22/01/2009

TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
DU DIABETE DE TYPE 2
EN 2009

Dr Yassine HADJALI
Centre de Consultations et Clinique médicale Plein Ciel
Groupe A.Tzanck – 06250 Mougins

Y.HADJALI

RAPPELS

Y.HADJALI

Diabète de découverte récente

1.
CàT précoce

DIET + Activité Physique

3 à 6 mois

<6% HbA1c
BMI
< 27
6 – 6.5 % > 6.5 %

BMI
> 27 insulino-
sécréteur
DIET + AP MET (ou MET)
(acarbose) (TZD ?)

Y.HADJALI

1
 22/01/2009

CàT dans un 2nd temps

2. À 6 mois, si HbA1c > 6.5 %

ou si Hyperglycémie marquée

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de MONOTHERAPIE

patient sous MET patient sous insulino-sécréteur

MET + TZD MET + IS IS + TZD

Surpoids – Sd Mbolique
Effet retardé et long terme Hyperglycémie + marquée Intolérance ou C.I à MET
Aucun risque hypoglycémique Résultat glycémique rapide Hyperglycémie franche

Y.HADJALI

CAT dans un 3ème temps

3. À 6 mois, si HbA1c > 7 %

sous bithérapie

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de BITHERAPIE
MET + IS
MET + TZD
IS + TZD

TRITHERAPIE : MET + IS + TZD INSULINOTHERAPIE

HbA1c
>8%

Y.HADJALI

Y.HADJALI

2
 22/01/2009

INSULINE
GLUCAGON dynamique de la sécrétion d’insuline et de glucagon
en réponse à un repas chez le sujet normal et chez le DT2
20.0 REPAS
18.3
16.6 DT2 (n=12)
Glucose 15.0
Müller et al. N Engl J Med. 1970

(mmol/l)
13.3
6.1 Témoins (n=11)
4.4
120
INSULINE
Insuline 90 Réponse retardée
(mU/l) 60 et diminuée
30
0
140
130
Glucagon 120 GLUCAGON
(ng/l) 110 Réponse
non supprimée
100
90

-60 0 60 120 180 240 Time (min)

HISTORIQUE
1902 : 1ère observation d’un effet d’origine intestinale sur la réponse pancréatique
(Bayliss et Starling)

1932 : 1ère définition des incrétines (La Barre) : activité hormonale intestinale stimu-
lant la sécrétion pancréatique endocrine

1964 : démonstration de l’ « EFFET INCRETINE » (McIntyre, Elrick)

1973 : identification de la 1ère incrétine, le « GIP » (Glucose dependent Insulinotopic

Polypeptide)

1986 : démonstration de la diminution de l’effet incrétine chez le DT2

1987 : démonstration du GLP-1 en tant qu’incrétine humaine gluco-dépendante

1995 : identification et démonstration de l’activité enzymatique DPP-4, dégradant

rapidement le GLP-1 et le GIP

depuis 2000 : recherche et développement de molécules

mimant GLP-1 ou inhibant DPP-4

1902 : 1ère observation d’un effet d’origine intestinale sur la réponse pancréatique
(Bayliss et Starling)

1932 : 1ère définition des incrétines (La Barre) : activité hormonale intestinale stimu-
lant la sécrétion pancréatique endocrine

1964 : démonstration de l’ « EFFET INCRETINE » (McIntyre, Elrick)

1973 : identification de la 1ère incrétine, le « GIP » (Glucose dependent Insulinotopic

Polypeptide)

1986 : démonstration de la diminution de l’effet incrétine chez le DT2

1987 : démonstration du GLP-1 en tant qu’incrétine humaine gluco-dépendante

1995 : identification et démonstration de l’activité enzymatique DPP-4, dégradant

rapidement le GLP-1 et le GIP

depuis 2000 : recherche et développement de molécules

mimant GLP-1 ou inhibant DPP-4

3
 22/01/2009

EFFET INCRETINE

Groupe Contrôle (n=8) Patients DT2 (n=14)

80 80

60 60
Insuline (mU/l)

Insuline (mU/l)
40
Effet 40
Incretine
20 20

0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
Temps (min) Temps (min)

Prise orale de glucose

Perfusion I.V de glucose

Nauck et al. Diabetologia. 1986

ACTIONS DU GLP-1 CHEZ L’HOMME

• Stimulation de l’insulino-sécrétion
Après ingestion aliments ... glucose-dépendante
• Inhibition de la sécrétion
du Glucagon
• Ralentissement de la
vidange gastrique
GLP-1 est sécrété • Réduction
par cellules L de la prise alimentaire
(Jejunum, Iléon)
• Amélioration de la sensibilité
à l’insuline

Ce qui induit ...
Effets à long terme (animal)

• Augmentation de la masse β cell.

