Tema: Impurezas en Productos

de Inters Farmacutico
Garanta de Calidad de Medicamentos
rea Anlisis de Medicamentos - FCByF-UNR
Preparado por la Dra. Patricia M. Castellano
~ Ao 2014 ~
1-DEFINICIONES
No existe una definicin precisa en la ciencia Farmacutica sobre
impureza.
Sepuededefinir impurezacomoalgoqueestimpuro.
Satinder AhujaCualquier material queafectalapurezadel material
deinters.
Desde el punto de vista del uso un principio activo est
comprometido en trminos de pureza cuando contiene otra sustancia
cuyas propiedades son superiores farmacolgicamente o
toxicolgicamente.
Impureza (medicamento) cualquier componente del medicamento
quenosealaentidadqumicadefinidacomofrmacoo excipiente.
1-DEFINICIONES
CLORURO DE SODIO
USO CALIDAD PUREZA COSTO
Sal de roca (materia prima) Industrial 95,0% 1,0
Sal de cocina (alimenticio) Puro 99,0% 2,5
Cloruro de sodio (teraputico) Farmacopeico 99,5% 20,0
Cloruro de sodio (analtico) Pro-anlisis 99,9% 96,0
2-TERMINOLOGA
2.1-Trminos usados frecuentemente
Intermediarios: Compuestos producidos durante la sntesis aislados y
caracterizados.
Penltimo intermediario: ltimo compuesto antes del producto
principal, cuando el producto final es unasal no sedebeconsiderar ala
baseoal cidolibreel penltimointermediario.
Subproductos: Compuestos no esperados en la reaccin, se puede
teorizar onosobrelosmismos.
Transformacin de productos: Pueden ser tericos o no, similar al
anterior perosesuponeunmayor conocimientodelosmismos.
Productos que interaccionan: Lainteraccinpuedeocurrir involucrando
variosqumicosintencionalmenteono.
Productos relacionados: Sugierequelaimpurezaes similar al principio
activo, puedetener similar estructurayactividadbiolgica.
Productos de degradacin: Compuestosproducidospor descomposicin
del principioactivo.
2-TERMINOLOGA
2.2-Terminologa utilizada por las Farmacopeas
Las Farmacopeas reconocen que el concepto sobre pureza es un
trmino dinmico susceptible de cambios e ntimamente
relacionadoconel desarrollodelaqumicaanaltica.
La USP tiene distintas secciones donde se trata el tema de las
impurezas
Impurezasenartculosoficiales
Impurezascomunes
Impurezasorgnicasvoltiles
2.2-Terminologa utilizada por las Farmacopeas
USPutilizadistintostrminosparadescribir impurezas:
Sustancias extraas: Materiales introducidos por contaminacin o
adulteracinynocomoconsecuenciadelasntesisopreparacin.
Impurezas txicas: Estas impurezas tienen un significado efecto
biolgico no deseable, requieren de ensayos especficos de
identificacinycuantificacin.
Sustancias concomitantes: Son caractersticas demuchas principios
activos, noseconsideranimpurezasenel sentidofarmacopeico.
Impureza seal: Se distinguen de las impurezas ordinarias porque
requieren pruebas especficas de identificacin y cuantificacin.
Incluyenimpurezasrelacionadasyproductosdedegradacin.
Impurezas ordinarias: Son inocuas y no tienen efectos indeseables
desdeel puntodevistadelaactividadbiolgica.
Impurezas orgnicas voltiles: Se refiere a solventes residuales
provenientesdelasntesis.
2-TERMINOLOGA

