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6- MECANISMOS DE

DEFENSA DEL HUSPED


FRENTE A LAS INFECCIONES
VIRALES
Universidad Nacional de Asuncin
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Departamento de Biologa
Ctedra de Virologa
Prof. Miriam Roln
2014
MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUSPED FRENTE A
LAS INFECCIONES VIRALES
Resistencia especfica
Inmunidad humoral: IgG, IgM, IgA
Anticuespos neutralizantes
Sistema de complemento
Inmunidad celular: Celulas T
NK
Macrfagos
Citoquinas
Resistencia inespecfica
Fenmeno de interferencia viral
Interferones
Control de la infeccin viral
Respuesta inmune ante la infeccin viral
BARRERAS ESTRUCTURALES:
Defensas primarias: piel y mucosas
Defensas Intrnsecas de la clula: apoptosis, autofagia
SISTEMA INMUNE:
Respuesta inmune innata: citoquinas, clulas centinelas
(macrfagos), NK (natural killer), neutrfilos.
Respuesta inmune adaptativa: humoral y celular
Anticuerpos: pertenecen a la familia de protenas llamadas
inmunoglobulinas y participan en la defensa contra virus, bacterias y
parsitos.
Circulan por la sangre y penetran en los fluidos corporales donde se
unen especficamente al antgeno que provoc su formacin.
Antgeno: es una sustancia (generalmente extraa) que reacciona
con un anticuerpo y estimula una respuesta inmunitaria.
Eptopos: son subregiones de una protena, virus o bacteria que
actan como determinantes antignicos reales.
stos estn formados por pptidos, carbohidratos o lpidos
especiales de tamao y configuracin tridimensional correctos para
llenar el sitio de combinacin de una molcula de anticuerpo o
receptor de clula T.
Respuesta inmunitaria: constituye un mecanismo de
defensa inducible, complejo y regulado de manera
precisa, que permite la discriminacin especfica entre lo
que pertenece al propio cuerpo y lo que no le pertenece.
CARACTERISTICAS
Inducible: produccin de protenas llamadas
anticuerpos
Anticipatoria: reordenamiento de genes, restriccin
clonal y seleccin
Propiedades de memoria: re-exposicin produce respuesta
amplificada
INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
Clulas: Fagocitos mononucleares, NK, PMN (neutrfilos)
Molculas: Complemento, Citoquinas
Primera barrera de defensa.
Inespecfica.
Produccin de seales.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
linfocitos B - linfocitos T
Genera memoria inmunolgica
Diversidad
Especifica
Los mecanismos de defensa dependen fundamentalmente:
Diseminacin del virus
Tipo 1: lquido extracelular: pasa a la sangre e infectan
nuevas clulas (Polio)
Tipo 2: Brotacin de clula a clula: no pasan por lquido
extracelular (Varicela Zoster)
Tipo 3: Integracin al genoma celular: cuando las clulas
se dividen, llevan en su genoma el provirus integrado
(Retrovirus)
Infecciones de virus de diseminacin de tipo 1:
Lquido extracelular: Inmunidad humoral
Infecciones de virus de diseminacin de tipo 2:
Brotacin (sin lsis): Inmunidad celular
Lisis: Inmunidad humoral y celular
Activacin de la inmunidad
Vas de infeccin-Respuesta inmune
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el
ingreso de virus al organismo.
Va respiratoria: Ig A secretora
la accin ltica de clulas NK
funcin fagoctica de macrfagos.
