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FARMACOS ANTIFUNGICOS O FARMACOS ANTIFUNGICOS O

ANTIMICOTICOS ANTIMICOTICOS
Prof. Mara Lidia De Freitas
Noviembre, 2009
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
CLASIFICACION:
Superficiales
Profundas
FACTORES PREDISPONENTES:
Destruccin de barreras anatmicas (quemaduras)
Cuerpos extraos permanentes (catteres, sondas, prtesis)
Disminucin de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc)
Antibioticoterapia de amplio espectro
MICOSIS MICOSIS
ESTRUCTURA DE LA PARED Y ESTRUCTURA DE LA PARED Y
MEMBRANA CELULAR FUNGICA MEMBRANA CELULAR FUNGICA
FARMACOS ANTIFUNGICOS FARMACOS ANTIFUNGICOS
CLASIFICACION CLASIFICACION
Frmacos para infecciones sistmicas: Frmacos para infecciones sistmicas:
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica: Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica:
Griseofulvina
Terbinafina
Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico: Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico:
Nistatina
Azoles tpicos
Alaninas tpicas
Otros
CLASE CLASE MECANISMO DE MECANISMO DE
ACCIN ACCIN
FARMACO FARMACO
Alilamina Alilamina Inhibe la escualeno Inhibe la escualeno
monooxigenasa monooxigenasa
Terbinafina Terbinafina
Azoles Azoles Inhiben la sntesis del Inhiben la sntesis del
ergosterol ergosterol
Keto, Fluco, Itra y Keto, Fluco, Itra y
Voriconazol Voriconazol
Equinocandina Equinocandina Inhibe la sntesis del 1,3 Inhibe la sntesis del 1,3 --
glucano glucano
Caspofungina Caspofungina
Anlogo de Anlogo de
nucletidos nucletidos
Inhibe la sntesis del DNA Inhibe la sntesis del DNA Flucitosina Flucitosina
Polienos Polienos Se unen al ergosterol y Se unen al ergosterol y
forman poros forman poros
Anfotericina B Anfotericina B
Nistatina Nistatina
FARMACOS ANTIFUNGICOS FARMACOS ANTIFUNGICOS
CLASIFICACION SEGN MECANISMO DE ACCION CLASIFICACION SEGN MECANISMO DE ACCION
MECANISMOS DE ACCION DE ALGUNOS ANTIFUNGICOS
Cataln y Montejo. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49
FARMACOS ANTIFUNGICOS FARMACOS ANTIFUNGICOS
Escualeno
Escualeno
epxido
Lanosterol
Ergosterol Episterol
Fecosterol
Zimosterol
Dimetil-
lanosterol
PL de la
membrana
celular
Pared celular
1-3 Glucano
sintetasa
1-6 Glucano
CASPOFUNGINA
Inhibicin por
Fijacin de
ANFOTERICINA B
Inhibicin por
AZOLES
14-demetil-lanosterol
Antimictico polinico, derivado de Streptomyces nodosus.
Molcula anfotrica, insoluble en agua.
Farmacocintica Farmacocintica::
Pobre absorcin oral (5%) uso por va IV y tpica
Alta unin a protenas (90%) y tejidos, poca penetracin en SNC (2-3%)
Metabolismo heptico (parcial),
Excrecin orina y bilis.
T1/2 inicial: 24-48h
T1/2 terminal: 15 das
ANFOTERICINA B ANFOTERICINA B
K
+
y otras
molculas
pequeas
PORO
K
+
Clula fngica
ANFOTERICINA B
MECANISMO DE ACCION
Ergosterol
Actividad antimictica:
Candida sp
C. neoformans
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Aspergilus
Zigomicetos (Mucormicosis)
NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS
ANFOTERICINA B ANFOTERICINA B
ESPECTRO ESPECTRO
Actividad fungisttica y fungicida dependiendo de su
concentracin, del microorganismo y del pH del medio
Dosis Dosis yy administracin administracin:: EV, EV, dosis dosis de de prueba prueba de de 11 mg mg en en 25 25 cc cc
de de sol sol.. Glucosada Glucosada en en 20 20 min min.. Dosis Dosis usual usual 00..55--00..66 mg/kg mg/kg da da oo el el
doble doble interdiario, interdiario, administradas administradas en en 44--66 horas horas.. Frasco Frasco de de infusin infusin
protegido protegido de de la la luz luz..
