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Este documento discute la fisiopatología y terapéutica del dolor en animales. Explica que los animales pueden sentir dolor de manera similar a los humanos y que el dolor crónico puede resultar de traumas o cirugías. Señala que el dolor no tratado puede causar complicaciones y retrasar la recuperación, por lo que la analgesia preventiva es importante. También describe los cambios en el sistema nervioso que ocurren durante el dolor crónico y cómo esto dificulta el tratamiento.
Deskripsi Asli:
Analgesia veterinaria.
Judul Asli
Fisiopatologia y teraputica del dolor aplicadas a la analgesia en los animales
Este documento discute la fisiopatología y terapéutica del dolor en animales. Explica que los animales pueden sentir dolor de manera similar a los humanos y que el dolor crónico puede resultar de traumas o cirugías. Señala que el dolor no tratado puede causar complicaciones y retrasar la recuperación, por lo que la analgesia preventiva es importante. También describe los cambios en el sistema nervioso que ocurren durante el dolor crónico y cómo esto dificulta el tratamiento.
Este documento discute la fisiopatología y terapéutica del dolor en animales. Explica que los animales pueden sentir dolor de manera similar a los humanos y que el dolor crónico puede resultar de traumas o cirugías. Señala que el dolor no tratado puede causar complicaciones y retrasar la recuperación, por lo que la analgesia preventiva es importante. También describe los cambios en el sistema nervioso que ocurren durante el dolor crónico y cómo esto dificulta el tratamiento.
Fisiopatologa y teraputica del dolor aplicadas a la analgesia en los animales
Dr. Pablo Otero Profesor Regular Adjunto del rea Anestesiologa y Algiologa. Facultad de Ciencias Veterinarias U.B.A. Investigador de la Universidad de Buenos Aires. Mdico Veterinario. Especialista en Anestesiologa Veterinaria (AAVRA). Docente de la Carrera de Mdicos Especialistas en Anestesiologa Unidad Acadmica A.A.A.R.B.A. - Facultad de Medicina. U.B.A.
Introduccin No existe la menor duda en la actualidad de que los animales son capaces de sentir dolor. Los mecanismos nerviosos que participan en las diferentes etapas de la respuesta a estmulos dolorosos son esencialmente similares en los animales y en el hombre. Los neurotransmisores as como las vas nerviosas sobre las que actan comparten los mismos fundamentos para su funcionamiento, y como si esto fuera poco, se sabe que los umbrales necesarios para desencadenar la respuesta, muestran tantas diferencias entre humanos y animales como las diferencias que se observan entre las diferentes personas. Es por ello que se impone la necesidad de erradicar el concepto de que los animales son ms tolerantes al dolor ya que slo se diferencian de nosotros - los humanos - en la forma de expresarlo 1-3 . A pesar de las innumerables posibilidades de instaurar tratamientos exitosos, las estadsticas demuestran que son pocos los animales que reciben analgsicos durante el curso de enfermedades o situaciones que tienen como signo principal al dolor. La situacin se agrava cuando los signos clnicos son poco claros o cuando la especie afectada no expresa en forma convencional sus molestias. Contribuye a esta mala costumbre en gran medida el concepto de que los animales al estar en un escaln evolutivo inferior y no poder razonar, sufren con menor intensidad el dolor 2-4 . El empleo de animales como modelos experimentales tiene dentro de sus normas principios reglados: un uso racional de los individuos, la justificacin de la especie empleada y el nmero de animales necesarios, la implementacin de maniobras poco invasivas y el uso de protocolos anestsicos y analgsicos protocolizados. An as, sigue siendo una deuda pendiente de muchos de los de los centros de investigacin, la implementacin rigurosa de las normas internacionales vigentes. Afortunadamente, los nuevos aires traen consigo una visin diferente, ms contemplativa y humanitaria de este problema. Los constantes avances del conocimiento en el rea de la algiologa, el mayor compromiso del mdico veterinario con el bienestar de su paciente y, desde luego, la expansin del arsenal teraputico a 2 disposicin, hacen ms reconfortante la tarea de tratar de impedir que el dolor se presente o permanezca 1-5 . La batalla contra el dolor est cada vez ms cerca de arrojar una victoria. Tal es el caso tratamiento del dolor agudo, en el que el empleo de las diferentes alternativas teraputicas permite controlar hasta la ms severa de sus presentaciones. La escasez de cambios constitucionales en las vas nerviosas y la ausencia de fenmenos de sensibilizacin a nivel del sistema nervioso, son en gran medida situaciones que coadyuvan con la eficacia de los tratamientos impartidos. Cuando por el contrario el paciente se encuentra bajo el padecimiento de dolor prolongado, se promueven cambios estructurales en las vas nerviosas que participan de la transduccin, transmisin, modulacin, y percepcin del dolor, agravando el cuadro clnico y conduciendo a la cronificacin del dolor 1-5 . La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain - IASP), defini al dolor como una experiencia sensorial y/o emocional desagradable, asociada o no a dao potencial de los tejidos. Asimismo, estableci diferencias entre los diversos tipos de dolor, con la intencin de facilitar el abordaje teraputico. Segn la IASP, el dolor agudo es una desagradable y compleja constelacin de experiencias sensoriales, perceptuales y emocionales, relacionadas con respuestas autonmicas producidas por dao actual a estructuras somticas y viscerales o lesin neurognica presente. El dolor crnico, en cambio, es aquel que persiste al curso natural de un dao agudo, concomitante con procesos o patologas duraderas, intermitentes o repetitivas ms all de tres a seis semanas, incluso uno