• Amélioration de la fonction β cell.

Drucker. Curr Pharm Des. 2001

Drucker. Mol Endocrinol. 2003

LES INCRETINES

GIP et GLP-1 : Propriétés et activités biologiques

GIP GLP-1

Peptide 42 Aa Peptides 30/31 Aa (7-37 et 7-36)

Sécrétion : cell. K / Duodénum
Clivage N-terminal par DPP-IV
Stimule la sécrétion d’insuline (Glc-dép)
Faible action sur la vidange gastrique
Pas d’effet sur la sécrétion du Glucagon
Pas d’action sur prise alimentaire et poids
Favorise la prolifération des cell. ß
Sécrétion normale conservée chez DT2
Réponse altérée chez DT2
Sécrétion : cell. L / Jéjunum - Iléon
Clivage N-terminal par DPP-IV
Stimule la sécrétion d’insuline (Glc-dép)
Ralentit la vidange gastrique
Inhibe la sécrétion du Glucagon
Réduit la prise alimentaire et la prise de poids
Favorise la prolifération des cell. ß
Sécrétion réduite chez DT2
Réponse conservée chez DT2

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LES INCRETINES

GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
K V L W A I F E K
G R G
GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (Gastric Inhibitory Polypeptide)

A
Y E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K K G K A L L W N V F D Q
W D N Q
K T Q
H N I
Aa en vert : homologie de structure avec le glucagon.

Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

LA DPP-4

GLP-1 “natif” (7-36) (actif)

AA G F S V S L G
HH E T T D Y E
A
S Q A
A
K A F K
K
R K V L
L W A II F E
G R G V W E
G G

DPP4

H M SEC
métabolite GLP-1 (9-36) inactif

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

La sécrétion de GLP-1 est déficitaire dans le DT2

Le GLP-1 endogène a une 1/2 vie extrêmement brève

Substituer en GLP-1 à Inhiber la DPP-4,

½ vie plus prolongée: enzyme de
• EXENATIDE dégradation du GLP-1:
• LIRAGLUTIDE • SITAGLIPTINE
• VILDAGLIPTINE

Injectables Per Os

Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

5
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Les « nouvelles » molécules

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

• Inhibiteurs de la DPP-4 Sitagliptine JANUVIA®

Vildagliptine GALVUS ®
Alogliptine
Saxagliptine

• Agonistes du récepteur du GLP-1 Liraglutide

DAC GLP-1

• Analogues de l’Exendine Exendin-4 (Exénatide) BYETTA ®

Exenatide LAR
AVE 10
DAC Exendin-4

JANUVIA®
JANUVIA®
(sitagliptine)
sitagliptine)

Un nouvel inhibiteur de
la DiPeptidyl Peptidase-4 (DPP-4)
améliore le contrôle glycémique
des patients diabétiques de type 2

® Marque déposée de Merck & Co, Inc, Whitehouse station, NJ, USA.

6
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L’inhibition de la DPP-
DPP-4
augmente les niveaux de GLP-
GLP-1 et GIP
biologiquement actives

Repas
Enzyme Inhibiteur
Libération de
DPP-4 de la DPP-4
GIP et GLP-1
intestinales

Métabolites
GIP (1–42)
Rapide inactivation GIP (3–42)
GLP-1 (7–36)
(≤2 min) GLP-1 (9–36)
Active

Activité de
GIP et GLP-1

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136:3585–3596; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372;
Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957; Weber AE. J Med Chem. 2004;47:4135–4141. 19

Les données pharmacocinétiques de Januvia

sont en faveur d’une administration facile
en une prise quotidienne

 Avec une administration unique quotidienne, l’inhibition de la DPP4 à 24 heures est ~

80 %
–≥ 80 % d’inhibition permet l’augmentation maximale du niveau d’incrétines actives

