I.

GENERALIDADES
1. Definiciones
Para iniciar es importante definir algunos conceptos que son clave en el estudio de
la inmunologa: sistema inmunitario, respuesta inmunitaria e inmunologa. Se
denomina sistema inmunitario al conjunto de clulas y molculas responsables de
las respuestas inmunitarias; las respuestas inmunitarias incluyen toda la gama de
acciones que de manera colectiva y coordinada se generan contra sustancias
extraas, y en ocasiones, contra componentes propios del organismo. La
inmunologa es entonces la ciencia que se ocupa del estudio de las respuestas
inmunitarias y de los fenmenos celulares y moleculares responsables de dichas
respuestas.

2. Historia
La palabra inmunidad deriva de la voz latina immunitas, es decir, la proteccin
frente a los procedimientos judiciales que se ofreca a los senadores romanos
durante el ejercicio de su cargo. An en la actualidad se califica de inmunidad a
las garantas legales y procesales que tienen los funcionarios de alto rango en el
gobierno de un pas, por ejemplo, se habla de inmunidad parlamentaria.
La historia de la inmunologa se remonta a la antigedad, pues haca el ao 1000
a.C los chinos practicaban la llamada variolizacin, procedimiento que consista
en la inhalacin de un macerado de costras procedente de enfermos que se
haban recuperado de la viruela. Esta prctica estuvo vigente en Europa hasta el
Siglo XVIII.
Se le atribuye al historiador griego Tucdides la mencin por primera vez del
concepto de inmunidad, pues en el ao 430 a.C escribi que los sujetos que se
curan de la plaga quedan protegidos de la enfermedad. Una investigacin
reciente de muestras de ADN de los dientes de antiguos entierros griegos revel
pruebas de que la enfermedad responsable de esta epidemia devastadora fue la
fiebre tifoidea.
En el siglo X el mdico islmico Rhazes no slo describi clnicamente a la viruela
sino que enunci una de las primeras teoras de la inmunidad adquirida, pues
estableci claramente que la recuperacin de la esta enfermedad provee
inmunidad prolongada.
Pero fue al final del siglo XVIII, en 1796, cuando ocurri un salto trascendental en
la inmunologa; el mdico ingls Edward Jenner desarroll una vacuna segura y
efectiva contra la temible viruela. Al observar que las ordeadoras no adquieran la
viruela humana sino que presentaban una forma clnica de viruela bovina o
vaccinia, inocul a un nio de 8 aos costras procedentes de vaccinia, y dos
semanas ms tarde lo ret con las costras de viruela humana. Para fortuna de
todos, el nio no desarroll la enfermedad.
Pasaron casi cien aos para que se dieran otros avances significativos. En 1882
el biolgo ruso Ellie Metchnikoff descubri la fagocitosis en estrellas de mar y
propuso que la inmunidad tiene una base fundamentalmente celular. Tres aos
ms tarde el qumico francs Louis Pasteur desarroll las vacunas contra la rabia,
el ntrax y el clera aviar. Pasteur junto con el mdico alemn Robert Koch
haban establecido la teora del germen acerca del origen de la enfermedad.
Otras contribuciones importantes al desarrollo de la Inmunologa la hicieron el
farmaclogo alemn Paul Erhlich y el patlogo estadounidense Karl
Landsteiner. El primero desarroll mtodos cuantitativos para medir los
anticuerpos, y con su teora de la Cadena Lateral defendi la base humoral de la
inmunidad. Landsteiner, por su parte, descubri los grupos sanguneos y sus
aglutininas.
Ya en el siglo XX en 1921 Calmette y Guerin produjeron la vacuna contra la
tuberculosis (BCG) utilizando una cepa atenuada de Mycobacterium bovis
En 1955 Jonas Salk introduce para uso general una vacuna inactivada contra la
polio que se administra por va intramuscular. Cinco aos ms tarde se comienza
a utilizar ampliamente la vacuna oral con virus atenuados de Albert Sabin.
Entre los avances ms recientes en el campo de la inmunologa se destacan el
descubrimiento del reordenamiento en linfocitos B de los genes que codifican la
produccin de anticuerpos, por parte del japons Susumu Tonegawa; la
demostracin de las bases del reconocimiento antignico por las clulas del
sistema inmune a cargo de Doherty y Zinkernagl y la implementacin de la
tecnologa para la produccin de anticuerpos monoclonales por Georges Kholr y
Cesar Milstein.



3. Importancia de la inmunologa entre los profesionales de la salud
Vale la pena resaltar la gran importancia que tiene actualmente la inmunologa
entre los profesionales de la salud. Por ejemplo, los mdicos y bacterilogos no
slo pueden realizar estudios de maestras y doctorados, y por tanto, integrar e
incluso liderar grupos de investigacin en esta rama del conocimiento, sino que
para los profesionales que se dedican a otras especialidades, entender las bases
de la inmunologa es fundamental para diagnosticar y tratar enfermedades
comunes y raras, en el caso de los mdicos; as como para comprender los
principios de una variedad de pruebas de laboratorio, ocupacin habitual de los
bacterilogos.

4. Clases de inmunidad
Tradicionalmente se ha clasificado la inmunidad en inmunidad innata e inmunidad
adaptativa. Aunque existen evidentes conexiones entre ambos tipos de
respuestas, que hacen que no acten de forma separada, tienen caractersticas
distintivas que permiten seguir usando esta clasificacin. As, la inmunidad innata,
tambin llamada natural, comprende las estructuras anatmicas y los mecanismos
celulares y moleculares presentes incluso antes de que se produzca la infeccin y
que estn preparados para responder con rapidez ante sta; esta clase de
inmunidad tiene una especificidad y diversidad limitadas y no deja memoria del
encuentro con determinado microorganismo. En contraste, la inmunidad
adaptativa, tambin llamada adquirida o especfica, se desarrolla despus de la
exposicin a agentes infecciosos, vacunas, alergenos u rganos trasplantados; su
especificidad y diversidad son muy amplias y deja memoria inmunolgica, es
decir, tiene capacidad de recordar y responder con mayor intensidad a la
exposicin repetida a un mismo microorganismo.

