Reparacin tisular: regeneracin, curacin y

fibrosis
Un aspecto crtico para la supervivencia de un organismo es la capacidad para reparar el dao
causado por las lesiones txicas y la inflamacin. La respuesta inflamatoria a los microbios y
tejidos lesionados no slo sirve para eliminar estos peligros sino que tambin pone en marcha el
proceso de reparacin. El trmino reparacin hace referencia al restablecimiento de la
arquitectura y funcin tisulares despus de una lesin. Se produce por dos tipos de reacciones
(Fig. 3-1).
Algunos tejidos son capaces de reemplazar los componentes daados y esencialmente retornar a
un estado normal; este proceso recibe la denominacin de regeneracin. Si los tejidos
lesionados son incapaces de un restablecimiento completo, o si las estructuras de soporte del
tejido han resultado seriamente daadas, la reparacin se produce depositando tejido conjuntivo
(fibroso), proceso denominado cicatrizacin , que da lugar a la formacin de una cicatriz.
Aunque la cicatriz fibrosa no es normal, proporciona la suficiente estabilidad estructural para que el
tejido lesionado suela ser capaz de funcionar. Despus de varios tipos de lesin, tanto la
regeneracin como la formacin de cicatriz contribuyen en diversos grados a la reparacin a largo
plazo. El trmino fibrosis se utiliza muy comnmente para describir el extenso depsito de
colgeno que se produce en los pulmones, hgado, rin y otros rganos como consecuencia de
inflamacin crnica, o en el miocardio despus de necrosis isqumica (infarto). Si se desarrolla
fibrosis en un espacio tisular ocupado por un exudado inflamatorio, se denomina organizacin
(como en la neumona organizada que afecta al pulmn).
La reparacin implica la proliferacin de varias clulas y munas interacciones estrechas entre las
clulas y la matriz extracelular (MEC). Por lo tanto, la comprensin del proceso de reparacin
requiere un cierto conocimiento del control de la proliferacin celular y de las funciones de la MEC.
En este captulo describimos, en primer lugar, los principios de la proliferacin celular, el papel de
las clulas madre en la homeostasia tisular y la funcin de los factores de crecimiento en la
proliferacin de los diferentes tipos celulares implicados en la reparacin. Se sigue de un
comentario de algunas propiedades importantes de la MEC y del modo en que se implica en la
reparacin. Estas secciones ponen los cimientos para considerar las caractersticas ms
destacadas de la regeneracin y cicatrizacin por la formacin de cicatriz, concluyendo con una
descripcin de la curacin de las heridas cutneas como ilustracin del proceso de reparacin.

CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR
Tal como se describe ms adelante, durante la reparacin tisular proliferan varios tipos celulares.
Incluyen los restos del tejido lesionado (que intentan restablecer la estructura normal), las clulas
del endotelio vascular (para crear nuevos vasos que proporcionen los nutrientes necesarios para el
proceso de reparacin) y los fibroblastos (la fuente del tejido fibroso que forma la cicatriz con el fin
de rellenar los defectos que no pueden corregirse por la regeneracin) (Fig. 3-1). La proliferacin
de estos tipos celulares est accionada por protenas que, en conjunto, reciben la denominacin de
factores de crecimiento. La produccin de los factores de crecimiento polipeptdicos, respuestas
de las clulas a estos factores, y la capacidad de estas clulas para dividirse y expandirse en
nmeros, son todos ellos importantes determinantes de la suficiencia del proceso de reparacin.
En las siguientes secciones describimos la regulacin de la proliferacin celular y la naturaleza y
actividades de los factores de crecimiento.
El nmero normal de las poblaciones celulares est determinado por la proliferacin celular, la
muerte celular por apoptosis y la aparicin de nuevas clulas diferenciadas a partir de las clulas
madre (Fig. 3-2). Describimos, en primer lugar, la proliferacin celular y las clulas madre, y a
continuacin, la capacidad de los diferentes tejidos para dividirse y autorrenovarse.

