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Bioqumica, Mircoles 20 de Abril

NUCLETIDOS - BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS


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Cuando se habla de la Biologa Molecular, lo primero que se debe considerar es el Dogma de la
Biologa molecular , el cual tiene que ver principalmente con la informacin de la vida y el flujo
de esa informacin. En el momento que se habla de vida, se habla de una unidad especfica; la
clula. Con la clula, se encuentra una caracterstica importante de la vida, la cual trata de que
sta unidad surge de una clula anterior que da origen a las dems. Si la evolucin es as, adems
de la vida, la otra cosa que nos caracteriza y que no podemos evitar, es la muerte. En algn
momento las cosas se van a perder. Las molculas se degradan, se pierden y hasta ah quedo su
vida, pero si no se pierden se conserva la especie, se escribe toda la informacin que estaba
almacenada en esa clula. El DNA de la clula tambin se va a degradar, pero la informacin va a
permanecer porque hay una lnea de mantencin de la informacin a travs de la evolucin,
mantenindose la doble informacin. Si se perdieran otras especies, probablemente la propia
seguir. La informacin no se puede perder, algo anlogo a lo que le pasa a los computadores que
se echan a perder y an as la informacin qued almacenada (intacta como la dejo grabada el
computador), de esta manera no importa que se haya echado a perder pues si se tiene el orden
de sta informacin se puede volver a obtener, reproducir, copiar.
La informacin entonces NO SE PIERDE sin embargo la molcula a lo mejor s. Este proceso se ve
reflejado en el dogma de la biologa molecular.
Pero hay biomolculas que se caracterizan por algunas cosas, en especial en qumica orgnica, etc.
que se rigen en la misma ley, entonces hay grupos, familias grandes de biomolculas que las
grandes familias de estas se identifican por ser polmeros, como por ejemplo las protenas que se
forman de aminocidos, los cidos nucleicos, carbohidratos y los lpidos que forman estructuras
macromoleculares. Adems se encuentran muchos ms molculas, que quizs no son polmeros,
sin embargo, son familias igual de importantes.
Dentro de estas biomolculas, los cidos nucleicos son las macromolculas fundamentales
relacionadas con la informacin. Se clasifican en dos tipos: ADN Y ARN. La estructura de estas
molculas les permite tener esa funcin.
Entonces en el Dogma de la Biologa
molecular, el ADN es la molcula esencial de la
informacin. A partir de sta, hay un flujo de
la informacin, a travs del ARN hasta
finalmente llegar a las molculas anlogas que
componen a los humanos denominadas
protenas.
Por tanto este dogma dice que, la informacin gnica est almacenada en el ADN y que hay un
flujo de la informacin a travs del ARN hasta las protenas. En relacin a la informacin hay dos
aspectos importantes; mantener la informacin y usar la informacin.
Se conoce toda la informacin relacionada a estos procesos, para mantener la informacin de ADN
a ARN la clula se replica, proceso que ocurre durante la divisin celular.
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Ahora, si la clula no se divide, la clula debe seguir haciendo cosas, entonces debe diferenciarse.
La informacin que est en el ADN si o si debe usarse. Cmo se usa? Es ah donde se tiene el flujo
de la informacin, el cual pasa de ADN a ARN y de sta a protenas, denominndose todo lo que
abarca estos procesos expresin gnica.
Entonces, si pasa la informacin del DNA a RNA el proceso se denomina trascripcin, y desde el
RNA a la protena se denomina traduccin. Algunos organismos, tienen su genoma en forma de
RNA, siendo un gran ejemplo los virus y encontrndose dentro de estos los retrovirus como el que
causa el HIV; ste tiene su genoma como RNA, el cual despus se inserta en la clula y se
transforma en DNA. Este virus en un momento debe pasar su informacin de RNA a DNA,
denominndose ese proceso (como inverso a la transcripcin) trascripcin reversa. Por eso ste
tipo de virus se llaman retrovirus, porque transmiten su informacin en un momento desde el RNA
al DNA. Pero lo que no se observa, es que exista una enzima que cataliza la lectura de la secuencia
aminoacdica de manera reversa y que produce un RNA, eso no ocurre porque el cdigo gentico
es degenerado.
Es por ello que en el dogma hay un flujo direccional. Las molculas de los cidos nucleicos hacen
ste otro tipo de molculas las cuales son cadenas aminoacdicas denominadas protena. Esto es el
dogma.
Se discutirn todos esos procesos que componen el dogma, como ocurren in vivo en la clula,
destacndolo en cada clula algunos aspectos que hagan la diferencia entre eucariontes y
procariontes. Si se entiende bien el mecanismo natural se puede aprovechar el conocimiento para
disear herramientas tecnolgicas con biotecnologa, farmacologa, etc. desarrollar metodologas
y herramientas para finalmente cambiar lo que ocurre en la clula.
Se presentan las molculas de la informacin, que tienen la opcin de mantener esa informacin
de forma digital. Se debe aprender la especie de alfabeto de stas molculas. Para entender
cmo se codifican esos mensajes. Se caracterizar y estudiarn qumico-fsicamente las
caractersticas de esas molculas, como son, como se comportan, porque son de una manera
determinada y como es que su estructura logra cumplir justamente la funcin requerida.
La subunidad bsica de los cidos
nucleicos se denomina Nucletido.
Esta subunidad est compuesta de
tres partes: una base nitrogenada, un
azcar y un fosfato. Un truco fcil es
guiarse por los mismos nombres de
las cosas.


