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1.

INTRODUO

O cloranfenicol, inicialmente chamado cloromicetina, foi isolado pela primeira vez
de Streptomyces Venezuelae, em 1947, por Burkholde. Dois anos mais tarde foi obtido
por sntese e produzido em escala industrial e, em 1949, foi introduzido na
teraputica.

Este composto foi o primeiro antibitico de largo-espectro apresentando
atividade contra bactrias Gram + e Gram - e tambm contra outros microrganismos.
Exerce a sua ao atravs de inibio da sntese proteica e eficaz no tratamento de
vrias doenas infecciosas.
O antibitico tornou-se muito usado no tratamento de infeces graves como a febre
tifide e outras formas de Salmonelose, nas infeces por
Haemophilus Influenza, particularmente na meningite e outras infeces graves do
sistema nervoso central e trato respiratrio. O cloranfenicol ainda muito utilizado em
alguns locais no Mundo. No entanto est associado, em indivduos susceptveis,
a efeitos txicos graves nomeadamente depresso da medula ssea, particularmente
grave na forma de anemia aplstica fatal.
Com o aparecimento de agentes mais seguros, o cloranfenicol frequentemente
considerado um antibitico de interesse puramente histrico. Todavia til em algumas
situaes, como em pessoas gravemente doentes nas quais as alternativas mais seguras
se revelam menos eficazes ou quando as alternativas no esto disponveis. Continua,
no entanto, a ser muito utilizado nos pases de Terceiro Mundo, pelo fato de ser barato e
eficaz em muitas infeces graves.
Em termos estruturais, o cloranfenicol foi a primeira substncia natural descrita que
continha um grupo nitro. Apenas um dos quatro diasterioismeros possveis (D-treo)
possui atividade anti microbiana.

2. PROPRIEDADES FISICO-QUIMICAS

Propriedades Informao
Nome D(-)-treo-1-(p-nitrofenil)-2,2-dicloroacetamido-
1,3propanodiol
Nmero CAS 56-75-7
Frmula qumica C
11
H
11
C
l2
N
2
O
5

Peso molecular 323,132g/mol
Cor branca , acinzentada ou amarelada
Sabor amargo
Estado fsico Cristais, p cristalino, agulhas ou placas
alongadas
Ponto de fuso (C) 150,5-151,5
pH neutro
Presso de vapor (mmHg) 1,73x 10
-12

Solubilidade
Na gua a 25C Ligeiramente solvel (2,5mg/ml)
Propilenoglicol 150,8 mg/ml


3. DERIVADOS

O cloranfenicol, tianfenicol e florfenicol so todos
antibiticos bacteriostticos de amplo espectro que atuam inibindo a atividade da
peptidiltransferase e afetam a sntese proteica.
O tianfenicol estruturalmente semelhante ao cloranfenicol mas difere deste pela
presena de um grupo sulfometilo em vez do grupo p-nitro.
O florfenicol um anlogo do tianfenicol e contm um tomo de flor em vez de
um grupo hidroxilo no carbono 3. A substituio nesta posio reduz o nmero de locais
disponveis para acetilao bacteriana, possivelmente tornando o antibitico mais
resistente inativao bacteriana. Tanto o uso de tianfenicol como o de florfenicol est
aprovado na Unio Europeia para gado, ovelhas, porcos e galinhas. Em avirios
prtica comum administrar estes antibiticos atravs da gua dos animais.
O cloranfenicol e alguns dos seus derivados, como o tianfenicol e azidanfenicol, tem
sido utilizados ao longo dos anos na medicina humana. Alguns steres do cloranfenicol
como o palmitato ou succinato de cloranfenicol tm sido produzidos para aplicaes
teraputicas. No exibem atividade anti-microbiana at o cloranfenicol ser libertado
aps a hidrlise por esterases.
O succinato de cloranfenicol mostra boa solubilidade na gua e por este motivo
utilizado para aplicaes parenterais.
O azidamfenicol s utilizado em gotas oculares.

50% Acetamida 5%
Clorofrmio solvel
Metanol Muito solvel
Etanol Muito solvel
Butanol Muito solvel
Acetato de etilo Muito solvel
Acetona Muito solvel
ter solvel
Benzeno Insolvel
ter de petrleo Insolvel
leos vegetais Insolvel
Estabilidade muito estvel , pode ser armazenado por longos
perodos temperatura ambiente .
Biodisponibilidade 75%-90%
Metabolismo Heptico
Tempo de meia-vida nos humanos 1,6 4,6 horas
Excreo Renal


4. MECANISMOS DE AO

O cloranfenicol um antibitico inibidor da sntese proteica em bactrias. Este
composto tem uma ao bacteriosttica e uma vez descontinuado o tratamento, volta a
ocorrer sntese proteica. Surpreendentemente, para concentraes de 100 g/ml, o
cloranfenicol exibe um mecanismo bactericida contra alguns agentes patogenicos
importantes como H. influenzae, S. pneumoniae e Neisseria meningitidis. Admite-se
que alm da inibio da sntese proteica, ocorra tambm uma agresso direta dos
invlucros bacterianos.
de destacar que s o ismero D (-) treo tem poder anti-microbiano. Assim, o
cloranfenicol na forma levgira o composto ativo.
Para atingir o seu local de atuao, o cloranfenicol tem de atravessar as membranas
bacterianas. Apesar de as molculas de cloranfenicol serem lipfilas, estas parecem
atravessar a membrana exterior atravs dos canais de porina, comportando-se como as
molculas hidrfilas. E.coli sem porinas so resistentes ao cloranfenicol, o que apoia a
via hidrfila para a penetrao bacteriana do cloranfenicol.
O cloranfenicol exerce a sua atividade bacteriosttica por se ligar reversivelmente
subunidade 50S dos ribossomas 70S bacterianos, na cavidade da peptidiltransferase,
graas interao dos tomos de oxignio do grupo p-nitro com os nucleotdeos da
cavidade. Isto impede a ligao do aminoacil-tRNA ao local aceptor na subunidade 50
S ribossomal e a transferncia de aminocidos para as cadeias peptdicas em
crescimento.
A formao de ligaes peptdicas , ento, inibida.


