Osteomalacia Lafage Proust. 2013

E 14-114
Osteomalacia
M.H. Lafage-Proust
La osteomalacia se caracteriza por un trastorno de la mineralizacin que provoca la acu-
mulacin de matriz sea recin formada no mineralizada. Afecta al esqueleto de forma
difusa y lo debilita, con aparicin de fracturas o de suras espontneas. A pesar de su
frecuencia relativamente escasa, la osteomalacia debe formar parte de los diagnsticos
que deben sospecharse ante un sndrome doloroso difuso sin un diagnstico claro. Las
etiologas de la osteomalacia se clasican en tres grandes grupos: un trastorno del meta-
bolismo de la vitamina D a cualquier nivel (heptico, digestivo, renal), sobre todo con
una carencia vitamnica, que es la causa ms frecuente de osteomalacia; una prdida
renal de fosfatos, que puede ser adquirida o hereditaria y que depende a menudo de
una anomala del metabolismo del factor de crecimiento broblstico 23 (una hormona
de origen seo que controla la excrecin urinaria de fosfato). Por ltimo, existen causas
infrecuentes relacionadas con una alteracin local del proceso de mineralizacin sea.
La osteomalacia carencial responde favorablemente al tratamiento.
2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Mineralizacin; Fracturas; Fisuras; Hipofosfatemia; Vitamina D; FGF23;
Histomorfometra sea
Plan
Recuerdo fisiolgico 1
Hormonas implicadas en la mineralizacin sea 1
Rese na de la biologa sea en la osteomalacia 4
Signos clnicos 6
Dolor seo y fracturas 6
Deformaciones 6
Miopata 6
Manifestaciones articulares 6
Pruebas de imagen 6
Signos radiolgicos 6
Tomografa computarizada y resonancia magntica 7
Gammagrafa sea 7
Densitometra sea 7
Signos biolgicos 7
Diagnstico 8
Diagnstico etiolgico 8
Diagnstico histomorfomtrico 8
Etiologa 9
Osteomalacia relacionada con un trastorno del
metabolismo de la vitamina D 9
Raquitismos u osteomalacias independientes de la
vitamina D 11
Tratamiento 14
Recuerdo siolgico
Hormonas implicadas
en la mineralizacin sea
Vitamina D
Sntesis y activacin (Fig. 1, 2)
La mayor parte de la vitamina D circulante proviene
de la sntesis cutnea a partir de un precursor y una
cantidad minoritaria procede de la alimentacin. La
exposicin solar de la piel induce la transformacin
del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D
3
) por los rayos
ultravioleta B (UVB) (290-315 nm) en previtamina D
3
, que
se isomeriza a continuacin en vitamina D
3
. De este
modo, la concentracin srica de vitamina D vara con
las estaciones y la latitud (y, por tanto, con el grado de
insolacin
[1]
). La vitamina D
3
pasa a la sangre y se trans-
porta al hgado gracias a la protena transportadora de
vitamina D (VDBP). La melanina es una pantalla solar
excelente y compite con el 7-deshidrocolesterol por los
rayos UVB. Por ello, las personas de piel oscura requie-
ren ms tiempo para sintetizar vitamina D
3
que las de piel
clara. La cantidad de 7-deshidrocolesterol almacenada en
la piel disminuye con el envejecimiento, lo que provoca
una clara reduccin de la capacidad de sntesis cutnea
de la vitamina D
3
. La vitamina D de origen cutneo suele
suponer alrededor del 90% de la vitamina D circulante.
EMC - Aparato locomotor
1
Volume 46 > n
4 > diciembre 2013

http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)65905-5
E 14-114 Osteomalacia
Aportes alimentarios
Intestino
Piel
7 deshidrocolesterol
UV
solares
Hgado
Clula diana
Otros tejidos
Vaso
Accin
genmica
A
c
c
i
n

n
o
g
e
n
m
ic
a
Receptor de
la vitamina D
25(OH)vit D
1-hidroxilasa
Calcitriol o 1,25(OH)
vitamina D
25(OH)vit D
1-hidroxilasa
Rin
ADN
RXR
25-OH-vit D
25-hidroxilasa
OH
OH
OH OH
OH OH
OH OH
OH
OH OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
M
e
g
a
l
i
n
a
3
vit D/
VDBP
?
Vit D
Calcitriol
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D (Vit D). La vitamina D se sintetiza en la piel o se absorbe por va intestinal. Unida a su protena
transportadora, pasa a la circulacin general y, a continuacin, se hidroxila en C25. En el ri nn, se capta por un receptor, la megalina,
tras lo que se hidroxila en C1. Otros tejidos tambin son capaces de catalizar la hidroxilacin en C1. El calcitriol formado de este modo
(o vitamina D biolgicamente activa) puede ejercer su accin celular. UV: ultravioletas; VDBP: protena transportadora de vitamina D;
ADN: cido desoxirribonucleico.
OH
OH
OH
OH
OH
OH OH
6
Piel
Rin
OH
2
2
5
4
5
OH
25
OH
Intestino
25
OH
4
Hgado
3
2
1
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D: datos bioqumicos. 1. 7-deshidrocolesterol; 2. vitamina D
3
o colecalciferol; 3. vitamina D
2
o
ergocalciferol; 4. 25(OH)D
3
o calcidiol; 5. 24,25(OH)
2
D
3
; 6. 1-25(OH)
2
D
3
o calcitriol.
2
Osteomalacia E 14-114
La vitamina D
3
(colecalciferol) de origen alimentario,
presente en los pescados grasos o en sus productos deriva-
dos, as como la vitamina D
2
(ergocalciferol), contenida
en los hongos y las plantas, no presenta ninguna dife-
rencia de actividad biolgica, pero su farmacocintica es
distinta (cf infra). En Francia, por ejemplo, la alimenta-
cin slo aporta un promedio de 120-200 UI (3-5 mg) al
da, mientras que las necesidades son de 400-800 UI/da.
El aporte alimentario es crucial cuando la exposicin
solar es insuciente (connamiento relacionado con la
edad o las costumbres culturales, clima, contaminacin,
pigmentacin cutnea, cremas fotoprotectoras, miedo al
melanoma, etc.). La vitamina D es liposoluble y requiere
un aporte de grasa en la alimentacin para ser absorbida.
Se hidroxila en el hgado en posicin 25 por la 25-
hidroxilasa-citocromo P 450 (o CYP2R1) y se transforma
en 25OH vitamina D (25OHD) o calcidiol. La actividad
de esta enzima heptica no presenta una regulacin pre-
cisa. La 25OHD es la forma de almacenamiento y la
que se determina para evaluar un estado de carencia o
de intoxicacin. Puede almacenarse en el tejido adiposo
subcutneo y visceral
[2]
. Su semivida es de alrededor de
15das en una persona de peso normal
[3]
. En las perso-
nas obesas, la concentracin srica de 25OHD es menor
a la de las personas con peso normal y muestra una
correlacin negativa con el ndice de masa corporal
[4]
.
La 25OHD se transporta en la sangre unida a la pro-
tena transportadora (VDBP) hasta el ri nn. La 25OHD
unida a la VDBP se ltra en el glomrulo y se reabsorbe
por las clulas tubulares gracias a un receptor denomi-
nado megalina, que permite su endocitosis. Los ratones
con deciencia de megalina presentan osteomalacia
[5]
.
En el ri nn, el carbono en posicin 1 de la 25OHD se
hidroxila por la 25-hidroxi-vitamina D-1-alfa hidroxilasa
(o CYP27b1), lo que da lugar a la formacin de 1,25(OH)
2
vitamina D o calcitriol. El ri nn produce la mayor parte
del calcitriol circulante; sin embargo, muchas clulas o
tejidos del organismo, como los monocitos, piel, pla-
centa, hueso, paratiroides, pncreas, ganglios linfticos,
pulmn y glndulas suprarrenales, tambin expresan esta
enzima. Su papel en la homeostasis del calcio se des-
conoce y es posible que slo la utilizacin local de
vitamina D activada directamente en el tejido constituya
el papel esencial de esta sntesis extrarrenal. Sin embargo,
se ha demostrado que las personas anfricas pueden
aumentar su calcitriol srico tras una suplementacin de
25OHD
[6]
.
Regulacin
La parathormona (PTH) estimulada durante una dismi-
nucin de la calcemia induce la 1--hidroxilasa renal y
activa de este modo la formacin de calcitriol. La hiper-
fosfatemia disminuye la actividad de la 1--hidroxilasa
renal directamente y mediante el factor de crecimiento
broblstico23 (FGF23) (cf infra). El calcitriol se inactiva
por otra enzima renal (CYP24A1), por una hidroxilacin
en 24
[7]
, cuya actividad tambin se estimulara por el
FGF23.
Modo de accin y efectos
La vitamina D estimula la absorcin intestinal del cal-
cio al aumentar la expresin de molculas implicadas en el
trasporte de calcio intracelular (calbindina) y transmem-
brana (TRVP6)
[8]
. Tambin incrementa la absorcin de
fosfato en el yeyuno y el leon. El calcitriol tambin es
un inhibidor potente de la sntesis del cido ribonucleico
(ARN) mensajero de la pre-pro-PTH, lo que constituye una
retroalimentacin negativa sobre la PTH, que estimula su
sntesis. Las clulas seas poseen receptores de vitamina D.
El calcitriol participa en la diferenciacin osteoclstica
[9]
.
Aunque la vitamina D es indispensable para la mineraliza-
cin de la matriz sea sintetizada por los osteoblastos, su
papel activo en el proceso de mineralizacin, con inde-
pendencia del que ejerce sobre la absorcin intestinal
de los minerales, no se ha demostrado. Los ratones con
deciencia del receptor de la vitamina D presentan una
osteomalacia grave que se corrige por la suplementacin
de calcio en la alimentacin
[10]
. En cambio, en situacio-
nes en las que la calcitriolemia es muy elevada, se observa
paradjicamente la existencia de una osteomalacia his-
tolgica. Esto se debe probablemente al hecho de que
el calcitriol estimula la sntesis de ciertas protenas de la
matriz sea, inhibidoras de la mineralizacin
[11]
.
