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V

rus
rus
Microbiologia FFI 0751
Microbiologia FFI 0751
Profa
Profa
. Dra.
. Dra.
Ilana
Ilana
L. B. C. Camargo
L. B. C. Camargo
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V
V

rus
rus

Um pouco de hist
Um pouco de hist

ria
ria
1886, qumico holands Adolf Mayer: demonstrou que a doena
do mosaico do tabaco (DMT) era transmissvel de uma planta
doente para uma sadia, mas no conseguiu cultivar o agente
infeccioso (no satisfez os postulados de Koch).
1892: bacteriologista russo Dmitri Iwanowsky tentou isolar o
agente da DMT filtrando a seiva de plantas doentes em um filtro
de porcelana utilizado para reter bactrias.
o agente infeccioso passava pelos poros dos filtros!
Dcada de 1930: uso do termo virus (palavra latina para
veneno) para designar os agentes filtrveis.
1935: qumico americano Wendell Stanley isolou o vrus do
mosaico do tabaco, tornando possvel sua visualizao no ME.
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V
V

rus
rus

Caracter
Caracter

sticas gerais
sticas gerais
Parasitas intracelulares obrigatrios.
Possuem um nico tipo de cido nuclico: DNA ou RNA.
Possuem uma cobertura protica envolvendo o cido nuclico
(s vezes recoberta com um envelope de lipdeos, protenas e
carboidratos).
Multiplicam-se dentro de clulas vivas usando a maquinaria de
sntese das clulas (no se replicam sozinhos).
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V
V

rus
rus

Caracter
Caracter

sticas gerais
sticas gerais
Induzem a sntese de estruturas especializadas capazes
de transferir o cido nuclico viral para outras clulas.
Possuem poucas enzimas prprias ou mesmo nenhuma
para seu metabolismo.
Infectam invertebrados, vertebrados, plantas,
protistas, fungos, bactrias (a maioria infecta tipos
especficos de clulas).
Bacterifagos: vrus que infectam bactrias
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Tamanho dos vrus. Os vrus esto representados em azul.
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V
V

rus
rus

Estrutura
Estrutura
Vrion: partcula viral completa e infecciosa.
Composta de:
cido nuclico: DNA (fs), DNA (fd), RNA (fs) ou RNA (fd); linear ou
circular.
capsdeo: cobertura proteca do cido nuclico;
subunidades capsmeros.
envelope: presente em alguns vrus; composto de carboidratos,
protenas e lpideos; pode ser a prpria membrana plasmtica da
clula hospedeira.
podem apresentar espculas: projees de carboidrato-
protena na superfcie do envelope; funo de ancoragem na
clula hospedeira. Podem ser usadas na identificao.
Influenzavirus: alteraes constantes nas espculas, por
mutaes, dificultam imunizao permanente.
Vrus que no so cobertos por envelopes: no envelopados
capsdeo que protege o genoma viral do ataque pelas
nucleases dos lquidos biolgicos e que promove o
ancoramento da partcula s clulas sensveis
V
V

rus
rus

Estrutura
Estrutura
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V
V

rus
rus

Morfologia
Morfologia
Baseada na arquitetura do
Baseada na arquitetura do
caps
caps

deo
deo
Vrus helicoidais
Vrus Polidricos
Vrus Envelopados
Vrus Complexos
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V
V

rus helicoidal.
rus helicoidal.
Vrus Ebola
longos bastes rgidos ou flexveis
Genoma viral no interior do capsdeo cilndrico oco com estrutura helicoidal
Vrus polidrico no-envelopado.
Icosaedro 20 lados triangulares
Poliedro um slido geomtrico cuja superfcie composta por um nmero finito de
faces, em que cada uma das faces um polgono. Os seus elementos mais importantes
so as faces, as arestas e os vrtices
http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap-1-3-B.gif
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Vrus polidrico no-envelopado.
* (Vrus que infecta mamferos e que est associados
a infeces gastrointestinais, urinrias e respiratrias)
Icosadrico
Capsmero de cada face: tringulo equiltero
Ex. Vrus da raiva
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Vrus helicoidal envelopado.
~ esfricos
Ex.: Vrus da gripe (gnero Influenza)
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Vrus complexo. Bacterifago T-par.
Polidrico
Helicoidal
Ex.: Bacterifago T
Polidrico Polidrico envelopado
Helicoidal Helicoidal envelopado
V
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Morfologia
Morfologia
Baseada na arquitetura do
Baseada na arquitetura do
caps
caps