a seis meses, segn diversos expertos 6-7 -. La medicina veterinaria ha incorporado estos conceptos como propios y los utiliza de igual manera. Siendo el dolor un fenmeno complejo, su manifestacin depender no slo de aspectos biolgicos y respuestas fisiolgicas, sino de variables tales como la especie animal afectada, la raza, el tamao, la edad, el rol del individuo en su contexto social para el animal, ser una mascota cuidada, ser un animal salvaje, ser un animal de experimentacin - el entorno y las experiencias previas de dolor 4-7 . Todo esto, sumado a la imposibilidad de nuestros pacientes de comunicarse, hace sumamente complejo un diagnstico precoz y acertado del problema. Se sabe que cuanto antes se llegue al tratamiento del signo dolor y ms selectiva sea la terapia impartida, mayor ser la efectividad y menores los efectos adversos que se instalen como consecuencia del mismo. Son muchas y muy variadas las causas que pueden originar un dolor crnico y todos los individuos con los que tratamos pueden desarrollarlo. El padecimiento de un dolor crnico puede ser el resultado de traumas o procedimientos quirrgicos en los que se daaron tejidos involucrados en la transmisin nerviosa. Se han descripto casos de dolor crnico en animales luego de procedimiento de rutina como: oniquectomas, amputaciones (miembro fantasma), ovariohisterectomas o cirugas maxilofaciales. La enfermedad osteoartritica (espondilosis 3 deformante), cncer, heridas mal resueltas - como aquellas que promueven cicatrizaciones exuberantes - y otitis, son tal vez las causas ms frecuentes de dolor crnico en los animales de compaa. El dolor neuroptico, como aquel que se presenta en el sndrome de cauda equina o la enfermedad vertebral interdiscal, es tambin frecuente en las diversas especies animales 1-4,9,10 . Los cambios que se suscitan en el organismo como consecuencia del dolor, son en gran medida el principal obstculo para un tratamiento eficaz. Durante el curso de algias crnicas, el sistema nervioso se ve envuelto en una serie de transformaciones sustanciales y hasta es posible que stas varen con el tipo de enfermedad subyacente que las origina, imprimiendo caractersticas particulares tanto al dolor como a su abordaje teraputico. Se sabe que un nociceptor daado no retorna fcilmente a su estado pre- lesional y que adems, queda activado por un prolongado perodo de tiempo. Esto es producto no slo de cambios perifricos sino tambin de las modificaciones que se registran en el extremo antidrmico de la fibra daada. Estos cambios se engloban bajo el concepto de sensibilizacin central y de ella participan un sinnmero de neurotransmisores y vas nerviosas 6,11,12 . Siendo el dolor derivado de procedimientos cruentos, como muchos de los impartidos tanto a animales de compaa como de experimentacin, analizaremos en detalle el concepto de la analgesia preventiva 11,13 . Cuando el dolor postquirrgico no se diagnostica y trata en forma adecuada, deja de obrar como un mecanismo de defensa natural (dolor fisiolgico) y se vuelve nocivo, promoviendo cambios sistmicos relevantes y contraproducentes, relacionados principalmente con la activacin del sistema neuroendcrino. Una vez activado este eje, se desencadenan una serie de trastornos que retrasan tanto la recuperacin del paciente como su evolucin hacia una curacin definitiva. Dentro de los ms importantes pueden citarse alteraciones del sistema cardiovascular (hipertensin, taquicardia y arritmia), cambios en el patrn respiratorio, que llevan a hipoxemia e hipercapnia, as como tambin, prdida de apetito, somnolencia, deficiencia inmunitaria, alteraciones en el sistema endcrino, hiperglucemia y trastornos electrolticos. Por esta razn, el dolor postquirrgico debe considerarse como una complicacin principal en el proceso de recuperacin. Muchas veces una recoleccin de informacin errnea, la omisin o, peor an, la negligencia del equipo mdico afectado al cuidado del animal puede ser la causa de un postoperatorio complicado. Este ltimo aspecto suele ser un problema recurrente cuando se trabaja con animales de experimentacin que sobreviven al procedimiento impartido 1,6,8 . En este contexto, el dolor fisiolgico se transforma en un dolor patolgico y se caracteriza por una reduccin en la intensidad de los estmulos necesarios para causar sensibilidad dolorosa (alodinia), una 4 respuesta exagerada a estmulos por agentes nocivos (hiperalgesia) y un aumento en el rea de hipersensibilidad (hiperalgesia secundaria). Estos fenmenos son consecuencia de la plasticidad del sistema nervioso 8 . A medida que surgen nuevos estudios de la fisiologa del dolor, emergen nuevas perspectivas para su control y prevencin. Entre los procedimientos utilizados para reducir o prevenir el dolor postoperatorio surgi la analgesia preventiva. La estrategia propuesta para controlar la hipersensibilidad de las neuronas del asta dorsal de la mdula espinal, causada por estmulos nocivos prolongados (sensibilizacin central), consiste en el empleo de analgsicos antes de que los estmulos dolorosos lleguen al sistema nervioso y desencadenen el proceso de sensibilizacin central. De esta manera, la analgesia preventiva busca minimizar el estado de hiperalgesia que se instala en pacientes sometidos a procedimientos quirrgicos. Se cree que esta estrategia, adems de promover bienestar al enfermo, reduce la cantidad de analgsicos necesarios para el control del dolor postquirrgico, aumenta el intervalo entre dosis y la velocidad de recuperacin. El analgsico administrado antes del trauma quirrgico puede mostrar mayor eficacia que cuando se lo administra slo despus de la ciruga. A pesar de las numerosas evidencias basadas en la fisiopatologa del dolor que apoyan el uso de la analgesia preventiva particularmente en los modelos animales - muchos autores son reacios a afirmar que este mtodo sea en verdad efectivo 1,8,13-15 .
