Anda di halaman 1dari 6

Nama : Rismaya Amini

NIM : J1E111215

Selective Estrogen Receptor Modulator: Struktur, Fungsi, dan Penggunaan Klinis

Hormon estrogen sangat penting baik bagi pria maupun wanita untuk berbagai proses
fisiologis. Estrogen mempengaruhi pertumbuhan, diferensiasi, dan fungsi jaringan dari sistem
reproduksi, termasuk kelenjar susu, uterus, vagina, dan ovarium pada wanita, dan testis,
epididimis, serta prostat pada laki-laki. Estrogen juga penting dalam menjaga kepadatan
tulang, menghindari terjadinya osteoporosis, dan menjaga fungsi sistem kardiovaskular. Di
otak, estrogen mengatur perilaku reproduksi, produksi gonadotropin dan pelepasan kelenjar
hipofisis. Hampir semua efek estrogen dimediasi melalui ikatannya dengan reseptor estrogen
(ER). Berbeda dengan estrogen, yang merupakan agonis pada umumnya, dan antiestrogen,
yang merupakan antagonis pada umumnya, Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)
mengerahkan efek agonis atau efek antagonis selektif pada berbagai jaringan target estrogen.
Tergantung pada aktivitas fungsionalnya, SERM bisa dikembangkan untuk berbagai
penggunaan klinis, termasuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis, pengobatan dan
pencegahan kanker payudara, dan bahkan untuk terapi penggantian hormon. Selective
Estrogen Receptor Modulator (SERM) disebut selektif karena bekerja dengan cara memblok
kerja estrogen/antagonis (antiestrogen) pada sel-sel payudara dan dapat mengaktifkan kerja
estrogen/agonis (estrogen) pada sel-sel yang lain seperti tulang, liver, dan sel-sel uterus.
Pada 1960-an, triphenylethylene tamoxifen disintesis, dan menunjukkan efek
antiproliferatif pada payudara. Uji coba pada pasien kanker payudara metastatik, terbukti
efektif untuk terapi pada pasien yang dinyatakan tumor oleh ER. Sehingga tamoxifen dikenal
luas sebagai antiestrogen. Kemudian ditemukan bahwa tamoxifen memiliki banyak kualitas
estrogen, yang mencakup efek agonis pada tulang, lemak darah, dan endometrium. Efek
ganda dari tamoxifen ini memberikan keuntungan bagi wanita. Tidak hanya efek dari
penghambatan proliferasi duktus epitelium payudara dan kanker payudara, namun manfaat
lainnya menjaga kepadatan tulang dan penurunan kolesterol. Namun di sisi lain, efek
estrogenik dalam endometrium pada wanita menopause dapat menyebabkan peningkatan
kanker endometrium bila tamoxifen digunakan dalam waktu berkepanjangan. Tamoxifen dan
obat serupa lainnya, efektif dalam pencegahan dan pengobatan kanker payudara dengan
menghambat efek proliferasi estrogen yang dimediasi melalui reseptor estrogen (ER). Namun,
obat ini juga memiliki banyak efek estrogenik tergantung pada jaringan dan gen.
Tamoxifen secara kolektif dikenal sebagai Selective Estrogen Receptor Modulator
(SERM). Sekarang jelas bahwa SERM dapat memberikan aktivitas estrogenik maupun
aktivitas antiestrogenik yang dapat digunakan untuk pengobatan dan pencegahan osteoporosis
sampai pencegahan dan pengobatan kanker payudara. Obat ini menjanjikan pengembangan
terapi penggantian hormon untuk wanita, pada waktu yang bersamaan, efektif mengobati
gejala menopause, mengurangi keropos tulang pascamenopause, dan mengurangi risiko
penyakit jantung. Tamoxifen efektif pada pasien kanker payudara dengan ER-positif dan
dalam pengaturan ajuvan.
SERM dapat dibagi menjadi tiga kategori: (1) derivatif triphenylethylene seperti
tamoxifen, (2) senyawa nonsteroid, dan (3) senyawa steroid yang memiliki aktivitas
antiestrogenik. Struktur kimia dari beberapa SERM berbeda dibandingkan dengan estradiol.
Yang termasuk derivatif triphenylethylene yaitu Tamoxifen, Toremifene, Droloxifene,
Idoxifene, TAT-59, dan GW5638. Tamoxifen dan toremifen digunakan untuk pencegahan
dan pengobatan kanker payudara yang mempunyai reseptor estrogen. Droloxifene (3-
hydroxytamoxifen) memiliki spektrum yang sama dengan tamoxifen dan toremifene.