deo
deo
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V
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Taxonomia
Taxonomia
1966: Comit Internacional de Taxonomia Viral (CITV).
Agrupamento dos vrus em famlias, baseado:
no tipo de cido nuclico
no modo de replicao
na morfologia
Sufixo ales: usado para ordens
Sufixo viridae : usado para as famlias
Sufixo virus : usado para os gneros.
Espcies: designadas pelo nome vulgar
Subespcie: por nmero
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V
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rus
rus

Taxonomia
Taxonomia
Espcie viral grupo de vrus que compartilham a
mesma informao gentica e o mesmo nicho ecolgico
No foram designados eptetos especficos: espcies
virais so designadas por nomes vulgares, ex.: vrus da
imunodeficincia humana (HIV)
Exemplo:
Famlia Herpesviridae
Gnero Simplexvirus
Espcie e susbespcie: vrus do herpes humano tipo 2
(Ver tabela 13.2 do livro do Tortora para mais exemplos de famlias de vrus
que afetam os seres humanos.)
V
V

rus
rus

Taxonomia
Taxonomia
http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap-1-7-a.gif
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V
V

rus
rus

Cultivo
Cultivo
Vrus + clulas = cultivo!
Cultivo de bacterifagos em laboratrio
crescem em meio lquido e slido com clulas
bacterianas
mtodo da placa de lise: deteco e contagem de
partculas virais
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Quantificaco de vrus bacterianos utilizando o
ensaio de formao de placas de lise pela
tcnica de sobrecamada de gar.
Unidades formadoras de placas (UFP)
Mtodo de placa: deteco e contagem
V
V

rus
rus

Cultivo v
Cultivo v

rus bacterianos
rus bacterianos
V
V

rus
rus

Cultivo de v
Cultivo de v

rus animais
rus animais
1. Cultivo em animais experimentais
Estudos da resposta imune infeco
Procedimento diagnstico na identificao e
isolamento
Camundongos, coelhos e cobaias
AIDS e a falta de modelos animais naturais
Chimpanzs so infectados por HIV-1 (Lentivirus), mas no apresentam
sintomas da doena no podem ser usados no estudo dos efeitos da
multiplicao viral nem no tratamento da doena
Testes de vacinas em seres humanos
V
V

rus
rus

Cultivo de v
Cultivo de v

rus animais
rus animais
2. Cultivo em ovos embrionados
Inoculao na membrana
coriolantica
Inoculao amnitica
Inoculao alantiica
Inoculao no
saco vitelnico
Cavidade
alantica
Albumina
Membrana da
casca
Saco
areo
casca
Cavidade
aminitica
Membrana
corioalantica
Crescimento viral se manifesta pela morte do embrio
Usado na produo de vacinas (por isso a pergunta se somos alrgicos a ovo!!)
3. Cultivos celulares
Culturas primrias: Rim ou pulmo, dissociao de clulas a partir de
fragmentos do rgo perodos limitados de cultivo
Linhagens celulares: de subcultivos das culturas primrias
Linhagens diplides: so sensveis para o isolamento de vrus - Resistem
de 30 a 50 subcultivos - preparo de vacinas
Linhagens celulares estabelecidas: nmero de cromossomos diferentes de
2n - 70 passagens. Tecidos com carter neoplsico (HeLA) ou de clulas normais
(Vero). Fins de diagnstico, para isolamento, no utilizadas para vacinas
Temperatura tima: 36
o
C a 37
o
C, 35
o
C (monocamada)
pH fisiolgico: CO
2
-bicarbonato, estufa de CO
2
RPMI: manuteno de algumas linhagens celulares
V
V

