Anda di halaman 1dari 9

TUGAS TERSTRUKTUR

NANOTEKNOLOGI FARMASI
Aplikasi Karbon Nanotubes
dalam bidang Farmasi dan Kedokteran




Disusun oleh:
KELAS : A
NAMA : MICHIKO TANADI (2011210156)



FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PANCASILA
2014

1

Karbon Nanotubes (CNTs), adalah alotrop karbon, terbuat dari grafit,
dan telah tersusun dalam konfigurasi tabung slinder dengan diameter
berskala nanometer dan panjang beberapa milimeter. Sifat struktural,
mekanis, dan elektronik CNTs yang menarik adalah meskipun ukuran dan
massanya yang kecil, kekuatan mekanik CNTs sangat kuat, serta nilai
konduktivitas listrik dan elektrik yang tinggi. Karena luas permukaannya yang
besar, stabilitas kimiawinya yang baik, dan struktur poli aromatik kaya
elektronnya, CNTs dapat mengadsorbsi atau berkonjugasi dengan
beberapa jenis molekul terapeutik (obat-obatan, protein, antibodi, DNA,
enzim, dll.). CNTs telah terbukti menjadi sebuah alat yang sangat
baik untuk sistem penghantaran obat dengan penetrasi ke dalam sel secara
langsung dan menjaga agar obat utuh tanpa terpengaruh metabolisme
selama transportasi di dalam tubuh.
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa ketika terikat pada CNTs,
molekul-molekul akan dihantarkan lebih efektif dan aman ke dalam sel
daripada metode tradisional. CNTs pertama kali telah diterapkan untuk
mengikat obat antineoplastik dan antibiotic pada CNTs untuk
perawatan kanker dan infeksi. Kemudian, keterkaitan biomolekul lain (gen,
protein, DNA, antibodi, vaksin, biosensors, sel, dll) pada CNTs juga telah
diuji untuk terapi gen, immunoterapi, regenerasi jaringan dan diagnosis
penyakit yang berbeda.
Karbon Nanotubes (CNTs) terdiri dari atom karbon yang diatur dalam
serangkaian cincin benzena yang terkondensasi dan digulung menjadi
struktur tubular. Berdasarkan jumlah dinding lapisannya, struktur CNTs
dikelompokkan menjadi dua jenis: Karbon nanotubes berdinding tunggal
(SWCNTs) Karbon nanotubes berdinding ganda (MWCNTs).
SWCNTs MWCNTs
Dinding tunggal Dinding ganda
Diperlukan katalis saat proses sintesis Tidak diperlukan katalis saat proses
sintesis
Sintesis dalam skala besar sulit Sintesis dalam skala besar lebih
mudah
Lebih banyak kerusakan saat
fungsionalisasi
Sedikit kerusakan saat fungsionalisasi,
namun sulit diperbaiki
Kemurnian rendah Kemurnian tinggi
Akumulasi sedikit dalam tubuh Akumulasi banyak dalam tubuh
Mudah dikarakterisasi dan evaluasi Sulit dikarakterisasi dan evaluasi
2