Droloxifene memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ER dan juga merupakan inhibitor yang
lebih kuat untuk sel kanker payudara. Idoxifene dengan afinitas yang lebih tinggi daripada
tamoxifen dan inhibitor yang lebih kuat untuk pertumbuhan sel kanker payudara. TAT-59
adalah turunan terfosforilasi dari 4-hydroxytamoxifen yang sedang dikembangkan untuk
pengobatan kanker payudara, dan memiliki afinitas lebih tinggi untuk ER dibandingkan
dengan tamoxifen. GW5638 adalah turunan asam karboksilat dari tamoxifen yang
dikembangkan dengan tujuan utama sebagai antiestrogenik di payudara dan rahim serta
memberikan aktivitas estrogenik pada tulang dan dalam sistem kardiovaskular.
Yang termasuk senyawa nonsteroid yaitu EM-800 dan EM-652, Raloxifene,
LY353381 (SERM 3) dan LY357489. EM-800 adalah prodrug senyawa aktif EM-652
(turunan benzopyrene). Selain efektif untuk menghambat pertumbuhan kanker payudara, EM-
800 memiliki aktivitas agonis estrogen di tulang dan hati, dan menunjukkan efek yang lebih
antagonis dalam rahim. Raloxifene adalah suatu agonis estrogen pada tulang dan suatu
antagonis pada payudara dan uterus. Raloxifene telah disetujui pemakaiannya untuk
pencegahan osteoporosis pascamenopause. LY353381 (SERM 3) dan LY357489 lebih
inhibitor dalam pertumbuhan sel kanker payudara daripada raloxifene atau tamoxifen. Yang
termasuk senyawa steroid yang memiliki aktivitas antiestrogenik adalah ICI 182780 yang
merupakan antiestrogen murni pada reseptor estrogen dan bersifat selektif memblok estrogen
untuk berikatan dengan reseptor estrogen. Kompleks ICI 182780-ER dapat berikatan ERE
(estrogen response element) tapi unit transkripsi inaktif sehingga dapat menyebabkan
kerusakan sel kanker payudara (antagonis).
Mekanisme Kerja dari Reseptor Estrogen
Estrogen kebanyakan diproduksi dalam ovarium dan testis. Mereka terditribusi di
dalam atau di luar sel, tetapi tertahan dengan afinitas yang tinggi dan spesifik dalam sel target
dengan pengikatan protein inti, yaitu reseptor estrogen (ER). Ketika berikatan dengan
estrogen, ER mengalami perubahan konformasi, menyebabkan reseptor berikatan dengan
afinitas yang tinggi ke kromatin dan untuk mengatur transkripsi gen target.
Reseptor estrogen merupakan anggota dari famili faktor transkripsi reseptor inti
dengan karakteristik pengaturan struktural yang teratur dengan domain yang berbeda
berdasarkan transaktifasi, pengikatan DNA dan pengikatan hormon. Ada dua bentuk reseptor
estrogen dalam tubuh kita yaitu ER dan ER (Pike et al., 1997). Keduanya mengikat ligan
baik agonis maupun antagonis, dua reseptor ini berbeda dalam lokalisasi dan konsentrasi
dalam tubuh kita. Sebagian besar ER diekspresi pada sel-sel epitel payudara, sementara
sebagian besar ER diekspresi pada sel-sel epitel endometrial uterus. Efek proliferasi sel
payudara dapat dihambat oleh senyawa yang mampu berkompetisi dengan estrogen yaitu
SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators), sehingga sel kanker tidak berkembang dan
akhirnya mengalami apoptosis. Suatu SERM mungkin menghambat ER pada payudara tetapi
mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus. Oleh karena itu, pencarian senyawa yang
memiliki selektivitas tinggi penting agar didapatkan aktivitas spesifik pada salah satu jenis
reseptor estrogen (Fitriasari dkk, 2008).
ER berisi 595 asam amino dengan DNA-binding domain (DBD), bersama dengan
C-terminal hormone-binding domain (HBD). Sedangkan ER agak lebih pendek dari ER,
yaitu mengandung 530 asam amino. ER dan ER secara keseluruhan mempunyai urutan
asam amino yang identik (47%) dengan sedikit atau tidak terdeteksi homologi antara N-
terminal transaktifasinya (AF-1) tetapi mempunyai urutan asam amino yang lestari pada
domain pengikatan DNA dan hormon. C-terminal ligand-binding domain (LBD) merupakan
domain yang multifungsi dan sebagai tambahan untuk sisi pengenalan ligan, mengandung
daerah untuk dimerisasi reseptor dan transaktifasi ligand-dependent (AF-2). Hormon terikat
pada daerah LBD menginduksi perubahan konformasi dari reseptor yang merupakan inisiasi
terjadinya aktifasi atau represi gen target. Mekanisme yang tepat bagaimana efek ER pada
transkripsi gen kurang dimengerti tetapi setidaknya untuk kasus aktifasi AF-2 terlihat
dimediasi oleh berbagai faktor inti yang merekrut pengikatan DNA dengan reseptor (Pike et
al., 1997).