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Las bases tienen como caracterstica ser bsicas. Adems, son nitrogenadas, al ser nitrogenadas
significa que tienen nitrgeno en ciertas partes de su estructura. Que haya un fosfato significa que
la estructura donar su protn quedndose con una carga negativa. Muchas de las biomolculas
se manejan porque cambian su actividad o expresan su funcin, al tener o no carga. Por ejemplo,
si se tiene carga no puede atravesar por una membrana, mientras que si no tiene carga si puede
atravesar. Si la molcula es hidrofbica se esconde del agua, si es hidroflico no lo har. Estas son
grandes diferencias. Mientras que si se refiere al fosfato, en general, significa que la molcula
tiene una carga negativa en condiciones celulares.
Primero que nada se debe ver en ms detalle, las estructuras de las bases nitrogenadas. Para
entender estos conceptos como; replicacin, para que y cuando se hace el DNA, etc. Esta molcula
slo se sintetiza si se requiere DNA, no cumple ninguna otra funcin, solamente mantener la
informacin. El RNA por su parte cumple muchas funciones, hoy en da se piensa que la vida se
origin con molculas de RNA, sin embargo, a mediano plazo se desarroll el DNA, que es ms
estable y cumple mejor que el RNA la funcin de mantener la informacin gentica.
Entonces el DNA slo se sintetiza si se necesita, en el ciclo celular antes de la divisin celular. Y los
nucletidos que se necesitan para hacer DNA tambin slo se producen si es que se requieren, en
ningn otro momento. Y para eso se debe entender bien la formacin de las bases nitrogenadas,
que se necesitan para la sntesis de los cidos nucleicos, tanto RNA como DNA.
Biosntesis de las bases nitrogenadas
Otro truco; si se refieren a una biomolcula, se debe tratar de decir de una manera que
automticamente se recuerde la forma de la molcula. Por ejemplo, al mencionar un nucletido,
tratar de decir: fosfato azcar base, pues este es el orden con el cual se va a hacer referencia a
la cadena de nucletidos. Se debe pensar siempre en un 5fosfato a un 3OH.
Las bases tienen los carbonos enumerados, dependiendo del anillo. Y los carbonos del azcar, que
son 5 tambin estn enumerados de la forma; 1, 2, 3, 4 y 5. Para distinguir con los C de las
bases. En la sntesis de los cidos nucleicos, si se habla de la nomenclatura, se habla de 5 a 3.
Los ribonucletidos cumplen mltiples
funciones, no solamente el componer las
cadenas de cidos nucleicos. Aparte de formar
los grandes polmeros como los RNA tienen
otras variadas funciones. El famoso ATP para la
energa, son parte de las coenzimas NAD+, FAD,
Coenzima A, participan como Intermediarios en
sealizacin, reguladores alostricos, como
enzimas en otras vas metablicas.
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Se caracterizan por ser muy mviles y muy verstiles, sintetizndose y degradndose. El ATP por
ejemplo, todos los das se est sintetizando y se est degradando, o como el ARN, son molculas
que se mueven mucho.
Entonces el nucletido, por lo tanto,
mnimo tiene Fosfato, azcar, base.
Puede tener un fosfato, dos fosfatos
o tres fosfatos, siendo cada uno
respectivamente monofosfato,
difosfato, trifosfato. El fosfato que
est ms cerca del carbono, se
encuentra en la posicin (lamda).
Si el nucletido (fosfato Azcar -
Base) ests sin fosfato se denomina
nuclesido, (azcar - Base).

