NDICE

Introduccin
1.- QU ES EL CNCER?
1.1.- El proceso de carcinognesis
1.2.- Los cnceres derivan de una sola clula
1.3.- Tipos de cncer. Qu clulas dan lugar a un cncer?
1.4.- Etapas del desarrollo de un Cncer
1..- !or "u # c$%o %ata el Cncer?
2.- EL CNCER SE ORIGIN !OR "U#CIONES EN LOS GENES
2.1.- El cncer es una en&er%edad gentica' pero general%ente no
(ereditaria
2.2.- El cncer se origina por %utaciones en oncogenes' genes
supresores de tu%ores # genes de reparaci$n del )*+
2.3.- E,isten genes de suscepti-ilidad al cncer
2.4.- La investigaci$n del Cncer
$.- LOS GEN#ES CNCERGENOS CUSN "U#CIONES
3.1.- Causas internas. la edad es el principal &actor de riesgo
3.2.- /na sola %utaci$n no causa cncer
3.3.- La dieta. 0e puede prevenir el Cncer?
%.- CNCERES &EREDI#RIOS
4.1.- Las clulas cancerosas tienen %uc(as %utaciones. el &enotipo
%utador. 0iste%as # genes de reparaci$n del )*+.
4.2.- Cnceres en los "ue se (eredan %utaciones en genes supresores de
tu%ores.
4.3.- Ca%-ios genticos durante el proceso carcinognico.
'.- QU SON LOS GENES ?
.1.- Los cro%oso%as.
.2.- C$%o se sinteti1an las prote2nas a partir de los genes. el c$digo
gentico.
.3.- Las %utaciones provocan ca%-ios en las prote2nas.
.4.- Cada clula e,presa un deter%inado n3%ero de genes.
(.- L !ROLI)ERCI*N CELULR ES UN !ROCESO "U+ CON#ROLDO
4.1.- El ciclo celular.
4.2.- El control del ciclo celular.
4.3.- 5egulaci$n del punto de restricci$n 5.
4.4.- 5egulaci$n del punto 62-7.
4..- 5egulaci$n del punto 7.
4.4.- Los &actores de creci%iento. 7ecanis%os de )cci$n
1
4.8.- Los receptores de los &actores de creci%iento son general%ente
prote2nas "uinasas locali1adas en la %e%-rana celular
4.9.- :actores in(i-idores del creci%iento celular
4.;.- La trans%isi$n de la se<al %ito gnica al n3cleo celular
,.- EN-E.ECI"IEN#O + "UER#E CELULR
8.1.- La Telonera1a
8.2.- +ecrosis # )poptosis
/I/LIOGR)
2
IN#RODUCCI*N
La %2ni%a estructura "ue co%pone un organis%o es la clula co%o (e%os visto
(asta a(ora' la clula tiene un intrincado proceso %eta-$lico "ue le lleva a sinteti1ar
# ela-orar sustancias' procesar el o,2geno # eli%inar el C=2' convertir ese =,igeno
en energ2a ' reproducirse # en general &acilitar "ue la vida tal # co%o la conoce%os
su-sista # se desarrolle' se auto repare # contin3e evolucionando' sin e%-argo a
veces estos procesos "uedan truncados aparecen desordenes "ue pueden llegar a
causar la %uerte del organis%o. La %s conocida de estas en&er%edades es el
cncer. En&er%edad "ue aun co%prende%os poco de-ido a las %3ltiples causas "ue
pueden causarlo' a la &or%a particular en "ue se desarrolla. )s2 "ue deteng%onos
por un %o%ento para (acer un anlisis de esta en&er%edad # co%prender un poco
la %anera en "u se %ani&iesta.
3
EL CNCER
1.- QU ES EL CNCER?
El voca-lo cncer viene del griego # signi&ica cangre>o. El %dico griego 6aleno lo
descri-2a co%o ?un tu%or "ue se e,tiende por los lados %ediante unas
prolongaciones anor%ales "ue invaden los te>idos ad#acentes. Esto se parece a las
patas de un cangre>o...?. *urante siglos se sigui$ la doctrina de Hipcrates con
respecto a esta dolencia. ?el trata%iento %ata a estos en&er%os?.
El cncer es el creci%iento tisular producido por la proli&eraci$n continua de clulas
anor%ales con capacidad de invasi$n # destrucci$n de otros te>idos. El cncer' "ue
puede originarse a partir de cual"uier tipo de clula en cual"uier te>ido corporal' no
es una en&er%edad 3nica sino un con>unto de
al %enos 1@@ en&er%edades distintas aun"ue
relacionadas' a %enudo con causas
di&erentes. E,isten varios cientos de &or%as
distintas' siendo tres los principales su-tipos.
los sarco%as proceden del te>ido conectivo
co%o (uesos' cart2lagos' nervios' vasos
sangu2neos' %3sculos # te>ido adiposo. Los
carcino%as proceden de te>idos epiteliales
co%o la piel o los epitelios "ue tapi1an las
cavidades # $rganos corporales' # de los te>idos glandulares de la %a%a # pr$stata.
Los carcino%as inclu#en algunos de los cnceres %s &recuentes. Los carcino%as de
estructura si%ilar a la piel se deno%inan carcino%as de clulas esca%osas. Los "ue
tienen una estructura glandular se deno%inan adenocarcino%as. En el tercer su-tipo
se encuentran las leuce%ias # los lin&o%as' "ue inclu#en los cnceres de los te>idos
&or%adores de las clulas sangu2neas. !roducen in&la%aci$n de los ganglios
lin&ticos' invasi$n del -a1o # %dula $sea' # so-reproducci$n de clulas -lancas
in%aduras' pudindose encontrar 3 tipos de leuce%ias.
Leuce%ia aguda lin&o-lstica' aguda %ielo-lstica' %ieloide cr$nica' #
lin&tica cr$nica.
Estos &actores a#udan a su clasi&icaci$n.
El cncer es la segunda causa de %uerte en los adultos en el %undo occidental' # es
la principal causa de %uerte en ni<os de 1 a 14 a<os. E,iste una gran variaci$n en la
incidencia seg3n el rea geogr&ica. La %ortalidad por cual"uier tipo de cncer en
varones a>ustada a la edad es de 244' por cien %il en Aungr2a Buna de las %s
altasC # de 93' en 7,ico Buna de las %s -a>asC. En las %u>eres' es de 18;'2 en
*ina%arca' # de 42'3 en la isla 7auricio. !ara algunos tipos de cncer' la incidencia
en di&erentes pa2ses puede variar en un &actor de (asta 4@. Estudios so-re
po-laciones "ue (an e%igrado de un rea geogr&ica a otra di&erente sugieren "ue
tales variaciones se de-en %s a di&erencias en el estilo de vida "ue al origen tnico.
Esto es co%prensi-le' si se considera "ue la %a#or parte de los cnceres se
4
relacionan con &actores a%-ientales %s "ue con la (erencia' pese a "ue a%-os
in&lu#en.
Los cnceres "ue producen %a#or %ortalidad en Estados /nidos # en Europa son el
cncer de pul%$n Bpri%ero en los dos se,osC' el cncer colorectal Bsegundo si se
su%an a%-os se,osC' el cncer de %a%a # de 3tero en las %u>eres' el cncer de
pr$stata en los varones # el de est$%ago. Los %encionados son responsa-les de
%s del D de todas las %uertes por cncer. Las di&erentes &or%as de cncer
cutneo son la &or%a %s &recuente de cncer con %s de %edio %ill$n de casos al
a<o "ue' salvo en el caso del %elano%a %aligno' no suelen ser %ortales.
6lo-al%ente' en Espa<a' los cnceres %s &recuentes son los del siste%a
respiratorio seguidos por los del est$%ago' pr$stata' colon # %a%a. Entre los
tu%ores &e%eninos los de %a%a son los %s &recuentes.
La aparici$n de un cncer se de-e no a un 3nico &actor sino a la co%-inaci$n de
varios &actores "ue se englo-an en dos grupos. la (erencia gentica # el a%-iente. La
(erencia de versiones anor%ales de algunos genes es responsa-le de la predisposici$n
a padecer algunos tipos de cncer. !or otra parte' en la aparici$n de la %a#or2a de los
cnceres in&lu#e so-re todo la e,posici$n a agentes "u2%icos # radiaciones "ue
a&ectan a las clulas alterando sus genes' as2 co%o los (-itos de vida Bta-aco'
alco(ol' dieta'...C' # algunas in&ecciones Bciertos virus causantes de papilo%as
genitales' de la (epatitis E'...C. En de&initiva' el cncer es un grupo de en&er%edades
de origen %ultignico # %ulti&actorial.
El cncer no es contagioso' # no se ad"uiere por (eridas o accidentes.
Todos los cnceres se originan co%o consecuencia de ca%-ios lla%ados
%utaciones en los genes de nuestras clulas. El cncer es' por tanto' una en&er%edad
gentica. 0in e%-argo' general%ente no es (ereditaria. Es decir' "ue salvo un
pe"ue<o porcenta>e' el cncer no se trans%ite de padres a (i>os.
1.1.- E0 1roc23o d2 C4rcino56n23i3
La carcinognesis o aparici$n de un cncer es el resultado de dos procesos
sucesivos. el au%ento descontrolado de la proli&eraci$n de un grupo de clulas "ue
da lugar a un tu%or o neoplasia' # la posterior ad"uisici$n por estas clulas de
capacidad invasora' "ue les per%ite dise%inarse desde su sitio natural en el
organis%o # coloni1ar # proli&erar en otros te>idos u $rganos Bproceso conocido co%o
%etstasisC.
0i s$lo tiene lugar un au%ento del creci%iento de un grupo de clulas en el lugar
donde nor%al%ente se (allan' se (a-la de un tu%or -enigno' "ue general%ente es
eli%ina-le co%pleta%ente por cirug2a. !or el contrario' cuando las clulas de un
tu%or son capaces de invadir los te>idos circundantes o distantes' tras penetrar en el
torrente circulatorio sangu2neo o lin&tico' # &or%ar %etstasis se (a-la de un tu%or
%aligno o cncer.
5
Las %etstasis son las responsa-les de la gran %a#or2a de &allos en los
trata%ientos #' por tanto' de las %uertes por cncer.
+uestro organis%o est &or%ado por distintos tipos de clulas. Las clulas se
dividen para &or%ar nuevas clulas cuando el organis%o lo necesita de una %anera
controlada # ordenada' por e>e%plo durante la cicatri1aci$n de (eridas.
Las clulas proli&eran au%entando su %asa o ta%a<o # duplicando # segregando
sus cro%oso%as' para posterior%ente dividirse en dos clulas (i>as "ue son
gentica%ente iguales. La proli&eraci$n celular tiene lugar de un %odo controlado de
acuerdo a las necesidades generales del organis%o. %ientras "ue las neuronas no
se dividen # las endoteliales "ue recu-ren las paredes de los vasos sangu2neos se
renuevan cada tres a<os' las clulas del (2gado se dividen una ve1 al %es' # las del
epitelio intestinal generan de %odo continuo nuevas clulas para asegurar el
%anteni%iento del individuo.