2-TERMINOLOGA
2.3-Impurezasquirales
Compuestos que tienen similar estructura qumica pero diferente
orientacinespacial presentanuncomportamientodiferentefrente
alaluz polarizadadandolugar alo queseconocecomo ismeros
pticos. Los ismeros pticos son considerados impurezas
quirales por ejemplo el d-ismero de un compuesto puede tener
diferenteactividadfarmacolgicaytoxicolgicaqueel l-ismero.
2.4-Impurezasvarias
Sustanciaspresentesenmaterialesdepartida.
Impurezasenexcipientes.
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
Existenrazones morales, econmicas y competitivas paracontrolar las
impurezasenlosmedicamentos.
Generalmentelasfarmacopeasdelosdistintospasesdanlasnormasal
respecto a excepcin de los Estados Unidos, donde la FDA (Federal
Food, DrugandCosmetic) es quienfijalos requerimientos atravs de
IND (Noticeof ClaimedInvestigational Exemptionfor aNewDrug) y
NDA (NewDrugApplication).
Como consecuencia que las regulaciones entre un pas y otro pueden
diferir seelaboraronguasICH quecontemplanel temadelapurezade
lasdrogasfarmacuticas.
Podemosclasificar lasregulacionesentresgrandesgrupos
RequerimientosFarmacopeicos
RequerimientosIndustriales
GuasICH

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.1-Requerimientos farmacopeicos
Uno de los objetivos primarios de USP es asegurar que en sus
monografasseencuentrenlosrequerimientosdeidentidad, potencia,
calidad y pureza. Sin embargo, es imposible incluir en cada
monografa una prueba para cada impureza, contaminante o
adulterante que pueda estar presente, incluyendo contaminacin
microbiolgica.
LassiguientepruebasparaimpurezassonincluidosenUSP
ImpurezasySustanciasExtraas
Otrasimpurezas
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.1-Requerimientos Farmacopeicos
ImpurezasySustanciasExtraas
Sustancias extraas: La presencia de sustancias extraas que no son
reveladas por las pruebas de las monografas pueden ser determinadas
por mtodosnooficiales.
Impurezas txicas: Estas impurezas tienen un efecto no deseable,
actividadbiolgicay requierenidentificacinycuantificacinindividual
por pruebas especficas. Pueden provenir de la sntesis, preparacin o
degradacin.
Sustancias concomitantes: No sonconsideradas impurezas enel sentido
farmacopeico. Lmites de contenidos, o rangos especficos o mezclas
definidas son especificadas por USP. Dentro de esta categora se
encuentranismerospticosyantibiticosquesonmezcla.
Impureza seal: Se distinguen de las impurezas ordinarias porque
requierenpruebasespecficasparaidentificacinycuantificacin.

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.1-RequerimientosFarmacopeicos
ImpurezasySustanciasExtraas
Impurezas ordinarias: Estas impurezas son consideradas inocuas.
Puedenprovenir delasntesis, preparacino productos dedegradacin.
Ensayos para sustancias relacionadas o pureza cromatogrfica pueden
usarseparasu control. Un lmitegeneral del 2,0%seadoptacuando no
hayotraespecificacin.
Impurezas orgnicas voltiles: Se denominan de esta forma los
solventesresiduales.
IMPUREZA ORGNICA VOLTIL LMITE (ppm)
Acetonitrilo 50
Benceno 100
1,2-Dicloroetano 50
1,2-Dioxano 100
Clorurodemetileno 500
Piridina 100
Tricloroetileno 100
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.1-RequerimientosFarmacopeicos
OtrasImpurezas
Lapresenciadeunaimpurezano identificadasi superael 0,1%debe
analizarse.
Lasumadetodasnodebeexceder el 0,2%.
Las siguientes categoras son excluidas de Otras Impurezas: productos
de fermentacin, radiofarmacuticos, derivados biolgicos y
biotecnolgicos, pptidos y productos crudos de origen vegetal o animal.
Impurezas txicas no deben ser listadas bajo otras impurezas,
requierendeensayosespecficosdentrodelamonografa.
464monografas contienenel ensayo depurezacromatogrficaconel
propsitoderevisar loquesedenominaotrasimpurezas.