.
Os ribossomas eucariticos no so alvo do cloranfenicol ou dos seus derivados.
No entanto, pensa-se que o cloranfenicol interage com os ribossomas eucariticos que
so semelhantes na sua estrutura aos ribossomas bacterianos
(ribossomas mitocondriais). Assim, o cloranfenicol a sntese de protenas da
membrana mitocondrial interna de mamferos, atravs da inibio
da peptidiltransferase ribossmica.
As protenas cuja sntese inibida incluem subunidades
da citocromo C oxidase, ubiquinona citocromo C redutase e a ATPase de translocao
de prtons, importantes no metabolismo. As clulas eritropoiticas dos mamferos
mostram-se particularmente sensveis ao frmaco que vai causar uma supresso da
funo da medula ssea.
Como o cloranfenicol se liga ao ribossoma no mesmo local que as lincosamidas
(ex: clindamicina) e macroldeos (ex: eritromicina) podem ocorrer interaes quando
administrados simultaneamente com o cloranfenicol.



5. FARMACOCINTICA

O cloranfenicol muito lipossolvel o que facilita a sua difuso nos tecidos e
fluidos, penetrando muito bem pela barreira hematoenceflica. Apesar de ser de largo
espectro, a sua utilizao teraputica limitada devido aos seus efeitos secundrios.
Sendo particularmente amargo, usado por via oral sob a forma de palmitato de
cloranfenicol. Para aplicao parentrica recorre-se ao succinato de sdio, dado que
um ster muito hidrossolvel que pode administrar-se por via endovenosa.
S o ismero D (-) treo tem poder antimicrobiano, dizendo-se que o
cloranfenicol levorotatrio o composto ativo.

Absoro
O cloranfenicol rapidamente absorvido no trato gastrointestinal.
Os seus steres de uso oral sofrem hidrlise gastrointestinal por ao de esterases, o
que leva libertao das respectivas bases, originando-se a sua subsquente absoro. Os
picos plasmticos so alcanados duas ou trs horas aps a administrao.
Local para a formao de O-glucoronideo
Normalmente no h diferenas significativas entre os nveis plasmticos quando se
administra cloranfenicol ou palmitato de cloranfenicol, exceto em recm-nascidos onde
a hidrlise do palmitato mais lenta ou errtica.
A distribuio IV do succinato de cloranfenicol no origina concentraes
plasmticas de cloranfenicol idnticas em todas as faixas etrias. De fato, no adulto h
maior reprodutibilidade de nveis aps injeo do que nas crianas e nos recm-
nascidos. Isto deve-se ao fato de a hidrlise do succinato ser feita por estrerases (fgado,
rim, pulmo) cujo teor ou potncia menor nos recm-nascidos, aumentando na criana
e adulto. Mesmo nos adultos a biodisponobilidade do succcinato de cloranfenicol no
a mesma, dependendo da sua clearance renal.

Distribuio
O cloranfenicol extensivamente distribudo pelo corpo humano,
independentemente da via de administrao. Pode ser encontrado no corao,
pulmes, figado, rins, bao, fluido pleural, fluido seminal, fluido ascitico e saliva.
Cerca de 50% a 60% do cloranfenicol no sangue encontra-se ligado albumina. Este
antibitico atravessa a barreira hemato-enceflica e as suas concentraes no
fluido crebro-espinal podem alcanar 60% das alcanadas no plasma.
A concentrao atingida no tecido cerebral iguala ou supera a atingida no plasma.
O cloranfenicol atravessa facilmente a barreira placentria e secretado no leite
materno.
Tem um tempo de meia-vida entre 1,6 a 4,6 horas (este tempo maior nos recm
nascidos), com um volume de distribuio aparente de 0,2 a 3,1L/Kg.
O tempo de meia-vida maior a seguir a administrao oral do que a seguir a
administrao intravenosa.

Metabolizao e eliminao
A maioria do frmaco inativado quer por conjugao com o cido glucurnico
quer por reduo originando aril aminas inativas. O cloranfenicol ativo representa cerca
de 10% da dose total administrada e os seus produtos de degradao inativos
representam cerca de 90% do total e so eliminados pela urina. Uma pequena
quantidade de frmaco ativo excretada na bile e nas fezes.
O metabolismo heptico a glucurondeo inativo constitui a principal via de
eliminao do cloranfenicol.