rus
rus

Cultivo de v
Cultivo de v

rus animais
rus animais
V
V

rus
rus

Cultivo de v
Cultivo de v

rus animais
rus animais
3. Cultivos celulares
Substituem ovos embrionados
Clulas crescem no laboratrio em cultivos semelhantes bactria
Cultura de clulas:
Efeito citopatolgico (danos na monocamada)
Hemadsoro Agregao de eritrcitos superfcie
de clulas animais, em meio de cultura, aps
infeco por vrus.
Hemaglutinao vrus se ligam a eritrcitos
formando pontes entre eles (auxlio das espculas)
Microscopia ptica: incluses virais
coloraes Hematoxilina-eosina, Papanicolau ou laranja-de-acridina
Microscopia eletrnica: Morfologia ultra-estrutural
Clulas Vero infectadas por
Vrus da Herpes Simplex (HSV)
V
V

rus
rus

Identifica
Identifica

o
o
25
Multiplica
Multiplica

o Viral
o Viral
cido nuclico viral codifica poucos genes necessrios
biossntese de novos vrus.
protenas do capsdeo
algumas enzimas envolvidas na replicao do cido nuclico
Clula hospedeira geralmente fornece: enzimas para a sntese
protica, ribossomos, tRNA e ATP.
Ciclo de vida viral melhor conhecido o dos bacterifagos.
ciclo ltico (lise e morte da clula hospedeira).
ciclo lisognico (clula hospedeira permanece viva).
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Ciclo l
Ciclo l

tico de um
tico de um
bacteri
bacteri

fago
fago
T
T
-
-
par
par
.
.
Injeta lisozima
Contrao da bainha
Insero do ncleo da cauda
Sntese de protenas do
hospedeiro interrompida
pela degradao do seu DNA
induzida pelo vrus, pela ao
de protenas virais que
interferem com a transcrio
ou pela inibio da traduo
Perodo de Elipse: no so
formados virions completos e
infectivos
Produo da lisozima
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Ciclo lisognico do bacteri Ciclo lisognico do bacteri fago fago em em E. E. coli coli. .
Fagos lisognicos ou temperados
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Lisogenia
Lisogenia
Apresenta 3 conseqncias para a clula hospedeira:
1. clula lisognicas so imunes reinfeco pelo
mesmo fago (mas no a outros tipos)
2. fago converso: adquirem novas propriedades.
Exemplo: toxina de Corynebacterium diphtheriae
sintetizada a partir de um gene do profago.
3. transduo especializada: transferncia de
determinados genes bacterianos via profago.
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Multiplicao do Papovavirus, um vrus que contm DNA (Ex. vrus do
papiloma humano HPV, associados s verrugas).
Receptores:
Glicoprotena/protena
Varia entre hospedeiros
Stios de adsoro
Endocitose
Decapsidao
Necessrias para
multiplicao do
DNA viral
Protenas do capsdeo
voltam para o ncleo
Maturao
Fam
Fam

lia
lia
Retroviridae
Retroviridae
Vrus de RNA
Muitos retrovrus infectam vertebrados
Gnero Lentivirus inclui as subespcies HIV-1 e HIV-2 que
causam a AIDS (Sndrome da Imunodeficincia Adquirida)
Carregam sua prpria polimerase que DNA polimerase
dependente de RNA (Transcriptase reversa) (RNADNA)
Transcriptase reversa usa o RNA do vrus para sintetizar uma
fita de DNA complementar que replicada para formar um
DNA fita dupla.
Esta enzima degrada o RNA viral original
DNA integrado ao DNA cromossmico da clula hospedeira
(provirus) e nunca abandona o cromossomo.
Estgio latente
Transcrio (produzir novos retrovrus)
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Processo de multiplicao e herana dos Retroviridae. Um retrovrus pode se tornar um provrus
que se replica em estado latente, podendo tambm, produzir novos retrovrus.
RNA viral
Transcriptase reversa: DNA
polimerase dependente de RNA.
Fuso
Fam
Fam

lia
lia
Retroviridae
Retroviridae
Stio de adsoro Adsoro Fuso Penetrao
Fam
Fam

lia
lia
Retroviridae
Retroviridae
Linfcitos T
Fam
Fam

lia
lia
Retroviridae
Retroviridae
Compara
Compara

o entre V
o entre V

rus e Bact
rus e Bact

rias
rias
Doen
Doen

as virais do sistema nervoso


as virais do sistema nervoso
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Poliomielite (poliovrus)
Raiva (rabdovrus)
Encefalite arboviral (arbovrus)
Doen
Doen