5. Componentes de la inmunidad innata
La inmunidad innata la integran una variedad de componentes que incluyen:
-Factores constitutivos: como la especie, la raza, el gnero, los genes de
resistencia y susceptibilidad, etc.
- Barreras fsicas y qumicas: incluyen la piel, las mucosas y sus componentes y
diversas secreciones antimicrobianas
- Protenas sanguneas: entre las que se encuentran el sistema del complemento,
la coagulacin, las kininas, las citoquinas y las protenas de fase aguda.
- Clulas: representadas por los neutrfilos, eosinfilos, basfilos, monocitos-
macrfagos, clulas asesinas naturales, clulas dendrticas y algunas poblaciones
de linfocitos T y B.
- Receptores que reconocen patrones antignicos: como los receptores
semejantes a toll (TLR), los receptores basurero, las protenas NOD, las ficolinas,
etc.

6. Componentes de la inmunidad adaptativa
Por su parte, la inmunidad adaptativa est tambin integrada por diversos
componentes:
- Barreras fsicas y qumicas como los linfocitos presentes en los epitelios y los
anticuerpos producidos en las mucosas
- Las protenas sanguneas representadas por los anticuerpos y diversas
citoquinas
- Clulas: fundamentalmente linfocitos T y B, macrfagos y clulas dendrticas.

7. Clasificacin de la inmunidad adaptativa
El funcionamiento de las dos principales clulas de la inmunidad adaptativa, los
linfocitos T y los linfocitos B, ha permitido clasificar esta respuesta en inmunidad
humoral e inmunidad celular. La rama humoral est dada por la actividad de los
anticuerpos, protenas producidas por los linfocitos B, los cuales ejercen sus
acciones en los lquidos biolgicos como el plasma, llamados antiguamente
humores. Los anticuerpos son crticos para el control de infecciones por
grmenes extracelulares. Los linfocitos T por su parte producen citoquinas que
activan macrfagos y otros linfocitos; estas respuestas son crticas para el control
de infecciones por grmenes intracelulares, y en conjunto se conocen con el
nombre de inmunidad celular
8. Conexiones entre inmunidad innata e inmunidad adaptativa
Como se mencion anteriormente las respuestas inmunes innata y adaptativa
estn lejos de actuar de manera aislada o separada; por el contrario, tienen
importantes conexiones que permiten la integracin y colaboracin de los
procesos destinados a controlar las infecciones. Por ejemplo, la inmunidad innata
define el perfil de respuesta adaptativa que se genera. De hecho, las clulas
dendrticas toman el antgeno en la piel y las mucosas y migran haca los ganglios
linfticos donde lo presentan a los linfocitos T vrgenes, los cuales se activan y
diferencian en clulas con determinado perfil inmunolgico. Del mismo modo, los
macrfagos y otras clulas presentadoras de antgenos, al ingerir el antgeno
producen citoquinas que definen si se activa la inmunidad humoral o la celular.
Por su parte, la inmunidad adaptativa potencia las respuestas inmunes innatas.
Est bien documentado que los anticuerpos favorecen la fagocitosis actuando
como opsoninas y facilitan la accin citotxica de macrfagos, eosinfilos y clulas
NK. Adems, las citoquinas producidas por los linfocitos T activan las respuestas
efectoras de neutrfilos, eosinfilos y mastocitos.
II. HEMATOPOYSIS Y RGANOS LINFOIDES
1. Hematopoyesis
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se forman las clulas de la
sangre. Durante el desarrollo fetal este proceso se produce en un principio en
islotes sanguneos del saco vitelino y en el mesnquima paraartico y, ms
adelante, en el hgado y el bazo; la hematopoyesis es despus asumida, de
manera gradual, por la mdula sea, y en especial, por la presente en los huesos
planos, de manera que, durante la pubertad, la formacin de la clulas sanguneas
tiene lugar principalmente en el esternn, las vertebras, los huesos iliacos y las
costillas.
Todas las clulas sanguneas descienden de una clula pluripotencial (clula
madre o en ingls, stem cell) que se compromete para diferenciarse en linajes
concretos; las clulas madre expresan los marcadores CD34 y Sca-1 antgeno 1
del stem cell, los cuales se utilizan para identificar y enriquecer las clulas
pluripotenciales procedentes de mdula sea o clulas sanguneas perifricas
para trasplantes de mdula sea. Las clulas madre originan dos clases de
progenitores, uno linfoide y otro mieloide. Como su nombre lo indica, el progenitor
linfoide se diferencia en las clulas de estirpe linfoctica, estas son: los linfocitos T,
los linfocitos B que se diferencian ulteriormente en clulas plasmticas
productoras de grandes cantidades de anticuerpos y las clulas asesinas
naturales o NK; hay adems una poblacin de clulas dendrticas de origen
linfoide. El progenitor mieloide, por su parte, origina una variedad ms amplia de
clulas; de este progenitor provienen los eritrocitos, las plaquetas que son
fragmentos citoplasmticos de los megacariocitos, los granulocitos, los cuales
incluyen a los neutrfilos, eosinfilos y basfilos y la lnea monocito-macrfago.
Los macrfagos pueden diferenciarse como residentes en la mdula sea y
proceder directamente del progenitor mieloide, o formarse a partir de monocitos
que ingresan a los diferentes tejidos del cuerpo; algunas poblaciones de clulas
dendrticas tambin se originan de monocitos que ingresan a los tejidos.

2. rganos linfoides
Los rganos linfoides constituyen sitios anatmicos donde se localizan y
concentran las clulas del sistema inmunolgico, y sirven para optimizar las
interacciones celulares necesarias para las fases de reconocimiento y activacin
de las respuestas inmunitarias especficas. Los rganos linfoides se clasifican en
primarios, secundarios y terciarios.
Los rganos linfoides primarios son la mdula sea y el timo; en estos rganos
ocurre el origen y maduracin de las clulas inmunolgicas. Los rganos linfoides
secundarios son los ganglios linfticos, el bazo y el sistema inmunitario de las
mucosas; en estos rganos, los linfocitos T y B vrgenes encuentran sus
respectivos antgenos, dando lugar a la induccin de las respuestas inmunes
adaptativas. Los rganos linfoides terciarios son acumulaciones de clulas
linfoides en mltiples rganos que incluyen piel, epitelios, pncreas y
articulaciones; los infiltrados linfociticos en tales rganos no suelen estar limitados
por cpsula como s ocurre con el timo, el bazo y los ganglios linfticos. Estos
rganos responden a estmulos ambientales y se generan durante la inflamacin
crnica subsecuente a infeccin microbiana, rechazo de rganos trasplantados y
procesos autoinmunes.