Reseptor estrogen mempunyai DNA-binding domain yang terlibat dalam
pengikatan reseptor dan dimerisasi, ligand-binding domain yang meliputi asam amino
berbeda yang berikatan dengan ligan yang berbeda juga, N-terminal domain yang dapat
berinteraksi langsung dengan faktor transkripsi, dan C-terminal domain yang berperan dalam
kapasitas transaktivasi reseptor. Tipe ikatan ligan dengan reseptor estrogen akan
mempengaruhi konformasi dan aktivitas reseptor estrogen . Suatu agonis dan antagonis
reseptor estrogen akan mempunyai ligand binding site yang sama tetapi tipe ikatannya
berbeda. Ligan memiliki binding site dengan asam amino tertentu pada reseptor. Interaksi
ligan-reseptor terjadi karena ada ikatan hidrogen, ikatan Van Der Waals dan atau interaksi
elektrostatik. Jarak ikatan ligan dengan asam amino reseptor akan mempengaruhi kekuatan
ikatan (afinitas) ligan-reseptor. Semakin kecil jarak ikatan maka semakin besar afinitas ligan-
reseptor (Fitriasari dkk, 2008).
Reseptor estrogen (ER) merupakan target penting dalam dunia pengobatan untuk
mencari hormon pengganti pada wanita yang menopouse dan obat kemoterapi melawan
kanker. Banyak dilaporkan secara struktural senyawa yang berbeda terikat dengan afinitas
yang berbeda. Beberapa dari senyawa ini adalah ligan alami ER, 17-estradiol (E2), berperan
sebagai agonis estrogen reseptor, sedangkan EM-800 dan ICI 164,384 berperan sebagai
antagonis ER. Kategori ketiga adalah Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)
mempunyai kemampuan sebagai agonis dan antagonis tergantung sel dan promotor serta ER
isoform target. Adanya perbedaan yang jelas antara ekspresi ER dan ER menyatakan
bahwa jaringan bisa berbeda dalam target dengan ligan yang selektif untuk masing-masing
isoform. Fakta bahwa ER banyak di ekspresikan tetapi bukan merupakan reseptor estrogen
utama dalam uterus dimana efek estrogen dimediasi via ER. Beberapa sel, terutama
payudara dan uterus dilaporkan kaya akan ER, sedangkan yang lain seperti tulang kaya akan
ER. Perbedaan distribusi ER, yang mempunyai bermacam-macam afinitas untuk estrogen
agonis, mungkin bagian dari penjelasan untuk respon yang berlainan berbagai jaringan pada
beberapa senyawa estrogen agonis dan perubahan respon jaringan ke molekul estrogen
berbeda. Sebagai contoh, suatu Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), seperti
raloxifene, sangat efektif sebagai antiestrogen dalam jaringan reproduktif, tetapi berperan
sebagai ER agonis dalam tulang dan juga menurunkan lemak darah (Pike et al., 1997).
Aktivitas ER AF-1 diabaikan dibandingkan dengan AF-1 dari ER, tetapi aktivitas
AF-2 keduanya sebanding. Dengan demikian aktivitas ER mungkin melebihi dari ER pada
elemen responsif estrogen yang mengandung gen yang memerlukan kedua transaktivasi
domain. Hal ini juga diketahui bahwa antiestrogen seperti tamoxifen dapat berfungsi sebagai
antagonis pada gen yang hanya membutuhkan AF-2 domain untuk aktivitas transkripsi.
Sebaliknya, dalam gen dimana ER AF-2 domain tidak diperlukan, maka transkripsi didorong
hanya oleh AF-1 dan tamoxifen dapat berfungsi sebagai agonis. Kapasitas dari banyak
antiestrogen untuk bertindak secara berbeda pada dua transaktivasi domain membuat mereka
secara klinis berguna sebagai antagonis pada payudara tetapi sebagai agonis pada uterus,
tulang, dan hati.
SERM memblok aksi estrogen pada jaringan payudara dan jaringan lain dengan cara
menempati reseptor estrogen di dalam sel sehingga SERM memblok signal estrogen yang
menuju reseptor estrogen yang menyebabkan pertumbuhan dan perkembangan sel. SERM
bersifat selektif karena tidak mempengaruhi semua reseptor estrogen dengan cara yang sama.