as virais do sistema digestivo


as virais do sistema digestivo
Caxumba (paramixovrus)
Hepatite (HVA, HVB, HVC, HVD, HVE)
Gastroenterite viral (rotavrus, vrus tipo Norwalk)
Doen
Doen

as virais do sistema reprodutor


as virais do sistema reprodutor
Herpes genital (vrus herpes simples tipo 2 ou 1)
Verrugas genitais (papilomavrus)
AIDS (HIV - Lentivirus)
Doen
Doen

as virais dos sistemas cardiovascular e linf


as virais dos sistemas cardiovascular e linf

tico
tico
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Linfoma de Burkitt (vrus Epstein-Barr)
Mononucleose infecciosa (vrus Epstein-Barr)
Febres hemorrgicas virais clssicas
febre amarela (arbovrus do gnero Flavivirus)
dengue (arbovrus do gnero Flavivirus)
Febres hemorrgicas virais emergentes
Hantavirose (hantavrus)
Ebola (filovrus)
Doen
Doen

as virais do sistema respirat


as virais do sistema respirat

rio
rio
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Sistema respiratrio superior
Resfriado comum (adenovirus)
Sistema respiratrio superior
pneumonia viral
gripe (Influenzavirus)
Doen
Doen

as virais da pele
as virais da pele
Verrugas
Varola (ortopoxvrus)
Varicela (catapora ) e Herpes Zoster (cobreiro) herpesvrus varicela
zoster
Herpes simples (herpes simples tipo 1 e 2)
Sarampo (Morbilivirus)
Rubola (Rubivirus)
Principais vacinas para doen
Principais vacinas para doen

as virais
as virais
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Doena Vacina Indicao
Gripe Vrus inativado Pessoas saudveis com mais de 65 anos; pessoas com
doenas respiratrias crnicas
Sarampo Vrus atenuado Lactentes com 15 meses de idade
Caxumba Vrus atenuado Lactentes com 15 meses de idade
Rubola Vrus atenuado Lactentes com 15 meses de idade; mulheres em
idade frtil que no estejam grvidas
Varicela Vrus atenuado Lactentes com 12 meses de idade
Poliomielite Vrus inativado (Salk)
ou atenuado (Sabin)
Crianas; adultos, qd risco justifica
Raiva Vrus inativado Profissionais em contato com vida selvagem em reas
endmicas ou mordidas por animais; veterinrios
Hepatite B Fragmentos
antignicos do vrus
Crianas; adultos (profissionais da sade, usurios de
drogas injetveis, pessoas com mltiplos parceiros
sexuais, familiares em contato com portador)
Hepatite A Vrus inativado Pessoas em viagem para reas endmicas e durante
surtos
Varola Vrus da vaccnia vivo Certas pessoas ligadas ao servio de sade ou militar
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Droga Antiviral Modo de ao Comentrios
Anlogos de nucleosdeos e nucleotdeos
Aciclovir, ganciclovir,
ribavirina, lamivudina
Inibem a sntese de DNA ou RNA
Usados principalmente
contra herpesvrus
Cidofovir Inibe a sntese de DNA ou RNA
Possivelmente eficaz
contra a varola
Zidovudina (AZT),
didanosina, zalcitabina,
tenofovir
Antiretrovirais que bloqueiam a
sntese de DNA pela transcriptase
reversa
Usado para
quimioterapia contra HIV
Outros inibidores enzimticos
Indinavir, saquinavir Inibe a protease viral Usado para quimioterapia contra HIV
Fixao e decapsidao
Zanamivir, fosfato
de oseltamivir
Inibem a neuraminidase no vrus da gripe Tratamento da gripe
Amantadina,
zimantadina
Inibem a decapsidao Tratamento da gripe
Interferons
-interferon Inibe a disseminao do vrus para novas clulas Hepatite viral
Drogas antivirais
Drogas antivirais
41
Estrutura da droga anti-viral Aciclovir.
42
Mecanismo de ao da droga anti-viral Aciclovir.
43
Prions
Prions
1982: neurobiologista Stanley Prusiner sugeriu que protenas
infecciosas eram a causa do scrapie (doena neurolgica de
ovelhas).
Prion = Proteinaceous infectious particle.
Causam doenas neurolgicas animais do tipo encefalopatias
espongiformes.
bovinos: doena da vaca louca
Humanas: kuru, doena de Creutzfeldt-Jakob, sndrome de
Gertsmann-Strussler-Scheinker, insnia familiar fatal.
Podem ser transmitidos por meio de carne/tecido contaminado
ou por rao feita a partir de animais contaminados.
Prions
Prions
44
Prions
Prions
45
Como uma protena
pode ser infecciosa.
PrP
C
protena prion
celular (normal).
PrP
Sc
forma infecciosa da
protena prion celular
(anormal).
1 e 2: gene para PrP
C
est
no cromossomo 20. A PrP
C
produzida e secretada
para a superfcie celular.
3 a 5: a PrP
Sc
reage com a
PrP
C
na superfcie,
convertendo-se em PrP
Sc
.
6 a 8: a PrP
Sc
absorvida
por endocitose e se
acumula nos lisossomos.
V
V