Cuando un tu%or es detecta-le (a ad"uirido #a un ta%a<o considera-le
Balrededor de @' c% de di%etro para su detecci$n por ra#os F' # de 1 c% por
palpaci$nC # est constituido por un elevado n3%ero de clulas Bco%o %2ni%o de
1@@ a 1.@@@ %illonesC. Todas las clulas de un tu%or' -enigno o %aligno' derivan de
una sola clula. es decir' los tu%ores son monoclonales. El proceso de &or%aci$n de
un tu%or a partir de una clula i%plica la acu%ulaci$n sucesiva de alteraciones en
las clulas durante un per2odo de a<os. Ao# se piensa "ue desde el inicio del proceso
(asta "ue un cncer puede ser diagnosticado transcurren una o %s dcadas. Este
es el proceso de progresin tumoral' "ue se co%pone de ca%-ios genticos
B%utacionesC # selecci$n progresiva de clulas cada ve1 %s anor%ales en su
creci%iento # co%porta%iento' ad"uiriendo la capacidad de invadir el te>ido
circundante #' posterior%ente' de originar %etstasis.
1.$.- #i1o3 d2 c7nc2r. Qu6 c60u043 d4n 0u54r 4 un c7nc2r?
E,isten unos 2@@ tipos de clulas distintos en nuestro organis%o' # si -ien en
principio cual"uiera de ellas puede potencial%ente originar un tu%or' en realidad el
;@D de los tu%ores son
generados por clulas epiteliales
BcarcinomasC. Los otros tipos
%a#oritarios de cnceres son
derivados de clulas del te>ido
conectivo o %uscular BsarcomasC'
de la sangre Bleucemias' linfomas'
mielomasC' o de clulas del
siste%a nervioso
Bneuroblastomas' gliomasC.
0on estas clulas
intr2nseca%ente %s suscepti-les
de perder el control de su
6
proli&eraci$n? La respuesta parece ser negativa. Ao# se piensa "ue la causa de este
(ec(o es do-le. en pri%er lugar' las clulas epiteliales son las "ue %antienen
durante %s tie%po de la vida del individuo la capacidad de dividirse' #' por tanto'
&uncional la %a"uinaria de proli&eraci$n. !or otro lado' de-ido a su locali1aci$n
recu-riendo las super&icies e,ternas e internas del organis%o las clulas epiteliales
estn %s e,puestas a la acci$n de agentes t$,icos de todo tipo "ue alteren su
co%porta%iento.
Los cnceres se clasi&ican en categor2as seg3n el $rgano o te>ido en el "ue se
originan' con su-divisiones de acuerdo con el tipo espec2&ico de clula' su
locali1aci$n en el organis%o # la estructura del tu%or. )s2 se consideran un centenar
de cnceres' cu#a clasi&icaci$n no tendr2a sentido si no &uera por el (ec(o de "ue
cada tipo es una entidad distinta. E,isten ta%-in distintos no%-res para distinguir
dentro de cada tipo de tu%or a"uellos "ue son -enignos de los "ue son %alignos #
ocasionarn un cncer. /n adenoma es un tu%or -enigno epitelial' %ientras "ue un
adenocarcinoma es su correspondiente tu%or %aligno. El pre&i>o ?adeno? se re&iere a
un epitelio secretor' %ientras "ue ?escamoso? se reserva para los de recu-ri%iento.
Fotografa al microscopio ptico de clulas de
un adenocarcinoma de mama humano que han
crecido ocluyendo los conductos galactforos. Se
observa el inicio de un proceso de invasividad con
las clulas que penetran en el tejido estromal
circundante."
1.%.- Et4143 d20 d234rro00o d2 un c7nc2r.
La pri%era &ase de un tu%or es la alteraci$n de la capacidad de proli&eraci$n de
una clula co%o resultado de una %utaci$n en uno de los genes "ue la controlan. Es
la iniciacin' # al agente "ue la causa se le lla%a iniciador. Esta clula ?iniciada?
crece con una velocidad ligera%ente superior a las nor%ales' # puede pasar
inadvertida durante un per2odo %u# largo.
El au%ento de la incidencia del cncer provocado por la repetida e,posici$n a un
carcin$geno de cual"uier tipo indica la necesidad de %utaciones sucesivas. 0in
e%-argo' es ta%-in posi-le au%entar la incidencia de cnceres por trata%iento
con sustancias "ue no producen %utaciones. los agentes promotores tumorales.
Estos act3an %odi&icando los productos de genes i%plicados en el control de la
proli&eraci$n celular' de %odo "ue su papel es cola-orar con la %utaci$n iniciadora' #
s$lo causan cncer cuando act3an de %odo repetido tras el carcin$geno iniciador. Es
la segunda &ase' promocin durante la cual el agente pro%otor esti%ula el
creci%iento de las escasas clulas iniciadas "ue con una s$la %utaci$n ten2an
ligera%ente alterado su creci%iento. Este au%ento de clulas con una %utaci$n
&avorece la posi-ilidad de "ue alguna de ellas acu%ule una nueva %utaci$n "ue la
(aga crecer a3n %s deprisa' #a "ue la divisi$n celular au%enta el riesgo de ad"uirir
7
%utaciones. Los estr$genos' "ue au%entan la proli&eraci$n de las clulas epiteliales
de la %a%a' act3an co%o un agente pro%otor. La relaci$n entre la esti%ulaci$n del
creci%iento celular # la pro%oci$n del cncer es evidente en los e&ectos del alco(ol'
"ue al causar la %uerte de clulas del epitelio del es$&ago induce su rpido
ree%pla1o # au%enta as2 el riesgo de cncer eso&gico. El (u%o del ta-aco contiene
nu%erosas sustancias "ue son iniciadores o pro%otores tu%orales. -en1opirenos'
nicotina' na&tila%inas' &enoles'...
La reducida pro-a-ilidad de %utaciones espontneas (ace "ue la duraci$n de
esta &ase en "ue el tu%or no es a3n visi-le sea %u# larga' puesto "ue se necesitan
%illones de clulas con una %utaci$n para "ue alguna desarrolle un segundo ca%-io
gentico. Ello se deduce clara%ente del retraso en a 2@ a<os "ue e,iste entre la
e,posici$n al ta-aco # el desarrollo de cncer de pul%$n' o del de la aparici$n de
leuce%ias por e&ecto de radiaciones en supervivientes a las e,plosiones nucleares de
Airos(i%a # +agasaGi.
La tercera &ase es la progresin tu%oral o ad"uisici$n de nuevas Btercera'
cuarta...C alteraciones genticas "ue provocan un au%ento de la %alignidad' con
ad"uisici$n de capacidad invasiva # %etastsica.
1.'.-!or 8u6 9 c:o 32 :4t4 20 c7nc2r?
La causa del &allo de los trata%ientos # de la %uerte de los pacientes con cncer
es casi sie%pre la %etstasis. La capacidad de &or%ar %etstasis se -asa en la
ad"uisici$n de invasividad por las clulas del tu%or pri%ario. La invasividad es' por
tanto' la caracter2stica esencial del cncer. 0a-e%os "ue el cncer es el resultado de
la acu%ulaci$n de %utaciones # conoce%os %uc(as %utaciones "ue e,plican el
au%ento en la proli&eraci$n celular' pero a3n %u# poco so-re las %utaciones
responsa-les de "ue las clulas se (agan invasoras. La progresiva acu%ulaci$n de
%utaciones' pro-a-le%ente en una secuencia espec2&ica para cada tipo celular'
origina pri%ero una (iperplasia o creci%iento desordenado' # luego invasividad
celular' vasculari1aci$n o angiognesis #' &inal%ente' %etstasis.
La invasividad inclu#e a su ve1 varios procesos. prdida de la ad(esi$n celular'
degradaci$n de la %atri1 e,tracelular Ben el caso de los epitelios' la l%ina -asalC #
%ovilidad. Todo ello per%ite a las clulas in&iltrarse en el te>ido "ue las rodea al
%is%o tie%po "ue conservan una elevada (a-ilidad para %ultiplicarse. Este proceso
de invasi$n ocasiona' por tanto' la dise%inaci$n local de las clulas tu%orales. Ao#
se cree "ue el proceso de aparici$n de clulas invasoras co%ien1a en una &ase
relativa%ente te%prana del creci%iento del tu%or pri%ario. Es decir' "ue la
%etstasis re"uiere tu%origenicidad e invasividad' procesos "ue se inician en este
orden pero "ue se solapan parcial%ente' de %odo "ue %utaciones "ue proporcionan
a las clulas tu%orales la capacidad de invadir # &or%ar posterior%ente %etstasis
se co%ien1an a acu%ular #a durante la &ase de creci%iento del tu%or pri%ario.
*esgraciada%ente' es %u# pro-a-le "ue cuando se detecta inicial%ente un tu%or
e,istan #a en l clulas "ue son potencial%ente invasoras #Ho angiognicas. *e-ido
8
precisa%ente a la posi-ilidad de "ue alguna (a#a escapado #a de la %asa tu%oral
-ien a la sangre' a la lin&a o al te>ido circundante' aparecen las %etstasis
transcurrido un tie%po Ba veces' varios a<osC despus de la eli%inaci$n del tu%or
pri%ario.
El creci%iento de un tu%or' tanto pri%ario co%o secundario' %a#or de -1@ %%
de di%etro re"uiere su vasculari1aci$n. 0in la cercan2a de vasos sangu2neos' las
clulas tu%orales no s$lo no pueden dise%inarse' sino "ue %ueren por de&iciencia
de nutrientes # o,2geno' # &alta de eli%inaci$n de an(2drido car-$nico' cido lctico #
otras sustancias de desec(o de-ido a "ue los interca%-ios por si%ple di&usi$n no
alcan1an a las clulas internas del tu%or. La angiognesis' o &or%aci$n de nuevos
vasos sangu2neos a partir de otros pre-e,istentes' es &unda%ental tanto al co%ien1o
co%o al &inal del proceso de carcinognesis. )l principio' para el au%ento del
ta%a<o del tu%or pri%ario # para el acceso al torrente circulatorio de las clulas
tu%orales' lo "ue per%itir su dise%inaci$n. I al &inal' cuando alguna clula (a
so-revivido a la e,travasaci$n # coloni1a te>idos distantes' para poder reiniciar el
creci%iento de nuevos tu%ores secundarios.
/na ve1 en la cercan2a de los vasos' las clulas tu%orales de-en atravesar sus
paredes para acceder a la circulaci$n sangu2nea o lin&tica' "ue' en todo caso' estn
conectadas. *urante este proceso' las clulas de-en soportar de&or%aciones "ue
dependern de la rigide1 de las paredes # la disparidad entre su propio di%etro # el
del vaso. Ia en el torrente sangu2neo Bgeneral%ente los sarco%asC o lin&tico Blos
carcino%asC' las clulas tu%orales de-en so-revivir al pro-a-le ata"ue del siste%a
in%une' ad(erirse a la pared de los vasos en una regi$n distante # e,travasarse. El
esta-leci%iento de %etstasis por las clulas tu%orales "ue (an conseguido
alcan1ar la circulaci$n sangu2nea o lin&tica es un proceso a&ortunada%ente %u#
poco e&iciente. 0e (a esti%ado "ue %enos de un @'@D de ellas lo consiguen. El
riesgo de %etastsis depende' natural%ente' del n3%ero de clulas del tu%or
pri%ario "ue alcan1an el torrente circulatorio. 0e (a calculado "ue un tu%or
pri%ario de 1 c% de di%etro puede dar lugar al paso de %illones de clulas a la
sangre cada d2a. !ara e,travasarse' en pri%er lugar' las clulas de-en "uedar
paradas en los %icrocapilares. En esta &ase' las &uer1as %ecnicas pueden ser %s
i%portantes "ue la &or%aci$n de autnticas uniones ad(esivas. Ca-e esperar "ue
grupos de clulas tu%orales sean atrapadas con %a#or &acilidad en los
%icrocapilares "ue las clulas individuales. Tras evadir la respuesta in%unol$gica #
e,travasarse' las clulas tu%orales inician una segunda etapa de proli&eraci$n
descontrolada # angiognesis para dar lugar a un tu%or secundario o %etstasis.