3. Sistema linftico
En este dibujo se aprecia la localizacin anatmica de los diferentes rganos
linfticos: mdula sea, timo, bazo, cadenas ganglionares linfticas, vasos
linfticos por donde circula la linfa, amgdalas y placas de Peyer.

4. Mdula sea
La mdula sea se localiza en el interior de los huesos planos y en las epfisis de
los largos formando una estructura reticular esponjosa en la cual se encuentran
nichos celulares que se organizan de manera funcional. Como se coment es la
fuente de clulas madre hematopoyticas que dan lugar no slo a los progenitores
de todas las clulas de la sangre sino tambin a los progenitores de las clulas
endoteliales; la mdula sea tambin contiene clulas madre adultas que pueden
diferenciarse en adipocitos, condrocitos, osteocitos y mioblastos. El hecho de que
la mdula sea sirva como fuente de clulas madre con la suficiente plasticidad
para diferenciarse en otros tipos celulares, distintos a las clulas hematopoyticas,
ha generado un considerable inters en este rgano. Adems de servir como
rgano linfoide primario donde ocurre la maduracin y diferenciacin de las clulas
B, la mdula sea es tambin la residencia de las clulas que secretan
anticuerpos. Despus que las clulas B han interactuado con los antgenos en los
rganos linfoides secundarios, ellas ingresan al torrente sanguneo y viajan a la
mdula sea, por lo que este rgano constituye un reservorio para clulas
plasmticas completamente diferenciadas.

5. Timo
El timo es el rgano donde se lleva a cabo la maduracin, educacin y la seleccin
de los linfocitos T. Consta de dos lbulos y se localiza en el mediastino, entre el
esternn y la aorta. Cada lbulo est cubierto por una cpsula de tejido conectivo,
desde la cual se extienden prolongaciones llamadas trabculas que penetran en el
espesor de cada lbulo, dividindolos en lobulillos. En cada lobulillo se distingue
una zona externa llamada corteza y una regin interna central, la mdula. La
corteza aparece ms teida y ms densamente poblada con precursores de las
clulas T (timocitos), mientras que la mdula con una tincin ms tenue, est
poblada por linfocitos dispersos, ya diferenciados. Las clulas T inmaduras migran
a la corteza desde la mdula sea, donde proliferan e inician el proceso de
maduracin. Adems de contener timocitos en diferentes estadios de maduracin,
en el timo tambin se encuentran otros tipos celulares como macrfagos, clulas
dendrticas, linfocitos B y clulas epiteliales. Los macrfagos tmicos ayudan a
limpiar los restos de clulas muertas o senescentes; por su parte, las clulas
dendrticas y epiteliales colaboran en el proceso de educacin de los linfocitos T.
Algunas de las clulas epiteliales de la mdula tmica se disponen formando capas
concntricas de clulas planas que degeneran y se transforman en clulas
cargadas de grnulos de queratina; a estas estructuras se les denomina
corpsculos de Hassal, y aunque su funcin es incierta, pueden servir como sitios
de muerte de clulas T presentes en la mdula. Las clulas T que salen del timo a
travs de la sangre migran hacia los rganos linfoides secundarios y los colonizan.
En el timo ocurre un proceso de involucin a lo largo de la vida, pues es grande en
los lactantes con un peso aproximado de 70 g, y va degenerando progresivamente
hasta llegar a pesar slo 3 g en los ancianos. Antes de producirse la atrofia del
timo, los linfocitos T colonizan los diferentes tejidos linfoides; sin embargo, algunas
clulas T continan proliferando en el timo durante toda la vida del individuo.

6. Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos son estructuras nodulares con forma de frjol que se
distribuyen a lo largo de los vasos linfticos por todo el organismo. Los vasos
linfticos transportan la linfa, y juegan un papel importante en mantener el
equilibrio de los lquidos corporales, el transporte de grasa en el intestino y la
respuesta inmune. La linfa es el remanente del lquido intersticial, el cual est
formado por plasma filtrado; los capilares linfticos absorben este remanente y lo
transportan haca vasos linfticos de mayor calibre, que al final confluyen en un
gran vaso linftico denominado conducto torcico; la linfa del conducto torcico
drena en la vena cava superior, de modo que el lquido regresa haca el torrente
sanguneo. Los ganglios linfticos estn intercalados a lo largo de los vasos
linfticos y actan como filtros que analizan la linfa en numerosos puntos antes de
que de que sta llegue a la sangre. Dado que la piel, los epitelios y los rganos
parenquimatosos contienen numerosos capilares linfticos, los antgenos que
ingresan por estos sitios son transportados hacia los ganglios linfticos donde se
monta una respuesta inmune que tiene por objeto erradicarlos. Por lo tanto, los
ganglios linfticos son particularmente efectivos en montar respuestas inmunitarias
adaptativas a los antgenos que estn presentes en los tejidos, aunque por ser
rganos vascularizados tambin pueden recibir antgenos procedentes de la
sangre.
Los ganglios linfticos estn rodeados por una cpsula fibrosa atravesada por
numerosos vasos linfticos aferentes, es decir, los que llevan la linfa; despus de
distribuirse en el ganglio la linfa abandona el rgano por los vasos linfticos
eferentes situados en el hilio. En el interior de los ganglios linfticos se distinguen
varios compartimientos, corteza, paracorteza y mdula, que tienen importancia
funcional porque en cada uno de ellos se asientan diferentes tipos celulares. La
corteza, ubicada en la parte externa del ganglio, est formada por agregados de
clulas denominados folculos. Los folculos estn poblados por linfocitos B y
clulas dendrticas foliculares; estos folculos son primarios cuando los linfocitos B
que los pueblan son vrgenes y estn en estado de reposo sin formar centros
germinales, y se llaman secundarios cuando los linfocitos B se encuentran con su
antgeno especfico, se activan, proliferan y forman centros germinales. La
paracorteza, ubicada por debajo y entre los folculos, es el lugar donde se asientan
los linfocitos T y las clulas dendrticas. La mdula, localizada en el interior, est
formada por cordones medulares que conducen a los senos medulares; estos
cordones estn ocupados por macrfagos y clulas plasmticas.

