Universidad Francisco Marroqun Alejandra Mancilla 20110259
Facultad de Medicina Corina Vela 20110185
Farmacologa y Teraputica II Pablo Gmez 20100395 Carmen Cantoral 20110546 Cassia Castillo 20110607
HEPATOTOXICIDAD POR FRMACOS Dao Celular Son al menos 6 mecanismos implicados en la lesin heptica. La manera en la que diversos orgnulos del hepatocito se ven afectados define el patrn de la enfermedad: A. La interrupcin de la homeostasis del calcio intracelular conduce a la disociacin de las fibras de actina en la superficie del hepatocito, lo que da como resultado la aparicin de protuberancias en la membrana celular, con su posterior ruptura y lisis celular. B. La disociacin se puede producir al lado del canalculo, la porcin encargada de la excrecin de bilis, hay prdida de los procesos vellosos y la interrupcin de las bombas de transporte de protena asociada a resistencia multidroga 3 (MRP3), impidiendo la excrecin de bilirrubina y otros compuestos orgnicos. C. Mltiples reacciones hepatocelulares implican el citocromo P-450, generando reacciones que pueden conducir a la unin covalente del frmaco a la enzima, creando as nuevos complejos que no funcionan. D. Los complejos (enzima-droga) anteriormente mencionados migran a la superficie de la clula en vesculas para servir como inmungenos (objetivo para el ataque por la clulas T citolticas), el resultado es una respuesta inmune con participacin de clulas T y citoquinas. E. La activacin de las vas de apoptosis por el factor de necrosis tumoral o receptor Fas puede desencadenar la cascada de caspasas intracelulares, que resulta en la muerte celular programada con la prdida de la cromatina nuclear. F. Ciertos frmacos inhiben la funcin mitocondrial, tanto la -oxidacin como las enzimas que participan en la cadena respiratoria. Los cidos grasos libres no pueden ser metabolizados, y la falta de oxgeno conduce a la acumulacin de lactato y especies reactivas del oxgeno (alteran el ADN [cido desoxirribonucleico] mitocondrial).
Lesin heptica y sus patrones Lesin heptica se define como el incremento de ms del doble del valor superior del rango normal en niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o bilirrubina conjugada, un incremento combinado en niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina total (con uno que doblara el valor superior de su rango). Patrones clnicos: Hepatocelular: elevacin inicial de nivel de ALT Colestsico: elevacin inicial de FA Mixto Ley de Hys: La ictericia hepatocelular inducida por drogas es una lesin seria. La tasa de mortalidad es del 10-50%. Lesin vs. Funcin Una lesin no necesariamente causa dao heptico clnicamente significativo por la capacidad del hgado de sanar lesiones y desarrollar tolerancia adaptativa. Un examen que indique lesin heptica, no indica toxicidad heptica. La hepatotoxicidad inducida por drogas debe considerarse cuando existen sntomas (fatiga, anorexia, nusea, dolor en cuadrante superior derecho, orina oscura) que ocurren junto a una qumica que indique lesin heptica, especialmente si hay disfuncin heptica. Patrones clnicos de hepatotoxicidad Existen reacciones predecibles (relacionadas a la dosis, ocurren poco tiempo despus de exposicin a dosis txica del frmaco) e impredecibles (sin advertencia, no relacionadas a dosis, con periodo de latencia variable). Muchos frmacos crean un patrn de lesin heptica con caractersticas bioqumicas, clnicas e histolgicas que conforman el sello de la enfermedad por drogas. Se pueden reconocer distintos patrones de hepatotoxicidad, cada uno con un mecanismo de lesin diferente: Hepatocelular o citoltico: elevacin de aminotransferasas precede incremento de bilirrubina total y de fosfatasa alcalina. Ej: isoniazida, troglitazona. Colestsica: incremento en fosfatasa alcalina precede o es ms prominente que el de aminotransferasas. Ej: amoxicilina-clavulonato, clorpromazina. Hipersensibilidad o inmunolgica: respuesta retrasada o que ocurre en exposicin repetida despus de un intervalo de tiempo. Es ms rpida y severa en exposicin repetida, lo que se conoce como sndrome de hipersensibilidad. Se asocia a fiebre, rash o eosinofilia. Ej: fenitona, nitrofuranton, halotano. Mitocondrial: esteatosis microvesicular en biopsia heptica, acidosis lctica y elevacin de aminotransferasas. Ej: valproato, tetraciclina.