Su modo de accin es doble. La vitamina D es, ante
todo, una hormona esteroidea y tiene una accin deno-
minada genmica. Atraviesa la membrana plasmtica
y se une a un receptor especco (VDR), que tiene una
anidad 1.000 veces superior por el calcitriol que por
la 25OHD. El par VDR-vitamina D se heterodimeriza
con el receptor X de los retinoides, atraviesa la mem-
brana nuclear y se ja en las secuencias promotoras
del cido desoxirribonucleico de genes diana y, de este
modo, regula la transcripcin de su ARN mensajero. Por
otra parte, se ha demostrado in vitro que la 25OHD
puede activar directamente el VDR, con independencia
del calcitriol
[12]
. La vitamina D tambin puede inducir la
activacin de las vas de se nalizacin de forma indepen-
diente de su receptor nuclear
[13]
(accin no genmica),
cuyo papel en la homeostasis del calcio an no est bien
precisado.
Factor de crecimiento broblstico 23
(Fig. 3)
Sntesis y metabolismo
El FGF23 es una hormona secretada por los osteoblastos
y, sobre todo, por los osteocitos
[14]
. El FGF23 se glucosila
por la enzima GALNT3, lo que condiciona su actividad
biolgica. A concentraciones siolgicas, el FGF23 se une
a los receptores de FGF (FGFR) 1, 3 y 4, slo cuando estos
estn asociados a un correceptor, denominado Klotho,
que es una protena transmembrana que puede escindirse
de la membrana y circular por la sangre. Los fenotipos de
los ratones decientes en FGF23 o en Klotho son similares
(fosfatemia y calcitriolemia elevadas asociadas a calci-
caciones tisulares), lo que sugiere que la mayora de las
caractersticas de la deciencia de Klotho se deben al d-
cit de se nalizacin del FGF23. De forma paradjica, estos
ratones presentan una osteomalacia marcada
[15, 16]
, que
puede estar relacionada con la hipercalcitriolemia y un
exceso de expresin de osteopontina en el tejido seo
[17]
dependiente de la PTH.
La sntesis de FGF23 se estimula por el aumento de
la fosfatemia, pero tambin por el calcitriol y, proba-
blemente, por la PTH
[18]
, pero esto es controvertido
[19]
.
Adems, la esclerostina, otra protena osteoctica que
inhibe la va que favorece la formacin sea Wnt, sera
el factor intermedio mediante el cual la PTH controlara
la expresin osteoctica de FGF23
[20]
. El FGF23 se inactiva
por escisin enzimtica.
Efectos
El FGF23 es una fosfatonina: su papel esencial es
aumentar la excrecin urinaria de fosfato en el tbulo
proximal mediante la inhibicin de la expresin de
los cotransportadores de sodio-fosfato de tipo II, NPT2a
y NPT2c. Adems, el FGF23 reduce la cantidad dis-
ponible de 1,25(OH)
2
D, debido a la inhibicin de la
25-hidroxi-vitamina D-1--hidroxilasa que la sintetiza y
de la estimulacin de la 24-hidroxilasa en los tbulos
renales que la destruye
[7]
. Como dato interesante, la
interrupcin, en ratones, de la va de se nalizacin del
calcitriol (por inactivacin del VDR o de la 25-hidroxi-
vitamina D-1--hidroxilasa) suprime la mayora de los
efectos de la inactivacin de FGF23 o de Klotho sobre
el metabolismo mineral
[21]
. Por ltimo, el FGF23 dismi-
nuye la secrecin de PTH
[22]
, efecto que desaparece en
la insuciencia renal crnica debido a que las glndulas
paratiroides pierden los receptores FGFR1
[23]
.
3
Excrecin urinaria de P Reabsorcin osteoclstica
Reabsorcin tubular del Ca
4
2
Absorcin digestiva del P
y del Ca alimentarios
4
1,25(OH) D
1--hidroxilasa FGF23
Calcemia
Calcemia
fosfatemia
PTH
+
+

+
+
+
+
Figura 3. Metabolismo del calcio y del fosfato. En caso de hiperfosfatemia, el hueso secreta el factor de crecimiento broblstico (FGF)
23, que induce la excrecin urinaria del fosfato, al igual que hace la parathormona (PTH). El calcitriol (1,25(OH)
2
D) sintetizado por el ri nn,
gracias a la 1-alfa hidroxilasa aumenta la absorcin intestinal del calcio (Ca), estimula la produccin sea de FGF23 e inhibe la sntesis de
PTH. El FGF23 inhibe la sntesis de calcitriol por el ri nn. La PTH, inducida por una hipocalcemia, activa la sntesis de calcitriol por el ri nn,
que aumenta la absorcin intestinal de calcio y de fosfato (PO
4
), aumenta la reabsorcin tubular de calcio y estimula la reabsorcin sea
osteoclstica. Tambin incrementa la excrecin urinaria de fosfato, al igual que realiza el FGF23.
Rese na de la biologa
sea en la osteomalacia
Sntesis y mineralizacin de la matriz sea
Actividades celulares
El hueso es un tejido sumido en un proceso de constante
recambio, denominado remodelacin sea, en la que par-
ticipan clulas osteognicas (los osteoblastos) y clulas
que reabsorben la matriz sea mineralizada (los osteoclas-
tos), cuyas actividades estn acopladas en el tiempo y en
el espacio
[24]
. Despus de una fase de activacin, un grupo
de osteoclastos aparece en la supercie de una trabcula,
reabsorbe la matriz sea y forma una laguna. Des-
pus de una fase transitoria denominada de reversin,
un grupo de osteoblastos ocupa su lugar en el seno de
la laguna formada previamente por los osteoclastos y
deposita un tejido esencialmente colgeno denominado
tejido osteoide. La velocidad de esta aposicin vara en
el tiempo: al principio es muy rpida (2-3 m/da) y des-
pus se frena de forma progresiva hasta el nal de la fase
de formacin. La morfologa de los osteoblastos sigue este
cambio: al principio son cuboides y se aplanan a medida
que la laguna se rellena, hasta convertirse en clulas bor-
deantes. Despus de un perodo de tiempo de 15-30 das
en un adulto sano, esta matriz se mineraliza por depsito
progresivo de cristales de apatita clcica en el interior de
las bras de colgeno. Este proceso es la mineralizacin
primaria. Al nal de una secuencia de remodelacin y si
no hay fenmenos patolgicos, el balance tisular es nulo
y la laguna excavada por los osteoclastos se rellena con
matriz mineralizada, que forma una unidad estructural u
osten. La duracin total del perodo de formacin es del
orden de 150 das en un adulto sano. La mineralizacin
secundaria se produce despus por acumulacin progre-
siva de mineral en la matriz, una vez que los osteoblastos
se han sustituido por clulas bordeantes. Dura varios
meses, incluso varios a nos. La osteomalacia slo concierne
a los trastornos de la mineralizacin primaria
[25]
.
Histomorfometra sea cuantitativa
Esta tcnica permite medir la mineralizacin. Se rea-
liza sobre una biopsia sea de cresta ilaca cerca de la
espina ilaca anterosuperior con un trocar de 8 mm de
dimetro interno tras la administracin de clorhidrato de
tetraciclina (25 mg/kg/da) antes de la biopsia. La tetraci-
clina, que tiene anidad por el calcio libre, se deposita
en la unin entre el tejido osteoide y el tejido minerali-
zado, denominada frente de mineralizacin y tiene la
propiedad de emitir una uorescencia amarilla cuando se
observa con luz UV. Dos tomas de tetraciclina con 15 das
de intervalo provocan la presencia de dos marcados uo-
rescentes en la supercie del hueso, correspondientes a
la progresin del frente de mineralizacin entre las dos
tomas de tetraciclina. La muestra se analiza sin descalci-
car. Los cortes se tratan mediante tinciones que permiten
diferenciar el hueso mineralizado del tejido osteoide y
visualizar las clulas seas. A continuacin, se presentan
los parmetros medidos (los que aparecen entre parntesis
corresponden a la nomenclatura internacional).
Parmetros estticos. Las supercies osteoides
(OS/BS) representan el porcentaje de supercies seas
trabeculares recubiertas de tejido osteoide. Su extensin
vara con la edad y el sexo, y depende, por una parte,
del retraso de la mineralizacin y, por otra, del nmero
de unidades de remodelacin que estn activas en el
momento en el que se realiza la biopsia.
El grosor medio del tejido osteoide (OT) depende tanto
de la velocidad a la que los osteoblastos depositan la
matriz de colgeno como de la velocidad a la que esta
matriz se mineraliza. En el hueso sano, este grosor vara
enun corte de un ribete osteoide a otro, dependiendo de si
el corte para por una zona del osten donde la aposicin
est en plena actividad (10-15 m) o a punto de nali-
zar (4-6 m). El grosor medio normal (medido en todos
los ribetes osteoides de cinco cortes no secuenciales) es
menor de 13 m.
El volumen osteoide (OV/BV) es el porcentaje de hueso
trabecular ocupado por tejido osteoide. Depende tanto
de las supercies osteoides como del grosor de los ribetes
osteoides.
Parmetros dinmicos. La velocidad de mineraliza-
cin (MAR) es la distancia media entre dos marcas de
tetraciclina (normal: 0,72 0,12 m/da).
Las supercies mineralizantes (MS/BS) son el porcentaje
de supercies seas trabeculares que presentan un mar-
cado con tetraciclina. Su extensin vara con la edad y el
sexo.
4
Pirofosfato
Pirofosfato
Pirofosfato
Fosfato
Fosfato
Pit1
TNAP
ANKH ENPP1
Nucletidos
Colgeno
Figura 4. Mecanismos moleculares que controlan la concen-
tracin de fosfato extracelular disponible para la mineralizacin.
El osteoblasto expresa en su membrana una fosfatasa alcalina
(TNAP) que hidroliza el pirofosfato en fosfato. El pirofosfato
inhibe la mineralizacin del colgeno, mientras que el fos-
fato la estimula. El pirofosfato se sintetiza por una ectoenzima
ectonucletido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP1) a partir de
nucletidos como el ATP. La protena ANKH se encarga del trans-
porte transmembrana del pirofosfato. Pit 1 es un transportador
de fosfato.
El retraso de mineralizacin (MLT, mineralization lag
time) es el nmero de das entre la aposicin osteoide
y el inicio de la mineralizacin, que normalmente es
de 24 7 das. Se calcula segn la frmula: MLT = OT /
[(MS/BS OS/BS) MAR]. Por tanto, un incremento del
retraso de mineralizacin (aumento del MLT) induce una
acumulacin de osteoide (aumento de OT y de OV/BV).
ste es el rasgo caracterstico de la osteomalacia.