Mudah dilekuk / dipilin Sulit dilekuk / dipilin
Tiga teknik utama yang umum digunakan dalam produksi SWCNTS dan
MWCNTs adaalah : Metode Arc-Discharge (menggunakn penguapan busur
dau buah batang karbon, Metode Laser Ablation (menggunakan grafit),
dan Metode Chemical Vapor Deposition (menggunakan sumber
hidrokarbon : Metana, Etilen, Asetilen. Setelah preparasi, CNTs dikumpukan
untuk dimurnikan dengan reflux dalam larutan asam, sonifikasi dengan
surfaktan, atau prosedur oksidasi udara dalam rangka mengelminasi
pengotor seperti karbon amorf, fullerene, dan logam transisi yang berasalah
dari katalis selama proses sintesis. CNTs murni sekarang disintesis dan dijual
oleh banyak Firma Bahan Kimia di seluruh dunia.
KARBON NANOTUBES : FUNGSIONALIASI UNTUK APLIKASI BIOMEDIS
CNTs murni tidak larut dalam larutan karena CNTs memiliki permukaan yang
sangat hidrofobik. Fungsionalisasi (Penambahan Gugus Fungsi) pada
permukaan diperlukan untuk membantu kelarutan CNTs, dan untuk
menghasilkan biokompatibilitas yang baik dan toksisitas yang rendah dalm
penggunaannya sebagai aplikasi medis. Prosedur Fungsionalisasi dapat
dibagi ke dalam dua pendekatan utama, tergantung pada sifat biomolekul
yang berkaitan dengan karbon nanotube, yaitu ikatan kovalen
(pembentukan ikatan kimia) dan ikatan non-kovalen (Adsorbsi Fisika).
Fungsionalisasi CNTs secara kovalen umumnya diperoleh dengan oksidasi
asam kuat (HNO3). Fungsionalisasi CNTs secara non-kovalen dapat dilakukan
dengan melapisi CNTs dengan molekul-molekul surfaktan amfifilik atau
polimer (Poli Etilen Glikol). Setelah proses fungsionalisasi, CNTs menjadi hidrofil
dan siap untuk digabungkan dengan obat-obatan atau biomolekul (gen,
DNA, protein, enzim, biosensors, dll) untuk dihantarkan ke dalam sel target
atau organ.
APLIKASI KARBON NANOTUBES DALAM BIDANG FARMASI DAN KEDOKTERAN
Aplikasi utama dari CNTs di bidang farmasi dan Kedokteran termasuk obat,
dan biomolekul adalah penghantaran gen ke sel atau organ, regenerasi
jaringan, dan diagnostik biosensor serta analisis. Untuk penghantaran obat,
proses umum menggunakan CNTs dapat dirangkum secara singkat sebagai
berikut. Obat ini diikatkan pada permukaan atau bagian dalam gugus
fungsional CNTs. Konjugat yang diperoleh kemudian diperkenalkan ke
dalam tubuh hewan dengan cara konvensional (oral, injeksi) atau langsung
ke tempat target melalui penggunaan konjugat magnetik, misalnya oleh
magnet eksternal ke organ target, seperti nodus limfatik. Sel mencerna
kapsul obat CNT dan akhirnya nanotube dan menumpahkan isinya ke dalam
sel dan dengan demikian obat dihantarkan. Umumnya, CNTs terfungsional
memiliki kemampuan menarik untuk membawa molekul melalui membran
sitoplasma dan membrane nuklear tanpa menghasilkan efek toksis; oleh
3

karena itu, konjugat obat dan CNTs terbukti lebih aman dan lebih efektif
daripada obat yang digunakan sendiri pada penggunaan tradisional.
Setelah mencapai sel target, mereka memiliki dua kemungkinan dalam
menghantarkan obat: obat memasuki sel tanpa internalisasi pembawa CNT
atau kedua obat dan pembawa CNT memasuki sel. Metode internalisasi
terkahir lebih efektif daripada yang pertama, karena setelah memasuki sel,
lingkungan intraseluler mendegradasi konjugat obat dan pembawa
melepaskan molekul-molekul obat secara in situ, yaitu di dalam sel.
Sementara, dalam metode tanpa internalisasi, lingkungan ekstraseluler
membantu mendegradasi konjugat obat dan pembawa dan obat melintasi
sendiri membran lipid untuk masuk ke dalam sel, dengan demikian, ada
kemungkinan degradasi obat selama penetrasi ini dengan dirinya sendiri.
Ada dua kemungkinan mekanisme internalisasi CNT baik melalui jalur
endositosis atau melalui penyisipan dan jalur difusi, yaitu melalui jalur
endositosis independen. Namun, jalur mekanisme terakhir ini masih belum
diketahui. Selain itu, CNTs memiliki kapasitas bukan hanya menembus ke
dalam sel untuk mempromosikan penyerapan selular molekul terapeutik
tetapi juga untuk menjaga mereka utuh selama transportasi dan penetrasi
seluler.
Karbon Nanotubes yang digunakan untuk terapi Kanker
Sabagai Penghantaran obat, CNTs dapat digunakan sebgai pembawa obat
untuk menyembuhkan tumor.
Efikasi obat antikanker yang digunakan sendiri sudah dicegah tidak hanya
oleh toksisitas sistemik dan indeks terapi yang sempit, tetapi juga oleh
resistensi obat dan penetrasi selular yang terbatas. Karena CNTs dapat
dengan mudah melalui membran sitoplasma dan membran nuklear, obat
antikanker diangkut oleh kendaraan ini akan dibebaskan secara in situ
dengan konsentrasi utuh dan akibatnya aksinya di dalamsel tumor akan
lebih tinggi daripada diberikan sendiri pada terapi tradisional. Dengan
demikian, pengembangan sistem penghantaran yang efisien dengan
kemampuan untuk meningkatkan penyerapan selular dari obat ampuh yang
ada sangat diperlukan. Banyak obat antikanker telah dikonjugasi dengan
CNTs fungsional dan telah berhasil diuji secara in vitro dan in vivo seperti
epirubicin, doxorubicin, cisplatin, methotrexate, quercetin, dan paclitaxel.
Untuk menghindari efek berbahaya dari obat antikanker pada organ-organ
yang sehat dan sel-sel, telah mengikatkan epirubicin dengan kompleks CNTs
magnetik yang diperoleh dengan memperbaiki lapisan nanopartikel
magnetit (Fe3O4) pada permukaan nanotubes dengan jenis necklace-like
pada ujung MWCNTs yang diperpendek. Sebuah halangan besar untuk
menghasilkan terapi antikanker yang efektif adalah resistensi multidrug
disebabkan oleh peningkatan penghancuran obat antikanker p-glikoprotein
4