Fisiopatologa del dolor y analgesia preventiva: Bases cientficas surgidas de la investigacin en animales
Para comprender mejor esta estrategia teraputica es necesario explicar las bases neurofisiolgicas que participan en el proceso de hipersensibilidad y dolor patolgico. Para Woolf, el dolor patolgico est caracterizado por tres aspectos bsicos: dolor espontneo, respuesta exagerada a los estmulos y dolor producido por estmulos que normalmente no seran dolorosos. Estos fenmenos se deben a la inflamacin y/o lesin del sistema nervioso siendo, la causa responsable del dolor postoperatorio 12 . Cuando ocurre una lesin tisular, el contenido de las clulas afectadas por la noxa es liberado al intersticio, incrementando el nivel de sustancias inflamatorias y algognicas en la proximidad de las terminaciones nerviosas. Los principales mediadores del dolor se encuentran representados por iones potasio, hidrgeno, histamina, bradicinina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) y xido ntrico que activan a los mastocitos, linfocitos y macrfagos, promoviendo el proceso inflamatorio. La activacin de la va del cido araquidnico determina la produccin de prostanoides y leucotrienos. El reclutamiento de clulas 5 inmunes libera ms mediadores, incluidos citocinas y factores de crecimiento neural. Algunos de estos mediadores activan en forma directa los nociceptores perifricos y conducen al dolor espontneo, mientras que otros actan en forma indirecta mediante las clulas inflamatorias, induciendo la liberacin de ms agentes algognicos. Los mediadores inflamatorios pueden actuar, adems, modificando las propiedades de la respuesta primaria de la neurona aferente a los estmulos subsecuentes. Esto puede ocurrir como resultado de cambios en la sensibilidad del receptor estimulado (disminucin del umbral excitatorio) o por modulacin de canales inicos voltaje dependiente. Estos mediadores llamados frecuentemente sopa sensibilizante, sensibilizan los nociceptores de umbral elevado, los cuales comienzan a responder ante estmulos de baja intensidad. Este fenmeno se conoce como hiperalgesia primaria. La sensibilizacin de los nociceptores perifricos se llama sensibilizacin perifrica. Sin embargo, el fenmeno de la hiperalgesia primaria sola, no parece ser responsable por la diseminacin de la sensibilidad hacia otras reas cercanas a la lesin (hiperalgesia secundaria) ni por la capacidad de los mecanorreceptores de bajo umbral de producir dolor. A pesar de que la hipersensibilidad fue detectada en el rea lesionada, no se comprobaron alteraciones en la sensibilidad de los nociceptores perifricos del rea de hipersensibilidad secundaria. El aumento del campo receptivo al dolor luego de una lesin puede explicarse introduciendo el concepto de sensibilizacin central. Este ltimo se define como la alteracin de la excitabilidad de las neuronas de la mdula espinal causada por estmulos aferentes de larga duracin. La sensibilizacin central sera responsable tanto de las alteraciones encontradas en las reas de hiperalgesia secundaria como de la activacin de mecanismos de hipersensibilidad mediados por receptores de bajo umbral. Los mecanismos de hipersensibilidad ocurren debido a la activacin de mecanorreceptores de bajo umbral (fibras A-) que no producen dolor en forma fisiolgica, pero como consecuencia de la sensibilizacin central hay cambios medulares que hacen que los impulsos se reconozcan como dolorosos. La expansin del rea de hiperalgesia se produce gracias a la plasticidad espinal y a la capacidad de modificacin de las propiedades de las zonas receptivas, prximas a la lesin. Esto ocurre porque la amplitud de la respuesta de las fibras sensitivas primarias y de las interneuronas a nivel sinptico es demasiado baja para producir potenciales postsinpticos. Son necesarios muchos potenciales postsinpticos para alcanzar el umbral celular, y ste slo se alcanza en un rea central pequea de la zona receptiva, en donde la respuesta ocasionada por los estmulos est por debajo del umbral celular. Esta rea puede sufrir alteraciones debido a que la sensibilizacin central genera una zona de hiperalgesia secundaria. La sensibilizacin central es disparada por impulsos transportados por fibras mielnicas tipo C que producen potenciales postsinpticos lentos que llegan a durar hasta 20 segundos. Esta despolarizacin 6 prolongada, causada por impulsos de las fibras C, es mediada por la liberacin de sustancias como el glutamato, neurocinina A y sustancia P, en la hendidura sinptica. Estos neurotransmisores interactan con receptores (neurocinnicos NK -, delta- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato AMPA - y N-metil-D-aspartato NMDA -). La despolarizacin prolongada se debe a la liberacin de los receptores de NMDA que son activados por glutamato. Esto permite el influjo de calcio y sodio que se traduce en un perodo de despolarizacin ms prolongado. As, un proceso inflamatorio que persiste en el tiempo sensibilizando a los nociceptores durante das promueve el tpico estado de dolor patolgico que se observa con frecuencia en el perodo postquirrgico 6,8,11,16 . Los estudios que tratan de probar la eficacia de la analgesia preventiva se basan en el control de estas alteraciones que se generan como consecuencia de la plasticidad del sistema nervioso, mencionada lneas arriba. Sin embargo, dichas investigaciones son relativamente