La velocidad de formacin sea (BFR/BS) representa
la cantidad de tejido seo mineralizado depositado por
unidad de supercie de tejido seo y por da: BFR/BS =
(MS/BS MAR) /100 en m
3
/m
2
/da.
Mecanismos moleculares
de la mineralizacin (Fig. 4, 5)
La mineralizacin de la matriz colgena no es en abso-
luto un proceso pasivo. Est sujeta a una regulacin muy
na por un sistema de protenas celulares que controlan
las concentraciones extracelulares locales de fosfato y de
protenas matriciales, que regulan el depsito de mine-
rales. La mineralizacin se debe a un equilibrio entre los
factores que inhiben o promueven el depsito de mine-
ral en la matriz. Debido a las altas concentraciones de
fosfato existentes en todos los compartimentos de alma-
cenamiento de calcio, se requieren inhibidores para evitar
la precipitacin de fosfato de calcio en un momento o en
un lugar inapropiado.
Control de la concentracin extracelular de fosfato
(Fig. 4)
El fosfato inorgnico es un promotor de la mineraliza-
cin y el pirofosfato (PPi) es un inhibidor del crecimiento
cristalino. La fosfatasa alcalina no especca de tejido
(TNAP) es una enzima situada en la membrana de los
osteoblastos que hidroliza el PPi en fosfato. La protena
de membrana ANK transporta el PPi del citosol hacia el
espacio extracelular, mientras que Pit1 (transportador de
fosfato dependiente del sodio de tipo III) transporta el
fosfato del medio extracelular hacia el medio intracelu-
lar. La enzima ecto-nucletido pirofosfato/fosfodiesterasa
FGF1
Vit D
PTH
SOST
ASARM
ASARM
A
S
A
R
M
PHEX
PHEX
VDR
ARN FGF23
FGF23
DMP-1
Excrecin urinaria
del fosfato
ADN
Figura 5. Papel del osteocito en la mineralizacin sea. El
osteocito es el principal responsable de la sntesis del factor de
crecimiento broblstico (FGF) 23 bajo la dependencia del recep-
tor de FGF. Esta sntesis se estimula por la vitamina D (Vit D)
mediante el receptor intracelular de la vitamina D (VDR). La
parathormona (PTH) tambin sera un factor de estimulacin del
FGF23, bien directamente o bien mediante la inhibicin de la
accin inhibidora de la esclerostina sobre el FGF23. El osteocito
sintetiza la protena de la matriz dentinaria 1 (DMP-1) que inhibe
el FGF23. La protena PHEX(gen regulador del fosfato con homo-
logas con las endopeptidasas en el cromosoma X) es una enzima
de membrana que se une a los pptidos ASARMy los inhibe. Los
ASARM son los productos de la escisin de ciertas protenas no
colgenas de la familia SIBLINGS (acrnimo ingls de peque nas
glucoprotenas que interactan con el ligando de unin a inte-
grina) de la que forma parte DMP-1. Si PHEX est mutada e
inactiva, la cantidad de FGF23 sintetizada aumenta. Adems, los
pptidos ASARM tienen una actividad hiperfosfaturiante propia.
ARN: cido ribonucleico; SOST: esclerostina.
(ENPP1) es capaz de generar pirofosfato por escisin de
nucletidos. ANK, ENPP1 y TNAP son reguladas por la
vitamina D
[26]
.
Protenas SIBLINGS, pptidos ASARM y PHEX (Fig. 5)
La familia de protenas denominadas SIBLINGS (acr-
nimo ingls de peque nas glucoprotenas que interactan
con el ligando de unin a integrina), cuyos genes se
encuentran agrupados en el locus 4q22 del cromosoma 4,
denominado grupo seo, incluye, entre otras, las prote-
nas MEPE (fosfoglucoprotena extracelular de la matriz),
DMP-1 (protena de la matriz dentinaria 1), la osteopon-
tina y la sialoprotena sea (BSP). Estas protenas tienen
una anidad por el mineral y desempe nan un papel
complejo que an no est totalmente dilucidado en la
mineralizacin sea.
Las protenas MEPE y DMP-1 contienen en su por-
cin C-terminal motivos peptdicos ricos en serina y en
cido asprtico, denominados ASARM, que se liberan por
escisin enzimtica. Se trata de inhibidores locales de
la mineralizacin sea que tambin tienen una accin
sistmica. Durante su liberacin a la circulacin gene-
ral, se comportan como una fosfatonina y aumentan
la excrecin urinaria de fosfato. Adems, en el hueso,
DMP-1 frena la sntesis de FGF23: los ratones decientes
en DMP-1 tienen concentraciones sricas de FGF23 muy
elevadas y presentan osteomalacia debido a una hipofos-
fatemia intensa
[27]
. El mecanismo de este control an no
se conoce con detalle, pero se sabe que el receptor FGFR1
est implicado
[28]
. La expresin de DMP-1 se ve estimu-
lada por la PTH, probablemente mediante la inhibicin
de la esclerostina, una protena osteoctica que controla
la formacin sea.
5
El gen regulador del fosfato con homologas con las
endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX) codica una
endopeptidasa descubierta en 1995 y se expresa, entre
otras, por la lnea osteoblstica. Su mutacin provoca un
raquitismo hipofostatmico ligado al X
[29]
. PHEX tiene
una anidad por MEPE, DMP-1 y la osteopontina, as
como por los pptidos ASARM antes o despus de la
escisin de su protena madre. PHEX tambin puede
hidrolizar los pptidos ASARM y bloquea su actividad anti-
mineralizante. Los ratones que presentan una mutacin
inactivadora de PHEX tienen osteomalacia y presentan
concentraciones sricas elevadas de FGF23 y de MEPE.
Signos clnicos
Las manifestaciones clnicas de la osteomalacia tienen
una intensidad variable y dependen de su etiologa y de la
edad a la que aparecen. Se observan los sntomas clsicos:
dolor seo difuso, a menudo relacionado con fracturas o
suras, as como debilidad muscular relacionada con la
miopata proximal que provoca una dicultad evidente
para la marcha. La clsica marcha anserina (penguin gait
de los anglosajones) puede deberse a la asociacin de la
miopata y de la afectacin sea de la pelvis o de los fmu-
res, y es una caracterstica constante de los casos graves de
osteomalacia. En los pacientes ancianos, los signos clni-
cos de osteomalacia pueden ser discretos o parecidos a los
de la osteoporosis. Las deformaciones se observan cuando
la enfermedad se instaura en la infancia o la adolescencia
o en adultos jvenes.
Dolor seo y fracturas
El dolor seo suele ser difuso y simtrico, con agrava-
cin al caminar. Se localiza primero en la columna lumbar
y despus se extiende a la pelvis, a las caderas y a las cos-
tillas. En la exploracin fsica, la palpacin de los relieves
seos, sobre todo la presin esternal, costal y de la cara
anterior de las tibias, puede ser dolorosa. Estos fenmenos
se observan sobre todo en las osteomalacias relacionadas
conuna carencia de vitamina D, pero estn ausentes en los
pacientes con hipofosfatemia ligada al X, probablemente
porque hay menos lesiones corticales.
Las fracturas se producen, por una parte, debido a la
acumulacin del tejido osteoide. El riesgo de fractura
sobreviene cuando el volumen osteoide es superior al 20%
si el volumen seo es normal, pero puede aumentar si los
pacientes ya han perdido hueso trabecular debido a una
osteoporosis asociada. Por otra parte, en las osteomalacias
carenciales, el hiperparatiroidismo secundario aumenta la
porosidad cortical, lo que provoca una mayor fragilidad
sea.
Las fracturas son ms proximales y ms numerosas en
la osteomalacia que en la osteoporosis. Pueden ser espon-
tneas y no siempre son sintomticas. Caracterizan sobre
todo las formas del adulto porque en los ni nos los huesos
son ms blandos que frgiles, de modo que las deforma-
ciones son ms frecuentes. Se producen en las ramas ilio
e isquiopbicas, las costillas, el tercio superior del fmur,
pero tambin en los metatarsianos, en el calcneo y en el
tercio inferior de la tibia. Algunas localizaciones son muy
sugestivas del diagnstico de osteomalacia, como la sura
de la escpula o la fractura de la disis femoral. La frac-
tura espontnea del esternn slo se ha descrito en las
osteomalacias del adulto o en los mielomas. Sin embargo,
en ocasiones, puede tratarse de fracturas ms frecuentes,
como una fractura vertebral o una fractura del extremo
superior del fmur, sobre todo si la osteomalacia se asocia
a osteoporosis.
La prevalencia de la osteomalacia carencial en los
pacientes que presentan una fractura del cuello del fmur
es muy variable segn las series y depende de la poblacin
estudiada y de los criterios considerados por los autores
para el diagnstico histolgico de la osteomalacia. Vara
del 16% en un estudio escandinavo
[30]
al 65% en un estu-
dio indio
[31]
, con cifras de menos del 2% en un estudio
realizado con 1.000 pacientes britnicos
[32]
y del 16% en
otro estudio ingls, donde aumentaba con la edad (30%
de osteomalacia en mayores de 90 a nos)
[33]
.
Deformaciones
Se pueden observar deformaciones en las formas gra-
ves, que en la actualidad son excepcionales: trax en
campana o en violn, esternn en quilla, deforma-
ciones de los miembros inferiores con genu valgo o varo.
Miopata
La clula muscular esqueltica es una clula diana de
la vitamina D y el envejecimiento disminuye sus capaci-
dades de respuesta a dicha vitamina. La incidencia de la
miopata en la osteomalacia es del 10-90%, dependiendo
de la duracin de evolucin antes del tratamiento de la
enfermedad. La sensacin de debilidad muscular es su
sntoma inicial ms frecuente. La gravedad de la afecta-
cin oscila de un dcit muscular detectable slo durante
una exploracin fsica atenta, como un signo discreto
del taburete, a una impotencia funcional extrema
[34]
. No
se observan fasciculaciones musculares aunque el tono
puede estar alterado. Los reejos osteotendinosos son nor-
males o exaltados. El estudio histolgico muestra una
reduccin del dimetro de las bras con una prdida pre-
ferente de las de tipo II sin especicidad
[35]
. Las enzimas
musculares son normales. Los mecanismos de esta miopa-
ta son mltiples: exceso de PTH y, por otra parte, dcit de
vitamina D. La hipofosfatemia puede ser responsable en
parte de la miopata, pues esta ltima desaparece cuando
se corrige este trastorno metablico.