7. Bazo
El bazo es un rgano que pesa alrededor de 150 g en los adultos y se localiza en
el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Su principal funcin inmunolgica es
la de limpiar patgenos transportados por la sangre. Adems, filtra la sangre,
remueve plaquetas daadas, eritrocitos viejos y clulas apoptticas, y recicla el
hierro. El bazo posee una cpsula y trabculas de tejido conectivo fibroso que se
encargan de mantener su parnquima. Recibe su irrigacin a travs de una arteria
esplnica nica, que perfora la cpsula y se divide progresivamente en ramas
cada vez ms pequeas. Histolgicamente se distinguen en el bazo dos reas
anatmica y funcionalmente distintas: la pulpa roja y la pulpa blanca. La pulpa roja
est constituida por sinusoides capilares, entre los que estn dispersos un gran
nmero de eritrocitos, macrfagos, clulas dendrticas, escasos linfocitos y clulas
plasmticas. Los macrfagos de la pulpa roja limpian la sangre de
microorganismos y otras partculas; de hecho, el bazo es el principal lugar de
fagocitosis de los microorganismos recubiertos por anticuerpos (opsonizados). En
la pulpa roja tambin ocurre la remocin de clulas daadas, y el almacenamiento
y recambio del hierro. La pulpa blanca es, en cambio, una estructura linfoide
organizada que consiste en una arteriola central rodeada de manguitos de
linfocitos, que son las zonas de estirpe T del bazo; estas zonas se conocen con el
nombre de vainas linfticas periarteriolares (en ingls PALS). Alrededor de los
PALS se encuentran folculos linfoides, los cuales, al igual que en los ganglios
linfticos, son las zonas de linfocitos B; algunos de estos folculos contienen
centros germinales. Los folculos estn rodeados por un anillo de linfocitos y
macrfagos denominado zona marginal. La zona marginal representa el lmite
entre la pulpa roja y la pulpa blanca, y las poblaciones de macrfagos y linfocitos B
que contiene han sido objeto de investigaciones recientes encontrndose que
sirven de puente entre las respuestas inmunes innata y adquirida.

8. Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
El tejido linfoide asociado a mucosas, MALT, constituye la inmensa mayora de las
clulas linfoides en el cuerpo. Dado que las mucosas son puerta de entrada de
microorganismos, la estructura y organizacin de estos tejidos estn sujetas a
influencias dictadas por las respuestas a esos microorganismos. En ellos se
produce IgA que protege las superficies epiteliales, se activan clulas que luego
migran a otros sitios y se induce y mantiene la tolerancia oral a los alimentos y a la
flora comensal. Hacen parte del tejido linfoide asociado a mucosas las amgdalas,
el tejido linfoide asociado a intestino, cuyas estructuras mejor estudiadas son las
placas de Peyer, y el tejido linfoide asociado a bronquios.