Os doentes com cirrose heptica ou com comprometimento da funo heptica
apresentam uma diminuio da depurao metablica, devendo-se ajustar a dose do
frmaco nesses indivduos. O tempo de meia-vida do cloranfenicol correlaciona-se com
as concentraes plasmticas de bilirrubina. Cerca de 50% do cloranfenicol ligam-se s
protenas plasmticas mas essa ligao encontra-se diminuda nos doentes com cirrose e
nos recm-nascidos, mostrando-se necessrio o ajuste de dose. O tempo de meia-vida
do frmaco no sofre alterao significativa pela insuficincia renal ou pela hemodilise
e, em geral, no h necessidade de ajuste da dose. A variabilidade significativa no
metabolismo e na farmacocintica de cloranfenicol em recm-nascidos, lactentes e
crianas exige a monitorizao das concentraes plasmticas. (18,19)





6. ESPECTRO DE AO
Apresenta uma ao bacteriosttica e, em altas concentraes, bactericida. A
maioria das bactrias anaerbias, bactrias Gram positivas (incluindo a maioria das
espcies de MRSA), espcies de Clostridium e Gram negativas incluindo B.fragilis, so
susceptveis. A maioria das bactrias aerbias so tambm inibidas pelo cloranfenicol.
No entanto o cloranfenicol raramente utilizado nos pases desenvolvidos porque
existem alternativas menos txicas.
de realar que mais de 95% das estirpes de: H. influenzae, N. meningitidis,
N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, Brucella e Bordetellapertussis so susceptveis
ao cloranfenicol. Este antibitico tambm ativo
contra rickettsia, clamdia, micoplasma e espiroquetas. No tem atividade
contra Pseudomonas aeruginosa nem espcies de Enterobacter.
Apresenta alguma atividade contra Burkholderia pseudomallei mas j no
utilizado, por rotina, para o tratamento deste microrganismo, tendo sido substitudo
por ceftazidima e meropenem.


7. USO CLNICO

Por ser potencialmente txico, por existirem resistncias bacterianas e pela
disponibilidade de muitas outras alternativas efetivas, o cloranfenicol raramente usado
exceto em infeces graves por microrganismos multi-resistentes, que permanecem
susceptveis a este antibitico.
Originalmente, o cloranfenicol estava recomendado para o tratamento da febre
tifide mas a presena difundida de Salmonella typhi multiresistente excluiu o seu uso
nesta infeco, salvo nos casos em que o microrganismo se revela sensvel. Pode ser
utilizado como agente de segunda linha para o tratamento de Clera quando esta no
susceptvel s tetraciclinas.
Devido sua excelente capacidade de penetrar no liquido cefaloraquidiano (superior
s cefalosporinas), o cloranfenicol continua a ser o frmaco de primeira-escolha para o
tratamento de abcessos cerebrais causados por Estafilococos.
Tambm til no tratamento de abcessos cerebrais causados por outros
microrganismos conhecidos ou quando se desconhece o agente etiolgico.
O cloranfenicol ativo contra os trs agentes principais da
meningite: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus
influenzae. Nos pases em desenvolvimento ainda o frmaco eleito para o tratamento
de meningite em doentes alrgicos penicilina e cefalosporinas.
Deve ser considerado para o tratamento de infeces graves por Rickettsia como
febre maculosa das Montanhas Rochosas e infeces por H. influenzae.


ativo contra Enterococcus faecium e por isso poder ser eventualmente utilizado
nas infeces por enterococcus resistentes vancomicina.
O cloranfenicol tpico tem sido o frmaco de escolha para o tratamento e preveno
de infeces oculares superficiais em muitos pases, por ter largo espectro, ser barato,
penetrar nos tecidos oculares e no humor aquoso. Nas infeces oculares tem uma
eficcia de 91-93% e ativo contra cerca de 94% dos agentes patognicos que afetam o
olho.
Este medicamento tambm usado em dermatologia.
de realar que devido aos efeitos adversos que apresenta, no se deve optar
pelo cloranfenicol quando existam outros frmacos menos txicos eficazes e no contra-
indicados no doente em questo.



8. USO ANIMAL

O uso de cloranfenicol na medicina veterinria est limitado a animais de estimao
e animais no destinados a consumo.
O seu uso foi banido de todos os animais destinados a consumo, na Unio Europeia,
em 1994 para proteo do consumidor dos potenciais efeitos adversos resultantes de
resduos de cloranfenicol em carcaas de animais. Devido ao efeito de anemia
aplstica irreversvel e independente da dose, verificado nos humanos, no se pde
determinar o valor de NOAEL (no observed adverse effect level) deste antibitico. Em
estudos toxicolgicos, o NOAEL representa a dose mxima para a qual no se
observam efeitos adversos. O clculo do nvel mximo de resduos (MRL), que
representa o mximo de resduos aceitveis de antibitico em carcaas de animais para
abate, calculado com base no NOAEL e por este motivo que no pde ser
determinado. Assim, a legislao europeia baniu o uso de cloranfenicol tal como muitos
outros antibiticos como nitro imidazois e furazolidonas em animais destinados a
consumo.



9. MECANISMOS DE RESISTNCIA

Ao longo dos anos, as bactrias desenvolveram mecanismos que lhes permitem
sobreviver ao efeito do cloranfenicol, verificando-se que a resistncia a este antibitico
tem vindo a aumentar.
O primeiro e mais encontrado mecanismo de resistncia ao cloranfenicol
a inativao enzimtica por acetilao do frmaco via diferentes tipos
de acetiltransferases (CATs). No entanto, h tambm relatos de outros mecanismos de
resistncia como a impermeabilizao dos invlucros bacterianos, sistemas de
efluxo, inativao por fosfotransferases e a mutao do alvo ribossomal.