Efectos Efectos adversos adversos::
Agudos Agudos:: (TOXICIDAD (TOXICIDAD RELACIONADA RELACIONADA CON CON LA LA INFUSION) INFUSION)
Fiebre Fiebre yy escalofros, escalofros, dolores dolores generalizados, generalizados, nauseas, nauseas, vmitos, vmitos,
cefalea cefalea (tto (tto previo previo con con AINEs AINEs oo esteroides) esteroides).. Hipertensin, Hipertensin,
hipotensin hipotensin leve, leve, hipotermia, hipotermia, bradicardia, bradicardia, arritmias arritmias
ventriculares, ventriculares, tromboflebitis tromboflebitis..
Crnicos Crnicos: : nefrotoxicidad nefrotoxicidad 80 80%% (se (se tolera tolera hasta hasta 33 mg/dl mg/dl de de
creatinina) creatinina) dosis dosis dependiente, dependiente, reversible reversible (se (se recomienda recomienda
hidratacin hidratacin previa), previa), hipokalemia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipomagnesemia, anemia, anemia,
neurotoxicidad neurotoxicidad..
Precauciones Precauciones:: Monitoreo Monitoreo regular regular de de :: creatinina, creatinina, K+ K+ yy Mg++ Mg++
(interdiario) (interdiario) hematologa hematologa completa completa semanal semanal..
ANFOTERICINA B ANFOTERICINA B
Interacciones Interacciones::
Potencia Potencia efecto efecto de de aciclovir aciclovir
Sinrgico Sinrgico con con Flucitosina Flucitosina
Norfloxacina, Norfloxacina, rifampicina rifampicina yy tetraciclinas tetraciclinas aumentan aumentan su su actividad actividad..
Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la
nefrotoxicidad. nefrotoxicidad.
Glucocorticoides: potencia la hipokalemia Glucocorticoides: potencia la hipokalemia
Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, etc. Por K+ Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, etc. Por K+
Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que
antagoniza sus funciones. antagoniza sus funciones.
Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad..
ANFOTERICINA B ANFOTERICINA B
Anfotericina B deoxicolato (DOC) Convencional Anfotericina B deoxicolato (DOC) Convencional
Anfotericina B complejo lipidico (ABCL) Anfotericina B complejo lipidico (ABCL)
Anfotericina B liposomal (ABL) Anfotericina B liposomal (ABL)
ANFOTERICINA B ANFOTERICINA B
TIPOS TIPOS
LIPOSOMAS
MEJOR TOLERANCIA
MENOS NEFROTOXICIDAD
FLUCITOSINA
5-FLUROURACILO
(5FU)
Acido 5-fluorodeoxiuridlico
5-FdUMP
Permeasa
FLUCITOSINA
Clula
mictica
Desaminasa de citosina
-
dUMP dTMP
X
La disminucin de
dTMP inhibe la sntesis
de ADN y la divisin
celular
Timidil sintetasa
FLUCITOSINA FLUCITOSINA
Mecanismo de accin Mecanismo de accin
Antimetabolito, pirimidina sinttica fluorada (5 Antimetabolito, pirimidina sinttica fluorada (5--Fluorocitosina). Fluorocitosina).
La combinacin con Anfotericina es sinrgica La combinacin con Anfotericina es sinrgica
Espectro Espectro:: Cryptococcus Cryptococcus,, Cndida Cndida, agentes de cromomicosis , agentes de cromomicosis
Farmacocintica Farmacocintica::
Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos
Poca unin a protenas, amplia distribucin, SNC 80% Poca unin a protenas, amplia distribucin, SNC 80%
T1/2: 3 T1/2: 3--4 horas 4 horas
Excrecin renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR). Excrecin renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR).
Efectos adversos: Efectos adversos: Depresin de MO (anemia, leucopenia, Depresin de MO (anemia, leucopenia,
trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad. trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad.
Teratognica. Teratognica.
Usos Usos:: Meningitis criptococccica o la causada por Candida Meningitis criptococccica o la causada por Candida
(conjuntamente con Anfotericina B) (conjuntamente con Anfotericina B)
FLUCITOSINA FLUCITOSINA
Incluyen Incluyen:: Caspofungina, Caspofungina, Micafungina Micafungina yy Anidulafungina Anidulafungina
Farmacocintica Farmacocintica::
Uso Uso EV EV en en infusin infusin..