2.- EL CNCER SE ORIGIN !OR "U#CIONES EN LOS GENES
2.1.- E0 c7nc2r 23 un4 2n;2r:2d4d 52n6tic4< 12ro 52n2r40:2nt2 no
=2r2dit4ri4.
El (ec(o de "ue todas las clulas de un tu%or provengan de una s$la clula "ue se
9
(ace anor%al i%plica "ue esta anor%alidad inicial se trans%ite de una clula a sus
descendientes. E,isten dos posi-ilidades de (erencia de dic(as a-erraciones. por un
cambio gentico en la secuencia del cido deso,iri-onuclico B)*+ o *+)C de los
genes o por un cambio epigentico' es decir' por una alteraci$n en el %odo de
e,presarse los genes.
)un"ue en principio es posi-le la aparici$n de tu%ores por ca%-ios epigenticos'
la evidencia de "ue una clula cancerosa sie%pre da lugar a nuevas clulas
cancerosas # nunca a clulas nor%ales indica "ue la %a#or2a de los cnceres son
consecuencia de ca%-ios en el *+) de las clulas B%utacionesC. En de&initiva' el
cncer es una en&er%edad de los genes' "ue su&ren alteraciones en una clula
inicial' # "ue son (ereda-les por sus clulas progenie' provocando "ue ese grupo de
clulas escape al control nor%al de creci%iento' da<e a otras clulas sanas # aca-e
por i%pedir el &unciona%iento del organis%o.
La trans%isi$n de las alteraciones de unas clulas cancerosas a sus clulas
progenie no i%plica "ue el desarrollo de un cncer en un individuo sea (ereda-le por
su descendencia. *e (ec(o' esto ocurre s$lo en un %u# pe"ue<o porcenta>e de
casos ' "ue depende del tipo de cncer. Es decir' "ue el cncer no puede
considerarse co%o una en&er%edad (ereditaria.
0$lo cuando las %utaciones o ca%-ios en los genes aparecen en las clulas de la
l2nea ger%inal Besper%ato1oides' $vulosC' stas se trans%iten a la descendencia.
Ello ocurre' por e>e%plo' en un -1@D de los cnceres de %a%a' en los "ue co%o
consecuencia de la trans%isi$n de versiones alteradas de genes concretos BE5C)1'
E5C)2C' %3ltiples %u>eres de una &a%ilia padecen esta en&er%edad durante
generaciones. E,isten otros de&ectos genticos (ereditarios en los "ue se trans%ite
una predisposici$n a desarrollar -ien un tipo espec2&ico o -ien %3ltiples tipos de
cnceres. /n e>e%plo de la pri%era situaci$n es el !eroderma pigmentosum en el
"ue los individuos "ue padecen este s2ndro%e tienen un riesgo %u# elevado de
cnceres de piel co%o consecuencia de la %utaci$n de genes encargados de reparar
los da<os causados por la lu1 ultravioleta en el *+) celular. !or el contrario'
individuos con la enfermedad de "i#Fraumeni su&ren con %u# alta &recuencia
cnceres de distintos tipos Bsarco%as' %a%a' cere-rales' leuce%ias # otrosC de-ido
a la %utaci$n de un gen Bp3C "ue controla la proli&eraci$n celular actuando co%o
un &reno al creci%iento incontrolado. Ao# se conocen unos 2@ genes ligados a
cnceres &a%iliares.
2.2.- E0 c7nc2r 32 ori5in4 1or :ut4cion23 2n onco52n23< 52n23
3u1r23or23 d2 tu:or23 9 52n23 d2 r214r4cin d20 DN.
El cncer es la consecuencia de %utaciones "ue producen la e,presi$n anor%al
de un n3%ero reducido de nuestros genes. los onco52n23' los 52n23 3u1r23or23
d2 tu:or23 # los 52n23 d2 r214r4cin d20 DN.
Los 52n23 son partes de la %olcula del cido deso,irri-onucleico B)*+ o *+)C
de los cro%oso%as "ue codi&ican la secuencia de a%inocidos de un polipptido o
10
prote2na. Las apro,i%ada%ente 1@
13
-1@
14
clulas Bdie1 a cien -illonesC del cuerpo
(u%ano contienen el %is%o n3%ero de cro%oso%as B44C #' por tanto' de genes
Bunos 8@-1@@.@@@C.
La no%enclatura utili1ada en la
literatura cient2&ica es a veces con&usa.
Co%o es l$gico' nuestras clulas no
tienen nor%al%ente genes inductores
de cncer. Los oncogenes son' en
realidad' &or%as %utadas de genes
nor%ales Blos 1roto-onco52n23C. Es al
%utar stos' # originar prote2nas con
&unci$n alterada "ue esti%ulan el
creci%iento o la invasividad celular'
cuando se convierten en onco52n23.
+o pocas veces' incluso la %era
e,presi$n e,cesiva%ente elevada de la
prote2na nor%al codi&icada por un
proto-oncogn es su&iciente para inducir
trans&or%aci$n celular. 0e dice "ue los
oncogenes son las &or%as ?activadas?
de los proto-oncogenes' consecuencia de %utaciones "ue causan una ?ganancia de
&unci$n?' es decir' un e&ecto -iol$gico distinto del "ue tienen los proto-oncogenes.
)s2' el tr%ino proto-oncogenes de-iera reservarse a los genes nor%ales' # el de
oncogenes a las &or%as %utadas de los %is%os.
/n segundo grupo lo constitu#en los lla%ados 52n23 3u1r23or23 d2 tu:or23<
cu#a &unci$n nor%al es controlar el ciclo de divisi$n celular' evitando el creci%iento
e,cesivo' o el %anteni%iento de las caracter2sticas "ue especi&ican la locali1aci$n de
las clulas en un lugar deter%inado. Estos genes inducen la aparici$n de cnceres
cuando al %utar de>an de e,presarse Bpor deleci$nC o producen una prote2na no
&uncional.
En una visi$n "ui1 si%plista pero no %u# ale>ada de la realidad' los proto-
oncogenes son a"uellos "ue dan lugar a los co%ponentes del ciclo de divisi$n "ue
&avorecen B?e%pu>an?C su &unciona%iento #' por tanto' la %ultiplicaci$n celularJ
%ientras "ue los genes supresores originan prote2nas "ue tienden a %antener
-lo"ueado B?&renan?C dic(o ciclo. La velocidad de creci%iento de una clula en cada
%o%ento es el resultado de la acci$n si%ultnea de los productos de a%-os tipos de
genes. Es claro "ue tanto una producci$n e,cesiva o anor%al de las prote2nas
codi&icadas por los oncogenes co%o una li%itada' anor%al o nula e,presi$n de los
productos de los genes supresores pueden originar un creci%iento celular
descontrolado.
11
Teniendo en cuenta "ue las alteraciones en el *+) son la causa del cncer' es
&cil de entender "ue los genes "ue codi&ican prote2nas responsa-les de reparar
dic(as alteraciones' los lla%ados 52n23 d2 r214r4cin d20 DN' tienen un papel
&unda%ental en el cncer. 0u %al &unciona%iento o %utaci$n conduce a "ue las
%utaciones "ue se producen en todos los genes' incluidos natural%ente los
oncogenes # genes supresores' no sean adecuada%ente corregidas # se acu%ulen
rpida%ente.
La e,istencia de genes i%plicados en la aparici$n de cncer puede deducirse a
partir de varios (ec(os. aC la e,istencia de virus "ue producen tu%ores' "ue &ue
precisa%ente el origen del descu-ri%iento del pri%er oncognJ -C la e,istencia de
cnceres (ereditariosJ cC la presencia de alteraciones cro%os$%icas en las clulas
cancerosasJ # dC la relaci$n entre el potencial %utagnico # la carcinogenicidad de
diversos agentes.
2.$.- E>i3t2n 52n23 d2 3u3c21ti?i0id4d 40 c7nc2r.
E,isten genes cu#a %utaci$n no es responsa-le de la aparici$n de cnceres' pero
s2 de la suscepti-ilidad a desarrollarlos. Estos se lla%an genes de suscepti-ilidad.
Aan sido (asta a(ora poco estudiados' pero cu#a i%portancia parece cada ve1
%a#or para e,plicar di&erencias en la incidencia de cnceres en la po-laci$n. )s2'
(ec(os co%o el desarrollo de cncer de pul%$n en no &u%adores o la resistencia a
padecerlo por algunos grandes &u%adores pueden e,plicarse por la e,presi$n de
distintas &or%as de %olculas co%o los citocro%os !4@ i%plicadas en la conversi$n
de los productos pro-carcinognicos presentes en el ta-aco en carcin$genos activos'
o en la velocidad # e&icacia de eli%inaci$n de carcin$genos en el (2gado. Los genes
de suscepti-ilidad dan lugar a prote2nas "ue %odi&ican la capacidad de los
carcin$genos para producir %utaciones en los genes de nuestras clulas o "ue
%odulan la sensi-ilidad o reparaci$n de dic(o da<o gentico Bantio,idantes'...C.
2.%.- L4 in@23ti54cin d20 c7nc2r
*urante los 3lti%os 2 a<os el conoci%iento de las alteraciones genticas "ue
tienen lugar en las clulas cancerosas (a posi-ilitado una %e>or co%presi$n de los
procesos "ue son responsa-les de la trans&or%aci$n de las clulas nor%ales en
cancerosas.
Cuanto %a#or sea nuestro conoci%iento de los %ecanis%os por los "ue una
clula nor%al controla su proli&eraci$n # c$%o se pierde este control en las clulas
tu%orales' # de a"uellos "ue regulan la invasi$n de las clulas cancerosas o de los
"ue son responsa-les de "ue stas escapen a la destrucci$n por el siste%a in%une
del organis%o es evidente "ue estare%os %s cerca de encontrar drogas #
trata%ientos "ue per%itan in(i-ir la aparici$n #Ho el creci%iento de los cnceres.
Es previsi-le "ue en el pr$,i%o &uturo los nuevos conoci%ientos # tecnolog2as #
el desci&ra%iento del geno%a (u%ano per%itirn conocer las alteraciones genticas
presentes en cada tipo de cncer e' ideal%ente' en cada paciente con cncer. Esto
12
per%itir una %enor de&inici$n de la naturale1a de cada cncer particular #
conducir a una detecci$n %s preco1' a un diagn$stico %e>or' # a trata%ientos %s
e&icaces.