La Ribosa puede ser una ribosa o una
desoxirribosa. Algo importante es saber
dnde est DESOXI, (que hace la
diferencia entre un azcar y la otra).
Estn las posiciones de 1 a 5, si est el
OH en el 2 se tiene RIBOSA mientras que
si est desoxi se tiene la DESOXIRRIBOSA.
Sin embargo esta numeracin no tiene
nada que ver con el 5 y el 3. En
cualquiera de las molculas, sea ADN o
ARN en el 5 estar el fosfato, mientras que siempre en el 3 estar el hidroxilo (3OH).
Hay dos familias en las bases
nitrogenadas:
Pirimidinas
Purinas
En el caso de las Pirimidinas, hay un
anillo, con carbono, nitrgenos.
Mientras que las Purinas, son de
estructuras ms grandes. Como son
bases tienen carcter aromtico
(porque tienen alternados enlaces
doble y simple).
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Si es un anillo aromtico, tiene como caracterstica poseer resonancia por ejemplo, adems el ser
aromticos son hidrofbicos teniendo un cierto comportamiento repulsivo frente al agua, por lo
que no interactuar en absoluto con sta. En las biomolculas las estructuras o son grandes o son
chicas, (molecularmente) el colesterol es chico, si es una protena en general es grande, otra
macromolcula es la ribosoma por ejemplo. Grande o chico, tiene carga o no tiene carga, es
fibrosa o lobular, estas son algunas, puede hacer puentes hidrgeno o no puede, es hidroflico o es
hidrofbico.
Adems, permiten medir absorcin a la longitud de onda de 260 nm. Esto es muy importante
porque esta caracterstica se aprovecha mucho si se determina la concentracin de cidos
nucleicos en solucin, y eso ocurre porque las bases poseen esa propiedad. Otra cosa importante,
es la existencia de las formas tautomricas. Hay formas imino, ceto y enol. Todos los reactivos que
interactan con esas bases van potencialmente a causar una mutacin (en ese contexto). Si se
cambia una letra en el orden de la informacin gnica esto podra causar un problema en la clula.
Lo importante es saber y entender cmo se ven las bases, los nucletidos, las interacciones A-G y
C-T. Las uniones en 5 y 3, los enlaces, etc. Respecto a la sntesis, en el caso de la formacin de las
biomolculas, el organismo sabe como sintetizar estos nucletidos.
Hay dos maneras de sintetizar:
Sntesis de Novo: Se sintetizan las bases completas a partir de cada tomo.
Sntesis de recuperacin: Ocurre cuando ya se tienen bases libres o nuclesidos que se
liberan a partir de la degradacin DNA o RNA en el organismo para reconstruir
nuevamente los nucletidos que se necesitan en ese determinado momento. Esta sntesis
tambin es conocida como va de rescate. Formar enlaces va biosntesis es muy costoso,
cuesta mucha energa, por lo que si se tienen fragmentos mejor an y se aprovechan
estos. Pero en el caso de que hubiese divisin celular, se requieren tantos nucletidos que
en ese caso si o si se necesita de la sntesis de novo.
De esta forma estn estas dos posibilidades de sintetizar los nucletidos; de novo y va de
recuperacin.
Primero que nada se debe construir las bases, primeramente los anillos de stas, produciendo
finalmente como primer producto RNA, es decir, los ribonucletidos, y a partir de stos
ribonucletidos se forman los desoxirribonucletidos. Si se tiene bases o cualquiera de los
componentes libres que forman el ribonucletido, hay enzimas que ensamblan stos
componentes y simplifican las estructuras formando ribonucletidos. Entonces existen estas dos
vas que tienen semejanzas y diferencias pero que forman lo mismo.
En todas las vas biosintticas, existe una molcula central que participa como el centro donde se
sintetiza el resto.