recientes y todava objeto de controversias. Se llevaron a cabo bsicamente de tres formas: la primera fue la comparacin entre un tratamiento prequirrgico particular en un grupo de pacientes con otro grupo al que no se le administr tratamiento; la segunda consisti en ensayos que compararon la eficacia de un tratamiento prequirrgico particular, y la tercera comprendi la administracin continua de analgsicos durante los perodos pre y postoperatorio 13-15 . Se consider que el tratamiento con analgsicos administrados en forma preventiva actu en forma positiva cuando se registr una disminucin en los grados de dolor observados, cuando se requirieron perodos ms prolongados entre medicacin analgsica o cuando se redujo la dosis necesaria de los agentes utilizados. En la analgesia preventiva se emplean frmacos de distintas clases como opioides, agentes antiinflamatorios no esteroides (AINEs), anestsicos locales, antagonistas NMDA o una combinacin de ellos 17 . Estos agentes actan en los diferentes estadios del proceso de nocicepcin 6,8,16 : En la periferia, inhibiendo la transduccin, debido a la inhibicin o disminucin de la estimulacin de nociceptores a travs del bloqueo de la liberacin de sustancias algognicas o inflamatorias, actan los AINEs, los opioides y los anestsicos locales, cuando se infiltran a lo largo del tejido a incidir. La transmisin es interrumpida por los anestsicos locales, que bloquean la conduccin de los estmulos nociceptivos hacia las reas centrales, impidiendo la despolarizacin axonal. Sobre la modulacin actan los opioides y los agonistas alfa- 2
adrenrgicos cuando son administrados en forma sistmica o por va epidural. Estos compuestos actan modulando los sistemas endgenos encargados de regular la nocicepcin a travs de la inhibicin de los estmulos procesados en el asta dorsal de la mdula espinal. 7 La percepcin es el proceso final del que es objeto el estmulo doloroso. Esta ltima etapa representa la integracin a nivel enceflico (tlamo, corteza, reas reticulares y lmbicas) de los procesos mencionados, produciendo as la conciencia subjetiva y emocional del dolor. Este proceso puede ser inhibido empleando anestsicos generales, opioides y agonistas alfa-2
adrenrgicos. La neurobiologa del dolor y la perspectiva de nuevos tratamientos farmacolgicos 16, 17-25 El futuro reserva numerosas posibilidades para mejorar el tratamiento y la prevencin del dolor en los animales. Una de las reas ms fascinantes es la de los nuevos avances en farmacoterapia. Los conocimientos recientes acerca de la neurobiologa del dolor han permitido a los investigadores contar con informacin para definir nuevos objetivos para los frmacos y por lo tanto, allanan el camino para el desarrollo de nuevos agentes analgsicos. Estos nuevos frmacos dirigidos derivan del conocimiento creciente de la neurobiologa del dolor, por lo cual se describen los aspectos bsicos de la neurobiologa del dolor con el fin de destacar los progresos futuros. Con la base de los explicado ms arriba, un procedimiento quirrgico, traumatismo o enfermedad promueven la estimulacin directa de nociceptores aferentes (A-delta y C-polimodales), o a travs de la sopa inflamatoria producida. El potasio, los protones, la bradicinina, la histamina, la prostaglandina E 2 , la serotonina y la adenosina monofosfato cclica (AMPc) son componentes de la sopa inflamatoria. Estas sustancias qumicas liberadas desde clulas tisulares daadas, plaquetas, neutrfilos, linfocitos, macrfagos y clulas cebadas activan o sensibilizan de manera directa a los nociceptores frente a diferentes tipos de estmulos, trmicos, mecnicos y qumicos. Las fibras aferentes primarias liberan otras sustancias hacia la periferia a travs del reflejo axoniano clsico (galanina, somatostatina, colecistocinina, pptido intestinal vasoactivo, sustancia P) y algunas de ellas promueven la produccin de otros compuestos (la sustancia P induce la sntesis de xido ntrico NO - ), tambin proinflamatorios. Algunos compuestos tienen accin antiinflamatoria: por ejemplo, la somatostatina, que reduce los componentes vascular y nociceptivo de la inflamacin al actuar a travs de los receptores de somatostatina (mltiples subtipos) sobre las fibras no mielinizadas y posiblemente sobre otras reas. Los agonistas del receptor de somatostatina se han empleado de manera experimental y clnica para producir analgesia en seres humanos y se estn desarrollando agonistas ms especficos. Otros factores como las citocinas (interleucinas, interfern y factor de necrosis tumoral) son liberados desde clulas fagocitarias y del sistema inmunitario y cumplen un papel importante en el proceso inflamatorio. Algunos de estos compuestos estimulan la inflamacin mediante su accin en el sistema nervioso simptico. Ahora sabemos que el factor de crecimiento nervioso cumple un papel en la nocicepcin. 