rus de plantas e
rus de plantas e
Vir
Vir

ides
ides
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Vrus de plantas: morfologicamente semelhantes aos vrus
animais.
penetram por meio de feridas ou so introduzidos por
parasitas de plantas.
plen e semente podem propagar para outras plantas.
cultivados em laboratrio em culturas de clulas
vegetais sem parede ou de clulas de inseto.
Virides: pequenos fragmentos de RNA.
patgenos exclusivos de plantas (Por ex., viride do
tubrculo da batata)
tamanho de 300 a 400 nucleotdeos
sem capa protica
RNA no codifica nenhuma protena
Pesquisas revelam semelhanas entre virides e ntrons.
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Alguns do principais v
Alguns do principais v

rus de plantas
rus de plantas
Diagn
Diagn

stico
stico
ELISA ELISA
( (Enzyme Enzyme- -linked linked
immunosorbent immunosorbent assay assay) )
Detectando ant Detectando ant geno geno
ou ou
Anticorpo Anticorpo
no soro do paciente no soro do paciente
Diagn Diagn stico imunol stico imunol gico Diagn gico Diagn stico Molecular stico Molecular
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
Influenza
Influenza
Encontrado em muitos animais: aves, porcos, baleias, cavalos, focas
At 1998, somente o virus H1N1 circulava na populao de porcos nos
EUA. Em 1998, vrus H3N2 de humanos porcos Doena!
Doena!!
(Tortora 10
th
ed)
Os vrus influenza so compostos de RNA de hlice nica, da famlia dos
Ortomixovrus, e subdividem-se emtrs tipos A, B e C, de acordo com sua
diversidade antignica.
Os vrus podemsofrer mutaes, ou seja, podempassar por
transformaes emsua estrutura.
Os tipos A e B, comparados ao tipo C, tmmaior poder de causar a
doena (morbidade) e morte (mortalidade).
As epidemias e pandemias, geralmente, esto associadas ao vrus
influenza A.
Influenza
Influenza
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/informe_tecnico_vacina_18_03.pdf
Os subtipos diferem por certas protenas na superfcie do vrus:
Hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA).
Existem 16 subtipos diferentes de HA e 9 de NA dos vrus Influenza A
Influenza
Influenza
O vrus da influenza tem um genoma composto de 8
segmentos separados.
Um genoma segmentado permite que os genes dos vrus se
mistureme criemum novo vrus influenza A se vrus de 2
diferentes espcies infectama mesma pessoa ou animal.
Mudana antignica (antigenic shift).
Influenza
Influenza
Influenza
Influenza
Combinaes de H e A so possveis
(Tortora 10
th
ed)
Cada combinao um subtipo diferente
Vrus da Gripe Humana subtipos que ocorrem em humanos
3 subtipos conhecidos: H1N1, H1N2, H3N2
Vrus da Gripe aviria no costuma infectar o homem frequentemente
Vrus da influenza aviria pode ser transmitida ao homem:
(I) Diretamente por aves ou de ambientes contaminados por vrus das aves
Ou
(2) Atravs de um hospedeirdo intermedirio como o porco
Porcos so um importante carreador porque podem ser infectados com
ambas as gripes: humana e aviria.
H5 e H7 so os de
maior patogenicidade
No so trasmissveis
via humano-humano!!
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
2009 H1N1 2009
Meados de maro de 2009, o Mxico registrou os primeiros sintomas da influenza
(H1N1) 2009. Atualmente, 214 pases registramcasos da doena
Alterao no aminocido D222G (cido asprtico glicina, no aminocido 222)
na protena hemaglutinina (HA) do vrus H1N1
Deteco por real-time PCR (PCR em tempo real)
Tratamento: Oseltamivir (TamifluRoche) iniciada em at 48 horas a partir da