Manifestaciones articulares
Las artropatas degenerativas de los miembros inferiores
de tipo artrsico se deben a las malformaciones que se pro-
ducen durante el crecimiento y, en la mayora de los casos,
se observan en los raquitismos vitaminorresistentes.
La algodistroa, que puede complicar o no una sura,
puede ser un modo revelador de una osteomalacia
[36]
.
Pruebas de imagen
Signos radiolgicos (Fig. 6)
Los signos radiolgicos de las osteomalacias vitami-
norresistentes se describen ms adelante (cf infra).
Radiografas simples
Cuando la osteomalacia es generalizada, se caracte-
riza por una desmineralizacin sea que suele describirse
como una trama sea difusa, algodonosa, como una
radiografa de mala calidad. Se pueden observar ml-
tiples vrtebras bicncavas.
La lesin ms caracterstica, pero no patognomnica
de la osteomalacia es la sura o estra de Looser-
Milkmann
[36]
. Se trata de una solucin de continuidad
cortical que aparece como una zona clara, estrecha y
rodeada por un ribete de condensacin, perpendicular al
eje del hueso. La localizacin y el carcter mltiple y sim-
trico de estas suras sugieren con fuerza el diagnstico de
osteomalacia. Se sitan en las escpulas, las costillas, las
ramas pubianas y el extremo superior del cuello del fmur.
El callo de reparacin suele estar ausente. En otros casos,
el tipo de fractura es ms banal y puede confundirse con
6
A B
C D
Figura 6. Signos gammagrcos y radiolgicos de la osteomalacia.
A. Gammagrafa sea de un paciente con osteomalacia que presenta mltiples suras costales (echas), de los cuellos femorales (puntas
de echas) y de una rama isquiopbica.
B. Estra de Looser en el cuello femoral (punta de echa).
C. Resonancia magntica (gadolinio). Fisura de los dos cuellos femorales (puntas de echas).
D. Resonancia magntica de una sura de la zona anterior del calcneo (punta de echa). Esta sura no era visible en las radiografas
simples.
una osteoporosis: fractura vertebral o del cuello del fmur,
sura del calcneo, del piln tibial o de un metatarsiano.
El riesgo de fractura aumenta con la cantidad de tejido
osteoide (no mineralizado y, por tanto, poco resistente
desde el punto de vista biomecnico). Es muy elevado si
el volumen de osteoide supera el 20%. En las osteomala-
cias muy evolucionadas, se observan signos asociados de
hiperparatiroidismo secundario, como reabsorcin de los
penachos falngicos y erosiones subperisticas.
Tomografa computarizada
y resonancia magntica (Fig. 6)
Pueden ser tiles en el diagnstico positivo de la sura o
de la fractura si sta no es visible en las radiografas simples
y la clnica no permite realizar el diagnstico
[37]
.
Gammagrafa sea (Fig. 6)
Los pacientes con osteomalacia orida suelen tener
mltiples focos de hipercaptacin en la gammagrafa, de
los que algunos corresponden a focos de suras o de frac-
turas en fase de consolidacin
[38]
. Las zonas de captacin
costales escalonadas y alineadas son bastante sugestivas,
as como las zonas de captacin del borde interno de las
escpulas y de las ramas pubianas de forma bilateral y
simtrica. A este aspecto se puede sobrea nadir una imagen
con patrn de superscan (aumento difuso de la capta-
cin del tecnecio) relacionado con el hiperparatiroidismo
secundario. Cuando no hay datos clnicos y biolgicos, el
aspecto de esta gammagrafa puede llevar al diagnstico
errneo de metstasis seas mltiples
[39]
.
Densitometra sea
Debido a la disminucin de la cantidad de mineral en
el seno del tejido seo, la densitometra sea lumbar y
femoral, medida mediante absorciometra de rayos X de
energa dual suele ser baja, con una puntuacin T clara-
mente inferior a 2,5, incluso muy baja (hasta de 6)
[40]
.
Signos biolgicos
Los signos biolgicos observados durante una osteoma-
lacia dependen, sin duda, de su etiologa y de su estado
de evolucin. Se resumen en el Cuadro 1.
La hipocalcemia (<2,2 mmol/l) se observa en las osteo-
malacias carenciales en el 60-70% de los casos segn las
series, pero no est presente en las osteomalacias relacio-
nadas con un trastorno del metabolismo del fsforo. La
hipocalcemia suele ser transitoria, porque se corrige ense-
guida por el hiperparatiroidismo secundario. Por tanto, la
ausencia de hipocalcemia nunca debe hacer que se des-
carte una osteomalacia.
La hipofosfatemia (<1 mmol/l) se observa en cerca de la
mitad de los casos en las osteomalacias carenciales, pero
puede estar ausente en la insuciencia renal. La hipofos-
fatemia est presente por denicin en las osteomalacias
asociadas a un trastorno del metabolismo del fosfato.
7
Cuadro 1.
Anomalas biolgicas en las distintas formas etiolgicas de osteomalacia.
Carencia de
vitaminaD
Raquitismo
vitaminodepen-
diente de
tipo II
Raquitismo
vitaminorresis-
tente ligado
al X
Paraneoplsica Insuciencia
renal
Acidosis tubular Hipofosfatemia
o N N N N o N
o N

N N N N , N o N
N N N N o N N
N N o 0 N o N
N N o N o N N o
N N N N
PTH: parathormona; FGF: factor de crecimiento broblstico.
La hipocalciuria (<2 mmol/da) es un signo precoz de
carencia de vitamina D. En presencia de insuciencia
renal, este parmetro carece de valor diagnstico. Se debe
medir la calciuria de 24 horas, que reeja mejor la reserva
de calcio, mientras que la calciuria en ayunas reeja
sobre todo la reabsorcin osteoclstica. Sin embargo, en
personas mayores, no siempre es fcil de realizar. Esta
hipocalciuria tiene dos orgenes: por una parte, se rela-
ciona con la disminucin de la cantidad de calcio ltrado
(debido a una reduccin de la absorcin intestinal del cal-
cio) y con un incremento de la reabsorcin tubular del
calcio, debido al hiperparatiroidismo secundario.
La disminucin de la 25OHD srica (<10 ng/ml) es cons-
tante en las osteomalacias carenciales, porque la 25OHD
es el mejor reejo de la reserva vitamnica. La osteomala-
cia se desarrolla cuando la concentracin srica de 25OHD
es menor de 25 nmol/l de forma prolongada
[41]
. El calci-
triol srico es bajo o normal
[42]
, dependiendo de las series
y la etiologa de la osteomalacia. En la prctica corriente,
su determinacin carece de utilidad si se sospecha una
osteomalacia carencial.
El hiperparatiroidismo secundario solo se observa en
la osteomalacia relacionada con un trastorno del metabo-
lismo de la vitamina D. En la mayora de los casos, aparece
cuando la 25OHD srica es inferior a 30 g/l. Agrava la
hipofosfatemia porque provoca una disminucin de la
reabsorcin tubular de fosfato y tiene una accin perju-
dicial sobre el tejido seo, pues es un estmulo potente de
la reabsorcin osteoclstica.
El FGF23 srico se puede medir en la actualidad
mediante anlisis de inmunoabsorcin ligada a enzimas
(ELISA). Se puede determinar la forma intacta activa o
sus fragmentos inactivos. Esta determinacin se realiza en
caso de diabetes fosfatrica no explicada.
La elevacin de la fosfatasa alcalina total es un signo
biolgico clsico y able cuando no existe una hepatopa-
ta, pero es poco sensible. Por desgracia, se han realizado
pocos trabajos sobre la aportacin de los marcadores
bioqumicos de remodelacin sea en el diagnstico de
la osteomalacia a nivel individual. Demiaux et al han
demostrado que la concentracin de osteocalcina (un
marcador de actividad osteoblstica) es el doble como
promedio en un grupo de pacientes con osteomalacia res-
pecto a controles sanos
[43]
. En esta serie, la osteocalcina
correlaciona con parmetros osteoides estticos (OS/BS
y OV/BV), pero no con parmetros dinmicos como la
MARo la BFR/BS. La osteocalcina presenta una correlacin
negativa con las cifras de 25OHD, pero no con las de cal-
citriol. En otro estudio, Hoshino et al
[44]
han comparado
varios marcadores sricos en pacientes con osteomalacia
y en otras enfermedades seas metablicas (osteodistroa
renal, osteoporosis, hiperparatiroidismo primario). Parece
que la fosfatasa alcalina sea es ms discriminativa en la
osteomalacia que la osteocalcina y el propptido carbo-
xiterminal del colgeno de tipo I (P1CP). Los marcadores
de la reabsorcin
[45]
estn aumentados cuando existe un
hiperparatiroidismo secundario. En la osteomalacia hipo-
fosfatmica, la fosfatasa alcalina tambin es el marcador
ms sensible del trastorno de la mineralizacin
[46]
.
Diagnstico
En los pacientes mayores, los signos clnicos y radio-
lgicos pueden confundirse en ocasiones con una
osteoporosis, y no estn presentes todos los signos bio-
lgicos. A partir de los datos recopilados en pacientes con
osteoporosis o con osteomalacia y en quienes se realiza-
ron biopsias seas, se ha propuesto una escala diagnstica
que permite descartar la osteoporosis y la osteomalacia.
Esta escala permite reservar la biopsia sea a las formas
cuya etiologa es incierta
[47]
. Los signos biolgicos ms
sensibles son la hipocalciuria y el aumento de las fosfata-
sas alcalinas totales, mientras que el signo biolgico ms
especco (aunque el menos sensible) es la hipofosfate-
mia.
Diagnstico etiolgico (Fig. 7)
El doble marcado del hueso con tetraciclina, que se rea-
liza antes de la biopsia sea, permite conrmar el trastorno
de la mineralizacin. En ausencia de datos histodinmi-
cos, slo se puede constatar un estado de hiperosteoidosis
que existe en la osteomalacia, pero que tambin est pre-
sente en el hiperparatiroidismo o la enfermedad de Paget,
enfermedades en las que el aumento de los valores de los
parmetros de formacin estticos se debe al incremento
del nmero de unidades de remodelacin en actividad,
sin que existan trastornos de la mineralizacin.