8 Los fibroblastos y las clulas de Schwann incrementan su expresin en la periferia y este factor aumenta la excitabilidad de los nociceptores, lo cual conduce a hiperalgesia, a travs de diversos mecanismos perifricos y centrales. Estos cambios conducen a la sensibilizacin perifrica, que consiste en reduccin del umbral para la activacin de un nociceptor, incremento de la respuesta a determinado estmulo y aparicin de actividad espontnea. Tambin inducen inflamacin perifrica y tumefaccin del tejido. La modulacin de cualquiera de las sustancias mencionadas tiene el potencial de producir analgesia. Sin embargo, sobre la base de los conocimientos actuales acerca de la farmacologa de la inflamacin perifrica, es poco probable que la modulacin de slo una de estas sustancias sea suficiente para abolir o reducir de manera significativa el nivel de dolor en la periferia. Uno de los motivos por los cuales los AINEs parecen ser relativamente eficaces contra el dolor inflamatorio perifrico es que no slo inhiben la produccin de prostaglandinas, sino que tambin producen efectos independientes de esta accin. Un enfoque alternativo para el futuro sera producir un analgsico con acciones mixtas en la periferia. Otro enfoque al tratamiento del dolor perifrico sera usar un cctel de analgsicos, que inhiban a mltiples mediadores inflamatorios. Considerando que las sustancias blanco suelen tener acciones extensas y diferentes en todo el organismo, estos inhibidores podran ser ms beneficiosos si fuera posible dirigirlos a la periferia. Adems, se est descubriendo que diferentes lesiones perifricas podran producir diferentes subgrupos de mediadores inflamatorios (por ej., estmulo quirrgico vs cncer) y en el futuro podra disponerse de ccteles dirigidos a la naturaleza especfica de las sustancias proinflamatorias presentes en la lesin. La activacin de las fibras aferentes primarias tiene lugar mediante interacciones entre los qumicos descritos y diversos canales inicos: canales de sodio y calcio. Existen mltiples subtipos de cada uno de estos canales; por ejemplo, un canal de calcio es activado con rapidez por un pH bajo; la prostaglandina E 2 , la adenosina y la serotonina actan a travs de diversos canales inicos, uno de los cuales es el canal de sodio resistente a la tetrodotoxina. Existe un considerable inters en la produccin de bloqueantes especficos de los canales de sodio y calcio que podran prevenir la generacin de potenciales de accin en la periferia, pero sin producir efectos adversos sistmicos (depresin cardaca y del sistema nervioso central). Una vez generada, la seal nociva viaja en la forma de un potencial de accin hacia el asta dorsal de la mdula espinal. Tal como ocurre en la periferia, el asta dorsal contiene mltiples transmisores y receptores, tanto los que han sido identificados como aquellos a los que se atribuyen estas acciones, como pptidos (sustancia P, pptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], somatostatina, neuropptido Y, galanina); aminocidos excitadores (aspartato, glutamato); aminocidos inhibidores 9 (cido gamma-amino-butrico [GABA], glicina); xido ntrico; colecistocinina; metabolitos del cido araquidnico; opioides endgenos; adenosina; monoaminas (serotonina, noradrenalina). Los canales inicos regulados por el potencial participan en la liberacin de neurotransmisores. La activacin de ciertos canales de sodio parece mediar la liberacin de glutamato, que puede unirse a receptores AMPA) y NMDA. Es un hecho conocido que los canales de calcio regulados por el potencial cumplen un papel importante en la transmisin nociceptiva a nivel espinal, pero su papel exacto parece depender del estmulo desencadenante. Los canales tipo N parecen mediar la liberacin de bradicinina por accin de la sustancia P y del CGRP, mientras que los canales tipo L median la liberacin de estos pptidos por accin del potasio. Los efectos de los antagonistas de los canales de calcio tipos N, P y L varan de acuerdo con el paradigma de evaluacin, pero los antagonistas de los canales tipo N parecen ser ms consistentes para proveer antinocicepcin 18,19 . Se estn desarrollando diversos frmacos antagonistas de canales inicos y muchos fueron aprobados como analgsicos para seres humanos, por ejemplo, el ziconotide, un bloqueante de canales de calcio tipo N. El descubrimiento de la plasticidad del sistema - las aferencias desde la periferia pueden, mediante la activacin de diversos receptores, pero principalmente el receptor NMDA, producir cambios en el procesamiento de las seales nociceptivas en la mdula espinal - represent un gran adelanto en la comprensin del procesamiento nociceptivo 25 . La liberacin de sustancia P ayuda a eliminar el bloqueo por magnesio del receptor NMDA y permite que el glutamato lo active. Este receptor tiene la caracterstica de que con la estimulacin repetida puede producir un estado de despolarizacin prolongada en la neurona del asta dorsal. Se considera que este fenmeno de amplificacin del potencial de accin (wind up) celular produce el estado de sensibilizacin central mediante la activacin de una variedad de sistemas de segundo mensajero y la produccin de NO, eicosanoides y la induccin de genes tempranos inmediatos. Se considera que la sensibilizacin central contribuye al dolor inducido por lesin o enfermedad porque amplifica las seales y altera el procesamiento de la informacin sensitiva, de manera tal que las seales que no eran nocivas ahora son codificadas como tales. La sensibilizacin central es responsable de la mayor parte de los cambios en la zona de hiperalgesia secundaria en la periferia. Un adelanto reciente en el manejo del dolor clnico provino de la comprensin de que la prevencin del ingreso del estmulo nocivo a la mdula espinal puede reducir la sensibilizacin central y atenuar el dolor postoperatorio 24 . El futuro reserva la esperanza de descubrir cules son las mejores combinaciones de analgsicos