 Pas d’interaction avec l’alimentation

 Bien absorbée après administration orale

 Peu liée aux protéines

 Excrétée principalement par voie rénale sous forme inchangée

–Environ 80 % de la dose est retrouvée intacte dans les urines

 Pas d’interaction médicamenteuse cliniquement importante

–Pas d’inhibition ou d’activation significative du cytochrome P450
20

Januvia en addition à la metformine

améliore le profil glucidique sur 24 heures
chez les patients diabétiques de type 2
Petit déjeuner Déjeuner Dîner

240 Dose 1 Dose 2 Difference GMP moy. sur

7:30 18:30
24 hr = -32.8 mg/dL
220 p<0.001

200
Glucose (mg/dL)

180
Placebo
160

140

120

100 Sitagliptine

8:00 13:00 19:00 0:00 7:30

Jour 1 Jour 2
Temps (n=28)
Fin de la période 1 Sitagliptine 50mg bid
Placebo

Brazg R et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):186-93.

21

7
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Januvia sur l’HbA1c en addition à la metformine

chez des patients non contrôlés par metformine
± DS des variations par

9.0
rapport à l’inclusion %

Différence
Vs placebo
-1%

-1%
-1.0%
8.5
P<0.001
Moy±

8.0

0 6 12 18 24 30
Semaine
Sitagliptinea + metformineb Placebo + metformineb

MMC= Moy des Moindres Carrés; DS =Déviation standard .

aSitagliptine=100 mg/j; bMetformine≥1500 mg/j; La modification d’HbA1cvs inclusion à la semaine 18 = critère primaire d’évaluation.

Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

22

Efficacité de Januvia par sous-groupe d’HbA1c

à l’inclusion à 18 semaines
Sous-groupes d’HbA1c à l’inclusion
<9% 9%–10% ≥10%
Valeur moy à
8.4 8.4 9.4 9.4 10.5 10.5
l’inclusion, %
n= 35 45 41 34 19 13

0.5
Moy±DS des variations par

0
rapport à l’inclusion, %

- 1,8 %

–0.5

–1.0

–1.5

–2.0

Sitagliptinea + metformineb Placebo + metformineb

SE=standard error.
aSitagliptin=100 mg/day; bMetformin≥1500 mg/day.

Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550. 23

Résumé des EI cliniques: Januvia en addition à la

metformine chez des patients non contrôlés
Excluant les données après Initiation d’un traitement hypoglycémiant de
secours (semaines 0-30)

Placebo Sitagliptine
Pourcentage de patients avec N =94 N =96
n (%) n (%)
Un EI ou plus 56 (59.6) 55 (57.3)

EI imputable* 4 (4.3) 5 (5.2)

EI Sérieux (EIS) 5 (5.3) 0 (0)
EIS Imputable* 0 (0) 0 (0)
Décès 1 (1.1) 0 (0)
Arrêt pour EI 2 (2.1) 0 (0)
Arrêt pour EI imputable* 0 (0) 0 (0)
Arrêt pour EI biologique 0 (0) 2 (2.1)

* Determiné par l’investigateur comme étant possiblement, probablement certainement imputable

Sans les données après initiation d’un ADO de secours.
24

8
 22/01/2009

C3
Poids corporel (kg): Januvia en addition à la
metformine chez des patients non contrôlés par
metformine

0.05
Modification du poids par
rapport à l’inclusion , kg

n=75 n=56
0

–0.50
–0.50 –0.50

–1.00

Sitagliptinea + metformineb Placebo + metformineb

Sans les données après initiation d’un ADO

aSitagliptine=100 mg/day; bMetformine≥1500 mg/day. de secours.
Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550. . 25

C4
Conclusions: Januvia en addition à la metformine
chez des patients non contrôlés par metformine

 Chez des patients avec Diabète de type 2 non contrôlés par

metformine, l’addition de Januvia comparée au placebo a permis
d’obtenir :

– 1.0% de réduction d’HbA1C (P<0.001) en continu et avec un

plateau à partir de la semaine 18 (moyenne à l’inclusion 9.2%)
– 1.8% de réduction d’HbA1C dans le sous-groupe de patients
avec les HbA1c les plus élevées à l’inclusion (moy à l’inclusion
10.5%)
– Une réduction de la GAJ de 0,25 g/L (P<0.001) et une réduction
de la GPP à 2 heures de 0,54 g/l (P<0.001)
– Sans différence notable dans l’incidence des EI cliniques , sans
hypoglycémie et avec une faible incidence de douleurs
abdominales, nausées et diarrhées
– Sans modification du poids corporel