Diagnstico histomorfomtrico
Los criterios diagnsticos de la osteomalacia son un
incremento del grosor del ribete osteoide (OT) y un
aumento del volumen osteoide (OV/BV) (Fig. 7A) aso-
ciados a un incremento del retraso de mineralizacin
(MLT)
[48]
. Este aumento del MLT se relaciona con una dis-
minucin de la velocidad de mineralizacin (MAR) y de
la relacin existente entre la extensin de las supercies
mineralizantes (MS/BS). La velocidad de mineralizacin
puede reducirse hasta el punto de que los dos marcados
con tetraciclina se fusionen (Fig. 7B). La consecuencia
tisular es la reduccin de la velocidad de formacin sea
(BFR/BS). Una disminucin aislada de la MAR sin acumu-
lacin de osteoide no es sinnimo de osteomalacia, pues
se puede observar en la osteopata adinmica que existe en
la insuciencia renal, lo que reeja una profunda depre-
sinde la aposicin osteoblstica. Partt ha descrito varias
formas histolgicas de osteomalacia cuya clasicacin se
8
A
1
2
B C
D E F
Figura 7. Signos histolgicos de osteomalacia. Antes (A-C) y despus (D-F): tratamiento con vitamina D en el mismo paciente.
A. Acumulacin de tejido osteoide no mineralizado (en rosa, echas). 1. Mdula sea; 2. tejido seo mineralizado en verde. Tincin de
Goldner, 100.
B. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta. Los marcados estn superpuestos (echas).
C. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta: las lagunas y los canalculos osteocticos son poco visibles (echas), 400.
D. Desaparicin de los ribetes osteoides gruesos (echa). Tincin de Goldner, 100.
E. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Reaparicin de dobles marcados por tetraciclina (echa) que indica la progresin del
frente de mineralizacin (punta de echa).
F. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Visualizacin de los canalculos osteocticos y de las lagunas (echas), 400.
Cuadro 2.
Clasicacin histomorfomtrica de la osteomalacia (segn
[49]
).
Forma Grosor
osteoide
OT (m)
Retraso de la
mineralizacin
MLT (das)
Volumen
osteoide
OV/BV
(%)
Preosteomalacia <12,5 <100 >5
Osteomalacia >12,5 >100 >10
Osteomalacia
generalizada
>12,5 >10
Osteomalacia focal >12,5 >100 <5
Osteomalacia atpica <12,5 >50 >5
OT: grosor medio del tejido osteoide; MLT: tiempo de retraso de la
mineralizacin; OV/BV: porcentaje de hueso trabecular ocupado por
tejido osteoide.
resume en el Cuadro 2
[48]
. En la osteomalacia grave, se
pueden observar osteoclastos reabsorbiendo el osteoide.
En este estadio, los osteoblastos son poco activos y tienen
un aspecto aplanado. La extensin de las supercies mar-
cadas por la tetraciclina disminuye poco a poco hasta la
desaparicincompleta de cualquier marcado en las formas
ms graves.
Etiologa
Las distintas etiologas de la osteomalacia se resumen
en el Cuadro 3 y las etiologas de origen farmacolgico,
tomando todos los mecanismos en conjunto, se resumen
en el Cuadro 4.
Osteomalacia relacionada
con un trastorno del metabolismo
de la vitamina D
Carencia de exposicin solar y/o de aporte
de vitamina D
La ausencia de exposicin solar es un factor esencial
de la osteomalacia carencial. En Francia, por ejemplo, en
una poblacin de mujeres con osteopenia de 50-90 a nos
de edad, se ha observado una concentracin de 25OHD
inferior a 12 ng/ml en el 27% de ellas
[49]
. La 25OHD cir-
culante correlaciona con la latitud (y, por tanto, con el
grado de insolacin)
[50]
. En las personas mayores ingresa-
das en instituciones, que tambin suman otros factores de
riesgo (defecto de insolacin relacionado con el conna-
miento, alteracin de la sntesis cutnea de provitamina D
por el envejecimiento, disminucin de los aportes ali-
mentarios), se ha demostrado que el 98% de las personas
tenan concentraciones sricas de 25OHD menores de
10ng/ml
[51]
. Los factores ambientales desempe nan un
papel ms relevante que las variaciones allicas de los
genes que controlan el metabolismo de la vitamina D
[52]
.
Malabsorcin de la vitamina D
La vitamina D es liposoluble, por lo que requiere una
absorcin correcta de los lpidos, una supercie intestinal
lo sucientemente extensa para permitir esta absorcin
y un metabolismo normal de las sales biliares. El diag-
nstico de una malabsorcin digestiva de la vitamina D
es difcil, porque no existe una prueba especca sencilla.
9
Cuadro 3.
Clasicacin etiolgica de la osteomalacia.
Osteomalacia relacionada con un
trastorno del metabolismo de la
vitamina D
Carencia de exposicin solar y/o de aporte de
vitamina D
Malabsorcin intestinal de vitamina D
Alteracin de la hidroxilacin en C25 de la
vitamina D
Dcit de 1--hidroxilasa renal
Aceleracin del catabolismo de la vitamina D
Prdidas urinarias de 25OH vitamina D
Anomalas del receptor de la 1,25-(OH)
2
vitamina D
Osteomalacia o raquitismo
independiente de la vitamina D
Trastorno del metabolismo del fosfato Prdida renal de fosfatos
Exceso de FGF23
Independiente de FGF23
Deplecin de fosfato
Carencia de calcio
Inhibicin directa de la mineralizacin Txicos seos: compuestos uorados; aluminio
y magnesio; estroncio, cadmio, torio, acidosis
Hipofosfatasia
Otras formas adquiridas raras de
osteomalacia
Fibrognesis imperfecta
Osteomalacia axial
Mielobrosis
Seudohipoparatiroidismo
FGF: factor de crecimiento broblstico.
Cuadro 4.
Osteomalacia de origen farmacolgico.
Bloqueo de la absorcin
digestiva de vitaminaD
Colestiramina
Inhibicin de la
mineralizacin
Quelantes del fsforo que
contienen geles de aluminio
Anticidos (aluminio,
magnesio)
Flor
Hierro (interaccin tambin
con el FGF23)
Alteracin de la actividad
de la 25hidroxilasa
Fenobarbital, fenitona,
carbamazepina
Rifampicina
Sndrome de Fanconi Antivirales de la clase de los
anlogos nucleotdicos,
tetraciclina caducada,
gentamicina, cido valproico,
estreptozotocina,
6-mercaptopurina
La medicin de las concentraciones sricas de calcidiol
tras una dosis de carga oral no es able en las enferme-
dades digestivas
[53]
. La determinacin del calcitriol carece
de utilidad.
Se han descrito casos de osteomalacia por malabsor-
cin de origen intestinal, como la enfermedad celaca
[54]
,
que es la causa de origen digestivo ms frecuente. La dis-
minucin de la absorcin intestinal del calcio acelera a
menudo la aparicin de un trastorno de la mineralizacin.
La osteomalacia es frecuente (50-70% de los pacientes
segn las series) y puede ser la primera manifestacin de
la enfermedad, porque puede producirse en ausencia de
esteatorrea evidente. La determinacin de los anticuerpos
antigliadina y de los anticuerpos antiendomisiales orienta
el diagnstico, que se debe conrmar por la observacin
de atroa vellositaria en biopsias duodenales. La evolu-
cin es favorable con una dieta sin gluten.
El dcit de vitamina D es frecuente en la enfermedad
de Crohn
[55]
, pero la osteomalacia se describe sobre todo
en los pacientes en quienes se ha realizado una reseccin
intestinal
[56]
o que han recibido tratamiento con colesti-
ramina
[57]
. Despus de una ciruga baritrica, sobre todo
tras una derivacin intestinal por obesidad, es frecuente
observar una disminucin de la 25OHD srica en el a no
posterior a la ciruga, lo que ha motivado la publicacin de
recomendaciones para la suplementacin de vitamina D
en esta poblacin. Se observa una osteomalacia en el 4-
15% de los casos segn las series
[58]
.
La gastrectoma, sobre todo si es extensa, tambin es
una causa cada vez menos frecuente de malabsorcin de
vitamina D, porque estas intervenciones cada vez se reali-
zan menos. La osteomalacia aparece al menos 5 a nos tras
la intervencin.
La osteomalacia es infrecuente, pero posible, en la
pancreatitis crnica, sobre todo cuando provoca estea-
torrea
[59]
.
Alteracin de la hidroxilacin en 25
de la vitamina D
Las hepatopatas crnicas provocan sobre todo una
osteoporosis con recambio seo bajo (cirrosis biliar prima-
ria, cirrosis alcohlica, etc.). Sin embargo, se han descrito
varios casos de osteomalacia asociada a hepatopatas en
las que el trastorno del metabolismo de la vitamina D
es de origen mltiple y no se limita a una alteracin de
la actividad de la 25-hidroxilasa heptica. En la cirrosis
biliar primaria, la osteomalacia se relaciona sobre todo
con un defecto de absorcin de los lpidos provocado
por el dcit de excrecin de sales biliares. En los alco-
hlicos crnicos, la desnutricin y la carencia de aportes
alimentarios de vitamina D es habitual, pero la osteopata
descrita con ms frecuencia es sobre todo la osteoporosis.
En la insuciencia heptica, se observa una disminucin
de la sntesis de la VDBP, que, no obstante, contribuye
muy poco a la reduccin de la 25OHD circulante, por-
que la VDBP est muy poco saturada (<5%). Adems, una
insuciencia heptica grave que llegue a provocar una
disminucin de la 25-hidroxilasa suele causar el falleci-
miento del paciente mucho antes de que tenga tiempo
de desarrollar una osteomalacia. Hasta el momento, se
han descrito casos infrecuentes de dcit gentico de la
actividad de la 25-hidroxilasa heptica
[60]
.
Dcit de 1--hidroxilasa renal
Existe un dcit gentico de la actividad de la 1--
hidroxilasa renal de tipo autosmico recesivo (mutacin
localizada en el cromosoma 12q13-14)
[61]
denominado
raquitismo vitaminodependiente de tipo I o raquitismo
seudocarencial de Prader. Se maniesta muy pronto
10
durante los primeros 6 meses de vida y se caracteriza por
hipocalcemia, hipofosfatemia e hipocalciuria, asociadas
a una cifra srica normal o elevada de 25OHD y a un
descenso del calcitriol. En cambio, la actividad de la 24-
hidroxilasa es normal. Estos pacientes son insensibles al
tratamiento con calcidiol y su cuadro se resuelve con cal-
citriol
[62]
.
