuesta inmunitaria originada por la infeccin por $'( Los
linfocitos T 2"< activados desencadenan las respuestas inmunitarias al
segregar las citocinas necesarias para la activacin de los macrfagos+ otros
linfocitos T+ linfocitos G y linfocitos citotxicos naturales. 2uando no existen
linfocitos T 2"< o no son funcionales &recuentos de linfocitos T 2"< inferiores
a ,EE por microlitro-+ las respuestas inmunitarias espec/ficas de ant/geno
&especialmente las respuestas inmunitarias celulares- se ven alteradas y las
respuestas humorales carecen de control alguno. La desaparicin de los
linfocitos T 2"< responsa3les de la "T( permite la ad4uisicin de muchas
infecciones intracelulares oportunistas caracter/sticas del ;'"8 &p. e#.+ hongos y
3acterias intracelulares-. 8dems de inmunosupresin+ el $'( puede provocar
diversas anomal/as neurolgicas.
Las clulas de la microglia y los macrfagos son el tipo celular predominante de
un cere3ro infectado por el $'(+ pero las neuronas y las clulas de la glia
tam3in pueden estar infectadas. Los monocitos y las clulas de la microglia
pueden desprender sustancias neurotxicas o factores 4uimiotcticos 4ue
estimulen las respuestas inflamatorias en el cere3ro. Tam3in es posi3le 4ue el
virus provo4ue efectos citopatolgicos directos so3re las neuronas.
+atologas:
La enfermedad por el $'( progresa desde una infeccin asintomtica hasta
inmunodepresin profunda descrita como -D. totalmente desarrollado
Los s/ntomas iniciales tras la infeccin por $'( &, a < semanas despus de la
infeccin- se pueden parecer a los de la gripe o la mononucleosis+ con una
meningitis 0asptica1 o un exantema 4ue aparece hasta J meses despus de
la infeccin. Estos s/ntomas desaparecen espontneamente en el plao de , a
J semanas+ y van seguidos de un per/odo de infeccin asintomtico o una
linfadenopat/a generaliada persistente 4ue puede durar varios a:os. "urante
este per/odo+ el virus se multiplica en los ganglios linfticos.
El ;'"8 totalmente desarrollado aparece cuando los recuentos de linfocitos T
2"< descienden por de3a#o de ,EEAu.l+ e implica la aparicin de enfermedades
ms significativas+ incluido el s/ndrome ca4uetiante por $'( &adelgaamiento y
diarrea durante ms de * mes- y la aparicin de entidades indicadoras+ como el
sarcoma de /aposi0 o enfermedades oportunistas espec/ficas+ en especial la
neumona por Pneumocystis carnii, la infeccin por el comple$o
Mycoacterium avium intracellulare y un cuadro grave asociado al
citomegalovirus& El ;'"8 se puede manifestar de distintas formas+ incluidas
linfadenopat/a y fie3re+ infecciones oportunistas+ tumores malignos y demencia
relacionada con el ;'"8.
Linfadenopata y fiebre o comple$o relacionado con el -D. 1CR2& Es un
proceso 4ue se desarrolla de forma gradual y 4ue puede ir acompa:ado de
adelgaamiento y malestar. Entre los s/ntomas tam3in pueden figurar diversas
infecciones oportunistas+ diarrea+ sudoracin nocturna y fatiga.
-nfecciones oportunistas
La neumona inducida por Pneumocystis !iroveci &626- &anteriormente
conocida como %neumoc#stis carinii&' la candidiasis 3ucal &hongos-+ la
toxoplasmosis cere3ral y la meningitis criptoccica tam3in aparecen con
frecuencia+ as/ como infecciones prolongadas y graves provocadas por los
virus herpes &p. e#.+ virus herpes simple! virus varicela ster! virus de Epstein)
Garr K$EG+ leucopla4uia vellosa de la 3oca+ linfomas asociados al $EGL!
citomegalovirus Kespecialmente retinitis+ neumon/a y enfermedad intestinalL+ y
papovavirus Kvirus M2 4ue provocan leucoencefalopat/a multifoca/ progresivaM-.