La %ultiplicidad # co%ple>idad de las alteraciones presentes en las clulas
cancerosas revelan "ue a3n &alta %uc(o por conocer. Ello per%ite ta%-in pensar
"ue es %u# i%pro-a-le "ue una sola droga pueda e&ica1%ente in(i-ir el desarrollo
de todos o de una gran parte de los cnceres. 7s -ien' es previsi-le "ue en el
&uturo se utili1arn co%-inaciones de distintos trata%ientos' si no individuali1ados
para cada paciente' s2 dirigidos o adecuados para los distintos tipos de cnceres.
$. LOS GEN#ES CNCERGENOS CUSN "U#CIONES
*urante los dos 3lti%os siglos las causas del cncer se -uscaron en agentes
e,ternos. En los dos 3lti%as dcadas los avances en -iolog2a %olecular (an
de%ostrado "ue el ene%igo est dentro. son nuestros propios genes los "ue al %utar
originan cncer. En realidad' el cncer se de-e a la acci$n de agentes e,ternos "ue
alteran nuestros genes. En otras pala-ras' los carcin$genos son sencilla%ente agentes
"ue causan %utaciones en oncogenes' genes supresores de tu%ores' #' posi-le%ente'
genes de reparaci$n del *+).
Los agentes e,ternos "ue causan la aparici$n de cncer son agrupa-les en tres
categor2as. co%puestos "u2%icos' agentes &2sicos # algunos %icroorganis%os "ue
causan in&ecciones.
$.1.- C4u343 int2rn43A 04 2d4d 23 20 1rinci140 ;4ctor d2 ri235o
E,iste una &uente intr2nseca de %utaciones en el *+) celular. los errores de la
propia clulas' es decir' las alteraciones "ue la propia %a"uinaria "u2%ica de la
clula co%ete' especial%ente durante el proceso de replicaci$n del *+) # la divisi$n
celular.
El cncer a&ecta principal%ente a personas de edad avan1ada. Co%o la vida
%edia de la po-laci$n au%enta' ca-e esperar "ue el n3%ero de casos de cncer
au%ente. La incidencia de un tipo de cncer deter%inado var2a seg3n la edad' el
se,o' la etnia' la geogra&2a o' incluso' en ocasiones el estrato social. 0alvo alguna
e,cepci$n co%o el cncer de test2culo o los neuro-lasto%as' la edad es el principal
&actor de riesgo para desarrollar un cncer. Ello se de-e a "ue con la edad au%enta
la pro-a-ilidad de "ue apare1can %utaciones en los genes de las clulas co%o
consecuencia de de&ectos intr2nsecos del proceso de proli&eraci$n celular o por la
e,posici$n a agentes "u2%icos' radiaciones # algunas in&ecciones B(epatitis E' ciertos
virus causantes de papilo%as genitalesC. Kunto a stos' &actores co%o la dieta o los
(-itos de vida contri-u#en ta%-in a la aparici$n de ciertos tipos de cnceres' #
(acen "ue en un n3%ero creciente de cnceres puedan de&inirse las causas iniciales.
En de&initiva' en el cncer in&lu#en los genes # el a%-iente.
13
$.2.- Un4 3o04 :ut4cin no c4u34 c7nc2r
El (ec(o de "ue la edad es el principal &actor de riesgo se<ala clara%ente "ue
para desarrollar un cncer de-en ser necesarias varias %utaciones. 0i la aparici$n
de un tipo de cncer &uese de-ida a una sola %utaci$n "ue ocurriera con una
pro-a-ilidad constante' una persona de 8@ a<os tendr2a una pro-a-ilidad siete veces
%a#or de desarrollar un cncer "ue un ni<o de 1@ a<os. La realidad es %u# distinta.
el riesgo de cncer de colon en una persona de 8@ a<os es 1@@@ veces superior al de
un ni<o de 1@ a<os. *e (ec(o' estudios estad2sticos reali1ados so-re los datos de
incidencia de %uc(os cnceres sugieren "ue son necesarias de 4 a 4 %utaciones
para su aparici$n. La escala logar2t%ica de au%ento de incidencia # %uerte por
cncer # el retraso e,istente entre la e,posici$n a agentes cancer2genos
Bradiaciones' inicio del (-ito de &u%arC # la aparici$n de tu%ores indican la
necesidad de la acu%ulaci$n durante un considera-le per2odo de tie%po de un cierto
n3%ero de %utaciones. Es %u# pro-a-le "ue los casos en "ue la aparici$n tiene
lugar con gran adelanto respecto a la edad espera-le sea de-idos a la e,posici$n
e,cesiva a carcin$genos o la (erencia de una suscepti-ilidad por trans%isi$n de un
gen Boncogn o gen supresorC de&ectuoso.
$.$.- L4 di2t4. S2 1u2d2 1r2@2nir 20 C7nc2r?
La dieta es otro posi-le &actor ligado a ciertos tipos de cnceres. )lgunas
o-servaciones # estudios epide%iol$gicos (an encontrado variaciones
signi&icativas en la incidencia de cnceres entre grupos de po-laci$n de acuerdo a
su consu%o de carne # grasas' "ue ser2an &actores de riesgo' o de &rutas #
verduras' "ue (an sido propuestos co%o &actores protectores o preventivos por
sus contenidos en vita%inas # antio,idantes. 0in e%-argo' estudios controlados
dirigidos a anali1ar estas (ip$tesis o' en general' a la "ui%ioprevenci$n del
Cncer' de&inida co%o el uso de agentes &ar%acol$gicos para in(i-ir o revertir la
aparaci$n de cnceres en etapas pre-invasivas no (an con&ir%ado estos datos.
)s2' se (a-la # escri-e %uc(o so-re el e&ecto -ene&icioso de la &i-ra vegetal'
vita%ina ) BretinoidesC' licopeno del to%ate # otros carotenoides' vita%ina C'
vita%ina E # anlogos' calcio' (ierro' o el e>ercicio &2sico # el -a>o peso corporal'
pero los resultados o-tenidos (an sido glo-al%ente inconsistentes. Ao#' por
tanto' no se puede concluir "ue se (a#a de%ostrado un e&ecto protector de estos
&actores so-re la aparici$n de ning3n cncer en el (o%-re. En el caso concreto
del cncer de colon los antiin&la%atorios no esteroideos co%o la aspirina (an
reci-ido 3lti%a%ente %uc(a atenci$n co%o posi-les agentes preventivos.
)lgunos estudios (an %ostrado un e&ecto -ene&icioso' %ientras "ue esto no (a
sido de%ostrado en otros' por lo "ue no se puede a3n concluir nada # (a-r "ue
esperar a los resultados en a%plios estudios controlados en %arc(a. En esta &ase
de investigaci$n se encuentran ta%-in otras sustancias co%o el cido
ursodeo,ic$lico' un derivado de los cidos -iliares' o el oltipra1' un co%puesto
sinttico si%ilar a otros encontrados en la coli&lor o el -r$coli. Qui1 el 3nico
14
agente cu#a e&ectividad en la prevenci$n del cncer de %a%a se (a de%ostrado
convincente%ente es el ta%o,i&n' un agente de acci$n antiestrognica. )3n as2'
la posi-ilidad de e&ectos secundarios negativos li%ita su uso preventivo s$lo a
una po-laci$n de %u>eres de alto riesgo.
%.- CNCERES &EREDI#RIOS
)un"ue %u# %inoritarios respecto a los cnceres espordicos' e,isten casos de
predisposici$n congnita al desarrollo de ciertos cnceres. E,isten dos causas. aC
alteraciones en los genes de reparaci$n del )*+' o -C %utaciones en oncogenes #Ho
en genes supresores "ue aparecen en las clulas ger%inales' esper%ato1oides u
$vulos' # son trans%itidas de una generaci$n a otra.
El resultado de (eredar una copia %utada de alguno de estos genes es la
reducci$n del tie%po necesario para la aparici$n de un cncer deter%inado. I' por
ello' un au%ento de la pro-a-ilidad o riesgo de padecerlo. +o se trata' por tanto' de
"ue una persona "ue padece cncer lo trans%ita a sus descendientes' si no de "ue la
(erencia de algunas %utaciones en ciertos genes puede predisponer a padecer tipos
concretos de cnceres en individuos de una &a%ilia durante generaciones.
%.1.- L43 c60u043 c4nc2ro343 ti2n2n :uc=43 :ut4cion23A 20 ;2noti1o
:ut4dor.
Sistemas y genes de reparacin del $%&
El estudio de tu%ores (u%anos (a revelado "ue en realidad las clulas
cancerosas tienen un elevado n3%ero de %utaciones. El geno%a de las clulas
cancerosas parece ser %u# inesta-le' lo "ue causa una alt2si%a &recuencia de
%utaciones' "ue en %uc(as ocasiones no puede e,plicarse -asndose en la
velocidad de aparici$n de %utaciones espontneas durante la replicaci$n del )*+.
Co%o resultado de este descu-ri%iento' se (a propuesto "ue las clulas cancerosas
presentan un fenotipo mutador Bta%-in lla%ado 5E5 o ?5eplication E5ror?C' es
decir' "ue (an ad"uirido una capacidad anor%al%ente alta de %utar sus genes. )
&avor de esta (ip$tesis' se (a de%ostrado una gran inesta-ilidad de %icrosatlites
Bsecuencias cortas repetidas "ue se locali1an en sitios relativa%ente constantes del
geno%aC en clulas tu%orales (u%anas. )un"ue los %icrosatlites no son genes #
no a&ectan el &enotipo celular' sus alteraciones s2 son por de&inici$n %utaciones' e
i%plican "ue los genes en los "ue se encuentran estn su&riendo alteraciones. El
&enotipo %utador se asocia en cnceres colo-rectales # a otros "ue a&ectan al
aparato digestivo pre&erente%ente.
0e (a o-servado "ue la inesta-ilidad de %icrosatlites en clulas de cnceres
(u%anos se asocia a alteraciones en ciertos genes "ue son (o%$logos a los "ue en
%icroorganis%os codi&ican por las prote2nas "ue reparan los errores "ue tienen lugar
durante la replicaci$n del *+) por &or%aci$n de pares de -ases err$neos. 0on los
genes de reparaci$n de los errores de replicaci$n del )*+ o ?7is7atc( 5epair genes?
o genes 775. 0e (a calculado "ue la %utaci$n de estos genes causa un au%ento de
15
cien a %il veces en la acu%ulaci$n de %utaciones en las clulas. Esto co%pro-ado
especial%ente en el cncer colo-rectal (ereditario de tipo no-poliposo BA+!CC' del
ingls ?Aereditar# +on!ol#posis Colon Cancer?C' (a-indose descu-ierto (asta a(ora
seis genes i%plicados en la reparaci$n del *+) en el (o%-re cu#a alteraci$n se
asocia a la aparici$n de cncer. 70A2' 7LA1' !701' !702' 6TE!' 70A3.