yang mengalami over-expressed, mengakibatkan efek antikanker yang
kecil.

Sebagai Imunoterapi Antitumor
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa CNTs yang digunakan sebagai
pembawa dapat secara efektif diterapkan pada imunoterapi antitumor.
Terapi ini terdiri dari perangsangan sistem kekebalan tubuh pasien untuk
menyerang sel-sel tumor ganas. Stimulasi ini dapat dicapai oleh administrasi
vaksin kanker atau antibodi terapetik sebagai obat.
Sebagai terapi lokal antitumor hipertemia
Terapi hipertermia menggunakan CNTs baru-baru ini telah diusulkan sebagai
suatu strategi yang efisien untuk pengobatan kanker. SWCNTs menunjukkan
absorbansi kuat di wilayah dekat-inframerah (NIR; 700 1100 nm).
Nanomaterial ini dianggap sebagai kandidat yang ampuh untuk terapi
hipertermia karena CNTs menghasilkan sejumlah besar panas sekalipun
tereksitasi dengan cahaya NIR. Efek fototermal dapat menginduksi ablasi
termal lokal sel tumor oleh pemanasan berlebihan SWCNTs yang terjerap di
dalam sel-sel tumor seperti kanker pankreas.
KARBON NANOTUBES UNTUK TERAPI INFEKSI
Karena resistensi dari agen penyebab infeksi menular terhadap sejumlah
obat antivirus, antibakteri atau dikarenakan vaksin tertentu yang tidak aktif
dalam tubuh, CNTs telah diuji untuk mengatasi masalah tersebut. CNTs
terfungsional telah menunjukkan dapat bertindak sebagai pembawa untuk
agen-agen antimikroba seperti antijamur Amfoterisin B . CNTs terfungsional
dapat juga bertindak sebagai pembawa dalam penghantaran vaksin.
Ikatan antara antigen bakteri atau virus dengan CNTs menjaga konformasi
antigen utuh, dengan demikian merangsang respon antibodi dengan
kekhasan yang tepat. Pengikatan CNTs terfungsional dengan epitop peptida
sel B dan sel T dapat menghasilkan sebuah sistem multivalent yang dapat
menginduksi respon imun yang kuat, oleh karena itu CNTs menjadi kandidat
yang baik untuk penghantaran vaksin. Efek antibakteri dikaitkan dengan
karbon nanotube yang terinduksi oksidasi oleh antioksidan intraseluler
glutathione, mengakibatkan peningkatan tekanan oksidatif pada sel-sel
bakteri dan akhirnya kematian sel.
KARBON NANOTUBES UNTUK TERAPI GEN DENGAN PENGHANTARAN DNA
Terapi gen adalah sebuah pendekatan untuk memperbaiki cacat gen yang
menyebabkan beberapa penyakit kronis atau penyakit keturunan dengan
memperkenalkan molekul DNA ke dalam inti sel. Beberapa sistem
penghantaran transfer DNA termasuk liposom, lipid kationik dan partikel nano
5