Inativao enzimtica do antibitico
Virtualmente, todas as funes qumicas do cloranfenicol contribuem para a sua
eficcia como inibidor. Por este motivo no surpreendente que tenham sido detectadas
resistncias mediadas por enzimas que efetuam desalogenao, reduo do grupo nitro,
hidrlise no grupo amida e modificao de um ou dos dois grupos hidroxilos quer
por fosforilao ou acetilao do antibitico. As enzimas responsveis por estas reaes
so normalmente encontradas em vrios organismos conferindo-lhes resistncia ao
cloranfenicol.
Clinicamente, o principal mecanismo bacteriano de resistncia ao cloranfenicol
deve-se produo de cloranfenicol-acetiltransferases (CAT). O gene cat (gene
responsvel pela codificao das enzimas CAT) espalha-se das estirpes resistentes para
as no resistentes atravs de plasmdeos.
As CAT promovem a acetilao da molcula de cloranfenicol no hidrxilo em C3,
originando um derivado que, como no consegue interagir com
os ribossomas bacterianos, destitudo de atividade anti-bacteriana.
So capazes de inativar o cloranfenicol mas tambm como os seus derivados
tianfenicol e amidanfenicol.
Devido substituio do grupo hidroxlico no carbono 3 por um tomo de flor, o
local receptor de grupos acetil no florfenicol, tambm um derivado do cloranfenicol, foi
estruturalmente alterado. Esta modificao concedeu ao florfenicol resistncia
inativao pelas enzimas bacterianas e, consequentemente, estirpes que no
eram suscetveis ao cloranfenicol por terem CATs, so suscetveis ao florfenicol.
de salientar que os plasmdeos que codificam para as acetiltransferases possuem
genes de resistncia a outros grupos de antibiticos, os quais podem ser co-transferidos
para outras espcies bacterianas por recombinao gentica.
Para alm da inativao por acetilao, h outras formas de inativar o cloranfenicol.
Por exemplo, as estirpes de S.venezuelae produtoras de cloranfenicol escapam
toxicidade do seu prprio metabolito porque fosforilam o grupo hidroxila em C3
tornando-o inativo atravs da enzima cloranfenicol 3-O-fosfotransferase (CPT). A CPT
pode tambm fosforilar o percursor imediato do cloranfenicol.

Impermeabilizao dos invlucros bacterianos
Foram descritos mecanismos baseados na diminuio da permeabilidade das
barreiras e que so mais frequentes em certas estirpes de bactrias Gram negativo onde
se verifica ausncia de porinas.
A perda de protenas membranares desempenha um papel fundamental na
resistncia de estirpes de H. influenzae e B. cepacia.
Na S. Typhi, a falta da protena OmpF, que necessria entrada de cloranfenicol
confere elevada resistncia ao antibitico.

Alterao ribossmica
Ocorre em mutantes com polipeptdeos ribossomais alterados, nomeadamente
na peptidiltransferase ou em protenas adjacentes que diminuem a ligao do
cloranfenicol ao ribossoma bacteriano. (1,52)

Sistemas de efluxo
A expulso de cloranfenicol das clulas bacterianas pode ser mediada por
transportadores especficos e /ou por transportadores de vrios frmacos.
Os transportadores especficos tm um espectro de atividade frequentemente
limitado a um nmero pequeno de compostos com estruturas semelhantes enquanto que
os transportadores de vrios frmacos (MDR) tm um espectro que abrange um vasto
nmero de substncias estruturalmente no relacionadas.
Os sistemas de efluxo usam a energia da movimentao de protes ou a hidrlise de
ATP.


10. MECANISMOS DE TOXICIDADE
O cloranfenicol atua por se ligar subunidade 5OS de ribossomas 70S (bacterianos)
e bloquear a peptidil tranferase.
As clulas de mamferos contm ribossomas 80S, que no so afetados pelo
cloranfenicol. No entanto as mitocndrias dos mamferos contm
ribossomas 70S. Assim, o cloranfenicol nos mamferos vai inibir preferencialmente a
sntese de protenas mitocondriais.
Outros efeitos a contribuir para a toxicidade incluem a produo de espcies reativas
de oxignio, a produo de metabolitos reativos e a susceptibilidade gentica.

Efeitos mitocondriais
Para alm do papel desempenhado na respirao celular e produo
de energia, as mitocndrias esto envolvidas na regulao do crescimento celular,
diferenciao celular e apoptose.
Assim, quando a funo mitocondrial fica comprometida a proliferao e
diferenciao celular podem diminuir ou parar.
A transcrio e traduo do DNA mitocondrial em protenas funcionais um
componente chave da hematopoiese. O cloranfenicol bloqueia a sntese de
protenas mitocondriais nas clulas eucariotas e isto causa anormalidades hematolgicas
semelhantes s observadas em estados que precedem a leucemia e na sndrome
mielodisplsico.

Espcies reactivas de oxignio e apoptose
Foi identificado na urina humana um aldedo, resultante do metabolismo do
cloranfenicol. A oxidao
de aldedos por xantina oxidases ealdedo oxidases leva formao de radicais livres.
Num estudo realizado proposta uma associao entre a produo de radicais livres,
apoptose, supresso da medula ssea e anemia aplstica. Neste estudo foram
feitas experincias com concentraes crescentes de cloranfenicol em clulas de rim de
macaco e, a seguir, usaram-se tambm concentraes crescentes do antibitico em
clulas humanas percursoras das clulas hematopoticas. O cloranfenicol induziu
apoptose em ambas as linhas celulares num perodo de 24 horas e pensa-se que isto se
deveu ao de radicais livres.
O tratamento das linhas celulares com antioxidantes diminuiu a toxicidade mas
desconhece-se se o mesmo resultado poderia ser obtido in vivo.
Um outro estudo demonstrou que os pacientes que sofrem de anemia aplstica
tinham uma maior proporo de clulas apoptticas do que o controle.
Embora os mecanismos subjacentes ao aumento de apoptose na anemia aplstica
sejam desconhecidos, investigadores especulam que uma deficincia na produo local
de fatores de sobrevivncia aumenta os nveis de interferon- e de fator de necrose
tumoral que levam apoptose. Tambm se especula que alteraes no micro ambiente
da medula ssea possam ser as responsveis.