/n siste%a distinto se encarga de la reparaci$n de las lesiones en el *+)
causadas por la lu1 ultravioleta o carcin$genos "u2%icos. por e>e%plo' de los
d2%eros de ti%ina inducidos por la lu1 ultravioleta' de los co%ple>os &or%ados por la
uni$n covalente de agentes "u2%icos Bco%o los -en1opirenos del ta-aco a residuos
de guanina' 6' del )*+C o de la eli%inaci$n de las -ases "ue son %etiladas por
agentes al"uilantes co%o los e%pleados en "ui%ioterapia anticancerosa. !ara la
reparaci$n de estas alteraciones de %a#or consideraci$n e,iste un co%ple>o
%ecanis%o deno%inado reparaci$n por escisi$n de nucle$tidos B?+ucleotide E,cision
5epair?' +E5' o ?e,cinucleasa?C co%puesto en el (o%-re por al %enos 18 prote2nas.
)lgunos genes +E5 estn alterados en tres s2ndro%es (ereditarios "ue conllevan
una elevada &recuencia de cnceres. !eroderma pigmentosum' sndrome de
'oc(ayne # tricotiodistrofia.
%.2.- C7nc2r23 2n 0o3 8u2 32 =2r2d4n :ut4cion23 2n 52n23 3u1r23or23 d2
tu:or23
) di&erencia de los casos de predisposici$n a %3ltiples cnceres de-ido a la
(erencia de %utaciones en alg3n gen de reparaci$n del *+)' las %utaciones en uno
de los alelos de genes supresores suelen nor%al%ente ocasionar la predisposici$n a
uno o pocos tipos de cncer' "ue aparecern tras la %utaci$n del segundo de los
alelos de dic(o gen supresor.
/n tipo de cncer (ereditario %u# conocido es el retinoblastoma' un cncer
in&antil del o>o. En 1.;4; 5o-ert *e7ars' # en 1.;81 )l&red 6. Lnudson' propusieron
a partir del anlisis de las &a%ilias de pacientes "ue eran necesarias dos %utaciones
B?tMo (its?C para la aparici$n de este cncer. una (eredada co%o %utaci$n recesiva
de los progenitores # otra ad"uirida independiente%ente durante los pri%eros a<os
de vida. La %utaci$n de a%-os alelos del gen causante en una %is%a clula de la
retina originar2a el tu%or. La (erencia de la pri%era supone o-via%ente una
predisposici$n. Tras la identi&icaci$n de una deleci$n en el -ra1o corto del
cro%oso%a 13' en 1.;94 se aisl$ el gen responsa-le "ue se deno%in$ 5-' "ue es un
gen supresor de tu%ores cu#o producto es una prote2na con acci$n in(i-idora de la
divisi$n celular.
%.$.- C4:?io3 52n6tico3 dur4nt2 20 1roc23o c4rcino56nico
Ao# se cree "ue el proceso de aparici$n de un cncer se origina con la %utaci$n
de alg3n oncogn "ue conlleva un au%ento de la capacidad proli&erativa de una
clula. ) este evento inicial siguen otras %utaciones en oncogenes "ue
progresiva%ente au%entan la proli&eraci$n celular' # ta%-in la %utaci$n de algunos
genes supresores. Esto induce una respuesta de&ensiva' reguladora' de la clula "ue
16
es la inducci$n de genes in(i-idores del creci%iento Blos genes supresores de
tu%ores p3' p21' # 7T01Hp14C "ue tiende a -lo"uear el e&ecto de la esti%ulaci$n
oncognica. 0i se producen %utaciones "ue anulan la &unci$n de estos genes
supresores el proceso carcinognico progresa' au%entando descontrolada%ente la
proli&eraci$n celular # ad"uirindose ta%-in %utaciones "ue llevan a la ad"uisici$n
de invasividad # angiognesis #' &inal%ente' a la capacidad de &or%ar %etstasis.
Ao# se considera "ue es la acu%ulaci$n sucesiva de %utaciones en oncogenes #
genes supresores la "ue conduce a la aparici$n de cnceres.
'.- QU SON LOS GENES?
Los genes son partes de la %olcula de cido deso,irri-onucleico B)*+ o *)+C
presente en los cro%oso%as "ue codi&ican la secuencia de a%inocidos de un
polipptido o prote2na. El )*+ no s$lo lleva esta in&or%aci$n esencial' sino "ue es
ade%s capa1 de auto replicarse' es decir' de dar lugar a nuevas copias de s2 %is%o'
de %anera "ue cuando una clula se divide para originar dos clulas (i>as a%-as
ad"uieren copias iguales de )*+. Esta capacidad de asegurar la trans%isi$n de la
especi&icidad de las prote2nas celulares es esencial para la vida # constitu#e la -ase de
la gentica. !or tanto' los genes residen en los cro%oso%as "ue se locali1an en el
n3cleo de las clulas # son los transportadores de la (erencia. Las apro,i%ada%ente
1@13-1@14 clulas Bdie1 a cien -illonesC del cuerpo (u%ano contienen el %is%o
n3%ero de cro%oso%as B44C #' por tanto' de genes Bunos 8@.@@@-1@@.@@@C. El
contenido total de )*+ de una clula o especie se deno%ina geno%a' # al con>unto de
caracteres genticos de una especie "ue ste deter%ina' genotipo.
'.1.- Lo3 Cro:o3o:43
El n3%ero de %olculas de *+) o cro%oso%as es caracter2stico de cada especie.
Las clulas (u%anas tienen 44' de los "ue 44 son pare>as de cro%oso%as
(o%$logos lla%ados autosomas' # los dos restantes son cromosomas se)uales' "ue
en el caso de las %u>eres son ta%-in (o%$logos Bdos copias del cro%oso%a FC !or
el contrario' en varones los cro%oso%as se,uales son s$lo parcial%ente (o%$logos
Buna copia del cro%oso%a F # una del IC. !or tanto' el geno%a de las %u>eres es 22
pare>as de autoso%as N FF' # el de los varones 22 pare>as N FI. !or %ecanis%os
a3n no conocidos' las clulas &e%eninas tienen uno de los cro%oso%as F total%ente
inactivo' es decir' "ue e,presan s$lo los genes presentes en uno de los dos #
ninguno del otro.
7ientras "ue todas las clulas del organis%o tienen en su n3cleo estas 23
pare>as de cro%oso%as #' por ello' se deno%inan diploides' las clulas de la l2nea
ger%inal o ga%etos Besper%ato1oides # $vulosC s$lo contienen un e>e%plar de cada
pare>a co%o resultado de un proceso lla%ado meiosis' # se dicen haploides. )s2' su
&usi$n generar en la concepci$n un cigoto "ue otra ve1 ser diploide # originar un
nuevo individuo cu#as clulas tendrn 44 cro%oso%as.
!uesto "ue' co%o (e%os dic(o' cada clula diploide del organis%o contiene un
par de cro%oso%as (o%$logos' e,cepto para las 1onas no (o%$logas de los
17
cro%oso%as F e I en los varones' tendr dos copias BalelosC de cada gen o
secuencia de *+). Estos estarn locali1ados en las %is%as regiones Blocus' o loci en
pluralC de los dos cro%oso%as (o%$logos. )l derivar de una 3nica clula cigoto
diploide por uni$n de un esper%ato1oide # un $vulo (aploides' todas las clulas del
organis%o llevan la %is%a in&or%aci$n gentica en &or%a de dos alelos de cada gen.
Co%o un alelo se (ereda del padre # otro de la %adre' un individuo puede tener las
secuencias de los dos alelos de cada gen iguales Bser homocigotoC o di&erentes Bser
heterocigotoC. La e,cepci$n son los genes de los cro%oso%as I # F en clulas
%asculinas' de los "ue s$lo (a# un alelo.
Con&or%e el conoci%iento de los %ecanis%os -sicos de la clula (a ido
a%plindose' el concepto de gen se (a (ec(o %s co%ple>o # &uncional' # (o#
podr2a%os de&inirlo co%o una secuencia o &rag%ento de %olcula de )*+ "ue
especi&ica al %enos una actividad celular.
'.2.- C:o 32 3int2tiB4n 043 1rot2Cn43 4 14rtir d2 0o3 52n23A E0 cdi5o
52n6tico
La correlaci$n entre la locali1aciones relativas de las %utaciones en la secuencia
de nucle$tidos de un gen # la de los ca%-ios en las cadenas de a%inocidos "ue
origina indica la e,istencia de unas reglas en el traspaso de la in&or%aci$n contenida
en la secuencia ordenada de las cuatro -ases Badenina o )' ti%ina o T' citosina o C'
# guanina o 6C en el *+) a la de los veinte a%inocidos "ue constitu#en las
prote2nas. Es el deno%inado c$digo gentico.
'.$.- L43 :ut4cion23 1ro@oc4n c4:?io3 2n 043 1rot2Cn43
Las %utaciones o alteraciones en la secuencia de -ases de un gen tienen e&ectos
diversos. 0e deno%inan transiciones si se ca%-ia una piri%idina BC' TC por otra' o
una purina B)' 6C por otra' o transversiones si se ca%-ia una piri%idina por una
purina o viceversa. )de%s' puede (a-er inserciones o delecciones si se a<aden o
pierden -ases. Las consecuencias son varia-les. Las %utaciones pueden provocar la
interrupci$n pre%atura de las cadenas si a partir de un codon "ue especi&ica un
a%inocido se &or%a un codon de parada B%utaciones sin sentido o ?non-sense?C' lo
"ue conlleva la s2ntesis de prote2nas truncadas anor%ales. 0i se produce un ca%-io
de una -ase por otra el e&ecto so-re la &uncionalidad es %u# varia-le. puede no
alterarla si de-ido al carcter degenerado del c$digo gentico no provoca un ca%-io
de a%inocido B%utaciones del %is%o sentido o ?sense?C' o si el ca%-io es por un
a%inocido se%e>ante o tiene lugar en una posici$n "ue no a&ecta a la estructura o
&unci$n de la prote2na B%utaciones silenciosas' conservativas' o neutrasJ en ingls'
?silent? o ?conservative?C. !or el contrario' un ca%-io en una s$la -ase puede alterar
drstica%ente la estructura #Ho &unci$n de la prote2na si causa la sustituci$n de un
a%inocido por otro %u# distinto o si a&ecta a una posici$n cr2tica B%utaciones de
di&erente sentido o ?%is-sense?C. 6eneral%ente' las inserciones # deleciones incluso
de una s$la -ase tienen e&ectos %uc(o %s drsticos pues alteran la secuencia de
los codones # co%o consecuencia la alteraci$n de toda la secuencia a partir del
18
punto donde se producen B%utaciones de &ase de lectura o ?&ra%e-s(i&t?C.
7utaciones en las secuencias "ue deli%itan los e,ones-intrones B?splice site?C donde
tienen lugar los cortes durante la %aduraci$n del 5+) B?splicing?C pueden alterar
este proceso # causar la &or%aci$n de 5+) a-errantes. Ta%-in son posi-les
%utaciones en la regi$n reguladora "ue alteren los niveles de e,presi$n gnica. ) un
nivel superior' pueden darse otros tipos de %utaciones "ue a-arcan secuencias %s
largas de )*+. deleciones gnicas' prdida de genes enteros o de una parte
i%portante de ellosJ amplificaciones' repeticiones de secuencias %s o %enos largas
"ue pueden a-arcar uno o %s genesJtranslocaciones' transposici$n unidireccional
de un tro1o de un cro%oso%a a otro di&erente' o rec2proca' cuando dos cro%oso%as
interca%-ian tro1osJ e inversiones' reordena%iento de un seg%ento de un
cro%oso%a "ue se escinde # vuelve a unirse pero en orientaci$n inversa. Las
%utaciones son i%portantes no s$lo por"ue generan la diversidad so-re la "ue act3a
la selecci$n natural dirigiendo la evoluci$n' si no por"ue ade%s son las
responsa-les de las en&er%edades (ereditarias # del cncer.