Penggunaan Klinis
Karena sifat-sifat agonis-estrogen selektifnya, SERM bisa digunakan untuk
mencegah atau mengobati penyakit yang disebabkan defisiensi estrogen, seperti
osteroporosis, tanpa sebagian besar tindakan estrogen yang tidak diinginkan. Sebaliknya,
karena sifat-sifat antagonis-estrogen selektifnya, SERM bisa digunakan untuk mencegah atau
mengobati penyakit, seperti kanker payudara, di mana aktivitas agonis-estrogen tidak
diinginkan untuk jaringan tertentu. SERM yang tersedia saat ini mempunyai dua limitasi
utama: SERM adalah agonis estrogen lemah dan memperparah hot flash, indikasi paling
umum untuk terapi estrogen. Food and Drug Administration telah menyetujui tiga SERM
untuk kegunaan klinik: tamoxifen untuk pencegahan dan pengobatan kanker payudara,
toremifen untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut, dan raloxifen untuk pencegahan
dan pengobatan osteoporosis pascamenopausal.
a. Pengobatan dan Pencegahan Osteoporosis
Raloxifene merupakan SERM yang disetujui untuk osteoporosis. Dalam beberapa
percobaan Raloxifene, hasil dari percobaan Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
(MORE) menunjukkan peningkatan kepadatan tulang dan mengurangi angka patah tulang
pada wanita menopause dengan osteoporosis. Hasil penelitian ini juga menyatakan bahwa
raloxifene menghasilkan 75% mengurangi kanker payudara invasif dan 50% mengurangi
kanker payudara in situ pada pasien usia lanjut dengan rata-rata usia 67 tahun. Efek samping
termasuk gejala menopause dan peningkatan masalah tromboemboli, penurunan hipertensi,
dan dilaporkan peningkatan insiden diabetes mellitus.
b. Pencegahan Kanker Payudara
Tamoxifen menunjukkan efikasi untuk pengobatan dan pencegahan kanker payudara
positip reseptor-estrogen. Terapi tamoxifen adjuvant (diberikan setelah bedah awal)
mengurangi secara signifikan risiko kekambuhan dan kematian akibat kanker payudara pada
semua kelompok yang dikaji. Tamoxifen menunjukkan efek yang menguntungkan pada
tulang dan lemak darah dan mengurangi kejadian kontralateral kanker payudara.
c. Pengobatan Kanker Payudara
Kanker payudara metastatik tidak dapat disembuhkan dengan pengobatan, dan tujuan
klinis adalah untuk memberikan kualitas hidup terbaik dan untuk mengendalikan penyakit ini
selama mungkin. Karena kurangnya efek samping, terapi endokrin adalah pendekatan
pengobatan utama untuk pasien dengan ER dan/atau reseptor progesteron (PR) tumor-positif.
d. Terapi Adjuvant Kanker Payudara
Tamoxifen saat ini satu-satunya SERM yang disetujui penggunaannya dalam terapi
adjuvant kanker payudara. Terapi tamoxifen adjuvant efektif untuk pasien pra dan pasca
menopause. Kekambuhan dan kematian secara substansial berkurang, tetapi hanya pada
pasien dengan tumor ER dan/atau PR. Dengan data yang tersedia sekarang, durasi pengobatan
yang direkomendasikan adalah 5 tahun. Terapi tamoxifen adjuvant juga meningkatkan
kepadatan tulang dari kerangka aksial pada pasien menopause, tetapi dapat mengurangi
kepadatan tulang pada wanita premenopause. Aktivitas estrogen dari tamoxifen juga
menghasilkan peningkatan kejadian kanker endometrium, meskipun manfaat yang diperoleh
jauh lebih besar daripada efek samping. Efek samping yang umum adalah gejala menopause.

Pustaka lain yang digunakan:
(1) Fitriasari, A., N. K. Wijayanti, N. Ismiyati, D. Dewi, W. Kundarto, B. S. A. Sudarmanto,
dan E. Meiyanto. 2008. Studi Potensi Kurkumin dan Analognya Sebagai Selective
Estrogen Receptor Modulators (SERMs): Docking pada Reseptor Estrogen .
PHARMACON Vol. 9 No. 1. Halaman 2732.
(2) Pike, A. C. W., A. M. Brzozowski, et al. 1997. Molecular Basis of Agonism and
Antagonism in the Estrogen Receptor. Nature (London). 389: 753-758.