Metabolitos reativos e danos no DNA
Foi demonstrado que dois metabolitos do cloranfenicol produzidos por bactrias
intestinais (dehidrocloranfenicol e nitrofenilaminopropano) so mais citotxicos que o
composto original. Estes metabolitos so suficientemente estveis para atingir a medula
ssea onde podem ser substratos de uma reao de nitro reduo.
O metabolito nitroso do cloranfenicol produzido no fgado, embora
seja citotxico in vitro, in vivo no estvel e degrada-se antes de atingir a medula
ssea. No entanto, a formao de intermedirios com o grupo nitro, ao nvel da medula
ssea, pode interferir com a produo de fatores estimulantes do crescimento de
colnias celulares e assim mediar alteraes na medula ssea.
A nitro- reduo do cloranfenicol produz uma amina que por sua vez pode causar
danos nas clulas estaminais levando a anemia aplstica e, possivelmente, a
leucemia. Indivduos que produzem mais metabolitos txicos ou que tm maior
capacidade de nitro-reduo podem estar mais predispostos ao dano nas clulas
estaminais.
Um estudo veio a dar mais consistncia a hiptese de metabolitos da nitro-
reduo do cloranfenicol serem responsveis pela carcinogenecidade do composto ao
demonstrar que um derivado sinttico do cloranfenicol-tianfenicol, que apresenta um
grupo sulfometilo em vez do grupo nitro, embora induza depresso da medula ssea
reversvel, no induz danos no DNA ou carcinogenecidade.


Reao de nitro-reduo:




A nitro-reduo catalisada por enzimas da microflora intestinal e por duas
enzimas hepticas: Citocromo P450 e NAD(P)H-
quinonaoxidoredutase (uma flavoprotena citoslica tambm designada DT-diaforase).
Em certas circunstncias, uma terceira enzima heptica aldedo oxidase- pode tambm
catalisar a reao de nitro-reduo.
A reao necessita de NAD(P)H e inibida pelo oxignio. O ambiente anaerbio
da parte inferior do trato gastrointestinal adequa-se reao de nitro-reduo e por
este motivo que a microflora intestinal contribui significativamente para esta reao.
A nitro-reduo um exemplo de como, em condies de baixa tenso de oxignio,
o citocromo P450 pode catalisar a reduo de xenobiticos.
Pensa-se que a nitro-reduo pela microflora intestinal desempenha um papel
importante na toxicidade de vrios compostos nitro aromticos.

11. EFEITOS ADVERSOS

A natureza lipfila do cloranfenicol e a sua capacidade para inibir a sntese proteica
em ribossomas do tipo procariota, contribuem para os efeitos txicos exibidos.
O cloranfenicol inibe a sntese de protenas da membrana mitocondrial interna
atravs da inibio da peptidiltransferase ribossmica. Estas protenas cuja sntese
inibida incluem subunidades da citocromo C oxidase, ubiquinona-
citocromo C redutase e a ATPase de translocao de protes, que so muito importantes
no metabolismo aerbio.



Hematotoxicidade
Discrasias sanguneas:
O efeito mais grave do cloranfenicol a depresso da medula ssea. H registo
de discrasias sanguneas (anemia aplstica, anemia
hipoplastica, trombocitopenia e granulocitopenia) que ocorreram aps a toma
de cloranfenicol.
Existe um tipo irreversvel de depresso da medula, independente da dose -
anemia aplstica - que apresenta alta taxa de mortalidade e aparece semanas ou meses
aps a terapia. Esta anemia irreversvel idiossincrtica ocorre em menos de 1 em cada
25000 pacientes.
Embora a anemia aplstica tenha inicialmente sido associada ao uso oral
de cloranfenicol, j foi tambm relatada com uso intravenoso, intramuscular, tpico e
at uso oftlmico.

Neste ltimo uso o risco de anemia aplstica muito baixo (inferior a
1 por milho).
O cloranfenicol no deve ser usado topicamente por perigo de pequenas quantidades
poderem ser absorvidas e, raramente, causarem anemia aplastica.

Porque ocorre anemia aplstica?
Molculas com o grupo nitro reduzido provocam alteraes no DNA de clulas
de E.coli, incluindo a perda da sua estrutura helicoidal e rupturas nas
fibras polinucleotdicas. H fortes evidncias de que tanto as clulas bacterianas como
as clulas humanas sofrem o mesmo efeito, pelo que de admitir que a toxicidade
do cloranfenicol possa ser devida a leso irreversvel do DNA causada pelo grupo nitro.
Para alm da anemia aplstica irreversvel pode tambm aparecer um tipo reversvel
de depresso da medula ssea que est relacionada com a dose. Este tipo caracterizado
por vacuolizao das clulas eritrides, reduo de reticulcitos e leucopenia e
desaparece quando o medicamento retirado.
A anemia sideroblstica (acumulao de ferro nos eritroblastos da medula ssea)
tambm um distrbio sanguneo possvel. Pensa-se que este efeito resulta de um defeito
na biossntese do grupo heme em que ocorre inibio de protenas mitocondriais muito
importantes. Esta inibio leva diminuio na expresso do receptor da transferrina e
diminuio da sntese de ferritina.
Outro possvel efeito hemoglobinria paroxstica noturna (anemia hemoltica
crnica caracterizada pela presena de hemcias na urina).
A leucemia uma reao adversa muito grave que foi relacionada com o uso
de cloranfenicol ,embora as evidncias sejam limitadas.