'.%.- C4d4 c60u04 2>1r234 un d2t2r:in4do nD:2ro d2 52n23
!uesto "ue los genes especi&ican las prote2nas "ue' a su ve1' son responsa-les de
la &isiolog2a # 3lti%a%ente ta%-in de la %or&olog2a celular' c$%o se e,plica la
aparente parado>a de "ue el cuerpo est &or%ado por tantos tipos de clulas "ue son
tan distintas en &or%a # &unci$n? Todas las clulas del organis%o tienen los %is%os
genes "ue codi&ican por los %is%os 5+)s # prote2nas' # sin e%-argo' las clulas
di&ieren %uc(o en las prote2nas "ue e,presan. 0e calcula "ue una clula e,presa en
un %o%ento deter%inado s$lo el 1@-2@D de los 8@-1@@.@@@ genes "ue contiene'
siendo %u# distintos los "ue e,presa una neurona de los "ue e,presa una clula
%uscular o un (epatocito. )de%s' un tipo celular deter%inado no e,presa sie%pre
los %is%os genes' sino "ue e,presa genes distintos durante las di&erentes etapas
del desarrollo del organis%o' # seg3n las necesidades de la clula de acuerdo a las
condiciones concretas del %o%ento o en respuesta a agentes e,ternos co%o
(or%onas o ca%-ios en la te%peratura' o' por e>e%plo' por el contacto con otras
clulas.
*e-en e,istir' por tanto' %ecanis%os "ue regulen la e,presi$n de los genes sin
alterar la secuencia de los %is%os. Esta e,presi$n di&erencial de genes es la -ase de
las di&erencias en &or%a # &unci$n de las clulas del organis%o. 6eneral%ente' los
genes "ue codi&ican por las prote2nas &unda%entales para los procesos -sicos de la
clula Bco%ponentes de los ri-oso%as' de la %itocondria...C se e,presan en todas
las clulas. Estas suelen ser las %s a-undantes. son unas 2.@@@ prote2nas' de cada
una de las cuales se encuentran alrededor de @.@@@ %olculas en una clula. 0on
precisa%ente las prote2nas %enos a-undantes las "ue deter%inan las caracter2sticas
di&erenciales' # los genes "ue las codi&ican los "ue estn so%etidos a un control. Los
%ecanis%os de regulaci$n son co%ple>os' co%o revela el (ec(o de "ue un %is%o
agente' co%o por e>e%plo la (or%ona tiroidea' sea capa1 de inducir la e,presi$n de
un gen deter%inado Bla +aNHLN-)T!asaC en clulas de unos te>idos Bri<$n' (2gadoC
pero no en las de otros Bcere-roC.
19
(. L4 1ro0i;2r4cin c20u04r 23 un 1roc23o :u9 contro04do
Las clulas proli&eran au%entando su contenido de %olculas # orgnulos
Bcreci%iento en %asa o ta%a<oC # duplicando # segregando sus cro%oso%as' para
posterior%ente dividirse en dos clulas (i>as "ue son gentica%ente iguales. La
proli&eraci$n celular tiene lugar de un %odo controlado de acuerdo a las necesidades
generales del organis%o. Cada tipo de clulas se divide con una periodicidad $pti%a
para el correcto %anteni%iento # &unciona%iento del organis%o. (a# clulas "ue se
dividen con gran &recuencia' co%o las "ue recu-ren la pared del intestino' # otras "ue
lo (acen %u# espordica%ente o incluso nunca' co%o la %a#or2a de las clulas
nerviosas. La proli&eraci$n celular es la -ase del desarrollo del organis%o (u%ano a
partir del cigoto seg3n un %odelo de divisiones celulares en el "ue cada tipo celular se
divide c3anto # cuando de-e. I es ta%-in la ra21 del pri%ero de los procesos "ue
origina un cncer. el creci%iento descontrolado de un grupo de clulas.
(.1.- E0 cic0o c20u04r
La serie de procesos Ba veces ta%-in el per2odo "ue a-arcaC por los "ue una
clula da lugar a dos clulas (i>as se deno%ina ciclo celular. Consta de cuatro &ases.
61' 0' 62 # 7 . En su con>unto' # aun"ue (a# variaciones' el ciclo co%pleto dura
unas 24 (oras.
La &ase 61 Bdel ingls ?6ap? o intervaloC es el per2odo de 4-12 ( "ue sigue a una
divisi$n celular # es previo a la s2ntesis o replicaci$n del *+). *urante este tie%po'
la clula do-la su ta%a<o # %asa de-ido a la continua s2ntesis de todos sus
co%ponentes co%o resultado de la e,presi$n de los genes "ue codi&ican las
prote2nas responsa-les de su &enotipo particular. Aa# clulas "ue pueden parar su
progresi$n (acia la divisi$n en este estad2o # per%anecer durante d2as' %eses o
a<os en estado de reposo sin au%ento de %asa' en lo "ue se (a deno%inado &ase
6@. En la &ase 61 e,iste un punto de control lla%ado el punto de restricci$n 5 en el
"ue la clula co%prue-a "ue (a generado la %asa necesaria para seguir adelante #
co%en1ar la s2ntesis de *+) #'
ta%-in' "ue las condiciones
a%-ientales son &avora-les.
presencia de nutrientes' sales #
te%peratura adecuadasJ # de
&actores "ue indu1can creci%iento.
Es el punto de control %s
i%portante.
La &ase 0 Bde ?02ntesis? del *+)C
corresponde al tie%po B4-9 (C
durante el cual se replica el *+).
20
Cada cro%oso%a pasa a tener dos cro%tidas' es decir' dos %olculas de *+) de
cadena do-le' "ue son copia una de la otra. El per2odo co%prendido entre la
&inali1aci$n de la replicaci$n del *+) # el inicio de la divisi$n es la &ase 62 B3-4 (C.
*urante ella' las clulas se preparan para la escisi$n en dos clulas (i>as. En esta
&ase e,iste un segundo punto de control 62-7' en el "ue la clula de-e co%pro-ar
dos condiciones antes de dividirse. "ue (a duplicado la %asa de %odo "ue puede
dar lugar a dos clulas (i>as' # "ue (a co%pletado la replicaci$n del *+)' # s$lo lo
(a (ec(o una ve1. :inal%ente' las clulas entran en la &ase de %itosis 7 B1 (C
propia%ente dic(a. Los cro%oso%as se condensan enor%e%ente (acindose
visi-les al %icroscopio $ptico co%o entidades individuales' # los %icrot3-ulos se
organi1an a partir de dos cuerpos polares "ue se sit3an en a%-os e,tre%os de la
clula # &or%an el huso acrom*tico "ue va a servir co%o gu2a a los cro%oso%as. En
pri%er lugar' desaparece la %e%-rana nuclear Bpro&aseC. ) continuaci$n' los
cro%oso%as se unen por los cinetocoros' unas estructuras asociadas a sus
centroso%as' a los %icrot3-ulos en la 1ona %edia celular &or%ando la placa
ecuatorial B%eta&aseC. En este %o%ento e,iste otro punto de control 7' "ue s$lo
per%ite seguir adelante si todos los cro%oso%as estn alineados so-re el (uso. 0i
esto es as2' las cro%tidas (er%anas se separan #endo cada una (acia un polo de la
clula Bana&aseC. Cuando llegan a los e,tre%os Btelo&aseC' la clula co%ien1a a
escindirse BcitocinesisC por la 1ona %edia dando lugar a dos clulas (i>as. La
%e%-rana nuclear vuelve a &or%arse # los cro%oso%as a descondensarse'
originndose dos clulas (i>as idnticas en principio a la progenitora.
La e,istencia de puntos de control del ciclo celular es clave. !er%iten "ue todo el
proceso tenga lugar cuando la clula est correcta%ente preparada %ediante una
triple co%pro-aci$n de "ue las condiciones necesarias para iniciar una nueva &ase se
(an dado. 0irven de &reno durante el ciclo' asegurando "ue una &ase no se inicia
antes de "ue la anterior (a#a &inali1ado' # per%iten el control del ciclo por se<ales
e,ternas. E,isten %uc(as clulas di&erenciadas en el organis%o "ue s$lo sinteti1an
las prote2nas "ue necesitan para %antener su actividad' sin crecer ni dividirse a
pesar de "ue las condiciones e,ternas sean &avora-les. !or otra parte' si las clulas
crecieran en ta%a<o o %asa %s deprisa o %s despacio de lo "ue se dividen se
(ar2an cada ve1 %s grandes o %s pe"ue<as respectiva%ente' cuando en realidad
las clulas %antienen su ta%a<o durante generaciones. Todo ello indica "ue e,iste
un control &ino del %eta-olis%o celular para adecuar creci%iento a divisi$n.
(.2.- E0 contro0 d20 cic0o c20u04r
La %a"uinaria -sica del ciclo celular est constitutida por prote2nas capaces de
&os&orilar otras prote2nas Bprote2nas "uinasas o' a-reviada%ente' quinasasC %ediante
la trans&erencia de grupos &os&ato a a%inocidos espec2&icos. El resultado de la
&os&orilaci$n de una prote2na es general%ente un ca%-io en su actividad o en su
capacidad para &or%ar parte de una estructura. Las "uinasas "ue coordinan los
co%ple>os procesos de control del ciclo celular se deno%inan quinasas dependientes
de ciclina BC*Ls' del ingls ?C#clin-*ependent Linases?C por"ue su actividad de
&os&orilar prote2nas en residuos de serina # treonina es regulada por la asociaci$n
21
reversi-le de otras prote2nas. las ciclinas. Las oscilaciones en la concentraci$n de
ciclinas son cr2ticas' e,istiendo un ciclo de s2ntesis # degradaci$n durante cada
divisi$n celular. *urante las distintas &ases se &or%an # destru#en di&erentes
co%ple>os activos de ciclinas # C*Ls cu#a actividad &os&orilando deter%inadas
prote2nas dirige el avance del ciclo celular. El control se e>erce so-re la transcripci$n
de los genes de las ciclinas' su degradaci$n' # la %odulaci$n de la actividad de las
C*Ls por &os&orilaci$n' des&os&orilaci$n o in(i-ici$n de su actividad.
E,isten controles negativos de la proli&eraci$n' potencial%ente %u# i%portantes
para la prevenci$n del cncer' "ue se activan para parar el ciclo cuando se (a
da<ado la integridad del geno%a # evitar as2 la aparici$n de clulas "ue puedan
convertirse &cil%ente en cancerosas. 7uc(os carcin$genos "u2%icos # radiaciones
act3an da<ando el *+) o el siste%a de %icrot3-ulos necesario para la %itosis. 0in
e%-argo' ta%-in causas internas pueden ocasionar alteraciones en el *+)' co%o
los procesos de reordena%ientos genticos "ue tienen lugar durante el desarrollo' o
los procesos de apoptosis o %uerte celular progra%ada' cuando las clulas tienen un
*+) parcial%ente degradado por acci$n de nucleasas "ue producen cortes en la
%olcula' o cuando las clulas estn enve>eciendo # se acortan los e,tre%os de sus
cro%oso%as Btel$%erosC provocando su inesta-ilidad. Estos controles' "ue coinciden
con los puntos de control 5 # 62-7 del ciclo' son cr2ticos para evitar la inesta-ilidad
gentica "ue pueda llevar a la aparici$n de cncer. *e acuerdo con ello' en las
clulas cancerosas estn rela>ados o incluso &altan total%ente.