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Entonces hay una molcula que es central en las dos vas (de novo y recuperacin), que es la
ribosa activada (PRPP o fosforribosil pirofosfato).
Esta ribosa activada, acta como puente en
la sntesis de nucletidos:
Si se quiere sintetizar de novo las
molculas que contribuyen con los
tomos que conforman el anillo son:
el precursor activado, aminocidos,
ATP, CO2, etc.
En el caso de la va de recuperacin,
son necesarios ese mismo
intermediario activado y una base
obviamente despus habra que
fosforilarlo.
Entonces lo que es similar en ambas vas es el intermediario activado.
Esa es la molcula, que ya tiene un parecido enorme a lo que se necesita sintetizar (nucletido).
Con este precursor activado, ya se tienen dos de los componentes esenciales que se encuentran
en el nucletido:
En el 5 el fosfato, despus viene la ribosa y lo nico
que falta es la base. Para hacer ese enlace, se
requiere energa, porque es muy costoso unir un C
con un N. Pero, como nosotros invertimos dos
fosfatos en la produccin de en esa molcula de, por
lo tanto esta corresponde a una molcula
energticamente muy alta (debido a los dos fosfatos);
entonces con esa energa permite que se forme el
enlace con ese otro anillo.






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Ese va a estar cuando tenemos la base lista o cuando empezamos a construir las bases; es por esto
que es muy importante en la biosntesis de las bases nitrogenadas.
Si los nucletidos son fosfato azcar
base, entonces es muy difcil que
puedan pasar la membrana celular
(puesto que los fosfatos estn
cargados). Sin embargo, las bases libres
y los nuclesidos si pueden, porque no
presentan grupos fosfato cargados.
Para permitir que entren los
nucletidos, hay una batera de enzimas
que transforman los nucletidos
trifosfato (NTP) a difosfato (NDP), estos
a monofosfato (NMP) hasta llegar al
simple nuclesido, para poder entrar
fcilmente a la clula.
Una vez dentro de la clula, debemos entrar en una va de recuperacin. Por ejemplo, tenemos un
nuclesido y dentro de la clula se encuentra el fosforribosil pirofosfato (PRPP), que puede
capturar la base, unirla y producir adenosina monofosfato (AMP) [Nota: en este caso la base era
adenina, por eso se forma el AMP]. Aqu se elimina el pirofosfato (PP
i
) y se forma un enlace.
Otras bases tambin pueden derivar en inosil monofosfato o la base puede ser guanina, y puede
formar GMP.
Nota: Siempre monofosfato, porque el precursor tiene la formula fosfato azcar 2 fosfatos.
Esta es una molcula de alta energa; al reaccionar, se van los 2 fosfatos en forma de PP
i
y as
queda como monofosfato.
Existe un sndrome llamado sndrome de Lesch-
Nyhan (SLN), que consiste en una mutacin
gentica recesiva ligada al cromosoma X, la cual
supone la ausencia casi total de la enzima
hipoxantina- guanina- fosforribosil- transferasa
(HGPRT).
La falta de esta enzima hace que se acumule este
precursor activado y, en el efecto, aumenta la
sntesis de purina y hace que se acumule, lo que
interfiere en su normal metabolismo.
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Sntesis de bases nitrogenadas
No se mareen con muchas formulas, solo vamos a destacar lo importante en este contexto.
Biosntesis de bases pirimidnicas
En la va biosinttica, hay una reaccin
que comanda si la sntesis de la base se
lleva a cabo o no, y en este caso es la
primera.
Se fija bicarbonato con el amonio, se
gastan 2 ATP para formar el carbamoil
fosfato, que finalmente va a contribuir
con dos tomos al anillo (en rosado);
todos los otros tomos (en azul) vienen
del aspartato. Una vez que el anillo est
listo, se une al precursor activado
(PRPP); despus de esto se modifican
algunos grupos para llegar a formar los
distintos nucletidos.
Formacin del carbamoil fosfato
Entonces esta primera reaccin es la compleja, porque en la unin del C con el N se gastan 2 ATP.
Esta reaccin es catalizada por la enzima carbamoil-fosfato sintetasa, que utiliza como fuente
glutamina y bicarbonato, dando como producto el carbamoil-fosfato y glutamato.
Para hacer esta reaccin es un esfuerzo muy grande para la enzima, que posee tres subunidades y
se encuentra bastante estudiada. Por ejemplo, se sabe que el lugar donde entra la glutamina;
donde se encuentra el centro reactivo, donde participa el ATP y el HCO
3
-
; se sabe dnde sale el
carbamoil fosfato.