Ciclo celular
Para comprender la proliferacin celular fisiolgica (como en la reparacin) y la proliferacin
patolgica (como en el cncer), es importante aprender sobre el ciclo celular y su regulacin.
Resumimos brevemente las caractersticas principales del ciclo celular y sus mecanismos de
control. En el captulo 6 se describen con detalle estos temas en el contexto de la neoplasia.
Los procesos clave en la proliferacin de las clulas son la replicacin del ADN y la mitosis. La
secuencia de acontecimientos que controlan estos dos procesos se conoce como ciclo celular.
ste consta de una serie de etapas en las que la clula comprueba la exactitud del proceso y se da
instrucciones a s misma para seguir a la siguiente etapa (Fig. 3-3). Debido a su papel central en la
regulacin del crecimiento, el ciclo celular tiene mltiples controles, tanto positivos como negativos.
El ciclo consta de la fase 1 de crecimiento presinttico (G1), la fase de sntesis del ADN (S), la fase
2 de crecimiento premittica (G2), y la fase mittica (M). Las clulas que no se estn dividiendo se
encuentran en parada del ciclo celular en G1 o salen del ciclo para entrar en la llamada fase G0.
Cualquier estmulo que inicie la proliferacin celular, como la exposicin a factores de crecimiento,
necesita promover la transicin G0/G1 y la entrada de las clulas en la primera fase del ciclo, es
decir, G1. Una mayor progresin viene determinada por la capacidad de la clula para atravesar un
mecanismo de control de calidad intrnseco para la integridad celular, conocido como punto de
control (punto de restriccin).
Los puntos de control previenen la replicacin del ADN o mitosis de las clulas daadas y bien de
modo transitorio detienen el ciclo celular para permitir la reparacin del ADN o eliminan de modo
irreversible las clulas daadas por apoptosis.
La progresin a travs del ciclo celular desde G1 se regula por protenas denominadas ciclinas,
que forman complejos con enzimas denominadas cinasas dependientes de
ciclina (CDK). Las CDK trabajan promoviendo la replicacin del ADN y diversos aspectos del
proceso mittico y son requeridas para la progresin del ciclo celular; se suprimen durante G1 por
mltiples mecanismos (captulo 6). Tal como describimos ms adelante, una accin principal de los
factores de crecimiento es superar estos puntos de control liberando la supresin de la actividad de
las CDK. Una vez que las clulas entran en la fase S, el ADN se replica y la clula progresa hasta
G2 y la mitosis.

Capacidades proliferativas de los tejidos
La capacidad de los tejidos para repararse se ve influida de modo crtico por su capacidad
proliferativa intrnseca. A tenor de este criterio, los tejidos del organismo se dividen en tres grupos.
Tejidos que se dividen continuamente. Las clulas de estos tejidos (denominados tambin
tejidos lbiles) se pierden y se reemplazan de modo continuo por maduracin de las clulas
madre y por proliferacin de clulas maduras. Las clulas lbiles incluyen clulas hematopoyticas
de la mdula sea y la mayora de los epitelios superficiales, como las superficies escamosas
estratificadas de la piel, cavidad oral, vagina y cuello del tero; los epitelios cuboides de los
conductos de salida de los rganos exocrinos (p. ej., glndulas salivales, pncreas, vas biliares); el
epitelio columnar del tracto gastrointestinal, tero y las trompas de Falopio; y el epitelio transicional
del tracto urinario. Estos tejidos pueden regenerarse fcilmente despus de la lesin con la
condicin de que est preservada la reserva de clulas madre.
Tejidos estables. Las clulas de estos tejidos son quiescentes (en la fase G0 del ciclo celular) y
tienen slo una actividad replicativa mnima en su estado normal. No obstante, son capaces de
proliferar en respuesta a la lesin o prdida de masa tisular. Las clulas estables constituyen el
parnquima de la mayora de los tejidos slidos, como hgado, rin y pncreas. Incluyen
tambin clulas endoteliales, fibroblastos y clulas musculares lisas; la proliferacin de estas
clulas es particularmente importante en la curacin de las heridas. Con la excepcin del hgado,
los tejidos estables tienen una capacidad limitada para regenerarse despus de la lesin.
Tejidos permanentes. Se considera que las clulas de estos tejidos estn terminalmente
diferenciadas y no son proliferativas en la vida posnatal. La mayora de las neuronas y de las
clulas musculares cardacas pertenecen a esta categora. As, la lesin cerebral o cardaca es
irreversible y da lugar a una cicatriz porque las neuronas y los miocitos cardacos no se dividen. Se
produce una replicacin y diferenciacin limitadas de las clulas madre en algunas reas del
cerebro adulto, y hay ciertas pruebas de que las clulas del msculo cardaco pueden proliferar
despus de la necrosis miocrdica. No obstante, cualquiera que sea la capacidad proliferativa que
pueda existir en estos tejidos es insuficiente para producir regeneracin tisular despus de la
lesin. Se suele clasificar el msculo esqueltico como tejido permanente, pero las clulas satlites
unidas a la vaina endomisial proporcionan una cierta capacidad regenerativa en este tejido. En los
tejidos permanentes, la reparacin est tpicamente dominada por la formacin de cicatrices.
Con la excepcin de los tejidos compuestos principalmente por clulas permanentes que no se
dividen (p. ej., msculo cardaco y nervio), la mayora de los tejidos maduros contienen
proporciones variables de tres tipos celulares: clulas que se dividen continuamente, clulas
quiescentes que pueden volver al ciclo celular y clulas que no se dividen.