26

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

La sécrétion de GLP-1 est déficitaire dans le DT2

Le GLP-1 endogène a une 1/2 vie extrêmement brève

Substituer en GLP-1 à Inhiber la DPP-4,

½ vie plus prolongée: enzyme de
• EXENATIDE dégradation du GLP-1:
• LIRAGLUTIDE • SITAGLIPTINE
• VILDAGLIPTINE

Injectables Per Os

Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003 Y.HADJALI

9
Diapositive 25

C3 - Modification du poids - 0.4 à la place de - 0.5

- rajouter en clair sur la dia :
- p = 0.145 ns sita+met vs baseline
- p = 0.0954 ns entre les 2 groupes
CHARTIER; 12/08/2008

Diapositive 26

C4 non contrôlés (pas 2 "ll")

CHARTIER; 12/08/2008
 22/01/2009

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

• Inhibiteurs de la DPP-4 Sitagliptine JANUVIA®

Vildagliptine GALVUS ®
Alogliptine
Saxagliptine

• Agonistes du récepteur du GLP-1 Liraglutide

DAC GLP-1

• Analogues de l’Exendine Exendin-4 (Exénatide) BYETTA ®

Exenatide LAR
AVE 10
DAC Exendin-4

Y.HADJALI

L’exénatide: un Incrétino- mimétique

Exénatide (Exendine-4)

• Version synthétique d’une protéine issue de

la salive d’un lézard (Gila monster)
• Approximativement 50% de similitude avec le
GLP-1 humain
− Se lie aux récepteurs humains du GLP-1
identifiés sur les cellules β in vitro
− Résistant à l’inactivation par la DPP-IV

Exénatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Human

Site d’inactivation par la DPP-IV

Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential
therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier. Y.HADJALI

L’exénatide (Exendine-4)
Séquence des acides aminés

♦ La similitude de séquence d’acides Affinité de liaison au récepteur du GLP-1*

aminés entre exendine-4 et GLP-1 est 100
d’environ 50%
80
% liaison spécifique

♦ L’exendine-4 et le GLP-1 ont une

60
affinité de liaison au récepteur du
GLP-1 similaire in vitro 40

20

GLP-1 synthétique
0 Exendine-4

Zero -11 -10 -9 -8 -7 -6

Concentration du peptide (log molaire)

*Adapté de Fehmann HC, et al. Peptides. 1994;15:453-456.; Chen YE, Drucker DJ. J Biol Chem. 1997;272:4108-4115.; Neilsen
LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88.
Reproduit de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential
therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec l’autorisation d’ Elsevier. Y.HADJALI

10
 22/01/2009

Les propriétés glucorégulatrices de l’exénatide

Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’hyperglycémie à jeun au

cours du diabète de type 2
Placebo ( n=12)
Exénatide 0,05 µg/kg (n=12)
Exénatide 0,10 µg/kg (n=12)

Glycémie à jeun Insulinémie

Insulinémie sérique (pmol/L)
Glycémie plasmatique

12 200
11
150
(mmol/L)

10
9
90
8
7 50
6
5 0
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
Temps (heures) Temps (heures)

Injection SC Injection SC

Moyennes (SE); n = 12; p <0,0001 pour le glucose, p<0,001 pour l’insuline

Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exénatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in
subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’hyperglycémie

postprandiale au cours du diabète de type 2
Groupe placebo contrôle (n=28)
Groupe placebo traitement
(n=81)
Exénatide 0,08µg/kg

Avant traitement Jour 1

Repas Repas
Glycémie postprandiale

18 18
16 16
(mmol/L)

14 14
12 12
10 10
8 8
Placebo Exénatide
6 6
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Temps (min) Temps (min)

Moyennes (SE); n = 109; p ≤0,004 ; Traitements associés : metformine et/ou sulfamides

Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association. Y.HADJALI

11
 22/01/2009

L’exénatide réduit l’hyperglucagonémie post-

prandiale au cours du diabète de type 2
Placebo
Exénatide 0,10 µg/kg

n =6 n = 20
Repas 200 Repas
20
Glycémie (mmol/l)

Glucagonémie (ng/l)
15
150
10
100
5

0 50
0 60 120 180 240 300 0 60 120 180
Temps (min) Temps (min)

Exénatide ou placebo Exénatide ou placebo

n = 6 pour la glycémie; n = 20 pour la glucagonémie; Moyenne (SE).