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Formacin del orotato
El carbamoil-fosfato interacta con el
aspartato. Como esta molcula posee una
raz fosfato, aquel carbono unido a l se
encuentra en una forma activada, entonces
eso se aprovecha para formar el enlace
entre el C y el N. Ahora se debe cerrar el
anillo mediante una deshidratacin,
formndose dihidroorotato. Despus hay
transferencia de electrones y se llega al
primer intermediario llamado orotato.

Una vez obtenido el orotato (precursor
nucleosdico) ocurre la unin al precursor
activado (PRPP), mediante un enlace
glicosdico, perdindose una molcula de
pirofosfato (PP
i
). El enlace glicosdico
ocurre entre el C1 del azcar (ribosa) con
el N del orotato.
Nota: El PRPP es la molcula que aporta
el azcar (ribosa) y el grupo fosfato.

Ahora es un nucletido (fosfato- azcar- base), sin embargo, an falta eliminar un grupo (CO
2
-
en
amarillo). Despus de eliminarlo, se obtiene el primer nucletido que es el UMP (uridina
monofosfato).






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Interconversin de nucletidos mono-, di- y tri-fosfato






En la clula lo primero que se sintetizan es el monofosfato. Por esto existen muchas quinasas, que
son enzimas que catalizan la reaccin de fosforilacin de las molculas. Para lo contrario, es decir,
sacar o cortar grupos fosfatos existen las fosfatasas.
Entonces, como los nucletidos pueden existir a la forma de mono, di o trifosfato, se debe cortar o
unir grupos fosfatos constantemente, para cambiar entre un estado y otro.
En la clula existe una enorme cantidad de quinasas, porque estas cambian la funcin y actividad d
de las biomolculas. En este caso, hay quinasas que reconocen los nucletidos monofosfato y los
cambian a difosfato; hay otras que cambian los difosfato a trifosfato.
Formacin del UTP y posterior CTP
El UMP se transforma en UTP
(uridina trifosfato), con el gasto de
2 ATP. A partir del trifosfato con
una CTP sintasa, se cambia el grupo
carbonilo (modificacin de la base)
por un amino, que es otorgado por
la glutamina.
Entonces ahora se tiene el
difosfato, el azcar y otra parte,
que es citidina.




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Regulacin de la biosntesis de pirimidinas
Esta sntesis se regula por retroinhibicin.
Cuando se producen muchos de estos
nucletidos, en este caso ribonucletidos,
ellos mismos inhiben a la enzima durante la
via biosinttica.
Esta enzima (aspartato carbamoil transferasa)
es grande y posee, adems de su sitio activo,
lugares alostricos, donde interacta con
esas molculas y donde se le estimula o
inhibe (modulan su actividad).
Cuando hay mucho de esto
(nucletidos?), se va a frenar; si hay
poco, se va a estimular.
Entonces esa enzima es un claro
ejemplo de una enzima multimrica,
que modula su actividad por una
accin alostrica. Tiene subunidades
catalticas, subunidades regulatorias.
Estos son sus moduladores, que son
parte de la va biosinttica, que esta
cataliza.

En nosotros (mamferos) se forma un
complejo hasta en cinco partes de la
biosntesis de pirimidinas.
En el primer paso, participan todas esas
subunidades, siendo este el paso ms
importante y ms costoso. Este corresponde
a la formacin del carbamoil fosfato.




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Biosntesis de bases purnicas








Este es el anillo purnico y se compone de tomos provenientes de distintos tipos de precursores.
Se puede ver que el aspartato solo aporta un tomo (caf); glicina, glutamina y el tetrahidrofolato.
Esta molcula es muy importante, porque el folato juega un rol muy importante en la sntesis de
los cidos nucleicos.
En general la diferencia entre la sntesis de las pirimidinas con las de las purinas, es que ac en la
ltima se empieza a construir el anillo complejo uniendo el primer tomo al PRPP y de ah de a
poco se construyen los anillos.
En la de las pirimidinas era construir
primero el anillo y despus unirlo al
PRPP.
Entonces el primero es el PRPP, que
recibe el grupo amino de la glutamina
(eliminando el PP
i
); se hace el enlace
entre el N y el C1 del azcar (enlace N-
glicosdico). Despus de a poco se van
construyendo esos anillos: entra el
aspartato, despus el tetrahidrofolato.




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Despus como falta un N, viene otra vez
la glutamina; se une el primer anillo.
Entra otro C, proveniente del
bicarbonato y se une ac (en verde).