Cardiotoxicidade:
O cloranfenicol deprime a contratibilidade do miocrdio por interao direta com
os cardiomicitos ou por efeito indireto em que baixa a concentrao de clcio nos
espaos extracelulares. No entanto este efeito raro.

Neurotoxicidade:
O cloranfenicol causa neurotoxicidade que se manifesta por neurite ptica
(inflamao do nervo ptico) e neuropatia perifrica (leso de nervo perifrico) . Estes
efeitos ocorrem devido perda de neurnios (ao nvel da retina) e a degenerao
neuronal ao nvel do sistema nervoso perifrico.

Sndrome do beb cinzento:
A sndrome do beb cinzento uma reao potencialmente fatal
ao cloranfenicol que ocorre principalmente em recm nascidos.
Esta sndrome provoca nos pacientes a cor cinzenta devido acumulao do
antibitico no sangue, por falta da glucoronil transferase. Esta ausncia deve-se
imaturidade heptica e deficiente excreo renal do cloranfenicol no conjugado.
As manifestaes caractersticas desta sndrome so distenso abdominal, vmitos,
cianose progressiva, respirao irregular, hipotermia, flacidez e colapso circulatrio
levando frequentemente morte.
A ocorrncia desta sndrome est relacionada com a dose e geralmente associada
com concentraes sricas superiores a 50 g/ml. Foi tambm relatada a ocorrncia
desta sndrome, embora raramente, em crianas pequenas e aps overdoses em adultos.

Efeitos sobre o feto:
O cloranfenicol pode interferir com a mitocndria e causar depleo de ATP,
inibio da respirao mitocondrial e da atividade da citocromo oxidase,
levando a atrasos no crescimento ou morte no embrio. No entanto, no causa
malformaes no feto.

Isto pode ser devido ao fato de o cloranfenicol atuar de forma
no especifica sobre os rgos.

Carcinogenicidade:
H poucas evidncias de carcinogenicidade do cloranfenicol nos humanos e animais
de experincia. No entanto, o cloranfenicol induz anemia aplastica que por sua vez est
relacionada com a ocorrncia de leucemia. Foram reportados vrios casos
que demostram a ocorrncia de leucemia aps administrao de cloranfenicol. Assim,
pensa-se que o cloranfenicol carcinognico para os humanos.

Outros efeitos adversos:
Reaces de hipersensibilidade: Embora sejam relativamente pouco comuns, podem
ocorrer exantemas cutneos maculares ou vesiculares. A febre pode aparecer
simultaneamente, ou pode constituir a nica manifestao. O angioedema representa
uma manifestao rara. Podem ocorrer reaes de Jarisch-Herxheimer aps a terapia
com cloranfenicol no tratamento da sfilis, brucelose e febre tifide.

SNC: pesadelos, cefaleia, confuso mental, depresso, reao de Jarisch-
Herxheimer, manifestaes epileptiformes, perda de apetite e inibio seletiva do sono
paradoxal.

Efeitos dermatolgicos: exantema, necrose epidrmica txica, urticria, urticria de
contato imunolgico, sndrome de Steve-Johnson, doenas nas
unhas eritema multiforme.

Efeitos gastrointestinais: diarreia, estomatite, enterocolite, vmitos, glossite, nuseas,
colite pseudo menbranosa, descolorao fecal (preta, azul, azul-esverdeada). Podem
ocorrer mas tm baixa incidncia.

Efeitos neuromusculares e esquelticos: parestesias, neuropatia perifrica.

Efeitos oculares: papiledema especialmente notado em doentes com fibrose cstica,
mudanas na cor da viso, nistagmo, anomalias na cor da viso.

Outros: o cloranfenicol pode tambm causar leses no crtex da glndula adrenal.
Devido a alteraes na microflora normal, pode causar candidase oral ou vaginal.


12. INTOXICAO AGUDA

A overdose causa frequentemente nuseas e vmitos. Os efeitos devem-
se capacidade do cloranfenicol inibir a sntese proteica em clulas que sofrem rpida
multiplicao. Ocorre tambm acidose metablica como resultado da inibio das
enzimas mitocondriais, fosforilao oxidativa e biognese mitocondrial. Raramente
pode ocorrer colapso respiratrio sbito (5 a 12 horas aps intoxicao aguda). O
comprometimento cardiovascular mais frequente em pacientes com concentraes
sricas superiores a 50 g/ml.
O cloranfenicol no atinge rapidamente a concentrao mxima sangunea por isso
os doentes intoxicados devem ser seguidos durante pelo menos as 12 horas
seguintes exposio.
A lavagem orogstrica pode ser til quando a ingesto ocorreu h pouco tempo e o
doente no vomitou. Deve ser dado oralmente 12 g/Kg de carvo ativado.
Devido ao rpido metabolismo deste antibitico geralmente no se justifica a
utilizao de mtodos de eliminao com hemodilise ou hemoperfuso de carvo
ativado. No entanto, estes mtodos diminuem a concentrao plasmtica de
cloranfenicol e podem ser teis em pacientes intoxicados com doses muito elevadas ou
em pacientes com grave disfuno heptica ou renal. A transfuso baixa as
concentraes sricas em recm-nascidos.
Nos pacientes que recuperam devem ser vigiados de modo a detectar
sinais de supresso de medula ssea.