Adapté de Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exénatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in
subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society. Y.HADJALI

L’exénatide ralentit de façon dose-dépendante

la vidange gastrique
Etude en cross-over après 5 Placebo
T50: Temps nécessaire à la vidange de

jours de traitement ( n = 17) Exénatide 5 µg 2x/j

la moitié du contenu gastrique (min)

Exénatide 10 µg 2x/j
180 *

150

120 * *

90 *

60

30

0
Aliments Liquides
solides
Least Squares Geometric Means shown.
*p<0,01 vs placebo.
Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR. Y.HADJALI

Essais cliniques de phase 3 avec l’exénatide

Y.HADJALI

12
 22/01/2009

Études « 3 Amigos »
études en double aveugle versus placebo

Études contrôlées randomisées de 30 semaines :

Étude en association à la metformine
Étude en association à un sulfamide
Étude en association à la metformine + un sulfamide

Y.HADJALI

Protocole des études cliniques de phase 3

♦ Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo,

multicentriques chez des patients diabétiques de type 2
♦ Pas de période de “wash-out”
• L’exénatide ou le placebo étaient administrés par injection sous-
cutanées avant le petit-déjeuner et le dîner.
Poursuite du traitement ADO habituel pendant 30 semaines

Exénatide Exénatide 5 µg (0,02 ml) x2/j

5 µg
Pré- (0,02 ml)
x2/j Exénatide 10 µg (0,04 ml) x2/j
Sélection inclusion
sous
Placebo
Placebo
0,02 ml 0,02 ml Placebo 5 µg (0,02 ml) or 10 µg (0,04 ml) x2/j
x2/j x2/j

-4 0 4 12 24 30
Temps (semaines)

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Y.HADJALI

Objectif principal :
L’exénatide diminue l’HbA1c à 30 semaines
Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre Placebo 2x/j
placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 Exénatide 5 µg 2x/j
Exénatide 10 µg 2x/j

MET SU MET + SU
0.5
N = 336 N = 377 N = 733

0.06 0.12
0.0
Variations d’ HbA1c (%)

-0.5
-0.46
* -0.51
* -0.66
*
-1 -0.86 -0.88
* -0.91
* *
HbA1c initiale : 8.2% HbA1c initiale : 8.6% HbA1c initiale : 8.6%

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,005 vs placebo.
HbA1c moyenne à l’inclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA
Y.HADJALI

13
 22/01/2009

Objectifs secondaires (1/3) :

L’exénatide diminue la glycémie à jeun (GJ) à 30 s.
Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre Placebo 2x/j
placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 Exénatide 5 µg 2x/j
Exénatide 10 µg 2x/j

MET SU MET + SU
N = 336 N = 377 N = 733
1.25 1.25 1.25
+0.79 +0.72
1.00 1.00 1.00
.75 .75 +0.32 .75
∆ GJ (mmol/l)

.50 .50 .5
.25 .25 .25
0 0 0
-.25 -.25 -.25
-.50 -.50 -.50
-0.29
-.75 -0.29 -.75 -.75
NS -0.60 -0.68
* -0.56 -0.6
-1.00 * -1.00 -1.00 *
* *

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,05 vs placebo.
GJ moyenne à l’inclusion entre 9,3 et 10,8 mmol/l (1,67 g/l et 1,94 g/l pour les différents bras de traitements .
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Y.HADJALI
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA

Objectifs secondaires (2/3) :

L’exénatide diminue la glycémie postprandiale sur 30 semaines
Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre Placebo 2x/j
placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 Exénatide 5 µg 2x/j
Exénatide 10 µg 2x/j
Résultats combinés des études de phase 3 avec l’exénatide

Inclusion Semaine 30
16 Placebo 16 Exénatide
15 15
14 Repas 14 Repas
Glucose (mmol/l)

13 13
12 12
11 11
10 10
9 9
8 8
7 7
6 6
5 5
-30 0 30 60 90 120 150 180 -30 0 30 60 90 120 150 180
Temps (min) Temps (min)