y el momento apropiado para limitar los cambios mencionados. Las acciones analgsicas de los antagonistas del receptor de sustancia P, el receptor de neurocinina-1 (NK-1), tuvieron resultados alentadores en el laboratorio, pero no se tradujeron en analgsicos con utilidad clnica y algunos investigadores cuestionan el papel de la 10 sustancia P en la transmisin nociceptiva espinal 20 . Sin embargo, el receptor NMDA parece ser esencial para la induccin y el mantenimiento de la sensibilizacin central y el uso de antagonistas del receptor NMDA podra ofrecer beneficios en el tratamiento del dolor una vez que la sensibilizacin central se ha establecido 21 . Considerando que an una aferencia nociva breve en la mdula espinal puede inducir cambios centrales, se ha examinado la posibilidad de que los antagonistas del NMDA provean analgesia en la mayor parte de los tipos de dolor. Asimismo, en fecha reciente se hallaron receptores NMDA sobre axones no mielinizados en la periferia, lo cual sugiere que el receptor NMDA podra cumplir un papel en la nocicepcin primaria en la periferia. La ketamina, la tiletamina, el dextrometorfano y la amantadina poseen propiedades antagonistas del NMDA, entre otras acciones. En el hombre, la D-ketamina en dosis bajas produjo efecto analgsico postoperatorio en algunos estudios, pero no en otros. Sin embargo, este agente parece producir un efecto analgsico potente en ciertos tipos de dolor patolgico en el hombre. Los trabajos realizados en la Universidad de Bristol, en el Reino Unido, han demostrado que la administracin preoperatoria de una dosis subanestsica de ketamina podra conferir ciertos beneficios con respecto a la administracin posoperatoria en perras sometidas a ovariohisterectoma y los trabajos actuales de la Universidad Estatal de Colorado, EE.UU., indican beneficios en cuanto al resultado posoperatorio del uso de ketamina postoperatoria en infusin de dosis bajas en perros 15 . El desarrollo de antagonistas del NMDA ms especficos es un rea fascinante que est siendo investigada por numerosas compaas. Sin embargo, el desarrollo de antagonistas del NMDA con utilidad clnica y dirigidos a un blanco determinado est obstaculizado por el hecho de que ahora se sabe que el receptor NMDA existe en numerosas formas, que la forma puede cambiar rpidamente tras la aferencia nociceptiva y la forma del receptor, o las cantidades de determinadas formas, pueden diferir de manera significativa entre un tipo de estmulo doloroso y otro. Los opioides actan a todos los niveles de la va del dolor (perifrico y central: en la mdula espinal y en centros superiores). En fecha reciente se han clonado cuatro receptores opioides OP1 (delta), OP2 (kappa), OP3 (mu) y OP4 (ORL-1). Fueron pocos los adelantos logrados en el desarrollo de opioides sintticos que produzcan analgesia exentos de los efectos adversos opioides clsicos como sedacin y es probable que los progresos que se logren en el campo de los opioides durante los prximos aos requieran definir sus interacciones con otros sistemas. Por ejemplo, parece haber una interaccin entre el receptor NMDA y el receptor opioide en el asta dorsal de la mdula espinal y una interaccin positiva entre el receptor alfa-2 y el receptor opioide. El aprovechamiento de estas interacciones usando un enfoque analgsico multimodal proveer mayores efectos teraputicos en el futuro 24 . El sistema colinrgico tambin participa en el procesamiento nociceptivo a nivel de la mdula espinal y se ha demostrado que la neostigmina tiene eficacia analgsica cuando se administra por va espinal. Sin 11 embargo, los estudios realizados han revelado que produce efectos adversos como nuseas y vmitos. Se est investigando el desarrollo de frmacos ms especficos con accin sobre el sistema colinrgico. El nucletido purina adenosina 5-trifosfato (ATP) participa en el procesamiento nociceptivo espinal mediante el receptor subtipo A 1 . Las infusiones espinales de adenosina han producido analgesia, en especial en modelos de dolor crnico, sin embargo tiene accin muy breve y produce efectos adversos en seres humanos. Se estn realizando investigaciones experimentales acerca del papel de un agonista ms especfico del receptor subtipo A 1 16 . Los numerosos compuestos que actan en una variedad de sitios en el sistema nervioso central dan lugar a mltiples intervenciones teraputicas potenciales. As como la modulacin de slo un sistema neurotransmisor tena bajas probabilidades de suministrar analgesia perifrica adecuada, lo mismo ocurre con la mdula espinal que tiene complejidad similar o mayor. La expresin analgesia multimodal ya se estaba usando en el campo veterinario para describir el uso simultneo de diferentes clases de frmacos analgsicos. Existen evidencias experimentales concretas acerca del efecto sinrgico que se lograra mediante la combinacin de diferentes clases de analgsicos, sin embargo slo se realiz un estudio clnico en animales. Esta ser un rea fascinante de investigacin para lograr un control ms eficaz del dolor clnico. Nuevas investigaciones definirn las vas de administracin ms eficaces de estas combinaciones. A partir del bulbo raqudeo y el mesencfalo, existen vas serotoninrgicas y noradrenrgicas inhibidoras descendientes que reducen la transmisin del dolor en la mdula espinal. Sin embargo, el desarrollo analgsicos con accin sobre receptores de serotonina (5HT) se vio