13. CONTRA-INDICAES
O cloranfenicol est contra-indicado:
Em pessoas com histria de hipersensibilidade e/ou reao txica.
Em pessoas com baixo nmero de glbulos vermelhos, brancos ou plaquetas.
No tratamento de infeces vulgares.
Na preveno de infeco bacteriana.
Em pessoas que tomam outros frmacos capazes de afetar negativamente a
medula ssea.


14. INTERAES

O cloranfenicol inibe as enzimas microssomais e pode interferir com o metabolismo
do alfentanil, clorpropamida, fenobarbital, fentoina, tolbutamida, primidona,
fenobarbital, pentobarbital, tacrolimos, ciclofosfamida, varfarina e outros frmacos
metabolizados pelo sistema microssomal.
A dosagem dos frmacos afetados pode ter de ser ajustada.
Este efeito de inibio pode ser devido capacidade do cloranfenicol atuar
como substrato suicida na inativao do citocromo P450, possivelmente pela ligao do
derivado cido oxmico a resduos de lisina da molcula do citocromo.
O citocromo P450 desempenha um papel essencial na oxidao de compostos
endgenos e exgenos. Num estudo efetuado in vitro demonstrou-se que o
cloranfenicol, a concentraes clnicas relevantes, tem um potente efeito inibitrio no
CYP2C19, CYP3A4, e em menor extenso no CYP2D6. A inibio do CYP2C19 e
CYP3A4 pelo cloranfenicol parece ser a mais relevante nas interaes entre frmaco e
outros frmacos co-administrados.
Frmacos como a rifampicina, ou fenobarbital que induzem as
enzimas microssomais podem aumentar o metabolismo do cloranfenicol e assim reduzir
a sua concentrao.
Anti coagulantes: O cloranfenicol pode prolongar o tempo de protrombina em
pacientes a receber anticoagulantes por interferir com a produo de Vitamina K pelas
bactrias intestinais
Anti-anmicos: A terapia com cloranfenicol pode atrasar a resposta a preparaes
contendo ferro, Vitamina B12 ou cido flico no tratamento de anemias.
Agentes antibacterianos: H relatos de que o cloranfenicol antagoniza a atividade
bactericida de penincilinas e aminoglicosideos in vitro e h mdicos que recomendam a
no utilizao concomitante destes frmacos. No entanto, in vivo, o antagonismo no
foi demostrado e o cloranfenicol foi usado com sucesso juntamente com
ampicilina, penincilina G ou aminoglicosideos sem decrscimo aparente da atividade.
Outros antibiticos que se ligam subunidade ribossomal 50S de bactrias
susceptveis (eritromicina, clindamicina, lincomicina, etc) podem antagonizar a
atividade do cloranfenicol ou vice-versa.
Terapia com radiao ou frmacos mielo supressivos: A administrao
concomitante com cloranfenicol pode resultar numa maior supresso da medula ssea
(efeito cumulativo).


15. POSOLOGIA

O cloranfenicol deve ser prescrito nas doses recomendadas, responsveis pelo efeito
teraputico. A administrao de 50mg/kg/dia em doses divididas vai produzir nveis
sricos para os quais a maioria dos organismos susceptveis vai responder.

Adultos:
Devem receber 50mg/kg/dia em doses espaadas de 6 em 6 horas. Em casos
excepcionais, nos pacientes com infeces causadas por microrganismos
moderadamente resistentes, deve-se aumentar a dose at 100 mg/kg/dia para atingir
concentraes sricas suficientes para eliminar o microrganismo. No entanto, deve
diminuir-se a dose logo que possvel. Adultos com insuficincia renal e/ou heptica
podem ter capacidade diminuda de metabolizar excretar o frmaco e as doses devem
ser ajustadas.

Pediatria:
Devem ser dados 50mg/kg/dia divididos em 4 doses, de 6 em 6 horas para haver
eficcia contra a maioria dos organismos susceptveis. No caso de infeces muito
graves (ex: bacteremia ou meningite) pode ser necessrio aumentar a dose para
100mg/kg/dia devendo esta ser reduzida para 50mg/kg/dia logo que possvel. Crianas
com insuficincia renal ou heptica podem reter quantidades excessivas do frmaco e
por isso pode ser necessria a diminuio da dose.

Rcem-nascidos:
Devem ser administrados 25mg/kg/dia distribudos em quatro doses iguais,
dadas de 6 em 6 horas. Em casos muito graves deve aumentar-se a concentrao
mas nunca ultrapassando o nvel teraputico.
Aps as primeiras duas semanas de vida, os recm-nascidos podem receber at
50mg/Kg/dia, administrados em 4 doses com intervalos de 6 horas entre elas. Estas
recomendaes so importantes porque a concentrao srica em recm-nascidos com
menos de duas semanas de vida diferente dos outros bebs. Estas diferenas devem-se
a variaes na maturidade das funes metablicas do fgado e dos rins.

Pediatria em doentes com processos metablicos imaturos:
Em crianas com imaturidade nos processos metablicos, uma dose de 25mg/kg/dia
geralmente produz nveis teraputicos no sangue.