Moyennes (SE); N = 138; Cohorte évaluable pour le test de tolérance à un repas

p <0,0001 pour les variations de GPP entre l’inclusion et la semaine 30, groupes exénatide vs placebo.
Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Y.HADJALI

Objectifs secondaires (3/3) :

L’exénatide induit une perte de poids sur 30 semaines
Placebo 2x/j
Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre Exénatide 5 µg 2x/j
placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 Exénatide 10 µg 2x/j
MET SU MET + SU
N=336 N=377 N=733
0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30
0

-0.5
*
-1.0 * *
∆ poids (kg)

*
-1.5 **
* *
-2.0 *
* *
*
-2.5 ** -1,6 ± 0,2kg
**
-1,6 ±0,3kg
-3.0
** **
-3.5 Temps -2,6 ±0,4kg Temps Temps
(semaines) (semaines) (semaines)
Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,05 vs placebo **p<0,001 vs placebo.
Poids moyen à l’inclusion entre 95 kg et 101 kg pour les différents bras de traitements ..
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Y.HADJALI
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA. Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association

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 22/01/2009

Evolution du poids sous Exénatide durant la phase

d’extension

Placebo  10-µg exenatide bd

Placebo-Controlled 5 µg bd  10-µg exenatide bd
0 Trials 10 µg bd  10-µg exenatide bd

-1
Mean weight change

Open-Label Extension
(All subjects: 10 µg bd)
(kg ± SEM)

-2

-3

-4

-5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Time (week)

N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98 kg, 5 µg=98 kg, 10
µg=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’HbA1C et le poids: Résultats

combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines

Placebo 2x/j
5 µg Exénatide 2x/j
10 µg Exénatide 2x/j

+0.1
0 0

-0.5
∆ Poids (kg))
∆ HbA1C (%)

-0.5

-0.6 -1.0 -0.7

*
-1 -0.9
-1.5
*
-1.4
-1.5 -2.0 *
-1.9
*
ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d’évaluation
Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al.
Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Y.HADJALI
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA.

Evénements indésirables fréquents au cours des essais de

phase 3

Résultats combinés de 3 études de phase 3 de 30 semaines avec l’exénatide

Placebo 5 µg Exénatide 10 µg Exénatide

(n = 483) (n = 480) (n = 483)

Nausées 18% 39% 48%

Hypoglycémies 8% 15% 25%
Diarrhées 6% 11% 15%
Vomissements 4% 13% 13%
Céphalées 6% 10% 7%
Sensation de nervosité 4% 9% 10%

Le nombre de patients indiqué est la somme des patients ayant participé aux 3 études, dans chaque bras.
% de sorties d’études pour cause d’effets indésirables: 3,6 à 10,1% pour les patients traités par exénatide

Données internes à 30 semaines, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA. Y.HADJALI

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Hypoglycémies sous Exénatide :

selon les associations thérapeutiques
Placebo Exénatide 5 µg Exénatide 10 µg

40%
36%
Incidence des hypoglycémies

30% 28%

19%
20%
14% 13%
10%
5% 5% 5%
3%

0%
Exénatide+SU Exénatide+Met Exénatide+SU+Met
(n=337; ITT population) (n=336; ITT population) (n=734; ITT population)

Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.
Y.HADJALI
Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Administration de BYETTA
♦ Deux injections sous-cutanées quotidiennes: dans l’heure
précédant les 2 principaux repas
♦ Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des
doses, ni en fonction des repas, ni en fonction de l’activité
physique
♦ Premier mois de traitement au dosage 5µg, puis poursuite
possible du traitement à 10µg
♦ Pas besoin de renforcer l’auto-contrôle glycémique vs ADOs
♦ Conservation entre 2 et 8°.

Y.HADJALI

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

BYETTA ne doit pas être utilisé:

♦ diabète de type 1 ou acidocétose diabétique

♦ patients diabétiques de type 2 nécessitant une

insulinothérapie, en raison du non fonctionnement de leurs
cellules bêta

♦ femme enceinte ou qui allaite (en cas de désir ou de

survenue de grossesse, le traitement par BYETTA doit être
arrêté et l’utilisation d’insuline recommandée. Une toxicité sur
la reproduction est constatée chez l’animal. L’effet sur
l’homme n’est pas connu

♦ enfants et adolescents de moins de 18 ans (absence de

données)

♦ injection IV ou IM Y.HADJALI

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 22/01/2009

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

BYETTA n’est pas recommandé

♦ En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère

(clairance de la créatinine < 30 ml/min).