La tu(erculosis # otras enfermedades mico3acterianas+ #unto a la diarrea
asociada a microorganismos patgenos ha3ituales &especies de Salmonella'
Shi$ella y !amp#lo(acter& y microorganismos inusuales &especies de
criptosporidios+ mico3acterias+ especies del gnero Amoe(a&' tam3in
constituyen pro3lemas frecuentes.
'umores malignos
El tumor maligno ms destacado 4ue se desarrolla en pacientes con ;'"8 es el
sarcoma de Naposi asociado al virus herpes humano)F. Tam3in son
prevalentes los linfomas no hodgOinianos y los linfomas relacionados con el
$EG.
Demencia relacionada con el -D.
La demencia relacionada con el ;'"8 puede ser el resultado de una infeccin
oportunista o una infeccin por $'( de las clulas de la microglia y las
neuronas del cere3ro. Los pacientes con este cuadro pueden padecer un
deterioro progresivo de su capacidad intelectual y otros s/ntomas de trastornos
neurolgicos similares a los de las primeras fases de la enfermedad de
8lheimer. Tam3in puede darse un proceso de deterioro neurolgico como
consecuencia de la infeccin por alguno de los diversos patgenos
oportunistas.
Diagnstico
Diagnstico inmunolgico& ;e 3asa principalmente en la linfopenia+ la
disminucin del /ndice T<ATF+ ausencia de reacciones de hipersensi3ilidad
cutnea y aumento del n7mero de inmunoglo3ulinas sricas e
inmunocomple#os circulantes.
Diagnstico virolgico:
Recogida de muestras. 6ara el aislamiento del virus+ las muestras de
preferencia son los linfocitos T frescos o recientemente congelados de los
pacientes afectos de ;'"8+ o3tenidos a partir de sangre perifrica hepariniada
sometida a un gradiente de 9icoll. El virus tam3in puede ser aislado a partir de
l/4uidos corporales &L2R y plasma-+ secreciones &semen+ saliva y lgrimas- y
te#ido &cere3ro+ medula sea y ganglio linftico-.
Microscopia
2on tcnicas de microscopia electrnica+ ;outhern 3lotting e hi3ridacin in situ
de cidos nucleicos se ha detectado la presencia de part/culas v/ricas+ 8". y
8R. v/ricos+ respectivamente+ en te#ido cere3ral.
-dentificacin del virus aislado:
6resencia de actividad transcriptasa inversa en el l/4uido so3renadante de los
cultivos.
Dicroscopia electrnica de las clulas en cultivo infectadas+ en donde se
o3servan las part/culas v/ricas caracter/sticas en el espacio extracelular o
formndose por gemacin a travs de la mem3rana citoplasmtica celular.
"eteccin de las prote/nas v/ricas mediante tcnicas de inmunofluorescencia+
inmunoperoxidasa o Pestern 3lotting+ utiliando anticuerpos monoclonales
frente a la prote/na mayor de core 6,< E policlonales y el suero de pacientes
afectos de sm8 con t/tulos elevados de anticuerpos.
"eteccin de cidos nucleicos en las clulas en cultivo+ ya sea 8". a travs de
;outhern 3lotting o 8R. en .orthern 3lotting o hi3ridacin in situ.
La incidencia aproximada de aislamientos de $'( en la actualidad es de un QE
Ren pacientes afectos de 8R2+ BE R en enfermos de sm8 y JE R en su#etos
sanos incluidos en grupos de alto riesgo.
Diagnostico serolgico& En la actualidad se estn utiliando diferentes tests
inmunodiagnsticos para determinar la presencia de anticuerpos espec/ficos
frente a $'(: EL';8+ Pestern 3lotting+ radioinmunoprecipitacin con
electroforesis en gel de poliacrilamida &R'68-+ inmunofluorescencia e
inmunoperoxidasa. Las tcnicas de Pestern 3lotting y R'68 pueden utiliar
concentrados v/ricos extracelulares y homogeneiados celulares como fuente
de ant/geno+ mientras 4ue las dos tcnicas inmunohisto4uimicas necesitan
clulas infectadas.
+revencin y control
Educacin
2ontrol de rganos+ sangre y hemoderivados
2ontrol de la infeccin
"esarrollo de una vacuna