En la insuciencia renal crnica, la reduccin nefrnica
provoca una disminucin de la sntesis renal de calci-
triol a partir de un aclaramiento de creatinina menor de
50ml/min, por lo que puede provocar osteomalacia. Ade-
ms, la hiperfosfatemia induce la sntesis de FGF23, que
tiene una accin antivitamina D (cf supra). La incidencia
de osteomalacia aislada en la osteodistroa renal es infre-
cuente, pero vara segn las series
[63]
. En la mayora de
las ocasiones, se asocia a lesiones de hiperparatiroidismo
secundario con hiperreabsorcin sea en el contexto de la
osteopata mixta urmica. Para establecer el diagnstico
de osteomalacia en un paciente con insuciencia renal,
primero hay que descartar otras causas: acidosis, carencia
de aporte de vitamina D, deplecin de fosfato por exceso
de quelantes de fosfatos e intoxicacin por aluminio, que
ahora es excepcional.
Aceleracin del catabolismo
de la vitamina D
La vitamina D que no se utiliza y que no se almacena
se cataboliza en el hgado por una serie de oxidaciones
que dan lugar a la formacin de metabolitos inactivos,
como el metabolito terminal, el cido calcitroico. Las enzi-
mas hepticas responsables de esta degradacin pueden
estimularse esencialmente por los anticomiciales (bar-
bitricos antiguamente, pero tambin carbamazepina y
difenilhidantona) y la rifampicina (revisin en
[64]
). Estos
tratamientos a largo plazo pueden modicar el catabo-
lismo de la vitamina D, de modo que pueden inducir
osteomalacia. Hace 40 a nos, se describi una mayor fre-
cuencia de hipocalcemia y una disminucin de la 25OHD
srica en pacientes con epilepsia, lo que pareca estar
relacionado con la dosis y la duracin del tratamiento
anticomicial, y se describieron casos de osteomalacia.
Ms tarde, se observ que la osteomalacia desarrollada
durante un tratamiento anticomicial era posible, aunque
infrecuente
[65]
, y a menudo se relacionaba con un d-
cit de aporte alimentario de vitamina D o una ausencia de
exposicinsolar, sobre todo en personas ingresadas en ins-
tituciones. En estas ltimas, Nilsson et al
[66]
han estimado
que la incidencia de fracturas es del 10% en una poblacin
de 155 pacientes. Por otra parte, se ha demostrado que los
barbitricos y la fenitona podan inhibir directamente
el transporte digestivo del calcio, con independencia
del metabolismo de la vitamina D. Por ejemplo, la
hipocalcemia observada durante un tratamiento antico-
micial es de origen multifactorial. Sin embargo, parece
que, con independencia de su mecanismo, los pacien-
tes epilpticos tratados tienen una mayor necesidad de
vitamina D
[67]
, incluso aunque no estn ingresados en
instituciones.
Prdidas urinarias de 25OHD
Se describen en el sndrome nefrtico en ausencia de
insuciencia renal y se relacionan con la fuga urinaria de
la VDBP. Estos pacientes presentan una hipocalcemia rela-
cionada en parte con la hipoalbuminemia y, en ocasiones,
hiperparatiroidismo
[68]
. La 25OHD srica y la VDBP estn
muy reducidas y el calcitriol total est disminuido. En un
estudio histomorfomtrico realizado en pacientes con sn-
drome nefrtico de 3 a nos de evolucin como promedio y
que no reciban suplementacin de vitamina D se ha des-
crito la presencia de osteomalacia en la mitad de ellos
[69]
.
La MLT mostraba una correlacin positiva con la duracin
del sndrome nefrtico y la intensidad de la proteinuria.
Anomalas del receptor de la 1,25(OH)
2
vitamina D
En 1978, Brooks et al
[70]
describieron un paciente que
presentaba hipocalcemia y osteomalacia asociadas a una
calcitriolemia muy elevada, que sugera una resistencia
de los rganos diana al calcitriol. Esta enfermedad, deno-
minada raquitismo vitaminodependiente de tipo II se
relaciona con mutaciones del receptor de la vitamina D y
es autosmica recesiva. Dos tercios de los pacientes tienen
alopecia y, algunos, anomalas dentales o quistes epidr-
micos. Los signos biolgicos consisten en hipocalcemia,
hipofosfatemia e hiperparatiroidismo.
Exceso de calcitriol
El exceso de calcitriol circulante se puede asociar a
osteomalacia. Este fenmeno se describe en modelos
de ratones manipulados genticamente que presentan
hipercalcitriolemia (deciencia de Klotho, de FGF23, de
24-hidroxilasa
[71]
), pero tambin en personas en quienes
se ha administrado un exceso de calcitriol
[72]
. Esta para-
doja aparente podra explicarse por el hecho de que el
calcitriol excesivo inducira la sntesis sea de protenas
que inhiben la mineralizacin, como la osteopontina
[11]
.
Raquitismos u osteomalacias
independientes de la vitamina D
Osteomalacia relacionada con un trastorno
del metabolismo del fosfato (revisado en
[73]
)
Deplecin de fosfato
Se trata de una causa infrecuente de osteomalacia, por-
que la carencia de aporte de fosfatos es excepcional.
Puede relacionarse con la toma crnica (al menos durante
2a nos) de anticidos con nes antiulcerosos que conten-
gan geles de aluminio y de magnesio o de sucralfato, que
tiene la capacidad de quelar el fosfato intestinal
[74]
, que
deja de absorberse. La calcemia es normal, la fosfatemia
es baja y la fosfatasa alcalina est elevada. La eliminacin
renal de fosfato est muy disminuida, mientras que la cal-
ciuria suele estar aumentada y la calcitriolemia es normal
o elevada. Si ha predominado la ingestin de gel de alu-
minio, el trastorno de la mineralizacin se puede agravar
por una intoxicacin con aluminio
[75]
. Los signos desa-
parecen cuando se suspenden los geles de aluminio y se
administra una suplementacin de fsforo.
Se han descrito casos de osteomalacia en pacientes
con insuciencia renal no dializados y sometidos a una
restriccin intensa de fosfato de forma prolongada; sin
embargo, no se haba observado ningn caso de hipofos-
fatemia durante todo el seguimiento
[76]
. Por otra parte,
una hipofosfatemia moderada crnica sin carencia de fos-
fato provoca sobre todo una osteoporosis con bajo nivel
de remodelacin y no una osteomalacia.
El dcit de aporte de fosfatos como causa de osteo-
malacia se ha descrito al principio de la utilizacin de la
nutricin parenteral en pacientes peditricos; el trastorno
de la mineralizacin se resolva si los pacientes reciban
suplementacin de fosfatos
[77]
. Asimismo, la lactancia
materna puede causar trastornos de la mineralizacin si
no se realiza una suplementacin de fosfatos en los pre-
maturos
[78]
.
Prdida renal de fosfatos
Por exceso de FGF23. Estas afecciones asocian una
hipofosfatemia por fuga urinaria de fosfato y una cal-
citriolemia anormalmente baja teniendo en cuenta la
hipofosfatemia. La PTH srica es normal y el FGF23 srico
est elevado. Las causas del raquitismo y osteomalacia
relacionadas con mutaciones genticas (hereditarias o
mosaicismo) se resumen en el Cuadro 5.
Raquitismo vitaminorresistente hipofosfatmico familiar
relacionado con el X (RHX). Se trata de la causa
11
Cuadro 5.
Etiologas de las formas de raquitismo/osteomalacia relacionadas con mutaciones genticas (hereditarias o no).
Nombre y mecanismo Molcula mutada
Por anomala del metabolismo
de la vitamina D
Raquitismo autosmico vitaminodependiente
de tipoI o raquitismo seudocarencial de Prader
Dcit de hidroxilacin en C1
1--hidroxilasa renal
Dcit de hidroxilacin en C25 25--hidroxilasa heptica
Anomalas del receptor de la 1-25 dihidroxi
vitamina D o raquitismo vitaminodependiente
de tipoII
Receptor de la vitamina D
(VDR)
Por prdida renal de fosfatos Anomalas del metabolismo de
FGF23
Raquitismo hipofosfatmico
ligado al X
PHEX
Raquitismo autosmico
dominante hipofosfatmico
Disminucin de la
degradacin del FGF23
FGF23
Raquitismo autosmico
recesivo hipofosfatmico
Aumento de la produccin de
FGF23
DMP-1
Displasia osteoglofnica FGFR1
Sndrome del nevo epidrmico FGFR3
Displasia brosa sea,
enfermedad de
McCune-Albright
Exceso de sntesis de FGF23
por los osteoblastos de los
huesos afectados de displasia,
mosaicismo
GNAS1
Independientes del FGF23 Raquitismo hereditario
hipofosfatmico con
hipercalciuria
Defecto de transporte de
fosfato en el tbulo renal y
aumento de la produccin de
calcitriol
SLC34A3
Raquitismo hipofosfatmico
recesivo ligado al X
Defecto de endocitosis y
distribucin de los
transportadores de fosfato en
el tbulo renal
CLCN5
Sndrome de Lowe o sndrome
culo-cerebro-renal
Mutacin de la
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
5-fosfatasa que induce un
defecto de endocitosis de los
transportadores de fosfato en
el tbulo renal
OCRL
Por inhibicin directa de la
mineralizacin
Hipofosfatasia
Exceso de pirofosfato por
inactivacin de la fosfatasa
alcalina
TNAP
Acidosis tubular renal
hereditaria
SLC4A1
ms frecuente de raquitismo hereditario relacionado
con una prdida renal de fosfato. Su frecuencia es de
1/20.000nacimientos. Este raquitismo se relaciona con
una mutacin inactivadora de PHEX
[79]
. Los sntomas
aparecendesde la infancia (raquitismo), pero se han obser-
vado formas en adultos comprobadas desde el punto de
vista gentico
[80]
.