seperti CNTs yang baru ditemukan. Ketika terikat pada SWCNTs, probe DNA
dilindungi dari pemecahan enzimatik dan gangguan ikatan protein asam,
akibatnya, kompleks DNA-SWCNT menujukkan biostabilitas yang unggul dan
meningkatkan kemampuan penghantaran mandiri diri DNA dibandingkan
dengan DNA yang digunakan sendirian. Memang karenanya, kompleks
yang stabil antara plasmid DNA dan CNTs kationik telah menunjukkan
peningkatan kapasitas terapi gen dibandingkan dengan DNA telanjang.
CNTs terkonjugasi dengan DNA yang ditemukan untuk melepaskan DNA
sebelum dihancurkan oleh sel-sel sistem pertahanan, meningkatkan transfeksi
secara signifikan.
KARBON NANOTUBES UNTUK REGENERASI JARINGAN DAN IMPLAN ARTIFISIAL
Kemajuan pengetahuan transplantasi sel dan organ dan CNTs dalam
beberapa tahun terakhir telah memberikan kontribusi untuk pengembangan
teknik jaringan dan obat-obat regeneratif berbasis CNT. Karbon Nanotubes
mungkin kandidat teknik jaringan yang terbaik di antara berbagai bahan
lainnya seperti polimer sintetis dan alami untuk jaringan perancah karena
nanomaterial ini biokompatibel, tahan terhadap biodegradasi, dan dapat
difungsionalisasikan dengan biomolekul untuk meningkatkan regenerasi
organ. Dalam bidang ini, CNTs dapat digunakan sebagai tambahan jaringan
tambahan untuk memperkuat kekuatan mekanik jaringan perancah dan
konduktivitas melaui penggabungan dengan tubuh inang.
KARBON NANOTUBES UNTUK PENYAKIT DEGENERATIF SYARAF DAN SINDROM
ALZHEIMER
Sebagai bahan biomedis yang menjanjikan, CNTs telah digunakan dalam
pengebangan ilmu persyarafan. Karena ukurannya yang sangat kecil dan
modifikasi eksternal yang dapat dilakukan, CNTs mampu melintasi sawar
darah - otak melalui berbagai mekanisme penargetan untuk bertindak
sebagai pembawa penghantaran yang efektif pada target otak. Banyak
SWCNTs atau MWSCNTs terfungsional lain memiliki telah berhasil digunakan
sebagai sistem penghantaran yang cocok untuk mengobati penyakit
neurodegeneratif atau tumor otak.
KARBON NANOTUBES SEBAGAI ANTIOKSIDAN
CNTs dan khususnya SWCNTs terkarboksilasi adalah antioksidan dalam alam
dan mungkin memiliki aplikasi biomedis yang berguna untuk pencegahan
penyakit kronis, penuaan dan pengawet makanan [11, 38]. Sifat Antioksidan
mereka telah digunakan dalam kosmetik antiaging dan krim tabir surya untuk
melindungi kulit terhadap radikal bebas yang dibentuk oleh tubuh atau oleh
sinar UV Matahari [3, 26].
KARBON NANOTUBES SEBAGAI BIOSENSOR UNTUK DIAGNOSTI DAN DETEKSI
6