Va gastrointestinal: el pH cido gstrico
las sales biliares
enzimas proteolticas
Ig A secretora
En la piel: fisica: estrato crneo picaduras de insectos
mordida de animales
uso de jeringas contaminadas
Transmisin sexual: la mucosa
Ig A
Resistencia especfica
Resistencia especfica
Inmunidad humoral anticuerpos (IgM, IgG, IgA)
Inmunidad celular dirigidos a constituyentes
del virin o protenas no
estructurales expresadas en la infeccin
Funciones:
Limitar y terminar con la infeccin
Inducir resistencia contra las reinfecciones
Circulacin linfohemtica del virus
Expresin de pptidos virales en la sup. celular
Glicoprotenas de envoltura ancladas a la sup. celular
Se activan:
Inmunidad humoral
Papel de los anticuerpos en el control de las infecciones virales:
Eliminacin de la infeccin primaria
Limitacin de la viremia
Limitacin de la enfermedad
Prevencin de las reinfecciones
Las clulas B son linfocitos derivados de la mdula sea
Anticuerpos: pertenecen a la familia de protenas llamadas
inmunoglobulinas, y son secretados por estimulacin de los
linfocitos B
Inmunidad humoral
Inmunoglobulinas:
Ig M
- Es el primer anticuerpo que aparece tras el estmulo
antignico
- Es intravascular y no atraviesa la barrera
placentaria
- Ig M posee sitios de combinacin
especficos mltiples
Eficaz para:
- Aglutinar partculas que llevan eptopos contra los cuales va dirigida
- Enlazar el primer componente del complemento
- Provocar daos citolticos mediados por complemento
- Estos sitios quedan disponibles una vez que la molcula reacciona con el
antgeno
Enlazar el primer componente de complemento
Inmunidad humoral
Ig G
- Es la ms abundante en personas sanas
- Suministra la respuesta de anticuerpos
ms extensa y de larga duracin a los
antigenos microbianos que aparecen a lo
largo de la vida
-Respuesta secundaria a un estmulo antignico (posterior a la produccin de Ig M)
- Atraviesa la barrera transplacentaria
Eficaz para:
Enlazar clulas fagocticas
Reaccionar con el primer componente del complemento
Estos sitios quedan disponibles una vez que la molcula reacciona con el antgeno
Inmunidad humoral
Ig A
- Produce la llamada inmunidad local, protegiendo las
superficie del epitelio contra las infecciones
- Aglutina partculas
- se sintetiza localmente en los ndulos linfoides de la submucosa (secretoria y
srica)
- La producen muchos virus cuya puerta de entrada son la respiratoria
(paramixovirus, rubeola, etc) o entrica (hepatitis B, rotavirus, etc.)
- Tiene importancia en las resistencias a reinfecciones con virus respiratorios
- La leche materna contiene IgA especfica que protege contra numerosos virus
respiratorios y entricos.
Anticuerpos +Virus Respuesta primaria
Bifsica: Presenta 2 picos:
5-8 das pos infeccin: alta Ig M, baja Ig G
15-20 das pos infeccin: alta Ig G, baja Ig M
Ig A aparece en suero en menor cantidad, luego de IgM e IgG
Ig M diagnostico de infeccin reciente
(decae 2 o 3 meses)
Ig Gdura en circulacin meses, aos o
por toda la vida
Intensidad y duracin de respuesta primaria depende:
Puerta de entrada
- Va mucosa (respiratoria o intestinal): alta IgA bajos anticuerpos
sricos
Forma de diseminacin
- Viremia: estimulacin antignica
- Pequeas dosis de antgeno y corto periodo: solo sntesis de IgM
y luego decae
- Estimulacin viral: intensidad IgM, IgG e IgA
Anticuerpos neutralizantes
Mecanismos de neutralizacin
Los anticuerpos dirigidos contra constituyentes externos del virin son
capaces de neutralizar la accin del virin por lo que se denominan
neutralizantes y stos se encuentran en la superficie celular
La neutralizacin se define como la perdida de la infectividad causada
por los anticuerpos
La interaccin virus-anticuerpo puede actuar en los siguientes pasos de
la replicacin:
Inhibiendo la adsorcin (penetracin)
Inhibiendo la decapsidacin
Lisis inmune de las partculas mediante anticuerpos y complemento
Favoreciendo la fagocitosis
Anticuerpo +superficie del virin =cambio conformacional de ambos
Sitios crticos:
infectividad
Sitios no crticos: integridad estructural
Superficie viral
Un solo sitio
Mltiples sitios
Toda la superficie
Reaccin de neutralizacin: Sitios crticos+Anticuerpos neutralizantes
Preparacin de pptidos sintticos (subunidades del virin) para vacunas para la
induccin de anticuerpos neutralizantes
Neutralizacin Agregacin =disminucin de infectividad
Anticuerpos neutralizantes
Inhibicin
Adsorcin
Inhibicin
Decapsidacin
Sistema del complemento
Consta de un conjunto de molculas plasmticas
implicadas en distintas cascadas bioqumicas, cuyas
funciones son potenciar la respuesta inflamatoria,
facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de clulas
incluyendo la apoptosis
Factores accesorios a la neutralizacin viral
Complemento: componentes mltiples que reaccionan en cascada
cuando son estimulados (proenzimas en plasma)
Unin
Complemento
Unin
Complemento
Anticuerpo
Partcula viral
Desempea una funcin coadyuvante crtica para el sistema
inmunitario
Consta de 20 componentes distintos y otros precursores
Los componentes de este sistema se designan por nmeros C1C9
No incluye especificidad inmunolgica
Esencial para la lisis de bacterias por anticuerpos
Activacin del
complemento
Activacin del
complemento
Va clsica
Va alterna
Clulas infectadas cubiertas con anticuerpos
activan el C1 y subsiguientemente cascada
enzimtica C5, C6, C7, C8 y C9
No produce lisis celular si la va alterna est
alterada
Los anticuerpos no son requeridos para su
activacin
Sin embargo, Ig G podra participar en el proceso
Respuesta inflamatoria
Va clsica del complemento: es iniciada por las reacciones antgeno-
anticuerpo que incluyen Ig M o Ig G.