En adolescentes, existen deformaciones de los miem-
bros inferiores (coxa vara, genu varo o valgo), dolor seo
y talla baja. A esta edad, pueden producirse fracturas o
suras, pero son infrecuentes. Los sntomas se atenan al
nal de la pubertad, pero si se realiza una biopsia sea
en la edad adulta, los trastornos de la mineralizacin
persisten. En los adultos, las suras son menos habitua-
les y su frecuencia aumenta con la edad. La rigidez de las
articulaciones de los miembros es comn y se relaciona
con una artrosis precoz.
Desde el punto de vista radiolgico, adems de las defor-
maciones adquiridas en la infancia, se pueden observar
osicaciones de las entesis, en especial de la pelvis, la
columna, el hombro y el codo
[81]
. La masa sea tiende a
aumentar con la edad, quiz debido a estas entesopatas,
pero tambin existe un aumento del volumen trabecular
seo en la biopsia.
En el estudio histolgico, adems del trastorno de
la mineralizacin, se observa la presencia de zonas
12
hipomineralizadas alrededor de las lagunas osteocticas
que pueden persistir incluso despus de un tratamiento
ecaz del trastorno de la mineralizacin
[82]
.
Raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante
(RHAD). Se produce por mutaciones del gen del FGF23
que evitan su inactivacin por escisin enzimtica
[83]
, de
modo que su concentracin srica est aumentada. Por
otra parte, se ha descrito una translocacin en la proxi-
midad del gen de alfa-Klotho, que provoca un raquitismo
hipofosfatmico con elevacin de la concentracin srica
de Klotho, de FGF23 y de PTH.
Raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo (RHAR).
Se han descrito dos tipos. El tipo I se relaciona con una
mutacin inactivadora de DMP-1
[84]
. Persiste en la edad
adulta como una osteomalacia asociada a una osteosclero-
sis vertebral y osicaciones extraesquelticas. El tipo 2 se
debe a una mutacin de ENPP1 (cf supra)
[85]
. Tambin se
acompa na de una prdida urinaria de fosfatos. En cuanto
a la clnica, a veces se asocia a calcicaciones vasculares
desde la infancia y, en la edad adulta, a una osicacin del
ligamento longitudinal posterior causante de compresin
medular que requiere tratamiento quirrgico.
Raquitismos relacionados con las mutaciones de los recep-
tores de los FGF. La displasia osteoglofnica es una
enfermedad autosmica dominante relacionada con una
mutacin activadora del receptor de tipo 1 del FGF, que
est implicado en la activacin de la sntesis del FGF23
(FGFR1)
[86]
. El sndrome del nevo epidrmico es un mosai-
cismo que implica mutaciones activadoras del receptor de
tipo3 del FGF. Algunos pacientes afectados tienen ano-
malas seas unilaterales, un FGF srico elevado y un
raquitismo hipofosfatmico.
Osteomalacia y sndrome de McCune-Albright. Se trata
de un mosaicismo por mutacin poscigtica que afecta al
gen que codica la protena de se nalizacin intracelular
gen estimulador de la protena alfa de unin a nucle-
tidos, que provoca una displasia brosa poliosttica. En
algunos pacientes, se observa una hipofosfatemia rela-
cionada con el exceso de secrecin de FGF23 por los
huesos afectados, as como una osteomalacia secundaria a
ello
[87]
.
Osteomalacia paraneoplsica hipofosfatmica. Este cua-
dro es un trastorno infrecuente (300 casos publicados
hasta el momento
[88]
). La osteomalacia hipofosfatmica
se relaciona con la presencia de un tumor mesenquima-
toso, en la mayora de los casos benigno, cuya reseccin,
cuando es posible (lo que no siempre sucede) cura la enfer-
medad. Aparece en pacientes de 20-50 a nos (extremos:
6-88a nos) y el intervalo entre el inicio de los signos de
osteomalacia y el descubrimiento del tumor se descubre
tras un promedio de 5-15 a nos
[89]
. Estos pacientes, al con-
trario que en el RHX, presentan dolor seo y miopata,
pero nunca desarrollan entesopatas. Los tumores descri-
tos con ms frecuencia son los hemangiopericitomas, pero
se ha publicado la asociacin con una displasia brosa,
neurobromatosis, tumores malignos pulmonares o un
histiocitoma maligno. Los tumores son seos en el 40% de
los casos. La gammagrafa con octretida suele ser til para
la localizacin del tumor. Estos tumores secretan FGF23
en la mayora de los casos
[90]
, aunque se ha descrito una
sobreexpresin de MEPE o de otra fosfatonina (la protena
relacionada con frizzled secretada)
[91]
.
Intoxicacin por hierro. La administracin aguda de
sales de hierro puede provocar hipofosfatemias por exceso
de secrecin de FGF23 debido a mecanismos an no cono-
cidos
[92]
.
Independientes del FGF23.
Raquitismo recesivo hipofosfatmico ligado al X. Este cua-
dro asocia una nefrocalcinosis y una hipercalciuria con
litiasis en la infancia, as como anomalas tubulares proxi-
males que provocan una proteinuria moderada. Tambin
se denomina enfermedad de Dent. Las anomalas gen-
ticas responsables son de dos tipos: una mutacin del
gen CLCN5 de un canal de cloro renal CIC-5, o una
Cuadro 6.
Principales etiologas del sndrome de Fanconi.
Hereditarias Adquiridas
Cistinosis Enfermedades renales: trasplante
renal, sndrome nefrtico,
hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Sndrome de Lowe Sndrome de Sjgren
Tirosinemia Amiloidosis
Enfermedad de Wilson Mieloma
Encefalopata esclerosante
subaguda
Farmacolgica: tetraciclina
caducada, gentamicina, cido
valproico, estreptozotocina,
6-mercaptopurina, antivirales
(tenofovir, adefovir dipivoxilo),
deferasirox
Galactosemia
Intolerancia a la fructosa
Exposicin a metales pesados:
cadmio, plomo, mercurio, torio
Cisplatino
Sndrome de Alport Intoxicaciones; inhalacin de
tolueno
mutacin de un gen OCRL1 que codica una fosfatidili-
nositol bisfosfato 5-fosfatasa, implicada en la endocitosis.
Las mutaciones de este gen dan lugar al sndrome
culo-cerebro-renal de Lowe, que se caracteriza por con-
centraciones sricas elevadas de lactato deshidrogenasa y
de creatina cinasa.
Hipercalciuria hipofosfatmica hereditaria. Es una afec-
cin recesiva y se puede diagnosticar en la edad adulta.
Se relaciona con una mutacin inactivadora del trans-
portador de fosfato del tbulo renal proximal NPT2c
(SLC34A3). Los signos clnicos corresponden a un raqui-
tismo. Desde el punto de vista biolgico, se observa una
hipofosfatemia relacionada con una disminucin de la
tasa de reabsorcin tubular del fsforo y una hipercalciu-
ria. La calcitriolemia est elevada, lo que probablemente
sea secundario a la hipofosfatemia y explique la hipercal-
ciuria. La PTH es normal o baja. Las anomalas biolgicas
(salvo la prdida renal del fosfato) e histolgicas se
corrigen mediante un mayor aporte de fsforo. Algunos
pacientes tienen una hipercalciuria y una hipofosfatemia
moderada, pero no osteomalacia.
Sndrome de Fanconi. La hipofosfatemia se relaciona
con una prdida renal de fosfatos en relacin con una
tubulopata renal. La prdida de fosfatos puede apare-
cer de forma aislada o asociarse a una prdida renal de
glucosa, de aminocidos, de calcio y a veces de bicar-
bonato, lo que causa una acidosis sin anomala de la
funcin renal. El sndrome de Fanconi puede ser adqui-
rido o hereditario. Las causas de este sndrome se resumen
en el Cuadro 6. Dos causas descritas ms recientemente
son la prescripcin de antivirales de la clase de los an-
logos nucleotdicos utilizados en el tratamiento de los
pacientes infectados por el virus de la inmunodecien-
cia humana
[93]
o en el tratamiento de la hepatitis B
[94]
y el deferasirox, un quelante de hierro administrado por
va oral en las betatalasemias
[95]
y en otras enfermedades
hematolgicas.
Acidosis tubular distal. Cuando es hereditaria, es
una enfermedad de transmisin autosmica dominante
de penetrancia variable, que asocia litiasis renales de
repeticin e hipotona muscular relacionada con hipopo-
tasemia. Se relaciona con una mutacin del gen SLC4A1,
que codica un transportador de aniones
[96]
. Desde el
punto de vista biolgico, adems de la hipofosfatemia,
que es moderada, existe una acidosis metablica hiper-
clormica con una alcalinidad paradjica de la orina. La
calcitriolemia es normal. Se observa una hipercloremia y
una hipercalciuria que contribuyen a la aparicin de las
litiasis. La osteomalacia es infrecuente en la actualidad,
13
debido a que el tratamiento de la acidosis se comienza
pronto. La acidosis tubular distal puede ser adquirida y
secundaria, entre otras, a una nefropata intersticial, a un
sndrome de Sjgren o a una intoxicacin iatrognica por
xido de hierro.
Hiperparatiroidismo primario. Puede provocar una
hipofosfatemia grave y una prdida intensa de fosfa-
tos relacionada directamente con la accin tubular de
la PTH. Por tanto, en casos infrecuentes, puede causar
una osteomalacia
[97]
, sobre todo en hiperparatiroidis-
mos muy evolucionados, lo que es infrecuente en la
actualidad.
Carencia de calcio
Los trastornos de la mineralizacin debidos a una caren-
cia de calcio sin carencia de vitamina D se han descrito
sobre todo en la infancia
[98]
. En adultos, se ha se nalado a
un defecto de absorcin digestiva del calcio relacionado
con una dieta rica en tatos aportados por los cereales
como una causa posiblemente aditiva de osteomalacia en
personas de origen asitico.
Varios autores han descrito una osteomalacia que se
produce en pacientes con metstasis osteocondensan-
tes de cncer de prstata. Algunos de ellos atribuyen
este trastorno de la mineralizacin a osteomalacias de
tipo paraneoplsico hipofosfatmico. En realidad, se ha
demostrado ampliamente que estos pacientes presen-
tan en realidad una carencia clcica debido a la mayor
demanda de mineral relacionada con una osteognesis
de origen metastsico
[99]
. Estos pacientes suelen presen-
tar adems una hipocalcemia y una hipocalciuria asociada
a la hipofosfatemia o presentan un hiperparatiroidismo
secundario intenso responsable de la elevacin de la calci-
triolemia. Con frecuencia son sintomticos (dolor difuso,
fracturas), pero los sntomas clnicos y los signos histol-
gicos de osteomalacia mejoran mediante el tratamiento
con vitaminas y calcio.