9. Amgdalas
La primera lnea de defensa contra patgenos que ingresan a travs de los tractos
digestivo y respiratorio es un grupo de acumulaciones linfoides localizadas
alrededor de las paredes de la garganta, llamado anillo de Waldeyer. Los
humanos poseen cinco amgdalas: dos palatinas, dos linguales y una farngea;
esta ltima tambin se conoce con el nombre de adenoide. Estos tejidos tienen
una extensa superficie epitelial la cual penetra en el rgano con una serie de
criptas. Una clula especializada llamada clula M o membranosa se localiza en la
superficie epitelial de las amgdalas y su funcin es transportar antgenos al tejido
linfoide subyacente mediante un mecanismo de transcitosis, es decir, que los
antgenos atraviesan la clula. La organizacin de las amgdalas es similar a la de
los ganglios linfticos con folculos linfoides que albergan a linfocitos B y las
clulas dendrticas foliculares, y zonas interfoliculares donde se ubican los
linfocitos T y las clulas dendrticas. En las amgdalas se producen grandes
cantidades de IgA secretora la cual proporciona una defensa temprana contra
antgenos que ingresan por va oral.
10. Placas de Peyer
Las placas de Peyer son agregados linfoiodes presentes en la lmina propia del
intestino delgado; el epitelio que tapiza la porcin del intestino donde se
encuentran las placas de Peyer est formado por una capa de clulas epiteliales
nicas; dicho epitelio se denomina epitelio asociado al folculo; interpuestas entre
las clulas que conforman el mencionado epitelio se encuentran clulas M, en las
cuales se cumple un proceso de transporte de macromolculas por transcitosis
similar a que se da en las clulas M de las amgdalas. Si bien las clulas M
cumplen un papel importante en el transporte de antgenos desde la luz intestinal
haca las placas de Peyer, no actan como clulas presentadoras de antgenos.
Adems, estas clulas tienen receptores para algunos patgenos entre los que se
encuentran HIV y Salmonellas lo cual facilita su ingestin. Las placas de Peyer
contienen compartimientos celulares similares a los de los ganglios linfticos, con
presencia de folculos linfoides poblados por linfocitos B, muchos de los cuales
presentan centros germinales, y reas parafoliculares, principal lugar de residencia
de los linfocitos T. Existen estructuras similares a las placas de Peyer en el
apndice y otras localizaciones del tubo digestivo.
III. INMUNIDAD INNATA
1. LAS CLULAS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA
En la inmunidad innata participa una variedad importante de clulas que exhiben
diferentes caractersticas morfolgicas y funcionales. Dentro de estas clulas se
encuentran los granulocitos, llamados as porque contienen en su citoplasma
abundantes grnulos. Tambin reciben el nombre de polimorfonucleares porque
su ncleo es multilobulado. Ahora bien, de acuerdo a los patrones de coloracin
que adquieren cuando se tien con colorantes cidos y bsicos se clasifican en
neutrfilos, eosinfilos y basfilos.
Los neutrfilos son los leucocitos ms abundantes en la sangre y constituyen la
primera lnea de defensa durante el curso de infecciones agudas; son fagocitos
profesionales que combaten especialmente grmenes extracelulares y levaduras.
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante
de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) intervienen decisivamente en
los procesos de maduracin, diferenciacin y expansin de estas clulas.
Los eosinfilos tienen una vida ms prolongada que los neutrfilos por lo que
estn involucrados en el mantenimiento de determinadas reacciones inflamatorias.
En sus grnulos contienen poderosas enzimas proteolticas que usan durante su
accin citotxica contra helmintos y en la fase crnica de las respuestas alrgicas.
El factor de crecimiento ms importante en sus procesos de maduracin,
diferenciacin y proliferacin es la IL-5.
Los basfilos representan menos del 1% de los leucocitos circulantes y maduran
bajo el estmulo de la IL-3. Est bien documentada su participacin en las fases
tempranas de las reacciones alrgicas, y hasta ahora ha sido difcil encontrarles
un papel definido en la fisiologa normal.
Monocito/Macrfagos
Pertenecen a la lnea de fagocitos mononucleares porque su ncleo no es
segmentado y muestran una prominente actividad fagoctica. Los monocitos
habitan en el torrente circulatorio, mientras que los macrfagos residen en los
tejidos y reciben diferentes nombres segn su localizacin, as: en el hgado,
clulas de kuffer; en los pulmones, clulas alveolares; en el cerebro, microglia etc.
Los macrfagos, adems de ser fagocitos profesionales, exhiben funciones tan
importantes como la presentacin de antgenos, el barrido o limpieza de clulas
muertas, detritos y complejos inmunes y el combate de grmenes extra e
intracelulares.
Clulas dendrticas
Llamadas as por su forma estrellada, las clulas dendrticas sirven de puente
entre las respuestas inmunes innata y adaptativa por su capacidad para captar
antgenos en la periferia y activar a los linfocitos T vrgenes. Sus funciones estn
relacionadas con el estadio de maduracin en el que se encuentran por lo que en
los estadios inmaduros, como las clulas de Langehrans de la piel, se especializan
en la captacin y procesamiento de antgenos, mientras que al madurar expresan
molculas que las convierten en presentadoras de antgenos y en activadoras de
las respuestas inmunitarias. Hasta el momento se han identificado tres
poblaciones de clulas dendrticas, mieloides, plasmocitoides y linfoides, algunas
de las cuales se les ha asignado papeles en la induccin de tolerancia y como
clulas citotxicas.


Clulas asesinas naturales
A las clulas asesinas naturales, en ingls natural killer o simplemente NK, se les
denomina tambin linfocitos grandes granulares porque pertenecen a la lnea
linfoide, tienen mayor tamao que los linfocitos T y B y contienen abundantes
grnulos en su citoplasma. Estas clulas ejercen una potente accin citotxica
contra grmenes intracelulares y en la destruccin de clulas tumorales. Tambin
se les asignado un papel en la capacidad de la madre para no rechazar al feto.

Mastocitos

Los mastocitos, tambin llamadas clulas cebadas, abundan en piel y mucosas
donde participan en el desencadenamiento de reacciones inflamatorias agudas y
en las fases tempranas de las alergias gracias a su capacidad de producir y liberar
grnulos que contienen sustancias vasoactivas como la histamina, heparina,
serotonina, prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas, entre otras.

2. RECEPTORES QUE RECONOCEN PATRONES ANTIGNICOS (PRR)

En la ltima dcada ha habido una explosin en el conocimiento de un grupo de
receptores expresados y liberados por las clulas de la inmunidad innata, los
cuales reconocen uno o varios grupos de molculas que son comunes a
determinados patgenos, y que en conjunto cumplen papeles crticos en el inicio,
amplificacin y mantenimiento de las respuestas inflamatorias destinadas a
controlar las infecciones producidas por esos patgenos. A estos receptores se les
conoce con el nombre de receptores que reconocen patrones antignicos, o PRR
por sus siglas en ingls, y a los grupos de molculas a las cuales se unen se les
llama patrones moleculares asociados a patgenos o PAMPs. Algunos de estos
PAMPs son el LPS propio de las bacterias Gram negativas, el peptidoglicano
contenido en las paredes de las bacterias Gram positivas, el RNA de doble cadena
de algunos virus, y el lipoaraminomanan presente en las mycobacterias.
Los receptores que reconocen patrones pueden ser liberados por las clulas que
los producen al plasma u otros lquidos biolgicos, mediar los procesos de
endocitosis o fagocitosis o expresarse en la membrana o el citoplasma de las
clulas donde activan vas de sealizacin que culminan con la produccin de
molculas proinflamatorias. Esto ha servido para clasificarlos en tres grupos:
secretados, endocticos o fagocticos y de sealizacin.
Los PRR secretados incluyen una variedad de protenas de fase aguda
producidas principalmente por el hgado y los macrfagos. Entre estas protenas
se encuentra la lectina unidora de manosa (MBL), que como su nombre lo indica
se une al azcar manosa y es conocida tambin porque representa una va de
activacin del sistema del complemento; la protena C reactiva que se une a
residuos de fosforilcolina presentes en bacterias Gram positivas y las ms
recientemente descritas protenas que reconocen peptidoglicanos. Como se
coment, algunas de estas protenas activan el complemento, mientras que otras
opsonizan partculas, es decir, que las preparan para ser fagocitadas.
Los PRR endocticos o fagocticos se expresan en la membrana de macrfagos,
neutrfilos y clulas dendrticas, lugar desde donde median la ingestin del
patgeno, seguido en el caso de las clulas dendrticas y los macrfagos, por su
procesamiento y presentacin a los linfocitos T. A este grupo pertenecen los
llamados receptores Scavenger o basureros que incluyen entre otros al receptor
de manosa del macrfago, y la ms recientemente identificada protena MARCO.
Los PRR de sealizacin se expresan en la membrana o intracelularmente. Los
ms ampliamente conocidos y estudiados en este grupo son los receptores
semejantes a toll o TLR llamados as por la similitud estructural que tienen con las
protenas toll presentes en moscas del gnero Drosophila. Otros receptores
incluyen a las protenas NOD, la dectina 1, MDA-5 y RIG-1.
Por diferentes vas bioqumicas, los PRR de sealizacin coinciden en la
activacin del factor de transcripcin NFkB, los factores reguladores de los
interferones y la va MAP kinasa. Estos tres sistemas estn involucrados en la
liberacin de pptidos antimicrobianos y lisozima, la produccin de citoquinas y
quimioquinas proinflamatorias como IL-1, TNF e IL-8 y la liberacin de sustancias
que controlan las respuestas inmunes adaptativas como las molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad, las molculas coestimuladoras CD80 y
CD86 y la IL-12

3. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
El sistema del complemento est constituido por un conjunto de protenas
plasmticas que se activan en cascada y cuyo efecto final es provocar la lisis de
las membranas celulares. El trmino complemento fue introducido por Paul Ehrlich
en 1899 a partir de la identificacin por parte de Charles Bordet de un
componente termolbil en el suero que complementaba la lisis de bacterias
llevada a cabo por los anticuerpos.

3.1 Componentes del sistema
El sistema del complemento consta de varios componentes que se pueden
clasificar en tres grandes grupos: protenas del circuito de activacin, protenas
reguladoras y receptores del complemento.
El circuito de activacin est constituido por diferentes protenas producidas
principalmente por las clulas hepticas denominadas C1, C2, C3 etc hasta C9;
los factores B, D y P, y fragmentos protecos como C3a y C5a que se derivan de la
activacin del sistema.
Las protenas reguladoras incluyen un grupo de molculas, algunas solubles y
otras expresadas en la membrana celular, cuya funcin es controlar la activacin
del sistema y evitar el dao que se pueda generar por la activacin descontrolada
del mismo; entre otros componentes podemos mencionar al inhibidor de C1, los
factores H, I, DAF, C4bp etc.
Los receptores del complemento son protenas que se expresan en la
membrana de los leucocitos y en otras clulas como eritrocitos, plaquetas y
clulas endoteliales, a los cuales se unen productos derivados de la activacin del
sistema, principalmente C3b. Esta unin es esencial para que se cumplan
funciones tan importantes como la opsonizacin y facilitacin de la fagocitosis, la
remocin de complejos inmunes, la produccin de anticuerpos y la adhesin
celular, entre otras funciones. Los receptores del complemento ms estudiados y
conocidos son C1R, C2R, C3R y C4R. Vale la pena decir que estas molculas
tambin sirven de puerta de entrada a la clula de diversos patgenos que
incluyen a parsitos del gnero Leishmania.

3.2 Funciones del sistema del complemento
El complemento cumple funciones muy importantes para el mantenimiento de las
funciones corporales. En conjunto podemos citar, entre otras funciones, la
destruccin de microorganismos, la atraccin y activacin de leucocitos, la
opsonizacin, la induccin de anticuerpos y mediadores de la inflamacin, la
inactivacin de complejos inmunes y la eliminacin de clulas muertas.

3.3 Vas de activacin
Se han descrito tres vas por las cuales se activa el complemento: Clsica, alterna
y MBL.
La va clsica, llamada as por haber sido la primera que se describi, se activa
principalmente en presencia de anticuerpos, aunque tambin lo hacen los
patrones antignicos de los patgenos y los receptores que reconocen estos
patrones.
La va alterna, descrita despus de la va clsica, se activa en presencia de
componentes de las paredes bacterianas, principalmente polisacridos
La va MBL o de las lectinas, la ms recientemente descrita, se activa por la
unin de la protena MBL a residuos de manosa presentes en los
microorganismos.

3.4 Proceso de activacin
Este grfico muestra de manera resumida el proceso de activacin del
complemento por las vas clsica, MBL y alterna. Puede notarse que las tres vas
utilizan componentes propios y tambin comunes. De hecho, las 3 vas por
caminos distintos convergen en la activacin del C3, posteriormente se activa C5 y
en la fase final se forma el complejo de ataque a la membrana (CAM) integrado
por las protenas C5b, C6, C7, C8 y C9, el cual provoca la lisis de la clula sobre
la cual se ha activado el sistema. En cuanto a las particularidades de cada va, la
clsica comienza con la activacin de C1 (integrado por C1q, C1r y C1s), luego se
activa C4, seguidamente C2 e inmediatamente C3 para continuar con la va
comn de formacin del complejo de ataque a la membrana. La va MBL tiene
bastantes similitudes con la clsica en su proceso de activacin, la diferencia est
en el inicio del proceso, pues mientras la va clsica comienza con la fijacin de
C1q a los complejos formados por anticuerpos y antgenos, en la va de las
lectinas la protena MBL (que es estructuralmente similar a C1q) se une a residuos
de manosa presentes en los patgenos; esta unin permite la activacin de las
protenas asociadas a la MBL 1 y 2 (MASP1 y 2), las cuales son estructural y
funcionalmente relacionadas a C1r y C1s, respectivamente. A partir de aqu el
proceso es idntico al de la va clsica, es decir, se activa C4, luego C2,
posteriormente C3 y al final se forma el CAM. La va alterna, en cambio, tiene
bastantes diferencias con la va clsica y MBL en su proceso de activacin.
Inicialmente se forman pequeas cantidades de C3b, el cual se une a las paredes
de los patgenos y atrae al factor B; esta unin permite que el factor D hidrolice al
factor B produciendo Ba que se libera y Bb que permanece unido a C3b; este
complejo C3b-Bb es estabilizado por la properdina y constituye la convertasa de
C3 de la va alterna, es decir, que hidroliza C3 formando grandes cantidades de
C3b y C3a. C3a se libera al medio, mientras que algunas molculas de C3b se
unen al complejo C3 convertasa formando el complejo C3b-Bb-C3b; este ltimo
complejo constituye la convertasa de C5 de la va alterna, por lo tanto hidroliza a
C5 formando C5a y C5b; a partir de aqu se sigue la va comn de formacin del
CAM.