Entra otra vez glutamina, sale el
fumarato y se tiene una nueva unin.
El tetrahidrofolato contribuye con otra
parte y se cierra el anillo en la prxima
reaccin.
Luego de esto se forma un primer
nucletido, llamado inosin monofosfato
(IMP). Aqu la base es inositol, en el otro
(pirimidinas) era orotato.


Conversin del IMP a AMP o GMP
Del inosin monofosfato se pueden llegar a
formar dos ribonucletidos distintos,
teniendo como base a adenina o guanina,
segn sea el caso.
Para llegar a GMP (guanosn monofosfato)
hay transferencia de electrones (el NAD
+
se
reduce a NADH), luego la glutamina aporta
el grupo amino. En esta reaccin hay gasto
de energa (ATP), por la formacin de un
enlace N- glicosdico.
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Para llegar a AMP (adenosn monofosfato), obtenemos el grupo amino de la glutamina, pero la
energa se obtiene del GTP.
Regulacin de la biosntesis de purinas
Esta sntesis se regula por retroinhibicin.
El resultado de la sntesis de AMP es para
la sntesis de GMP, y viceversa. Con esta
interconexin se permite llegar a
cantidades ms o menos equimolares de
ribonucletidos.




Conversin de los ribonucletidos a los desoxirribonucletidos
Siempre se sintetizan ribonucletidos. Con estos a la forma de ribonucletidos trifosfato, se
sintetiza RNA.
Solamente si la clula necesita dividirse,
requiere sintetizar DNA (en ningn otro
momento). Por lo tanto, solamente en la
fase S del ciclo celular va a sintetizar los
desoxirribonucletidos. Estos vienen de
los ribonucletidos y solamente hay una
enzima que cataliza la transformacin de
la ribosa a la desoxirribosa y, adems,
solo utiliza como sustrato a los di-
fosforribonucletidos.
La enzima saca el OH de la ribosa y lo
transforma en un grupo desoxi.
En la imagen se ve el paso de los distintos ribonucletidos difosfato a los desoxirribonucletidos
difosfato:
De ADP (adenosn difosfato) a dADP (desoxiadenosn difosfato).
De GDP (guanosn difosfato) a dGDP (desoxiguanosn difosfato) y as sucesivamente.
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La enzima (ribonuclesido reductasa) corresponde a una enzima alostrica, porque reacciona con
unidades regulatorias y catalticas.
Sntesis de timina
La nica parte que nos falta en el
ADN, es la timina.
Esta solo se sintetiza, cuando hay
que sintetizar ADN y solamente
existe una enzima que transforma
dUMP a dTMP.
Uridina es esa base y le falta un
grupo CH
3
. La timidilato sintetasa
es la nica enzima que sabe
hacerlo.
Nota: la timidina (nuclesido) solo incorpora al DNA, no sirve para nada ms. Solo funciona en este
contexto.
La timidilato sintetasa nos sirve para controlar clulas que comienzan a crecer salvajemente,
porque esta enzima ser muy activas en aquellas clulas que estn dividindose sin control
(cncer), por lo tanto al inhibirla con alguna droga se podra controlar la aparicin de algn cncer.
Se llama inhibidor suicida, que es una
molcula que se parece a la timina,
pero con la diferencia que en vez de
un CH3 tiene un F. Entonces la enzima
lo reconoce como sustrato (por su
forma parecida), se enlaza a l y queda
inactivada.
Si no se sintetiza timina (dTMP), no se
puede sintetizar DNA y la clula no se
puede dividir.





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Para que ocurra esa reaccin, la enzima necesita de un cofactor.
El cofactor viene del grupo CH
3
, el que es entregado y unido al uracilo por el N
5
, N
10
-metilen-
tetrahidrofolato.
El hidrofolato fluye de varias formas en la clula y una de sus funciones es entregar unidades de un
carbono, a la forma de CH
3
. En este caso, apoya a la enzima y le da ese grupo metilo para cambiar
la base a timina y ese dihidrofolato, para que siga funcionando hay que recuperarlo. Una vez que
entrego el grupo CH
3
, es el dihidrofolato y a esta molcula hay que volver a darle electrones con la
dihidrofolato reductasa. Con esta reaccin, se vuelve al tetrahidrofolato y se le da un CH
3
nuevamente para que pueda seguir funcionando.
Esto se puede ver como un ciclo; entonces, otra manera de interrumpir la sntesis de DNA es
inhibir el cofactor de la timidilato sintasa.

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