La reaccin antgeno-anticuerpo expone sitios de enlace del componenteC1 del
complemento a las inmunoglobulinas
Despues C1 activa a C4yC2, y el complejo divide a C3
C3es dividido en C3a y c3b
C3a libera histamina y mediadores vasoactivos y estimula el estallido
oxidativo de leucocitos y aumenta su potencia virucida
C3b se une a la membrana de las clulas infectadas o a las inmunoglobulinas y
tiene receptores para fagocitos, de modo que tiene funcin opsonizante
C3b junto con C4 y C2 activados, divide a C5en C5a y C5b
C5a tiene las mismas funciones que C3a, tambin es quimiotctica para
leucocitos
C5b se enlaza a la membrana de la clula infectada e inicia la activacin de los
componentes terminales C6 aC9.
Este complejo C5b,6,7,8,9ataca a la membrana produciendo huecos funcionales que
conducen a la lisis por smosis.
Leucocitos
Virucida
Opsonizacion
Fagocitosis
Huecos funcionales
Lisis celular por
osmosis
Va alterna del complemento: es ms primitiva que la clsica y no
requiere de anticuerpos para activarse.
La activacin de C3ocurre por estmulos extrainmunolgicos como
endotoxinas, componentes de la pared bacteriana, retroalimentacin por
activacin de la va clsica, etc.
Produce los mismos mediadores inflamatorios C3a yC5ay aumento de la
actividad fagocitaria que resulta en la activacin de la va clsica
No es muy eficiente para la lisis celular ya que los componentes del
complemento no estn dirigidos hacia la membrana celular por anticuerpo
Esta va es muy importante en la respuesta temprana a la infeccin
Inmunidad celular
Las clulas T son linfocitos derivados del timo
Fenotipos
Linfocitos T
CD4+ayudadores o de hipersensibilidad retardada: ayuda a
otras clulas T o linfocitos B
CD8+citotxicos o supresores:
Clulas T
La inmunidad mediada por clulas se expresa de manera ms
dramtica como respuesta a patgenos intracelulares, en donde las
respuestas de anticuerpos son ineficaces
Accin del
antgeno:
IL1 en macrfagos, formacin CD4 (colaboradoras), aumenta
IL1 y formacin de IL2, CD8 (Citotxicas)
Clulas NK (natural killer)
Actividad de
clulas NK:
Induccin rpida, mediada por interfern o
Glicoprotenas virales
Inmunolgicamente inespecfica
Autolimitada
Citlisis celular
Modo accin: produccin de perforina, sustancia antignicamente
relacionada a C9 ejerciendo efectos sobre las membranas celulares
alterando su integridad
Transferrina: receptor de perforina, presente ubicuamente en clulas
activas.