3.4.1 Va clsica. Complejo de reconocimiento
C1q tiene una estructura parecida a un tallo y seis races. En presencia de
anticuerpos fijados a antgenos presentes en las membranas de los patgenos,
C1q se une a una porcin de los anticuerpos; esta unin permite la inclusin
dentro de las races de C1q de dos molculas de C1r y dos molculas de C1s.
Las dos molculas de C1r se activan entre si y una vez activadas activan a C1s.
C1s es una proteasa que hidroliza inicialmente a C4 generando dos fragmentos,
uno pequeo, C4a que se libera el medio y otro grande C4b que se une a la pared
del microbio. Seguidamente C1s hidroliza a C2 produciendo dos fragmentos, uno
pequeo C2b que se libera y otro grande C2a que se une al C4b previamente
formado constituyendo el complejo C2a-C4b el cual es la convertasa de C3 de la
va clsica.

3.4.2 Va clsica. Complejo de activacin
C2a-C4b hidroliza a C3 formando dos fragmentos principales, uno pequeo C3a
que se libera al medio y otro grande C3b que se une a la membrana del patgeno
y al ligarse con C2a-C4b forma el complejo C2a-C4b-C3b. Este nuevo complejo es
la convertasa de C5 de la va clsica, por tanto hidroliza a C5 generando dos
fragmentos, uno pequeo C5a que se libera y otro grande C5b que se une a la
membrana del microbio. Una vez unido C5b atrae a C6, C7 y C8
3.4.3 Va clsica. Complejo ataque a la membrana
C6, C7 y C8 atrados por C5b se unen a la membrana y forman un complejo, el
cual atrae molculas de C9. Las unidades de C9 se polimerizan e incrustan en la
membrana formando un conducto a travs del cual ingresa agua lo que provoca la
explosin de la clula.

3.5 Funciones de algunos factores
Es importante resaltar las funciones de algunos factores del complemento. Por
ejemplo, C5a es un potente agente quimiotctico, es decir, provee seales para
que los leucocitos sean atrados y se movilicen a los sitios inflamatorios.
Asimismo, C5a junto con C3a y C4a se comportan como anafilotoxinas, esto es,
inducen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular amplificando as las
respuestas inflamatorias. C3b, por su parte, acta como una poderosa opsonina,
sea, activa la fagocitosis.

3.6 Receptores del complemento
C1R o CD35 se expresa en una variedad de clulas que incluye a los eritrocitos,
los fagocitos mononucleares, neutrfilos, eosinfilos y linfocitos B y T. A travs de
su unin a C3b y C4b interviene en los procesos de fagocitosis y eliminacin de
inmunocomplejos
CR2 o CD21 se expresa predominantemente en linfocitos B. Se liga a algunos
fragmentos de la hidrlisis de C3 como C3d, C3dg y a la forma inactiva de C3, iC3.
Acta como correceptor para la activacin de los linfocitos B, favoreciendo la
produccin de anticuerpos y el atrapamiento de antgenos en los centros
germinales. Tambin sirve de receptor para la entrada del virus de Epstein Barr a
los linfocitos B.
CR3 tambin llamado Mac-1 o CD11b/CD18 se expresa en fagocitos
mononucleares, neutrofilos y clulas NK. A travs de su unin a iC3 promueve la
fagocitosis y mediante su ligacin a la molcula de adhesin intercelular ICAM-1
permite la adhesin de los leucocitos al endotelio vascular.
CR4 tambin llamado p150/ 95 CD11c/CD18 tiene un perfil de expresin,
ligandos y funciones muy semejantes a los de CR3
C3aR sirve como receptor del fragmento C3a, se expresa en mastocitos, basfilos
y linfocitos y aumenta la permeabilidad vascular
El receptor de la fraccin C5a, C5aR, se expresa en leucocitos y clulas
musculares lisas. Aumenta la permeabilidad vascular y promueve la quimiotaxis.
Tambin hay receptores para la molcula C1q, entre otros cC1qR y gC1qR. Estos
receptores se expresan en la membrana de leucocitos, clulas endoteliales y
plaquetas; adems de C1q tambin se unen al factor Hageman y a la MBL, y entre
otras funciones promueven la fagocitosis.

3.7 Control de la activacin del sistema
Las protenas reguladoras que controlan la activacin del sistema del
complemento actan en diferentes sitios:
El inhibidor de C1 se une a C1r y C1s e impide de esta manera la activacin de C4
La activacin de C3 y C5 es controlada por protenas que aceleran el catabolismo
de sus respectivas convertasas. Entre estas protenas se encuentran en factor H,
C1R, el factor acelerador del catabolismo (DAF) y la protena unidora de C4
(C4bp).
La formacin del complejo de ataque a la membrana es regulada por molculas
como la Protena S y la Clusterina que se unen a C5b, C6 y C7 y bloquean su
integracin a la membrana, y por CD59 que inhibe la unin a la membrana y la
polimerizacin de C9.