Aa# dos clases principales de ciclinas. las ciclinas 61 B* # EC' "ue se unen a
C*Ls durante 61 # son necesarias para el inicio de la &ase 0' # las ciclinas %it$ticas
B) # EC "ue se unen a C*Ls durante la &ase 62 siendo necesarias para la entrada en
%itosis.
(.$.- R25u04cin d20 1unto d2 r23triccin
El principal punto de control del ciclo es el punto de restriccion 5 en la &ase 61'
"ue se regula cooperativa%ente por diversas clases de C*Ls cu#as actividades estn
a su ve1 %oduladas por &os&orilaci$n Bpor las "uinasas C)L o ?C*L-)ctivating
Linase? o OeeC # des&os&orilaci$n Bpor acci$n de las &os&atasas Cdc2C en residuos
espec2&icos # por la uni$n de los deno%inados in(i-idores de "uinasas dependientes
de ciclinas BCLPsC.
E,isten dos clases de CLPs "ue di&ieren en estructura' %ecanis%o de de
in(i-ici$n # especi&icidad. La pri%era est co%puesta por p21CP!HO):1' p28LP!1 #
p8LP!2' "ue son reguladores de los co%ple>os ciclina *-C*L4H4 Bp21CP!HO):1 se
considera (o# un regulador positivoC # e&icientes in(i-idores la C*L2 "ue act3a en
las &ases 61 # 0 activada por las ciclinas E # ). La segunda clase de CLPs est
co%puesta por p14P+L4a' p1P+L4-' p19P+L4c # p1;P+L4d' "ue tienen una acci$n
in(i-idora %s selectiva so-re las C*L4 # C*L4 unidas a ciclina *.
El evento &unda%ental "ue regula el punto 5 es el nivel de &os&orilaci$n de la
prote2na codi&icada por el gen supresor de tu%ores 5- Bretino-lasto%aC. Cuando
22
est (ipo&os&orilada' 5- -lo"uea la progresi$n del ciclo celular. Ello se de-e a "ue se
une e in(i-e a varias prote2nas' entre ellas la &a%ilia de &actores activadores de la
e,presi$n gnica E2: "ue controlan la e,presi$n de genes esenciales para la s2ntesis
de *+). Tras su &os&orilaci$n' sin e%-argo' 5- #a no es capa1 de unir # -lo"uear a
E2: # estos genes se e,presan teniendo lugar la s2ntesis de *+) # duplicaci$n de los
cro%oso%as.
La ciclina * Ben realidad e,isten tres su-tipos. *1' *2 # *3C est i%plicada en la
regulaci$n del punto de restricci$n. Es un sensor de la presencia de &actores de
creci%iento' siendo su s2ntesis inducida en las clulas por stos' %ientras "ue por el
contrario es dis%inuida por &actores in(i-idores de la proli&eraci$n celular. 0u uni$n a
C*L4H4 causa un au%ento de la &os&orilaci$n de la prote2na 5-. Los co%ple>os ciclina
E-C*L2 co%pletan posterior%ente la &os&orilaci$n de la prote2na 5-. /n segundo
e&ecto de los co%ple>os ciclina *-C*L4H4 es el secuestro de p21CP!HO):1 # p28LP!1
' lo "ue reduce el e&ecto in(i-idor de estos CLPs so-re ciclina E-C*L2.
)lteraciones "ue au%enten el nivel de &os&orilaci$n de 5-' co%o la
so-reproducci$n de ciclinas * o E' %utaciones potenciadoras de la actividad de
C*L4H4 $ 2' a"uellas "ue supongan la prdida de CLPs co%o p14P+L4a o'
natural%ente' la deleci$n del propio gen 5- &avorecen la prdida de este punto de
control # la progresi$n del ciclo celular.
Ia en la &ase 0' el co%ple>o ciclina )-C*L2 parece tener un papel en el control de
la elongaci$n de la s2ntesis de *+) cola-orando en la apertura de la estructura del
*+).
(.%.- R25u04cin d20 1unto G2-"
Pntervienen co%ple>os &or%ados por los dos tipos de ciclinas E BE1 # E2C # la
"uinasa Cdc2' Bta%-in lla%ada C*L1' p34' o 7!:C. Los co%ple>os ciclina E1-
Cdc2HC*L1 se acu%ulan en el citoplas%a durante la inter&ase # son rpida%ente
activados # translocados al n3cleo al co%ien1o de la %itosis. 0e asocian al (uso
acro%tico en la %eta&ase. La ciclina E se degrada en la transici$n %eta&ase-
ana&ase' causando la inactivaci$n de Cdc2HC*L1. Esto parece ser necesario para la
&inali1aci$n de la %itosis. *e un %odo no -ien conocido' estas %olculas controlan el
estado del *+) celular "ue (a sido previa%ente duplicado en la &ase 0.
El control de la integridad del *+) antes de entrar en %itosis es &unda%ental
para evitar la trans%isi$n de %utaciones de todo tipo' inclu2das a-eracciones
cro%os$%icas i%portantes. 0i e,isten anor%alidades co%o una inco%pleta
duplicaci$n o una e,cesiva s2ntesis la clula para el ciclo. Este control se rela>a o
pierde total%ente en las clulas cancerosas.
(.'.- R25u04cin d20 1unto "
E,iste un punto de control durante la transici$n de %eta&ase a ana&ase en la
%itosis deno%inado punto 7' "ue asegura "ue no (a#a errores en la &or%aci$n del
23
(uso acro%tico o en el alinea%iento de los cro%oso%as en la placa ecuatorial # se
produ1ca un reparto igualitario de cro%oso%as entre las dos clulas (i>as. Es a3n
poco lo "ue se conoce de los %ecanis%os i%plicados en estos procesos # en su
control' pero (a-ida cuenta de "ue las clulas cancerosas presentan &recuente%ente
inesta-ilidad de cro%oso%as "ue conduce a aneuploidias Bn3%eros anor%ales de
cro%oso%asC de&ectos en la segregaci$n cro%os$%ica pueden ser la causa de
algunos cnceres. )po#ando esta idea' reciente%ente se (an identi&icado algunos
oncogenes i%plicados en el control de este proceso.
(.(.- Lo3 ;4ctor23 d2 cr2ci:i2ntoA :2c4ni3:o d2 4ccin
Las clulas nor%ales proli&eran en respuesta a se<ales B&actores de creci%iento
solu-les o interacciones con otras clulas o con la %ati1 e,tracelularC "ue esti%ulan
su ciclo celular. Las clulas cancerosas necesitan un %enor n3%ero o %s reducidas
concentraciones de &actores de creci%iento' o incluso son total%ente independientes
de ellos o de uni$n a sustratos u otras clulas. Esto les con&iere una venta>a para
proli&erar respecto a las clulas nor%ales. En ocasiones las clulas cancerosas se
esti%ulan por &actores de creci%iento cu#a s2ntesis inducen en clulas vecinas' o
"ue producen ellas %is%as.
7a#oritaria%ente' la proli&eraci$n celular est regulada por agentes "u2%icos'
general%ente prote2nas' presentes en el suero "ue son activas a concentraciones
%u# reducidas # "ue reci-en el no%-re genrico de factores de crecimiento. La
%a#or2a de los conocidos activan la divisi$n celular' aun"ue otros son factores
inhibidores. )de%s del creci%iento' estos &actores regulan la di&erenciaci$n o
ad"uisici$n de un &enotipo di&erenciado' # toda una serie de respuestas celulares
B%ovilidad' ad(esividad'...C.
Los &actores de creci%iento act3an %ediante su uni$n reversi-le de alta a&inidad
a %olculas espec2&icas deno%inadas receptores "ue se encuentran en la %e%-rana
celular. Co%o consecuencia de la &or%aci$n de estos co%ple>os se inducen una serie
de procesos -io"u2%icos conocidos genrica%ente co%o transmisin o transduccin
de la se+al mitognica por la "ue sta llega al n3cleo' donde se produce la
esti%ulaci$n del ciclo de divisi$n celular %ediante la regulaci$n de la actividad de
&actores %oduladores de la e,presi$n de genes.
,odos de accin de los factores de crecimiento
Los &actores de creci%iento pueden e>ercer su acci$n de varias &or%as. En
algunos casos son producidos por unas clulas del organis%o # act3an so-re otras
"ue estn distantes B%ecanis%o endocrinoC o ad#acentes B%ecanis%o paracrinoC.
=tras veces' la propia clula "ue los produce es esti%ulada por ellos tras ser
secretados # contactar con sus receptores espec2&icos en la %e%-rana plas%tica
B%ecanis%o autocrinoC' o incluso antes de ser secretados por su uni$n a los
receptores "ue se encuentran en el interior de las clulas B%ecanis%o intracrinoC.
:inal%ente' algunos &actores per%anecen anclados en la %e%-rana de la clulas
24
"ue los sinteti1an' desde donde pueden activar los receptores presentes en otras
clulas con las "ue contacten B%ecanis%o #u,tacrinoC.
(.,.- Lo3 r2c21tor23 d2 0o3 ;4ctor23 d2 cr2ci:i2nto 3on 52n2r40:2nt2
1rot2Cn43 8uin4343 0oc40iB4d43 2n 04 :2:?r4n4 c20u04r
Las clulas "ue responden a &actores de creci%iento tienen en su super&icie unas
prote2nas a las cuales se unen a"uellos de %odo espec2&ico. son los receptores.
Estos son general%ente largas %olculas "ue atraviesan de parte a parte la
%e%-rana celular' teniendo una regi$n o do%inio e,tracelular' un do%inio
trans%e%-rana in%erso en sta' # otro do%inio citoplas%tico intracelular. En su
%a#or2a' los receptores de &actores de creci%iento son prote2nas capaces de
&os&orilar otras prote2nas' es decir' "uinasas. La estructura es' con algunas
di&erencias' co%3n. el do%inio e,tracelular es responsa-le de la uni$n espec2&ica de
su &actor deter%inado Bsu ligandoCJ el trans%e%-ranal es (idro&$-ico # sirve de
ancla>e # cone,i$n con el citoplas%ticoJ # ste es responsa-le de la actividad
"uinsica. :os&orilan a%inocidos "ue en la gran %a#or2a de los casos son tirosinas
Bs$lo algunas veces son serinas o treoninasJ por eso se deno%inan ?tiros2n-
"uinasas?C de otras prote2nas # de su %is%a %olcula. Es decir' "ue se
auto&os&orilan.