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.2-RequerimientosIndustriales
La industria farmacutica reconoce que es su responsabilidad asegurar
queel productodisponibleal pblicoseacuidadosoyeficaz.
El cuidado y eficaciadeun principio activo solo puedeser garantizado
por un estricto control de los productos de partida, manufactura y
estudiosclnicosytoxicolgicosdiseadosyejecutadoscientficamente.
Unestudio racional debeser partedel trabajo. Es necesario conocer las
identificables y las no identificables. Paraestablecer los lmites sedebe
considerar
a)TOXICOLOGA DE LA IMPUREZA
b)VA DEADMINISTRACIN
c)DOSISDIARIAADMINISTRADA
d)EDADDE LA POBLACIN
e)FARMACOLOGA DE LA IMPUREZA
f)ORIGENDEL PRINCIPIOACTIVO(sinttico, natural, biotecnolgico)
g)DURACINDE LA TERAPIA
h)FACTIBILIDAD DE FABRICAR UN PRODUCTO DE GRAN CALIDAD A UN
PRECIORAZONABLE.
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.2-RequerimientosIndustriales
Dostrminosseusanenlaindustriaparadescribir impurezas
Sustanciasrelacionadas: Sustanciasestructuralmenterelacionadascon
el principio activo. Provienen deproductos dedegradacin, procesos
demanufacturaodel almacenamiento, puedenser identificadasono.
Contaminantes del proceso: Incluyen reactivos, inorgnicas (metales
pesados, cloruros, sulfatos, etc.), materialesdepartidaysolventes, los
cualespuedenser introducidosduranteel proceso.

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.2-RequerimientosIndustriales
IND(Investigational New Drug)
Enesteetapalanaturalezaqumicadelasustanciahasido definiday el
proceso de manufactura se encuentra en un primer estadio (escala
laboratorio). No es necesario disponer de patrones de referencia y los
lmitesdeimpurezasseestablecendelasiguientemanera:
A-Lmitessonsobreel total deimpurezas
B-Sedocumentanlosperfilesdepureza
C-Los lmites parasolventes residuales sebasan sobrelatoxicologade
losmismos
D-Contaminantes inorgnicos son determinados por prueba lmite de
metalespesadosopor residuodeignicin.
E-Seestablecenlmitesapropiadosparaimpurezastxicas
F-Si fuesenecesariosecontrolapurezaenantiomrica
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.2-RequerimientosIndustriales
NDA (New Drug Application)
Durante esta etapa un material de referencia de pureza definida debe
estar disponible, los mtodos analticos son validados, las impurezas y
perfilesdedegradacinsonconocidosy lapurezaenantiomricahasido
evaluada.
Comopuntosmsrelevantesdeesteestudiopodemosmencionar:
a)Laconsistenciadel perfil depurezadeladrogahasidoestablecida
b)Los lmites propuestos en IND son revisados y ajustados sobre la
experienciadefabricacinylosdatostoxicolgicos
c)Impurezas presentes en cantidades significativas son identificadas y
lmitesindividualessoncolocados
d)Los perfiles de pureza de los lotes para produccin no deben diferir
significativamentedeloslotesdeestudiosclnicosytoxicolgicos
e)Lmitesparasolventesresiduales
f)Lmitesparacontaminantesinorgnicos

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.3-GuasICH
Contenido y calificacin de impurezas en un nuevo principio activo
obtenidopor vasinttica.
Lasimpurezasseevalandesdedosperspectivas
Qumica: Incluyeclasificacin, identificacin, elaboracinderegistros,
conjuntodeespecificacionesydiscusindel mtodoanalticoaplicado.
Riesgo biolgico: Calificacindeimpurezas.
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.3-GuasICH
Qumica
Clasificacindeimpurezas
Lasclasificaentrescategoras
Impurezas Orgnicas
Impurezas Inorgnicas
Solventes Residuales
Impurezas Orgnicas: pueden atribuirseal proceso demanufacturao la
estabilidad del principio activo, son identificables o no, voltiles o no
voltiles eincluyen materiales departida, subproductos, intermediarios,
productos de degradacin y varios (reactivos, ligandos, catalizadores).
Todasaqullasmayoresde0,1% debenser identificadasaexcepcinde
lastxicas.