TT Caspofungina Caspofungina--Micafungina Micafungina:: 99--11 11hh.. Anidulafungina Anidulafungina::12 12--24 24hh
Alta Alta unin unin aa protenas protenas.. Bajo Bajo volumen volumen de de distribucin distribucin..
Metabolismo Metabolismo heptico heptico.. Excrecin Excrecin por por orina orina yy heces heces
Efectos Efectos adversos adversos:: Usualmente Usualmente bien bien tolerado, tolerado, Fiebre, Fiebre, rash rash yy sntomas sntomas
gastrointestinales gastrointestinales.. Flebitis Flebitis en en sitio sitio de de inyeccin inyeccin.. Embriotxico Embriotxico en en
animales animales
Mecanismo
de accin
Pared
celular
EQUINOCANDINAS EQUINOCANDINAS
Usos Usos::
Candidiasis esofgica resistente a fluconazol. Candidiasis esofgica resistente a fluconazol.
Aspergilosis invasiva refractaria a Itraconazol Aspergilosis invasiva refractaria a Itraconazol
o Anfotericina. o Anfotericina.
Posible sinergia con Anfotericina B
DIOMEDI A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev. chil. infectol. 2004, 21(2):89-101.
EQUINOCANDINAS EQUINOCANDINAS
ESPECTRO DE ACTIVIDAD ESPECTRO DE ACTIVIDAD
CLASIFICACION DE LOS AZOLES CLASIFICACION DE LOS AZOLES
IMIDAZOLES: IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES: TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
AZOLES AZOLES
MECANISMO DE ACCION MECANISMO DE ACCION
Producen acumulacin de
perxido de hidrgeno
lesin de organelos
intracelulares
Accin sobre:
Candida
C. neoformans
H. capsulatum
C. immitis
Dermatofitos
Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol)
RESISTENTES: agentes de MUCORMICOSIS RESISTENTES: agentes de MUCORMICOSIS
AZOLES AZOLES
ESPECTRO ESPECTRO
Farmacocintica: Farmacocintica:
Disponible va oral y tpica, no en forma parenteral.
Soluble en pH cido.
Alta unin a protenas plasmticas. No penetra SNC.
Metabolismo heptico, excrecin biliar 65%, resto en orina.
Efectos adversos: Efectos adversos:
Generales a todos los azoles: transtornos GI menores,
alteracin de enzimas hepticas.
Efectos endocrinos especficos: Ginecomastia, disminucin
de la lbido, impotencia, irregularidades menstruales. Inhibe
sntesis de cortisol.
Es teratognico.
Interacciones: Interacciones:
Anticidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba de
protones disminuyen su absorcin.
Rifampicina induce su metabolismo.
Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.
IMIDAZOLES IMIDAZOLES
KETOCONAZOL KETOCONAZOL
FLUCONAZOL: FLUCONAZOL:
CANDIDIASIS
CRIPTOCOCOSIS
DERMATOFITOS
COCCIDIODOMICOSIS
PARACOCCIDIODOMICOS
IS: ALTERNATIVA
ITRACONAZOL ITRACONAZOL
SPOROTRICOSIS
HISTOPLASMOSIS
BLASTOMICOSIS
ASPERGILOSIS (FUNGISTTICO)
CROMOMICOSIS
COCCIDIODOMICOSIS: IGUAL
FLUCONAZOL
CANDIDA: ALTERNATIVA
DERMATOFITOS
NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS. NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS.
VORICONAZOL: FUNGICIDAASPERGILLUS y CANDIDA VORICONAZOL: FUNGICIDAASPERGILLUS y CANDIDA
TRIAZOLES TRIAZOLES
USOS USOS
Farmacocintica: Farmacocintica:
- Soluble en agua, uso oral y EV
- Absorcin completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH)
- Solo 12% de unin a protenas plasmticas, amplia distribucin. SNC 80%
- T1/2: 25 horas
- Pobremente metabolizada, excretada sin cambio por orina. (Ajuste en IR)
Efectos secundarios: Efectos secundarios: Bien tolerada, gastrointestinales, cefalea, rash,
aumento de enzimas hepticas. No afecta la sntesis de testosterona ni la
funcin adrenocortical. Alopecia. Efectos centrales a dosis altas (1200
mg). Teratogenico.
Interacciones: Interacciones: Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas y
warfarina.