La &unci$n de los receptores de los &actores de creci%iento es la de sensi-ili1ar a
las clulas de la llegada de a"uellos #' por tanto' de enviar una se<al al interior
celular "ue &inal%ente de-e alcan1ar el n3cleo' donde se encuentra la %a"uinaria
reponsa-le del control del ciclo celular # el propio *+) "ue de-e replicarse. En
ausencia de &actores de creci%iento' los receptores estn distri-u2dos por la
super&icie celular en estado de reposo' sin enviar ninguna se<al. Tras la uni$n del
&actor espec2&ico' "ue depende de su concentraci$n en el %edio e,tracelular # de la
a&inidad del receptor' los receptores. aC se asocian en la %e%-rana celular &or%ando
d2%eros' -C activan su capacidad "uinsica' # cC se auto&os&orilan Bo "ui1 %e>or
dic(o' se trans-&os&orilanC de %odo "ue cada %olcula de receptor introduce un
grupo &os&ato en residuos concretos de tirosina del do%inio intracelular de la otra
%olcula de receptor a la "ue est asociada. Esta auto-&os&orilaci$n los activa'
capacitndolos a(ora para &os&orilar otras prote2nas celulares # trans%itir as2 la
in&or%aci$n "ue inducir el creci%iento celular.
(.E.- )4ctor23 in=i?idor23 d20 cr2ci:i2nto c20u04r
)un"ue %uc(o %enos conocidos' e,isten ta%-in &actores in(i-idores del
creci%iento celular. /no de ellos es el T6:--' "ue es en realidad una &a%ilia de
&actores con %3ltiples actividades reguladoras en el organis%o. *e (ec(o' el T6:--
es un &actor esti%ulador del creci%iento para unas clulas e in(i-idor para otras
Bco%o las epitelialesC' a parte de inducir la s2ntesis de prote2nas de la %atri1
e,tracelular # tener la capacidad de atraer clulas B"ui%iota,isC.
Las clulas cancerosas escapan en ocasiones a las acciones de estos &actores
in(i-idores. )s2' algunas clulas "ue son in(i-idas por el T6:-- cuando son
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nor%ales' de>an de serlo al convertirse en cancerosas. Ello puede ocurrir por"ue #a
no son capaces de producir el T6:--' o de responder a l al de>ar de e,presar sus
receptores' o incluso por incapacidad para activar &or%as latentes inactivas de T6:--
presentes en el entorno celular.
(.F.- L4 tr4n3:i3in d2 04 32G40 :ito56nic4 40 nDc02o c20u04r
El paso siguiente a la uni$n de los &actores de creci%iento a sus receptores de
%e%-rana # la consiguiente esti%ulaci$n de la actividad "uinasa de stos' es la
uni$n de diversas prote2nas a los residuos de tirosina del receptor "ue (an sido
&os&orilados. Esta uni$n se lleva a ca-o por regiones presentes en dic(as prote2nas
"ue se deno%inan do%inios 0A2. Estas prote2nas con do%inios 0A2' una ve1 unidas
a distintas tirosinas locali1adas en posiciones espec2&icas de la %olcula del receptor'
son sustratos de ste' siendo &os&oriladas. 7uc(as de las prote2nas sustrato tienen
ade%s otros do%inios lla%ados 0A3 por los "ue son capaces de interaccionar con
otras prote2nas "ue ta%-in los poseen. E,isten sustratos con do%inios 0A2 "ue
tienen actividad en1i%tica' "ue se activa tras la uni$n al receptor. =tros no son
en1i%as' pero pueden asociarse por sus do%inios 0A3 a otras prote2nas "ue s2 lo
son' regulando su actividad. son los adaptadores o protenas adaptadoras. *e estos
dos %odos se consigue la a%pli&icaci$n # diversi&icaci$n de la se<al desde el
receptor' "ue por distintas v2as "ue inclu#en la activaci$n sucesiva de cascadas de
"uinasas' algunas de cuales son capaces de tranalocarse al interior del n3cleo
celular' donde &os&orilan # activan &actores "ue regulan la e,presi$n de genes con el
resultado &inal de la esti%ulaci$n de la divisi$n celular.
,. EN-E.ECI"IEN#O + "UER#E CELULR
Las clulas tienen una deter%inada capacidad intr2nseca de proli&erar. En el
organis%o' una clula individual general%ente se divide (asta "ue llega a un grado de
di&erenciaci$n en "ue (a ad"uirido las caracter2sticas $pti%as para desarrollar una
&unci$n. Cuando se cultivan en el la-oratorio este proceso se repite. las clulas
(u%anas tienen una capacidad &inita de proli&eraci$n "ue a-arca unas @ divisiones.
*urante la &ase &inal' las clulas entran en un proceso de degeneraci$n lla%ado crisis
"ue conduce a la senescencia o enve>eci%iento # posterior%ente a la %uerte.
,.1.- L4 #20o:2r434
*urante cada ciclo de divisi$n celular se produce un acorta%iento Bse pierden
unos @-2@@ nucle$tidosC de los e,tre%os de los cro%oso%as' lla%ados tel$%eros.
Ello se de-e a la incapacidad de la *+) poli%erasa de replicar los e,tre%os de las
%olculas de *+). Ao# se cree "ue este %ecanis%o es parte del ?relo>? celular "ue
cuenta el n3%ero de divisiones # es responsa-le de la li%itaci$n de la vida de las
clulas. )l llegar a un punto cr2tico de acorta%iento de los tel$%eros las clulas
entran en un proceso de senescencia # pierden la capacidad de dividirse.
La telo%erasa es un co%ple>o constituido por un 5+) # varias prote2nas "ue evita
el acorta%iento de los tel$%eros. +o es el 3nico %ecanis%o' pero posi-le%ente s2 el
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%s i%portante. La telo%erasa es %u# activa en clulas &etales' "ue %antienen un
alto nivel de proli&eraci$n' pero %u# poco en clulas de los te>idos en adultos. La
o-servaci$n de "ue las clulas tu%orales e,presan niveles elevados de telo%erasa
(a llevado a especular "ue su reactivaci$n puede ser necesaria para el creci%iento
tu%oral' # "ue su in(i-ici$n podr2a suponer un nuevo tipo de terapia contra el
cncer. El %anteni%iento de los tel$%eros >uega un papel i%portante en la
in%ortali1aci$n de las clulas' co%o se deduce de la o-servaci$n de "ue ratones "ue
carecen de telo%erasa %uestran un acorta%iento de su vida' algunos s2nto%as de
enve>eci%iento pre%aturo' una %enor capacidad de cicatri1aci$n de (eridas' # una
%a#or incidencia de cnceres. )un"ue por s2 s$la no causa trans&or%aci$n de clulas
nor%ales en cancerosas' la reactivaci$n de la telo%erasa coopera durante
tu%orognesis con %utaciones en oncogenes co%o ras # genes supresores co%o
p3 # 5-.
La eli%inaci$n de la telo%erasa' # por tanto el acorta%iento de los tel$%eros'
causa inesta-ilidad cro%os$%ica' errores en la segregaci$n # aparici$n de ano%al2as
# diversos tipos de %utaciones. En esta situaci$n' la inducci$n del gen supresor p3
parece ser i%portante para provocar la %uerte celular # evitar as2 la acu%ulaci$n de
%utaciones # %aligni1aci$n de las clulas. 0i la e,presi$n de p3 se anula por
%utaci$n se produce lo "ue se (a deno%inado la catstro&e gentica' con %asiva
acu%ulaci$n de %utaciones.
Lo e,puesto indica el inters del estudio de la telo%erasa # de otros posi-les
%ecanis%os de %anteni%iento de los tel$%eros por la posi-le utilidad de in(i-idores
o activadores de estos procesos en el trata%iento del cncer.

,.2.- N2cro3i3 9 1o1to3i3
Las clulas no viven
inde&inida%ente' sino "ue cada tipo
celular tiene una duraci$n %s o %enos
deter%inada. E,isten clulas
di&erenciadas "ue viven per2odos
i%portantes de la vida del individuo
co%o las clulas %usculares o las
neuronas %ientras "ue otras' co%o
%uc(as clulas sangu2neas' s$lo viven
unas (oras.
La %uerte de las clulas puede
producirse por %3ltiples causas' co%o
da<o %ecnico' in&ecci$n por virus u
otros %icroorganis%os' acci$n de
agentes "u2%icos t$,icos o por
acu%ulaci$n de sustancias de desec(o.
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En estas ocasiones' las clulas se (inc(an # su&ren un deterioro de su estructura #
organi1aci$n' as2 co%o el progresivo cese de
sus &unciones Bs2ntesis de prote2nas # cidos nuclicos' respiraci$n...C "ue aca-a
por i%pedir su via-ilidad # conduce a la rotura de la %e%-rana e,terna # la lisis.
Ello ocasiona la li-eraci$n de %aterial celular al %edio' "ue suele provocar a su ve1
reacciones in&la%atorias. Es el &en$%eno de necrosis.
E,iste un segundo tipo de %uerte celular "ue i%plica la activaci$n de
%ecanis%os espec2&icos "ue conducen a la %uerte de las clulas. Este &en$%eno de
apoptosis o muerte celular programada es %uc(o %s co%3n de lo "ue puede
pensarse. 0e produce de %odo natural durante el desarrollo e%-rionario # postnatal
te%prano en %3ltiples te>idos. 0u &unci$n puede ser la eli%inaci$n de clulas
super&luas en un lugar deter%inado. *urante el ciclo celular' se produce apoptosis
%ediada por el gen supresor p3 u otros %ecanis%os cuando el )*+ "ue va a ser o
est siendo replicado presenta alteraciones' evitndose as2 la generaci$n de clulas
anor%ales.
La %a#or parte de los agentes e%pleados en "ui%ioterapia anticancerosa -asan su
acci$n en la producci$n de roturas #Ho alteraciones en el )*+ de las clulas. *e este
%odo' inducen el &en$%eno de apoptosis # la %uerte de las clulas tu%orales.
*esgraciada%ente' una de las causas de &allo de los trata%ientos "ui%ioterapeuticos
es la aparici$n de resistencias a la %uerte apopt$tica de las clulas tu%orales co%o
consecuencia de la %utaci$n de genes co%o p3. !or ello' el estudio de los agentes'
genes' # %ecanis%os i%plicados en la apoptosis # su regulaci$n es otra de las l2neas
de investigaci$n de o-vio inters. Ca-e pensar "ue la activaci$n espec2&ica de las rutas
de inducci$n de apoptosis sin necesidad de utili1ar co%puestos "ue da<en el )*+' o
"ue act3en en etapas del proceso posteriores a la intervenci$n de p3 tendr2an la
venta>a de ser e&icaces en clulas con el gen p3 %utado' co%o son la %a#or2a de las
clulas cancerosas.
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1H.-/I/LIOGR)
Enciclopedia 7icroso&t Encarta
*iccionario Enciclopdico Q6ran Ro,S.
Enciclopedia te%tica L=60E Q7asterS
6u2a !ractica de la 0alud.
5evista de Pnvestigaci$n Q+eMtonS.
5evista de Pnvestigaci$n Q7u# PnteresanteS.
Enciclopedia QLarousse KuvenilS.
*irecciones en Pnternet.
)sociaci$n de Leuce%ia de valencia BMMM.cente,co%.co%C
)sociaci$n espa<ola contra el cncer BMMM.aecc.esC
MMM.arraGis.esH%eplanar
MMM.planetr,.co%HecenterHcancer.(t%l
MMM.cancerstop.net
MMM.cancer.org BPnglsC
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