Inhibicin directa de la mineralizacin
Txicos seos que inhiben la mineralizacin
Compuestos uorados. Se ha descrito que pueden
causar osteomalacia: el agua de Vichy
[100]
, el cido ni-
mico y el uoruro de sodio o el monouorofosfato
disdico cuando se prescriben en el tratamiento de la
osteoporosis. En la insuciencia renal, el beber agua lige-
ramente uorada y, en ocasiones, el or contenido en
los ba nos de dilisis han podido causar algunos cuadros
de osteomalacia.
Bifosfonatos. Los bifosfonatos de primera genera-
cin, como el etidronato (EHDP) pueden provocar la
aparicin de una osteomalacia. Hasta el momento, no se
ha descrito ningn caso de osteomalacia por alendronato,
risedronato o zoledronato.
Intoxicaciones por metales. Se describen en el
Cuadro 6.
Acidosis. En la insuciencia renal, agrava la dismi-
nucin de la actividad de la 1--hidroxilasa renal, pero
es probable que tambin acte ms directamente sobre
la mineralizacin sea
[101]
. Se han observado casos de
osteomalacia hipofosfatmica relacionados con la acido-
sis metablica en las anastomosis ureterodigestivas (p. ej.,
ureterosigmoidostoma) que se curan tras la alcaliniza-
cin.
Hipofosfatasia
Se trata de una enfermedad gentica cuya incidencia
es de 1/1.000.000 nacimientos y que se relaciona con
un defecto de la actividad de la isoenzima no especca
(hueso/hgado/ri nn) de la fosfatasa alcalina y cuya trans-
misin es autosmica recesiva. Existen cuatro formas, que
se clasican segn su momento de aparicin durante la
vida
[102]
. En los adultos (tipo IV), se puede manifestar a
los 50-59 a nos por la aparicin recidivante de fracturas
de los metatarsianos. La mayora de los adultos afecta-
dos reeren anomalas dentales, como la prdida precoz
de los dientes temporales durante la infancia. Desde el
punto de vista histolgico, se observa una acumulacin de
tejido osteoide cuya aparicin se debera a la acumulacin
de pirofosfatos (no degradados por la fosfatasa alcalina
deciente), que son inhibidores de la mineralizacin, que
explicara la aparicin de una condrocalcinosis frecuente-
mente asociada.
Otras formas de osteomalacia adquiridas
raras de mecanismo desconocido
La brognesis imperfecta
[103]
, la osteomalacia axial, la
mielobrosis
[104]
y el seudohipoparatiroidismo son causas
excepcionales de osteomalacia.
Tratamiento
Depende de la etiologa.
Las osteomalacias carenciales o por malabsorcin diges-
tiva se curan en 6-8 meses con vitamina D
2
o D
3
en
posologas de 2.000 y 4.000 UI/da. Tambin se puede
administrar colecalciferol en dosis de 100.000 UI cada
15das y despus mensualmente ajustando las dosis a
los anlisis de seguimiento
[105]
. En caso de hipocalcemia
grave, se puede utilizar la forma 25 hidroxilada o calcife-
diol, 10-20 gotas/da (1 gota = 5 g). La asociacin de un
suplemento clcico de 1-2 g/da es indispensable
[106]
y la
dosis depende de la presencia de hipocalcemia y de hiper-
paratiroidismo secundario pronunciado. La vigilancia de
la calcemia se realiza una vez al mes. La dosis diaria de
calcio se reduce cuando la PTH se normaliza. La regresin
del dolor seo y de la debilidad muscular se produce de
forma espectacular en 1-2 meses, seguida por la desapari-
cin de las suras. El tratamiento con vitamina D corrige
las anomalas musculares y mitocondriales musculares
observadas en los animales con carencia de vitamina D.
La calcemia es la primera en aumentar y se normaliza
desde el primer mes en la mayora de las ocasiones. La
fosfatemia aumenta en paralelo a la calcemia al principio
del tratamiento y alcanza valores en ocasiones superio-
res a lo normal durante varias semanas para normalizarse
en una segunda fase. La fosfatasa alcalina puede aumen-
tar al principio del tratamiento, sobre todo en los casos
de osteomalacia de larga evolucin. La PTH disminuye
progresivamente y esta regresin del hiperparatiroidismo
secundario contribuye a mejorar la tasa de reabsorcin
tubular de fosfatos y la fosfatemia. La remineralizacin
del esqueleto se puede evaluar por la determinacin de
la densidad mineral sea, que puede aumentar hasta un
20% en 6 meses
[107]
.
Las dosis de vitamina D se reducen a continuacin, pero
se recomienda una prevencin de las recidivas mediante
un suplemento diario de 600-1.000 UI/da o una admi-
nistracin de vitamina D que oscila de 200.000 UI dos
veces al a no a 100.000 UI/mes o cada dos meses, segn
los pacientes y sus factores de riesgo de carencia. Hay
que insistir en la importancia de la prevencin primaria
y secundaria
[108]
. Se debe se nalar que la biodisponibili-
dad de las formas inyectables es peor que la de las formas
orales.
Un estudio prospectivo realizado con pacientes osteo-
malcicos tratados durante un promedio de 2 a nos ha
demostrado que el tratamiento con vitamina D corre-
ga el trastorno de la mineralizacin (reduccin del
volumen osteoide y aumento del volumen trabecular
seo mineralizado) en los dos compartimentos seos
cortical y trabecular. Sin embargo, se observaba una
prdida sea cortical irreversible, relacionada con el
adelgazamiento de las corticales, debido a la hiperreab-
sorcin endstica inducida por el hiperparatiroidismo
secundario.
14
Los cuadros de osteomalacia relacionados con
un defecto de hidroxilacin en 25 requieren una
suplementacin de 25OHD en dosis de 25-50 g/da
(1g = 40 UI).
La osteomalacia por defecto de la 1-alfa-hidroxilacin
renal siempre se ha tratado y se trata con derivados
1-alfa hidroxilados de vitamina D: la 1,25(OH)
2
D
3
o la 1-
alfa-vitamina D. Sin embargo, el descubrimiento de una
actividad 1-alfa-hidroxilasa extrarrenal no despreciable
ha llevado a que se procuren mantener normales las
concentraciones sricas de 25OHD en la insuciencia
renal, incluso en caso de dilisis, para obtener una con-
centracin srica de 30 mg/l al menos. Los derivados
1-alfa-hidroxilados se prescriben (0,25-3 g/da) cuando,
en ausencia de hipercalcemia o de hiperfosfatemia inten-
sas, la PTH sigue estando demasiado elevada. En tal caso,
se recomienda una monitorizacin peridica de la calce-
mia
[109]
.
El raquitismo o la osteomalacia ligados al X se tratan
con dosis altas de calcitriol (1-3 g/da) o con 1-alfa vita-
mina D (2-6 g/da), ajustando la dosis en funcin de la
calcemia, de la calciuria y de la fosfatemia (1-4 g de fsforo
elemento/da). La tolerancia digestiva del fsforo puede
ser un factor limitante. La prdida urinaria de calcio y
de fsforo puede reducirse mediante la adicin de un
diurtico tiazdico, pero sus efectos secundarios tambin
pueden ser limitantes. El tratamiento debe monitorizarse
estrechamente, porque unas dosis demasiado altas de fs-
foro pueden causar un hiperparatiroidismo secundario y
despus terciario. Sin embargo, desde la aparicin del cal-
citriol, el control de la secrecin de PTH es ms fcil.
Sin embargo, debido a que se obtienen concentraciones
sricas elevadas de 1,25(OH)
2
D con el tratamiento, se
puede ocasionar una hiperabsorcin digestiva de calcio y
una hipercalcemia/hipercalciuria. El FGF23 circulante se
mantiene elevado o aumenta con el tratamiento de vita-
mina D. Se ha descrito el uso de cinacalcet para evitar el
hiperparatiroidismo
[110]
. La continuacin del tratamiento
enla edad adulta se plantea en funcin del riesgo de hiper-
paratiroidismo secundario por una parte y de la posible
toxicidad renal a largo plazo de la vitamina D con des-
arrollo de nefrocalcinosis o de litiasis, por otra. Un ensayo
prospectivo ha demostrado que la asociacin de calcitriol
y fosfato mejoraba el dolor seo en el 87% de los casos en
adultos; las anomalas histolgicas se atenuaban, pero no
desaparecan
[111]
.
Se pueden proponer correcciones quirrgicas de las
deformaciones de los miembros, incluso en la edad adulta,
as como el tratamiento quirrgico de un hiperparatiroi-
dismo autonomizado.
La osteomalacia relacionada con un exceso de FGF23
se trata mediante el aporte de fosfato, e incluso de vita-
mina D. Se estn estudiando varios tratamientos con
anticuerpos anti-FGF23
[112]
.
La osteomalacia paraneoplsica requiere la reseccin
del tumor cuando ste se identica. Si el tumor no se loca-
liza, la asociacin de fsforo y calcitriol puede mejorar la
enfermedad sin curarla.
La osteomalacia no hipofosfatmica relacionada con
la acidosis puede curarse simplemente mediante alcali-
nizacin, como sucede sobre todo en las anastomosis
ureterodigestivas
[113]
y en la insuciencia renal en algunos
casos. Si se opta por a nadir calcio al tratamiento, el carbo-
nato clcico es la nica sal de calcio de eleccin, porque
es la ms alcalina.
Las osteomalacias relacionadas con la acumulacin de
txicos en el hueso no suelen ser sensibles a la adicin de
calcio o de vitamina D. Slo el tratamiento con deferoxa-
mina puede quelar el aluminio y se utiliza ampliamente
en la insuciencia renal.
Un estudio reciente ha descrito los efectos beneciosos
de un tratamiento con fosfatasa alcalina recombinante
en los casos de hipofosfatasia muy grave en ni nos
peque nos
[114]
.
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INSERM U1059, Universit de Lyon, 42023 Saint-tienne, France.
CHU, 42055 Saint-Etienne, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Lafage-Proust MH. Osteomalacia. EMC - Aparato locomotor
2013;46(4):1-18 [Artculo E 14-114].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
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