Usos: Usos:
Candidiasis (orofaringea, esofgica, vaginal y profunda).
Meningitis por coccidioides,
Prevencin de recurrencias de meningitis criptococccica en
pacientes con SIDA
TRIAZOLES TRIAZOLES
FLUCONAZOL FLUCONAZOL
Farmacocintica: Farmacocintica:
Disponible en cpsulas, solucin oral y para uso EV.
Buena absorcin oral, mejor en medio cido, aumenta con las
comidas.
Alta unin a protenas plasmticas, buena distribucin en todos
los tejidos (no LCR).
Metabolismo heptico, excrecin biliar.
T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)
Efectos adversos: Efectos adversos:
Gastrointestinales, hipokalemia, hipertensin, edema, cefalea.
Hepatotoxicidad. Teratgeno en ratas.
TRIAZOLES TRIAZOLES
ITRACONAZOL ITRACONAZOL
Aumento de la concentracin Aumento de la concentracin
de otros frmacos de otros frmacos
Disminucin de la Disminucin de la
concentracin de concentracin de
itraconazol itraconazol
Aumento de la Aumento de la
concentracin concentracin
de itraconazol de itraconazol
Alprazolam Alprazolam--Diazepam Diazepam--
Midazolam Midazolam--triazolam, Buspirona triazolam, Buspirona
Astemizol Astemizol--Loratadina Loratadina
Atorvastatina Atorvastatina--Cerivastatina Cerivastatina
Cisapride Cisapride
Delavirdina Delavirdina
Digoxina, Bloq. Canales de Ca++ Digoxina, Bloq. Canales de Ca++
Fenitoina,Quinidina Fenitoina,Quinidina
Indinavir Indinavir--ritonavir ritonavir
Sildenafil Sildenafil
Sirolimus Sirolimus -- Tacrolimus Tacrolimus
Sulfonilureas Sulfonilureas
Warfarina Warfarina
Anticidos (simultaneos) Anticidos (simultaneos)
Bloqueadores H2 Bloqueadores H2
Bloqueadores bomba protones Bloqueadores bomba protones
Carbamazepina Carbamazepina
Isoniazida Isoniazida
Nevirapina Nevirapina
Fenitoina Fenitoina
Rifampicina Rifampicina
Claritromicina Claritromicina
Indinavir Indinavir
Ritonavir Ritonavir
ITRACONAZOL ITRACONAZOL
INTERACCIONES INTERACCIONES
Farmacocintica: Farmacocintica:
Disponible para uso oral y EV.
Buena absorcin oral (biodisponibilidad: +90%)
Poca unin a protenas plasmticas, buena distribucin en
todos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentracin
plasmtica).
Amplio metabolismo heptico (ajuste en hepatopatas).
Efectos adversos: Efectos adversos:
Generales a todos los azoles, + alteraciones visuales
transitorias.
Usos: Usos:
Ms efectivo en Aspergilosis y menos txico que Anfotericina B
TRIAZOLES TRIAZOLES
VORICONAZOL VORICONAZOL
Cataln y Montejo. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49
FARMACOS ANTIFUNGICOS FARMACOS ANTIFUNGICOS
ESPECTRO DE ACTIVIDAD ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Mecanismo de accin Mecanismo de accin:: Interacciona con los
microtbulos del huso mittico.
Espectro Espectro:: Dermatofitos. Fungisttico. NO CANDIDA
Farmacocintica Farmacocintica:: Buena absorcin VO (duodeno) los
alimentos grasosos aumentan la absorcin. Se acumula
en los tejidos queratnicos. Metabolizado a formas
desmetiladas y glucoronizadas. Excrecin: orina, heces y
sudor. No penetra por va tpica.
Efectos adversos Efectos adversos:: Cefalea y naseas (frecuentes).
Hepatotoxicidad, efectos disulfiram, carcinognica y
terarognica en animales de experimentacin.
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA
TERBINAFINA TERBINAFINA
Mecanismo de accin Mecanismo de accin:: Inhibe la escualeno Inhibe la escualeno--monooxigenasa, monooxigenasa,
bloqueando la sntesis de ergosterol bloqueando la sntesis de ergosterol
Espectro Espectro:: Dermatofitos (fungicida) Candida
Farmacocintica Farmacocintica::
Disponible va oral y tpica
Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso)
Alta unin a protenas
Se deposita en piel, uas y grasa
Extenso metabolismo, excrecin renal
Efectos adversos Efectos adversos:: Pocos comunes: transtornos GI, cefalea.