Clulas madre
En la mayora de los tejidos que se dividen continuamente las clulas maduras estn
terminalmente diferenciadas y tienen una vida corta. A medida que las clulas maduras mueren, el
tejido es recambiado por la diferenciacin de clulas generadas a partir de clulas madre. As, en
estos tejidos hay un equilibrio homeosttico entre la replicacin y la diferenciacin de las clulas
madre y la muerte de las clulas maduras plenamente diferenciadas. Tales relaciones son
particularmente manifiestas en el epitelio poliestratificado de la piel y del tracto gastrointestinal, en
el que se han identificado grupos de clulas madre cerca de la capa basal del epitelio. Las clulas
se van diferenciando progresivamente a medida que migran a las capas superiores del epitelio; en
ltimo trmino mueren y son eliminadas de la superficie del tejido.
Las clulas madre se caracterizan por dos propiedades importantes: capacidad de autorrenovacin
y replicacin asimtrica.
La replicacin asimtrica de las clulas madre significa que despus de cada divisin celular, parte
de la progenie entra en una va de diferenciacin, mientras que otras clulas permanecen
indiferenciadas, reteniendo su capacidad de autorrenovacin. Las clulas madre con la capacidad
de generar mltiples linajes celulares (clulas madre pluripotentes) pueden aislarse de
embriones y se denominan clulas madre embrionarias (CME). Como se ha descrito
anteriormente, las clulas madre se hallan normalmente presentes en los tejidos proliferativos y
generan linajes celulares especficos para cada tejido. Sin embargo, se reconoce en la actualidad
que clulas madre con la capacidad de generar mltiples linajes se hallan presentes en la mdula
sea y otros tejidos de los individuos adultos. Estas clulas se denominan clulas madre
tisulares o clulas madre adultas. Es objeto de activa investigacin y de muchas disputas si las
clulas madre tisulares tienen una capacidad de diferenciacin similar (denominada plasticidad de
diferenciacin) a la de las CME. Las clulas madre de la mdula sea tienen gran capacidad de
diferenciacin, y pueden generar grasa, cartlago, hueso, endotelio y msculo. Esta plasticidad de
desarrollo fue interpretada, al principio, como consecuencia de la transdiferenciacin, es decir, el
cambio en el programa de diferenciacin de una clula ya profesional. Lo ms probable, no
obstante, es que la plasticidad de desarrollo implique la seleccin de una va especfica a partir de
las muchas vas de diferenciacin disponibles en las clulas progenitoras no profesionales.
El nuevo campo de la medicina regenerativa tiene como principal objetivo la regeneracin y
repoblacin de rganos daados utilizando clulas madre embrionarias o adultas.
Una de las perspectivas ms interesantes en este campo es el tipo de tratamiento con clulas
madre conocido como clonacin teraputica. Las principales etapas de este procedimiento se
ilustran en la Figura 3-4. Otras estrategias teraputicas potenciales con el empleo de clulas madre
implican el trasplante de clulas madre a reas de lesin, movilizacin de clulas madre a partir de
la mdula sea al tejido lesionado y empleo de sistemas de cultivo de clulas madre para producir
grandes cantidades de clulas diferenciadas para su trasplante en el tejido lesionado.