confundido por el nmero de diferentes tipos y subtipos de receptores. Aunque la farmacologa de los agonistas del adrenorreceptor alfa-2 es ms sencilla, an no fue posible desarrollar frmacos que produzcan analgesia de manera especfica, sin los efectos adversos a menudo indeseables. La investigacin centrada en los subtipos de receptores alfa-2 podra dar lugar a posibilidades futuras en esta rea 6,16 . La exploracin de los mecanismos del procesamiento cerebral del dolor aun se encuentra en los estadios iniciales. Si bien las regiones cerebrales comprometidas en los diferentes componentes del procesamiento del dolor se estn identificando, los enfoques farmacolgicos a este nivel tambalean. Por lo tanto, la mdula espinal y la periferia son los objetivos principales para el desarrollo de nuevos analgsicos. Nos encontramos en una era de adelantos fascinantes en neurobiologa, neurofarmacologa y gentica y por ello, ante una mejor comprensin de los mecanismos del dolor y los mtodos para tratarlo. La aplicacin de progresos interesantes en este campo a la medicina clnica veterinaria ser impulsada por los progresos en la comprensin de las consecuencias externas del dolor en nuestros pacientes y en 12 nuestra capacidad para reconocer y evaluar el dolor en la amplia variedad de situaciones y especies que debemos tratar 24-25 .
Manifestaciones clnicas asociadas al dolor en los pequeos animales 3,26,27
Como se expresara lneas arriba, el principal desafo al que se enfrenta el mdico clnico es definir si los cambios que experimenta su paciente obedecen a un proceso doloroso en curso. La alta incidencia del dolor como componente asociado a una larga lista de afecciones exige que el profesional actuante contemple siempre la posibilidad de su existencia. Sabemos que la tendencia se inclina ms por omitir que por implementar un tratamiento analgsico, por ello la propuesta es antropomorfizar la conducta y de esta manera pensar que toda aquello que pudiera provocar dolor en un ser humano, tambin lo produce en nuestro paciente. Existen situaciones en las que diagnosticar el dolor es sencillo. Por ejemplo, luego de intervenciones quirrgicas o en pacientes traumatizados. Tambin es alta la incidencia de dolor en animales con tumores y procesos inflamatorios crnicos. Pero al mismo tiempo existe una lista, mayor an, de afecciones que cursan con signos vagos y frecuentemente mal expresados por el animal. Los cambios de la conducta son los primeros en aparecer y el propietario, cuidador o encargado del bioterio, suele detectarlos con premura. Tambin suelen asociarse al dolor: la prdida de apetito, los trastornos del sueo, la restriccin de movimientos, los cambios en el estado de nimo (los animales pueden volverse irritables y agresivos), la disminucin de la tolerancia al dolor provocado, la disminucin del crecimiento (en animales jvenes) y la depresin, entre otros. Es fundamental tener presente que existen marcadas diferencias en relacin a las manifestaciones clnicas del dolor en las diferentes espacies y es primordial reconocerlas para no incurrir en errores diagnsticos.
Opciones teraputicas
Las mltiples presentaciones que adopta el dolor, en las diferentes especies animales, hace necesario examinar una serie de cuestiones a la hora de disear el protocolo analgsico. stas se basan fundamentalmente en el tipo de dolor a tratar, el sitio en el que se realizar el tratamiento as como tambin el personal afectado a su cumplimiento. La fisiopatologa de la enfermedad que genera el sndrome as como tambin el tiempo de evolucin del mismo, debern formar parte de la base de datos a emplear para tomar la decisin correcta. Es 13 importante conocer en detalle los aspectos farmacolgicos de los agentes a emplear en las diferentes especies de inters para evitar efectos adversos y manejar los regmenes posolgicos ms apropiados para cada caso. En lo que respecta al momento de implementar el tratamiento, se debe tener presente que toda vez que se pueda anticipar el uso de analgsicos a la lesin, como en el caso de una intervencin quirrgica, el tratamiento ser ms efectivo. Cuando por el contrario, el animal es objeto de una lesin dolorosa, la opcin deber inclinarse por un tratamiento enrgico que trate de mitigar al mximo o, mejor an, abolir todo signo de dolor e incomodidad. Una norma general para la dosificacin de analgsicos, tanto en el tratamiento del dolor agudo como crnico, es no esperar que el paciente exprese dolor para repetir la posologa. El concepto fundamental que debe regir la dosificacin apropiada de un analgsico es la individualizacin de la prescripcin. Esto concepto conlleva la eleccin del agente apropiado, la dosis y los intervalos posolgicos correctos, con el fin de conseguir el mximo efecto analgsico y la mnima posibilidad de efectos indeseables. Es mandatorio titular la dosis en funcin de la repuesta del paciente y apelar a la combinacin de frmacos cuando no se obtengan los resultados deseados. La terapia multimodal suele ser la ms indicada en estos casos. La intencin es utilizar compuestos con un mismo efecto, la analgesia, pero con diferente mecanismos de accin. La interaccin farmacodinmica que deriva de la asociacin de dos o ms drogas con efectos similares pero con mecanismos de accin diferentes, empleando menores dosis que las que se emplearan para cada una por separado para un mismo efecto, es lo que se conoce