Poca interaccin con otros frmacos
Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor
tolerada, se utiliza por menos tiempo
NISTATINA NISTATINA
K
+
y otras
molculas
pequeas
PORO
K
+
Clula fngica
NISTATINA
MECANISMO DE
ACCION
Ergosterol
Macrlido polieno, igual que Anfotericina B (igual
mecanismo de accin)
Uso tpico, no se absorbe.
Activa contra cndida: indicada en aftas
bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas.
Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.
ANTIFUNGICOS DE USO TOPICO ANTIFUNGICOS DE USO TOPICO
Azoles: Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol,
tioconazol, oxiconazol, sulconazol. tioconazol, oxiconazol, sulconazol.
Ciclopirox: Ciclopirox: Cndida y tias. Uso tpico, piel y uas. No se absorbe. Cndida y tias. Uso tpico, piel y uas. No se absorbe.
Haloprogin: Haloprogin: fungicida contra Cndida y tias. Uso tpico, tia de los fungicida contra Cndida y tias. Uso tpico, tia de los
pies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceracin y pies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceracin y
sensibilizacin. Se absorbe poco. sensibilizacin. Se absorbe poco.
Tolnaftato: Tolnaftato: tias. No cndida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito. tias. No cndida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.
Naftifina: Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tia y inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tia y
cndida. Tpico crema, gel. Prurito y dermatitis cndida. Tpico crema, gel. Prurito y dermatitis
Butenafina: Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cndida y tias. tipo terbinafina. Uso en cndida y tias.
TRATAMIENTO DE LAS TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS PROFUNDAS MICOSIS PROFUNDAS
Micosis Profunda Micosis Profunda Frmaco Frmaco Micosis Profunda Micosis Profunda Frmaco Frmaco
Aspergilosis invasiva Aspergilosis invasiva Anfotericina B, Anfotericina B,
Voriconazol Voriconazol
Mucormicosis Mucormicosis Anfotericina Anfotericina
Blastomicosis Blastomicosis
Grave Grave--SNC SNC
Sin SNC Sin SNC
Anfotericina B Anfotericina B
Itraconazol, Itraconazol,
Ketoconazol Ketoconazol
Esporotricosis Esporotricosis
Cutnea Cutnea
Extracutanea Extracutanea
Itraconazol Itraconazol
Anfotericina Anfotericina
Itraconazol Itraconazol
Coccidioidomicosis Coccidioidomicosis
Evolucin rpida Evolucin rpida
Indolente Indolente
Menngea Menngea
Anfotericina B Anfotericina B
Itra Itra--keto keto--fluco fluco
Fluco. Anf. Fluco. Anf.
Intratecal Intratecal
Histoplasmosis Histoplasmosis
Pulmonar Pulmonar
Diseminada Diseminada
Ataque SNC Ataque SNC
Sostn en SIDA Sostn en SIDA
Itraconazol Itraconazol
Anfotericina Anfotericina
Itraconazol Itraconazol
Criptococosis Criptococosis
SIDA inicial SIDA inicial
Sostn SIDA Sostn SIDA
Anf. + Flucitosina Anf. + Flucitosina
Fluconazol Fluconazol
Seudoalesqueriasis Seudoalesqueriasis Itraconazol Itraconazol
TRATAMIENTO DE LAS TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS SUPERFICIALES MICOSIS SUPERFICIALES
MICOSIS MICOSIS
SUPERFICIAL SUPERFICIAL
FRMACO FRMACO
Candidiasis Candidiasis
Vulvovaginal Vulvovaginal
Bucofarngea Bucofarngea
Cutnea Cutnea
Local con azoles, nistatina Local con azoles, nistatina
Local con anfot B, nistatina. Local con anfot B, nistatina.
Oral con fluco, itra, ketoconazol Oral con fluco, itra, ketoconazol
Local con Anf. B, azoles, nistatina, Local con Anf. B, azoles, nistatina,
ciclopirox ciclopirox
Dermatofitos Dermatofitos Local: azoles, ciclopirox, haloprogin, Local: azoles, ciclopirox, haloprogin,
terbinafina. terbinafina.
Oral: Griseofulvina, Itraconazol, Oral: Griseofulvina, Itraconazol,
terbinafina terbinafina