Mecanismos de hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad Diversos mecanismos pueden causar hepatotoxicidad: rompimiento de pared celular, reaccin inmune por unin de frmaco a protenas celulares, inhibicin de vas del metabolismo de frmacos, flujo biliar anormal (por rompimiento de filamentos de actina o interrupcin de bombas de transporte) que lleva a colestasis e ictericia, apoptosis por vas de TNF (factor de necrosis tumoral) y Fas, inhibicin de funcin mitocondrial. Factores de susceptibilidad: adultos, mujeres, obesidad, malnutricin, uso de alcohol, ayuno, embarazo, interacciones farmacolgicas, historia de reactividad a frmacos. El factor ms importante es la variabilidad gentica, ya que los polimorfismos influencian el metabolismo de los frmacos. En cuanto a enfermedad heptica preexistente u otro tipo de enfermedad, el efecto ms importante es en la recuperacin de una lesin heptica y no en el desarrollo de la misma. Marcadores de dao heptico: MARCADOR QU VA A DETECTAR? TEJIDO QUE EXPRESA LOCALIZACIN EN HGADO FUNCIN Alanina Aminotransferasa (ALT) Dao Hgado, m. esqueltico Hepatocitos Ciclo Glucosa- Alanina Glutamato Deshidrogenasa (GLDH) Dao Hgado, rin, msculo, intestino Hepatocitos (centrilobular) Oxidacin de amino cidos, produccin de urea Malato Deshidrogenasa (MDH) Dao Msculo, rin, cerebro, intestino Hepatocitos (periportal) Ciclo de Krebs Glutatin S Transferasa- (GST) Dao Hgado, adrenal, ovario, estmago, rin, soleus, testculos Hepatocitos Glutatin transferasa Fosforilasa de Nuclesido de Purina (PNP) Dao Mdula sea, intestino, bazo, hgado Hepatocitos, endotelio, clulas de Kupffer Vas de las purinas Arginasa-1 (Arg-1) Dao Hgado Hepatocitos Ciclo de urea Paraoxonasa-1 (PON1) Funcin Hgado, diafragma Hepatocitos Esterasa, proteccin a lipoprotenas de la peroxidacin Protena-F (HPPD) Dao Hgado Hepatocitos Allo-4-hidroxi- fenilpiruvato dioxigenasa miR122 Dao Hgado Hepatocitos
Patognesis: Reacciones Alrgicas DERIVADOS DE SULFA Fiebre, rash, eosinofilia FENITONA/HALOTANO Fiebre, linfadenopata, rash, dao severo al hepatocito
Dao al ducto biliar Dao a los componentes secretores biliares, por ejemplo a la membrana canalicular. Puede presentarse ictericia, prurito y prdida permanente del ducto biliar. Reacciones Idiosincrticas
HEPATOCELULAR Efecto directo que lleva a disfuncin celular, disfuncin de la membrana, respuesta citotxica clula T Izoniazida, diclofenaco, lovastatina, trazodona COLESTASIS Dao a la membrana canalicular Estrgeno, eritromicina, clorpromazina IMMUNOALRGICA Respuesta inducida por IgE Halotano, fenitona, sulfametaxole GRANULOMATOSA Infiltrado de linfocitos y macrfagos en el lbulo heptico Quinidina, derivados de sulfa, diltiazem GRASA MICROVESICULAR Est alterada la respiracin mitocondrial, la beta oxidacin conlleva a acidosis lctica y acumulacin de triglicridos Didanosina, tetraciclina, cido acetilsalisilico, cido valproico ESTEATOHEPATITIS Multifactorial Tamoxifen, amiodarona AUTOINMUNE Respuesta linfoctica citotxica directa a los componentes de la membrana del hepatocito Metildopa, lovastatina, minociclina FIBROSIS Activacin de clulas Ito Metrotexato, exceso de vitamina A COLAPSO VASCULAR Causa isquemia o dao por hipoxia Acido nicotnico, cocana ONCOGNESIS Conlleva a la formacin de tumor Anticonceptivos orales, andrgenos MIXTA Hay dao citoplasmtico y canalicular, dao directo a los ductos biliares Amoxicilina-clavulonato, carbamazepina, ciclosporina, troglitazona
Diagnstico