(su accin aumenta en presencia de IFN)
Las clulas asesinas naturales (clulas NK) son linfocitos
grandes con citoplasma granular y son diferentes de los
linfocitos T y B
Clulas NK (natural killer)
Transferrina
Clulas NK
Complemento 9
Perforina
Anticuerpo
Macrfagos
Las funciones de los macrfagos o monocitos son la fagocitosis,
secrecin de citocinas para activar clulas T (ej. IL-1) u otras clulas
accesorias como neutrfilos
No poseen receptores especficos pero pueden activarse por algunos
anticuerpos
Mata por estallido oxidativo de la clula fagocitada
Las citoquinas o interleuquinas
Son polipptidos secretados por linfocitos y/o macrfagos que
modulan las funciones de las clulas, como:
- Mitognesis
- Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas B
- Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas T
-Seleccin de isotipos de inmunoglobulinas
IL-1 IL- 1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-10
Resistencia inespecfica
Interferencia viral:
Bloqueo de la replicacin de un virus por accin de otro virus que
acta en primer trmino
Homloga: misma familia
Heterloga: diferentes familias
Su mecanismo no se conoce con exactitud
-Bloqueando o destruyendo los receptores de membranas celulares
-Intracelularmente mediante la sntesis de productos de origen
viral que interfieren con la replicacin de un segundo virus
Interferencia
Interferones
Son pptidos que promueven la actividad antiviral
Actividad inespecfica, activan las clulas contra todos los virus
Constituyen el primer mecanismo defensivo contra la infeccin
viral que opera en el husped
Su accin comienza a las pocas horas de iniciada la infeccin
En el humano se reconocen 3 tipos: alfa, beta y gamma
Tipos de interfern inducidos por virus
La produccin de interfern alfa, beta o gamma depende:
del tipo de virus infectante; y
de las interacciones celularesparticipantes
Interfern alfa: infeccin e induccin directa de linfocitos o
macrfagos
Interfern beta: infeccin de clulas epiteliales o fibroblsticas
Interfern gamma: interaccin de antgenos virales con linfocitos T
Induccin viral del interfern
Se desconocen los mecanismos aunque se han propuesto diversos modelos:
Infeccin viral
Liberacin del genoma viral
Desrepresin gnica celular
Activacin del cromosoma a producir interferones
Secrecin al fluido extracelular
Interaccin con receptores de interfern celular (alfa y beta comparten receptor;
gamma propio)
Interiorizacin celular del complejo interfern-receptor donde el interfern es
degradado en los lisosomas
Inhiben la produccin de ARNm viral
Disminuyen la cantidad de virus celular e Inhiben la replicacin viral en clulas
vecinas
Control de la infeccin viral
Elevados niveles de Interferon beta
Estado antiviral de clulas vecinas
Los leucocitos producen la liberacin de interferon alfa
Produccin de interferon gamma
Potenciacin de efectos de los interferones alfa y beta por parte del
interferon gamma
Amplificacin general del sistema: Ms molculas antivirales,
activacin de clulas NK y macrfagos y citotoxicidad mediada por
anticuerpos
El efecto se potencia con el sinergismo del sistema interfern y los
anticuerpos sricos antivirales
RESUMEN
El virus que penetra en un husped puede encontrarse con una clula B y estimula
a la clula B a multiplicarse, diferenciarse y producir ms anticuerpo de
superficie. Este proceso conduce a la produccin de suficiente anticuerpo para
enlazar ms del antgeno.
Los antgenos grandes, como los virus, deben ser procesados para que sus
eptopos puedan ser reconocidos de manera eficaz por el sistema inmunitario.
Dicho procesamiento tiene lugar en los macrfagos o clulas epiteliales
especializadas que se encuentran en la piel u rganos linfoides.
El antgeno ingerido es degradado a pptidos de 10 a 20 aminocidos que son
presentados por complejos de histocompatibilidad mayor (CHM) sobre la
superficie de la clula husped para ser reconocidos por la clulas T.
La actividad ltica de las clulas NK lisan las clulas infectadas por virus ya sea
directamente o bien a travs de la activacin del complemento por va alterna.
Ms adelante, los virus, al ser en general muy inmunognicos, estimulan respuestas T y
B. Los linfocitos T CD4+reconocen pptidos virales ejerciendo su funcin cooperadora
con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad
citotxica es la ms efectiva ya que los linfocitos T CD8+activados, al reconocer
pptidos antignicos de origen viral y clulas infectadas por virus, son capaces de
lisarlas
Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales
agudas, sin embargo son importantes en la prevencin de reinfecciones. Los
anticuerpos, al unirse a eptopes presentes en protenas ubicadas en la superficie de la
partcula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo
logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unin a la
membrana celular y penetracin a la clula. Adems pueden producir agregados de
viriones, acelerar su degradacin en vesculas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activacin del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. Este
sistema puede ser activado por va clsica y alterna, conduciendo a la
opsonizacin por C3b y a la lisis de virus con cpsula o de clulas infectadas por
virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes
deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni
gravedad en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infeccin viral se induce la sntesis de protenas llamadas
interfern en las clulas del husped. El interfern es liberado al extracelular y
acta sobre clulas vecinas unindose a un receptor e induciendo la sntesis de
una protena kinasa que fosforila un factor de iniciacin de la sntesis protica.
Mediante este mecanismo, se interfiere con la sntesis de protenas virales.
Adems el interfern activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y
estimulan a otras clulas que participan en la respuesta inmune tales como
celulas NK y linfocitos T citotxicos.