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.3-GuasICH(Q3A yQ3B)
Qumica
Clasificacindeimpurezas
Impurezas Inorgnicas: Generalmente son conocidas e identificadas
incluyen: metales pesados, sales inorgnicas y otros materiales. Los
lmitessonbasadosenlasFarmacopeas.
Solventesresiduales: Sonlquidosorgnicosusadosdurantelasntesis.
Sondetoxicidadconociday seagrupanentres clases. Los deClase o
Tipo I que son los que deben evitarse por ser muy txicos o ser
peligrosos parael medio ambiente; los deClase o Tipo II quepueden
ser utilizadoslimitandosuconcentracinsegnloespecificadoencada
caso; losdeClase oTipo III queseutilizansegnlasBuenasPrcticas
deFabricaciny Control (BPFC) y por ltimohay ungrupoenel cual
latoxicidadnohasidodemostrada.
Seexcluyendeestaguapolimorfoseimpurezasenantiomricas.
3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.3-GuasICH
Qumica
Registroencadabatch
Identidaddel batchytamao
Fechadefabricacin, lugar defabricacinyprocesodefabricacin
Contenidodeimpurezas, total eindividual
Referenciadel procedimientoanalticousado
Especificacionessobreloslmitesdeimpurezas
El nuevoprincipioactivodeberaincluir lmitespara:
Cadaimpurezaidentificada
Cadaimpurezanoidentificadamayor del 0,1%
Cualquier impurezainespecficaconunlmitemayor al 0,1%
Impurezastotales
Solventesresiduales
Impurezasinorgnicas

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS
3.3-GuasICH
Calificacin de Impurezas
Proceso de adquisicin y evaluacin de datos que establecen la
seguridad biolgicadeun producto dedegradacin o un perfil dado a
l olosnivelesespecificados.
El solicitante debe proporcionar la razn para la seleccin de los
lmitesbasadaenconsideracionesdeseguridadbiolgica.
Si el nivel se encontr seguro con los estudios, se considera
calificada.
Si es un metabolito puede no necesitar calificacin y se puede
justificar sunivel.
Los estudios dependen de : la poblacin, dosis diaria y la va y
duracindelaadministracin.
4-PELIGROS Y DESVENTAJ AS DE LAS IMPUREZAS
Cada impureza de una droga requiere un estudio especial y un juicio
equilibradoantesdedecidir laspruebasparasucontrol.
4.1-Impurezas Txicas
Son las impurezas que se controlan con ms rigurosidad porque
puedenproducir intoxicacionesagudasocrnicas.
Elementos txicos metlicos como el arsnico, antimonio, metales
pesados como plomo, cadmio y mercurio, son potentes venenos
nerviosos.
Elementosnometlicos: boroyselenio.
Compuestosorgnicostxicosqueacompaanalosprincipiosactivos
como contaminantes originales en el proceso de manufactura o son
productosdedegradacin.
Se aplican pruebas cuantitativas, particularmente para aqullos
compuestos que son administrados durante mucho tiempo al paciente
como por ejemplo: antireumticos, estimulantes cardacos,
antihipertensivos, etc.

4-PELIGROS Y DESVENTAJ AS DE LAS IMPUREZAS
4.2-Impurezas que generan alteraciones
Impurezas que actan como agentes activos en procesos de
degradacincomo:
Agua reaccionesdehidrlisis.
ImpurezasmetlicascomoFe, Cu, etc.- catalizadores.
4.3-Impurezas que producen incompatibilidades
Estasimpurezasgeneranincompatibilidadesfarmacotcnicascomopor
ejemplo: agua deficientemente destilada o deionizada; otro caso es la
cesindesilicatossolublescuandoseutilizanenlosenvasesvidriosno
neutroscuyaalcalinidadpuedeprovocar diversasreaccionessobretodo
eninyectables.
5-ORIGEN DE LAS IMPUREZAS EN PRODUCTOS
FARMACUTICOS
5.1-Impurezas relacionadas con la sntesis
Es la mayor fuente de impurezas y es deseable que los mtodos sean
rigurososyfactiblesdeser aplicados, sepuedenmencionar:
Materialesdepartida
Solventes
Intermediarios
Penltimointermediario
Subproductos
5.2-Impurezas relacionadas con la formulacin
Excipientes
Condicionesdelaformulacin
Soluciones y suspensiones puedendar lugar areacciones dehidrlisis
ysolvlisis.
Reaccionesenestadoslido(comprimidosycpsulas)
Reaccionesdeoxidacinyfotosensibilizacin