data de incio dos sintomas
Vacina: cepa A/Califrnia/7/2009(H1N1) (vrus inativado)
SINDROME GRIPAL:
Indivduo com doena aguda (com durao mxima de cinco
dias), apresentando febre acompanhada de tosse ou dor de
garganta, na ausncia de outros diagnsticos.
DOENA RESPIRATRIA AGUDA GRAVE (DRAG):
Indivduo de qualquer idade com doena respiratria aguda
caracterizada por febre
superior a 38C, tosse E dispnia, acompanhada ou no de
dor de garganta ou manifestaes gastrointestinais.
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/boletim_influenza_se_47.pdf
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
Doena respiratria causada pelo vrus A.
Recomendaes do Ministrio da Sade devido a mutaes no vrus e transmisso de
pessoa a pessoa, principalmente por meio de tosse, espirro ou de secrees respiratrias de
pessoas infectadas
A ) Aos viajantes que se destinam s reas afetadas:
Usar mscaras cirrgicas descartveis durante toda a permanncia em reas afetadas.
Substituir as mscaras sempre que necessrio.
Ao tossir ou espirrar, cobrir o nariz e a boca com um leno, preferencialmente descartvel.
Evitar locais com aglomerao de pessoas.
Evitar o contato direto com pessoas doentes.
No compartilhar alimentos, copos, toalhas e objetos de uso pessoal.
Evitar tocar olhos, nariz ou boca.
Lavar as mos frequentemente com gua e sabo, especialmente depois de tossir ou
espirrar.
Em caso de adoecimento, procurar assistncia mdica e informar histria de contato com
doentes e roteiro de viagens recentes s reas afetadas.
No usar medicamentos sem orientao mdica.
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
B ) Aos viajantes procedentes de reas afetadas:
Viajantes procedentes, nos ltimos 10 dias, de reas com casos confirmados de
influenza A (H1N1) em humanos e que apresentem febre alta repentina, superior
a 38C, acompanhada de tosse e/ou dores de cabea, musculares e nas
articulaes, devem:
Procurar assistncia mdica na unidade de sade mais prxima.
Informar ao profissional de sade o seu roteiro de viagem.
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/visualizar_texto.cfm?idtxt=31249&janela=1
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
http://www.cve.saude.sp.gov.br/agencia/bepa76_influa.htm
Hoje:
Monitoramento de Sndrome Respiratria Aguda Grave (SRAG) empacientes
hospitalizados
Boletim de Abril de 2010
Um ano aps a identificao e rpida disseminao a todos os continentes da cepa
pandmica H1N1 2009 do vrus influenza, a Organizao Mundial de Sade (OMS)
mantmalerta nvel 6, e segue monitorando a doena por meio do
acompanhamento de casos graves confirmados laboratorialmente e de mortes. O
boletim97 da OMS, de 23 de abril de 2010, atualiza a situao epidemiolgica em
mais de 214 pases que regularmente reportama progresso da pandemia emseus
territrios.
Brasil:
44.544 casos de SRAG confirmados da doena, com 2.051 bitos (taxa de
mortalidade de 1,1/100.000 habitantes).
J se observou declnio da confirmao laboratorial de casos de sndrome
respiratria aguda grave (SRAG)
Influenza A (H1N1)
Influenza A (H1N1)
Bibliografia
Bibliografia
-Madigan et al., Microbiologia de Brock. So
Paulo:Prentice-Hall, 10 ed., 2004. (Captulos
9 e 16)
- Tortora et al., Microbiologia. Porto Alegre:
ArtMed, 8 ed., 2005. (Captulos 13 e 20)
64
http://www.cve.saude.sp.gov.br/agencia/bepa76_influa.htm
http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/resp/influa_h1n1.html