♦ En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la

gastroparésie (expérience limitée et risque accru de
troubles digestifs).

♦ En association avec l’insuline, les dérivés de la D-

phénylalanine, les méglitinides ou les inhibiteurs de
l’alpha-glucosidase (absence de données).

Y.HADJALI

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

♦ Le risque d’hypoglycémie étant accru en association avec

des sulfamides hypoglycémiants, une réduction de la dose
de sulfamide doit être envisagée. Il peut alors être nécessaire
de renforcer l’auto surveillance glycémique.

♦ Les patients doivent être informés des précautions à prendre

afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules
ou l’utilisation de machines.

Y.HADJALI

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

♦ BYETTA ralentit la vidange gastrique, et peut donc diminuer

l’amplitude et le taux d’absorption des médicaments pris par
voie orale.

♦ Byetta doit donc être utilisé avec précaution en association à

des médicaments nécessitant une absorption gastro-
intestinale rapide ou ayant une fenêtre thérapeutique étroite.

Y.HADJALI

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 22/01/2009

Interactions avec d’autres médicaments

♦ les antibiotiques doivent toujours être pris au moins une

heure avant l’injection de BYETTA.

♦ Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par

anticoagulants oraux (warfarine et/ou des dérivés de la
coumarine) lors de l’initiation et de l’augmentation de dose.

♦ Formes gastro-résistantes (ex IPP) à prendre 1 heure avant

l’injection ou plus de 4h après

Y.HADJALI

Prise en charge des nausées

Conseils à donner aux patients :

♦ Manger plus lentement

♦ Réduire le volume des repas
♦ S’arrêter de manger dès l’apparition de la sensation de satiété
♦ Traitement médicamenteux spécifique des nausées :
Pas d’effet notable des anti-nauséeux classiques
(dompéridone, métoclopramide…)

Y.HADJALI

Utilisation / conservation du stylo

♦ Avant utilisation, à conserver entre 2 et 8°C

♦ Pendant la période d’utilisation de 30 jours, le stylo est à

conserver à une température ne dépassant pas 25°C .

♦ Ne pas congeler.

Y.HADJALI

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 22/01/2009

Administration de BYETTA
♦ Deux injections sous-cutanées quotidiennes: dans l’heure
précédant les 2 principaux repas
♦ Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des
doses, ni en fonction des repas, ni en fonction de l’activité
physique
♦ Premier mois de traitement au dosage 5µg, puis poursuite
possible du traitement à 10µg
♦ Pas besoin de renforcer l’auto-contrôle glycémique vs ADOs
♦ Conservation entre 2 et 8°.

Modalités thérapeutiques autres que les thérapeutiques

comportementales ayant un effet favorable sur la glycémie
des diabétiques de type 2 (classement alphabétique)

 Agonistes du GLP-1 (Exenatide, Liraglutide)

 Benfluorex
 Chirurgie bariatrique
 Glinides
 Inhibiteurs de la DPP-IV
 Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales
 Insulines (Basale, Bolus, Mélanges, Basale-bolus, Pompe)
 Metformine
 Orlistat
 Rimonabant
 Sulfonylurées
 Thiazolidinediones

Y.HADJALI

DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DÉCOULENT LES

PRINCIPAUX MODES D’ACTION DES A.D.O.

Inhibiteurs α-glucosidase Sulphonylurées

Estomac Glinides
Insuline
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Grêle

Glucose
Insuline
Pancreas

Biguanides

Tissu adipeux

Foie
Glitazones

Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

Muscle
Y.HADJALI

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CàT dans un 2nd temps

2. À 6 mois, si HbA1c > 6.5 %

ou si Hyperglycémie marquée

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de MONOTHERAPIE

patient sous MET patient sous insulino-sécréteur

MET + TZD MET + IS IS + TZD

MET + INH-DPP4
MET + RIMO
Y.HADJALI

CAT dans un 3ème temps

3. À 6 mois, si HbA1c > 7 %

sous bithérapie

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de BITHERAPIE

MET + SU +
EXENATIDE

TRITHERAPIE : MET + IS + TZD INSULINOTHERAPIE

HbA1c
>8%

Y.HADJALI

Y.HADJALI

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