como sinergismo de potenciacin. As mismo, el uso de terapias coadyuvantes, como la fisioterapia y la acupuntura, vienen mostrando cada vez ms un rol irreemplazable en el tratamiento de afecciones crnicas y en pacientes en estados de recuperacin postquirrgica. Un organismo bien alimentado, con el peso correcto as como tambin un trabajo fsico guiado a fortalecer las estructuras musculares y osteoarticulares, son de la misma manera indispensables en el manejo de algunas patologas de frecuente aparicin en las pequeas especies, como las osteoartrosis. En lo que respecta al arsenal teraputico, debemos reconocer que las opciones se limitan a unos pocos grupos de frmacos, todos ellos ampliamente empleados en el tratamiento del dolor desde tiempos inmemoriales. Tal es el caso de los derivados del opio como la morfina, que lleva muchos aos ostentando un lugar irreemplazable en los protocolos analgsicos. Completan las opciones los agonistas alfa 2 presinpticos con agentes tan antiguos como la clonidina, los antagonistas NMDA como las fenciclidinas (ketamina, tiletamina) y el dextrometorfano, los AINEs como el cido acetilsaliclico, los anestsicos generales y los anestsicos locales. Desde luego que existen versiones mejoradas de los 14 agentes primigenios, con acciones ms selectivas, mayor duracin y menores efectos colaterales que allanan el camino hacia una teraputica exitosa. Con respecto a las vas y forma de administracin se puede decir que los analgsicos admiten la mayora de ellas. La va oral es muy empleada en los tratamientos ambulatorios en los que los propietarios y/o cuidadores deben responsabilizarse del cumplimiento. Existe en ste mbito formulaciones que facilitan la tarea como aquellas que se disuelven rpidamente en la boca u otras de liberacin sostenida, que pueden administrase a intervalos prolongados. La va rectal se muestra como una opcin de fcil implementacin aunque poco difundida en nuestro medio. Muchos analgsicos vienen formulados como supositorios, por lo que debe tenerse presente esta alternativa. La administracin transcutnea de analgsicos ha tenido un auge en los ltimos aos. Tal es el caso de los parches transdrmicos de fentanilo que se emplean con xito tanto en caninos como en felinos. La principal ventaja de las vas parenterales es la exactitud en la dosificacin y el acortamiento del perodo de latencia, por lo que deben ser empleadas en situaciones de urgencia, preferentemente la va intravenosa, y en el manejo de pacientes con un estado de salud precario del que pueda derivar una disminucin de la biodisponibilidad del o los frmacos empleados. Finalmente, es cada vez ms frecuente la administracin espinal y epidural de agentes analgsicos como parte de los protocolos que manejan el dolor, tanto en pacientes quirrgicos como hospitalizados 1,3-5,17,28-30 .
Por qu tratar el dolor en los animales? 1,3-5,26-30
La respuesta a esta pregunta es relativamente sencilla. Cualquiera sea la ptica desde la que se analice esta problemtica la respuesta ser que el dolor debe tratarse, ms all de las motivaciones ticas, por que su control contribuye a mejorar el estado sanitario de nuestro paciente. Se sabe que los individuos que no reciben un adecuado tratamiento analgsico despus de sufrir una intervencin quirrgica, por ejemplo, retrasan su recuperacin significativamente cuando se los comparara con aquellos que s son tratados. Las heridas tardan ms en cicatrizar, el perfil inmunolgico se encuentra deprimido, predisponiendo al animal a padecer complicaciones infecciosas, el patrn ventilatorio promueve un inadecuado intercambio gaseoso propiciando alteraciones en la homeostasis corporal, el alto nivel de catecolaminas que circulan en los individuos con dolor son responsables de algunas de las alteraciones hemodinmicas que coexisten en stos pacientes as como tambin de disbalances hormonales tpicos, como la hiperglucemia. Los animales doloridos demoran en comenzar a alimentarse correctamente y son propensos a la automutilacin. Un inadecuado manejo del dolor promover cambios en el sistema de conduccin nerviosa promoviendo fenmenos de sensibilizacin que pueden derivar en procesos de 15 dolor crnico rebeldes al tratamiento y con un impacto negativo sobre el animal de dimensiones tal vez superiores a las que originaron la decisin de una intervencin quirrgica. Si analizamos la pregunta original desde un punto de vista tico la respuesta sera: tratamos al dolor para honrar a nuestra prctica mdica, porque evitar el sufrimiento es tal vez el principal objetivo de la medicina desde los inicios de su prctica y seguramente tambin porque abordar con el debido respeto esta problemtica, de la que participan no slo el animal sino tambin el entorno familiar al que pertenece, nos hace mejores a nosotros y a la sociedad en la que vivimos.
Conclusiones
De lo expresado hasta aqu, queda claro entonces que el tratamiento del dolor exige un acabado conocimiento de las caractersticas anatmicas y fisiolgicas de los rganos y sistemas involucrados en su presentacin, el reconocimiento de los signos que lo acompaan, la farmacologa de los agentes empleados en su tratamiento, las diferentes modalidades teraputicas, el rol que las terapias de soporte tienen sobre la evolucin de casos crnicos o complejos, as como tambin de las implicancias ticas que rodean al tema.
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