Biosensor adalah perangkat analisis, digunakan untuk mendeteksi analit
yang menggabungkan komponen biologis dengan detektor secara
fisikokimia. Penggunaan CNTs dalam nanoteknologi biosensing adalah hal
baru dan mewakili daerah aplikasi yang hampir menarik untuk pemantauan
terapi dan diagnostik secara in vitro dan in vivo. Sebagai contoh, CNTs telah
digabungkan dengan biosensors glucoseoxidase untuk kontrol gula darah
pada pasien diabetes dengan akurasi tinggi dan manipulasi lebih sederhana
daripada biosensor yang digunakan sendirian. Biosensors CNT-enzim lain
seperti CNT didasarkan biosensors dehidrogenase atau peroksidase dan
biosensor catalase juga telah dikembangkan untuk pemantauan terapi yang
berbeda dan diagnostik. Karena panjang skala dan struktur unik mereka,
penggunaan CNTs sebagai kendaraan biosensor sangat dianjurkan untuk
mengembangkan teknik-teknik yang sensitif untuk diagnostik dan analisis dari
laboratorium ke klinik.
KARBON NANOTUBES UNTUK PEMISAHAN ENANTIO OBAT STRUKTUR KIRAL DAN
BIOKIMIA
Dalam industri farmasi, 56% obat yang dipakai sekarang adalah produk kiral
dan 88% dari yang terakhir yang dipasarkan sebagai campuran rasemat
terdiri dari campuran equimolar dari dua enantiomer. FDA
merekomendasikan penilaian dari setiap aktivitas enantiomer untuk obat-
obatan rasemik dalam tubuh dan mempromosikan pengembangan obat
kiral baru sebagai enantiomer tunggal. Fase stasioner MWCNT kiral ikatan
silang dengan hydroxypropyl - cyclodextrin untuk pemisahan enantio
Kelnbuterol rasemik, bronkodilator, dengan faktor resolusi tinggi.
KARBON NANOTUBES UNTUK EKSTRAKSI FASE PADAT DARI OBAT DAN BIOKIMIA
Berhubungan dengan interaksi kuat CNTs dengan molekul-molekul lain,
terutama dengan zat kimia yang mengandung cincin benzena, permukaan
CNTs memiliki kemampuan adsorpsi yang sangat baik. CNTs belum
terfungsional atau telah terfungsional telah diselidiki sebagai Adsorben
ekstraksi fase padat (SPE) yang digunakan sendiri atau di konjugasi dengan
sorben SPE klasik (C18 silika, XAD-2 kopolimer) untuk ekstraksi analitik obat-
obatan, pestisida, atau senyawa alami dalam berbagai media cairan
biologis, persiapan obat, lingkungan, tanaman, organ hewan dan
sebagainya. Banyak aplikasi lain dari CNTs dalam SPE telah dilakukan untuk
analisis beragam pestisida (carbofuran, iprobenfos, metil parathion, dll),
pengawet fenolik, dan senyawa alami (piperine dari lada). Selain itu, CNTs
bisa dimanfaatkan untuk ekstraksi ion anorganik dan senyawa organologam
sebaik dalam preparasi fase stasioner (normal) kolom GC atau LC.
FARMAKOKINETIK DAN METABOLISME KARBON NANOTUBES
Biodistribusi dan profil Farmakokinetik dari partikel nano tergantung pada
sifat karakteristik fisikokimia seperti permukaan terfungsionalisasi, kelarutan,
7

bentuk, agregasi, dan komposisi kimia. Profil biodistribusi yang ditemukan
sangat mirip untuk kedua jenis CNTs fungsional yang menunjukkan afinitas
untuk ginjal, otot, kulit, tulang, dan darah setelah pemberian 30 menit
Namun, semua jenis CNTs cepat dibersihkan dari semua jaringan dan
memiliki waktu paruh dalam sirkulasi darah maksimum 3,5 jam. SCWNT dan
MWCNT ditemukan dieksresi melalui rute ginjal dan diamati dalam bentuk
utuh dalam urin yang diekskresikan oleh mikroskop transmisi elektron.
EFEK TOKSIK KARBON NANOTUBES
Hasil Uji Toksikologi CNTs yang ditemukan dalam literatur tampaknya
bertentangan. Beberapa tes awal secara in vitro yang telah menunjukkan
bahwa CNTs adalah aman untuk sel-sel tertentu, sementara studi lain yang
lebih lanjut telah menunjukkan bahwa CNTs, terutama bahan bakunya
berpotensi berbahaya untuk banyak sistem kehidupan.
Studi Toksikologi In Vitro
Beberapa penilaian toksisitas secara in vitro , Karbon Nanotubes berdinding
tunggal (SWCNT) yang terdispersi dalam udara terhadap sel-sel A549, sel
paru-paru manusia, dikonfirmasi bahwa ada tidak ada lokalisasi intraseluler
SWCNT di sel A549 dan menunjukkan bahwa SWCNT bisa menginduksi
toksisitas langsung oleh perubahan medium kultur sel yang menyebabkan
efek toksik positif palsu.
Studi Toksikologi In Vivo
Data kemananan secara kolektif menunjukkan bahwa CNTs memiliki
toksisitas yang rendah melalui berbagai jalur pemaparan untuk aplikasi
biomedis. Di sisi lain, ketika CNTs telah digunakan sebagai material teknik
jaringan untuk pertumbuhan sel dengan menanamkannya secara subkutan,
CNTs menunjukkan biokompatibilitas yang sangat baik dan tidak muncul
gejala toksisitas yang serius, kecuali inflamasi yang sangat jarang.
Toksisitas terhadap manusia
Sampai saat ini aplikasi CNTs terfungsionalisasi terkait dengan molekul
terapeutik masih belum diuji pada manusia untuk uji klinis, kebanyakan
publikasi yang ditemukan dalam literatur mengatakan bahwa CNTs murni
bisa menjadi sumber penyakit paru-paru pada pekerja industri CNT seperti
patologi asbes sebelumnya diamati dalam manusia. Didasarkan pada
beberapa studi terhadap hewan pengerat dalam pengujian debu yang
diberikan intratekal atau intrafaringeal untuk menilai toksisitas paru yang
diproduksi CNTs, penulis ini menyimpulkan bahwa CNTs yang mampu
menghasilkan radang, granuloma epithelioid, fibrosis, dan perubahan
biokimia dalam paru-paru.