5-ORIGEN DE LAS IMPUREZAS EN PRODUCTOS
FARMACUTICOS
5.3-Impurezas relacionadas con la estabilidad
Estabilidad intrnseca del principio activo como reacciones
hidrolticas, deoxidacin, fotoqumicas, etc.
Estabilidaddel envase
Estabilidadenel transporte
Estabilidadenmanosdel paciente
5.4-Impurezas provenientes del envase
5.5-Otras fuentes de impurezas
ContaminacincruzadadebidaalanoaplicacindelasBPFC
6-AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIN DE
IMPUREZAS
6.1-Impurezas extrables
Pueden ser extradas teniendo en cuenta su acidez, basicidad o
neutralidad
Laextraccininvolucraunaextraccinlquido-lquido dondeunafase
es acuosa y la otra es orgnica. Por ejemplo una impureza bsica la
tengo en faseacuosacidaantes queen lafaseorgnicay viceversa, lo
que permitira ajustando el pH separar las impurezas de acuerdo a su
naturaleza
6.2-Impurezas cromatografiables
La separacin se basa en propiedades tales como adsorcin, particin,
intercambioinicootamaomolecular.
CCD es lafavoritacomo tcnicacualitativapor susimplicidady bajo
costo. Es difcil obtener una buena precisin (RSD <2%). Su mayor
utilidadesenel anlisissemicuantitativo

6-AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIN DE
IMPUREZAS
6.2-Impurezas cromatografiables
CG es paracompuestos voltiles, puedenderivatizarsepero
noeslorecomendableparael anlisisfarmacutico
CLAE es una tcnica excelente para separar y cuantificar
impurezas. Puede ser utilizada en fase normal o en fase
reversa. til paracompuestosnovoltilesytermolbiles
CE es una tcnica relativamente nueva para el anlisis
farmacutico de impurezas. No se encuentra en las
monografasdelasnormasoficiales
7-CLASIFICACIN DE IMPUREZAS
Los criterios de clasificacin se pueden basar en la frecuencia de
aparicinosegnlastcnicasdecaracterizacin.
En el caso de la frecuencia de aparicin se pueden clasificar en
impurezas comunes o especficas.
Impurezas comunes
Suelen estar presentes en un gran nmero de principios activos
diferentes. Por ejemplo: cloruros, sulfatos, metales pesados, arsnico,
sustanciasfcilmentecarbonizables, etc.
Impurezas especficas
Son aqullas propias o exclusivas de un determinado producto. Por
ejemplo: glicerina en glicerofosfatos, (+) adrenalina en (-) adrenalina,
cido saliclico en cido acetilsaliclico, 5-hidroximetilfurfural en
glucosa, etc.

7-CLASIFICACIN DE IMPUREZAS
Segn las tcnicas de caracterizacin se dividen en impurezas
determinadas o indeterminadas.
Impurezas determinadas
Son aqullas que representan una determinada especie qumica. Por
ejemplo: arsnico, plomo, agua, cido saliclico en aspirina, 5-
hidroximetilfurfural englucosa, etc.
Impurezas indeterminadas
Son aqullas que se investigan globalmente sin interesar su
composicin. Por ejemplo: cenizas, residuos solubles o insolubles,
sustanciasfcilmentecarbonizables, etc.
8-CRITERIOS PARA CUANTIFICAR IMPUREZAS
Criterio cualitativo
Esel queseaplicaalasreaccionesopruebasdetodoonada, dondela
ausenciao presenciadelaimpurezasern evaluados nicamentepor la
sensibilidad del ensayo. Estas tcnicas suelen llamarse ensayos en los
quenohayraznvisible.
Unresultadonegativonoimplicaausenciacompletadeimpurezaspor lo
tantonosonmuyutilizadosenlasfarmacopeas.
Criterio semicuantitativo (mtodos de comparacin)
Las pruebas deestetipo requierenunpatrnquecontengaunacantidad
definida de impureza para ser sometido al mismo tiempo y en las
mismas condiciones de la prueba. Son las ms comunes en las
Farmacopeas.
Criterio cuantitativo
Son aplicados en circunstancias especiales. El mtodo es utilizado en
muchosensayoslmitesdeimpurezasindeterminadascomopor ejemplo:
residuodeignicin, materiainsoluble, etc.