Hay varios sntomas inespecficos como anorexia, nusea, fatiga y franca ictericia, en el contexto de uso de medicacin o suplementos dietticos, que puede ayudar a la sospecha de hepatotoxicidad por frmacos. Para el diagnstico se deben descartar otras causas de dao heptico incluyendo los diferentes tipos de hepatitis, problemas hemodinmicos o desrdenes del rbol biliar. Se deben hacer estudios serolgicos para los 4 tipos de hepatitis virales, estudios de imagen para determinar si no existe obstruccin o infeccin del rbol biliar, tambin si se tiene historia de consumo de alcohol y un AST ms del doble que ALT se debe pensar en una hepatitis alcohlica. Tambin se piensa en dao heptico autoinmune si hay anticuerpos antinucleares o anti msculo liso e hiperglobulinemia. Situaciones hemodinmicas como shock o fallo cardaco podran presentar dao heptico. Se deben descartar desrdenes genticos y metablicos (hemocromatosis, deficiencia de 1-antitripsina, enfermedad de Wilson). SI no hay una causa aparente podra tratarse de hepatotoxicidad farmacolgica pero se necesita informacin de la historia y exmenes en suero que den evidencia qumica adicional. Hay mtodos que le dan punteo a factores claves y la suma da un diagnstico de hepatotoxicidad con varios niveles de evidencia. La presentacin clnica es como lesin hepatocelular aguda (malestar, dolor abdominal e ictericia), ALT elevado y fosfatasa alcalina normal. La aparicin de estos sntomas en menos de 26 semanas despus de la enfermedad en un paciente sin cirrosis es el distintivo para fallo heptico agudo.
Prevencin:
El proceso de desarrollo del medicamento es la primera oportunidad para prevenir la hepatotoxicidad provocada por medicamentos. Los estudios con animales son tiles para confirmar las causas predecibles de hepatotoxicidad sin embargo los ms importantes son los realizados en humanos ya que se puede detectar la incidencia de casos impredecibles o poco comunes. Los estudios de fase 1 permiten identificar por primera vez hepatotoxicidad relacionada al medicamento en los humanos, estn limitados a un nmero pequeo de participantes (12-30) expuestos a dosis bajas del medicamento. Durante la prueba de eficacia del medicamento se incluyen ms participantes por lo que hay una mayor posibilidad de encontrar nuevos casos de hepatotoxicidad. La vigilancia post-marketing, cuando ya fue aprobada la droga, es la fase ms importante por lo que se debe reportar a la FDA (US Food and Drug Administration) cualquier caso de sospecha de hepatotoxicidad relacionada la dosis del medicamento, aun cuando no sea un medicamento aprobado por ellos (plantas medicinales o medicina alternativa). En la prctica clnica se deben realizar pruebas hepticas (niveles de enzimas hepticas que revelen casos de hepatotoxicidad impredecibles o poco comunes) y lo ms importante es que el paciente pueda reconocer sntomas relacionados a hepatotoxicidad (nusea, anorexia, malestar general, fatiga, molestias en el rea abdominal superior, prurito e ictericia). Se debe tomar en cuenta antecedentes de ingesta de medicamentos medicinales o alternativos, y la aparicin de ictericia despus de un dao hepatocelular. Por ltimo se debe reportar el caso a la FDA.
Frmacos que han sido retirados del mercado por hepatotoxicidad: FRMACOS RETIRADOS DEL MERCADO FRMACO AO QUE HA SIDO RETIRADO KETOCONAZOLE 2013 PEMOLINA 2005 TROGLITAZONE 2000 BROMFENAC 1998 FRMACOS CON ADVERTENCIA FELBAMATO ZILUETON TOLCAPONE TROVAFLOXACINA BENOXAPROFENO PROPILTIURACIL DULOXETINA TELITROMICINA INTERFERN -1A KAVA KAVA (hierba medicinal)
Bibliografa: 1. Navarro V.J. and Senior J.R. "Drug-Related Hepatotoxicity." N Engl J Med 2006; 354:731- 739. February 16, 2006 Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra052270 2. Lee W.M. "Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474-485. July 31, 2003 Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra021844 3. Drug-induced liver toxicity. [Actualizado el 31/05/2013] Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/ucm071471.htm