16. PRECAUES ESPECIAIS

Tratamentos repetidos de cloranfenicol devem ser evitados e se possvel o tratamento
no deve exceder o tempo necessrio cura com pouco ou nenhum risco de recada.
O cloranfenicol tem um ndice teraputico estreito. Nveis sricos excessivos
podem resultar da administrao, na dose recomendada, a crianas ou pacientes com
insuficincia heptica ou renal. A dose deve ser ajustada de acordo com a doena e
idade ou, preferencialmente, deve monitorizar-se a concentrao srica.
O frmaco deve ser descontinuado se aparecer reticulocitopenia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia ou outros distrbios hematolgicos.
O uso deste antibitico, tal como o uso de outros antibiticos pode resultar num
desenvolvimento de organismos no susceptveis (bactrias, fungos e vrus).
Sintomas oculares como diminuio bilateral da acuidade visual podem preceder
o incio de neurite ptica que, raramente, pode levar cegueira. Se aparecer neurite
ptica ou perifrica o tratamento deve ser descontinuado.
No se deve usar cloranfenicol no ouvido no caso de haver perfurao do
tmpano.
No se deve usar este antibitico no caso de haver resistncias que podem correr
em espcies de estafilococos, Salmonella, Shigella, E. colie, raramente, H. influenzae.
Quando usado topicamente em associao a corticosterides os sinais
de superinfeco podem ser mascarados.
Gravidez: O cloranfenicol atravessa facilmente a placenta. No esto
documentadas m-formaes e o uso de cloranfenicol no incio da gravidez apresenta
pouca ou nenhuma risco teratognico ao feto. No entanto, no deve ser usado na
gravidez avanada ou durante o parto devido potencial toxicidade nos recm-nascidos.
Lactao: O cloranfenicol excretado no leite humano aps administrao
oral. Por este motivo devem ser muito bem avaliados os riscos e benefcios para a
me e se no se justificar o uso, ento deve interromper-se a teraputica.
Recm-nascidos: Deve ser administrado com cuidado para evitar a toxicidade.
Os nveis sricos devem ser monitorizados.


17. EXPOSIO AMBIENTAL

O cloranfenicol pode ser libertado para o ambiente e pode ser encontrado em vrios
esgotos devido ao seu uso medicinal e uso na pesquisa de agentes bacterianos indicados
para determinada infeco. Tambm pode ter origem nas bactrias do solo -
Streptomyces venezuelae.
Se lanado para a atmosfera vai existir na forma de aerossol e removido atravs da
sua deposio.
O cloranfenicol reage com radicais hidroxlicos produzidos por reaes
fotoqumicas o que faz com que o seu tempo de meia-vida na atmosfera seja de 12
horas.
Se lanado para a gua ser essencialmente no voltil mas no se espera que os
processos de sedimentao e de bioacumulao em organismos aquticos sejam
significativos com este composto.
Se lanado para o solo espera-se que apresente grande mobilidade, no evaporando
nem em solos secos nem em solos midos.
O cloranfenicol pode ser biodegradado no solo e na gua.
tambm degradado ao nvel do intestino por bactrias numa reao de amidlise.
A exposio de pessoas e animais ao frmaco pode ocorrer por inalao, contato
atravs da pele, ingesto ou contato com solos e guas contaminadas. Devido aos seus
efeitos potencialmente txicos, o uso de cloranfenicol em animais destinados a consumo
humano foi banido pela FDA em 1997.

ndices biolgicos de exposio:
Alguns parmetros farmacocinticos podem ser usados para verificar a exposio ao
antibitico:
O cloranfenicol pode ser detectado no soro sanguneo, plasma, fluido cerebrospinal
e urina. rapidamente absorvido a partir do trato gastrointestinal e distribudo
extensivamente pelo corpo humano, independentemente da via de administrao.
encontrado no corao, fgado, rim, bao, fluido pleural, fluido asctico e na saliva.
No metabolismo o cloranfenicol origina o D-treo-2-amino 1 (p-nitrofenil) -
1,3 propanodiol e cloranfenicol conjugado com glucoronideo. Cerca de 90% do
cloranfenicol excretado na urina maioritariamente na forma de metablitos que
incluem derivados conjugados. Apenas 15% excretado na forma no metabolizada.
A meia-vida do cloranfenicol nos humanos adultos varia entre 1.6 a 4.6 horas. Os picos
sricos aparecem 2 ou 3 horas aps administrao oral do cloranfenicol.
Nas crianas o tempo de meia-vida maior. Em idades entre 1 e 8 dias de vida o
tempo de meia-vida varia entre 10 e 48 horas. Entre os 11 dias de vida e oito semanas os
tempos variam entre 5 a 16 horas.


18. USO ILCITO

A produo de mel uma grande indstria a nvel mundial sendo a China um dos
principais pases produtores. Em 2002 surgiram alertas nos Estados Unidos, Canad e
Europa referentes presena de resduos de cloranfenicol no mel. O uso deste
antibitico em alimentos est proibido nos pases atrs mencionados devido aos seus
efeitos potencialmente txicos.
Para monitorizar os nveis de cloranfenicol necessrio um mtodo analtico com
um limite de deteco extremamente baixo. A tcnica de cromatografia lquida com
deteco de massas (CLAE/MS) demonstrou ser eficaz nas anlises de matrizes
complexas e, particularmente na anlise de resduos de antibiticos em alimentos como
o mel.


19. REFERNCIAS
http://remiao.wix.com/toxicologia