8



Ulasan singkat ini mengungkapkan banyak manfaat yang spektakuler dari
Karbon Nanotubes dari aplikasi terbaru mereka dalam berbagai bidang
farmasi dan kedokteran. Penemuan bionanotechnologi ini telah membuka
alternatif baru yang lebih efektif daripada metode pemberian obat
konvensional sejak CNTs dapat melalui membran sel, membawa obat-
obatan, gen, Biomolekul, vaksin, dan sebagainya jauh ke dalam sel target
atau organ-organ yang sebelumnya tidak terjangkau. Pendekatan baru
yang lain adalah penggunaan bahan kolagen CNTs sebagai perancah di
generasi jaringan dan implan buatan karena CNTs tahan terhadap
biodegradasi dan kandidat teknik yang kuat atas bahan lain yang
digunakan untuk memperbaiki organ yang cacat. Selain itu, CNTs yang
dikombinasikan dengan biosensors atau bahan lainnya telah terbukti sebgai
alat-alat yang hebat untuk pemantauan terapi dan diagnosis penyakit serta
untuk analisis obat-obatan di daerah yang berbeda. Juga dianjurkan untuk
mengembangkan potensi penangkal radikal bebas dari CNTs
terfungsionaliasi untuk pemeliharaan kesehatan. Secara keseluruhan,
nanoteknologi ini bisa merevolusi konsep terapi di masa depan dan
memberikan secercah harapan untuk pengobatan penyakit yang tak
tersembuhkan. Namun, meskipun banyak hasil mengejutkan CNTs yang
diperoleh selama awal penelitian ini, masih ada peluang luar biasa yang
harus dieksplorasi dan menjadi tantangan dan risiko yang jelas yang harus
diselesaikan. Oleh karena itu, imajinasi dan inovasi yang lebih banyak
diperlukan untuk menguraikan bentuk baru CNTs yang berbeda dan
konjugat mereka ynag memiliki efikasi tinggi dan aman untuk penggunaan
obat di masa depan. Misalnya, perispan CNTs di masa depan harus
dipasangkan dengan marker sensitif baru sehingga mereka bisa langsung
mencapai sel target atau ilmuwan dapat dengan mudah mengarahkan
mereka dari luar menuju organ target untuk menghindari efek samping pada
jaringan sehat lain. Di saat yang sama, banyak rintangan dari nanoteknologi
ini harus diselesaikan atau diperjelas. Toksisitas terhadap manusia dalam
berbagai bentuk CNTs untuk pengobatan jangka pendek dan jangka
panjang adalah perhatian penting ketika mereka akan diuji secara klinik.
Beberapa penelitian Toksikologi awal secara in vitro dan pada hewan yang
baru saja dilakukan telah menunjukkan hasil yang kontroversial. Hati-hati
dalam mengoptimasi parameter fisikokimia untuk meminimalkan toksisitas
CNTs adalah sangat menguntungkan. Penyelidikan Toksikologi lebih lanjut
tentang berbagai bentuk CNTs dari CNTs murni ke CNTs terfungsional dan
konjugat mereka sangat dianjurkan sebelum mereka dapat secara efektif
digunakan dalam studi klinis dan kemudian dipasarkan di seluruh dunia.