3.8 Complemento y enfermedad
Se han identificado diversas alteraciones en el funcionamiento del sistema del
complemento que conducen a diferentes condiciones clnicas.
Las deficiencias de C1, C2 y C4 se asocian a un sndrome con caractersticas
semejantes al lupus eritematoso sistmico y aumento en la susceptibilidad a
infecciones bacterianas.
El papel central de C3 en la funcin del complemento se evidencia porque los
pacientes con deficiencias en esta protena cursan con infecciones bacterianas
usualmente mortales.
Los defectos en las protenas que integran el complejo de ataque a la membrana
(C5, C6, C7, C8 y C9) predisponen a infecciones diseminadas por neisserias.
En cuanto a los defectos en las protenas reguladoras se han identificado
pacientes con mutaciones en el gen que codifica para el inhibidor de C1,
alteraciones que producen el edema angioneurtico hereditario, enfermedad
caracterizada por la aparicin de edema en diversas partes del cuerpo. Estos
edemas son consecuencia de la activacin descontrolada de la va clsica, lo que
lleva a la activacin de otros sistemas como el de la coagulacin y las kininas y la
consecuente liberacin de factores que aumentan la permeabilidad vascular y por
tanto la formacin de edemas. Algunas mutaciones en genes que no pertenecen al
sistema del complemento hacen que las protenas DAF y CD59 no puedan
expresarse en la membrana; esta alteracin conduce a la enfermedad llamada
hemoglobinuria paroxstica nocturna, la cual se caracteriza por brotes recurrentes
de hemlisis intravascular, atribuibles a la extrema susceptibilidad de los eritrocitos
a la lisis mediada por el complemento.
Finalmente las alteraciones en CR3 y CR4 son responsables de la deficiencia de
adhesin leucocitaria, enfermedad caracterizada por la imposibilidad de los
leucocitos para salir del torrente circulatorio durante las reacciones inflamatorias y
el desarrollo de infecciones bacterianas usualmente mortales.

4. INFLAMACIN
La inflamacin se define como una respuesta inespecfica de los tejidos
vascularizados frente a una determinada agresin. Las finalidades de la
inflamacin son en primera instancia controlar el dao y posteriormente reparar el
tejido lesionado.

4.1 Factores que originan la inflamacin

Los factores que participan en el desencadenamiento de la respuesta inflamatoria
son muy variados e incluyen agentes fsicos como las radiaciones, las
quemaduras y los traumas; un sinnmero de agentes qumicos entre los que se
encuentran las bases y los cidos, y por supuesto agentes infecciosos entre los
que se cuentan bacterias, virus, parsitos y hongos.

4.2 Signos clsicos

Clsicamente se han distinguido 4 signos cardinales de las respuestas
inflamatorias, estos son: el dolor, eritema o rubor, el edema y el calor.

4.3 Tipos de inflamacin

Segn el tiempo de evolucin las respuestas inflamatorias se clasifican en agudas
y crnicas, y segn la extensin del compromiso se clasifican en localizadas y
sistmicas. La inflamacin aguda se acompaa de signos floridos de edema, calor,
rubor y dolor, mientras que en la crnica puede haber deformidad y secuelas
funcionales. Como su nombre lo indica, la inflamacin localizada compromete una
determinada estructura, tejido u rgano, mientras que en la sistmica hay
compromiso de todo el organismo presentndose fiebre, dolores generalizados,
hipotensin y colapso cardiovascular, entre otras manifestaciones.

4.4 La inflamacin en curso

Determinados estmulos fsicos, qumicos e infecciosos promueven tanto la
activacin de sistemas solubles (complemento, coagulacin, kininas, citoquinas y
quimioquinas), como una variedad de clulas entre las que se encuentran
neutrfilos, basfilos, mastocitos, eosinfilos, macrfagos, clulas endoteliales y
plaquetas. En conjunto, los componentes solubles y las clulas desencadenan una
serie de eventos vasculares, leucocitarios y sistmicos. Entre los vasculares se
encuentran la activacin del endotelio, la vasodilatacin y el aumento de la
permeabilidad vascular. Los eventos que afectan a los leucocitos estn
representados por los procesos de adherencia al endotelio y migracin a travs de
la matriz extracelular, la fagocitosis, la degranulacin y la explosin respiratoria.
Las manifestaciones sistmicas de la inflamacin son fiebre, broncoespasmo,
anafilaxia y choque.

4.5 Mediadores inflamatorios

Un nmero amplio de sustancias qumicas median las respuestas inflamatorias.
En los eventos vasculares participan, entre otros la histamina, serotonina,
heparina, prostaglandinas, leucotrienos, kininas, C3a, C5a. En los procesos de
adherencia y migracin intervienen selectinas, integrinas e ICAMs junto con
quimioquinas y protenas de la matriz extracelular como la fibronectina, el
colgeno y la laminina. La fagocitosis es mediada por receptores presentes en
macrfagos como los scavenger o basureros. Los grnulos lisosomales contienen
una variedad amplia de enzimas proteolticas que son vertidos sobre los
patgenos una vez fagocitados. En la produccin de radicales libres del oxgeno
participa el sistema NADPH oxidasa de los fagocitos, mientras que la enzima
xido ntrico sintasa sintetiza el xido ntrico. Los eventos sistmicos son
mediados por pirgenos endgenos como la IL-1, IL-6 y TNF as como por
pirgenos exgenos presentes en los agentes infecciosos.

4.6 Adherencia y migracin de los leucocitos

Los leucocitos para poder cumplir sus funciones en los tejidos inflamados
necesitan salir de los vasos sanguneos y migrar a travs de la matriz extracelular.
Este proceso lo llevan a cabo mediante interacciones adhesivas inicialmente con
las clulas endoteliales y luego con las protenas de dicha matriz. En ambos
momentos, los leucocitos se mueven siguiendo un gradiente de concentracin
cada vez ms creciente de sustancias qumicas, fenmeno que se conoce con el
nombre de quimiotaxis; los agentes quimiotcticos incluyen una variedad de
sustancias entre las cuales se encuentran pptidos bacterianos, C5a, leucotrienos
y quimioquinas. Adems de guiar a los leucocitos estos agentes tambin
participan en la activacin del endotelio y las plaquetas. El proceso de adherencia
y migracin est finamente regulado y se lleva a cabo en mltiples pasos, como se
describe a continuacin: una vez se liberan sustancias quimiotcticas en un tejido
inflamado, los leucocitos se marginan, es decir, se acercan a las paredes de los
vasos; seguidamente se lleva a cabo el Rodamiento de los leucocitos sobre las
clulas endoteliales, las interacciones que permiten el rodamiento se dan entre
una familia de molculas llamadas selectinas y residuos de carbohidratos que
contienen cido silico como el Sialil Lewis X. Posterior al rodamiento, los
leucocitos dejan de expresar selectinas y comienzan a expresar integrinas las
cuales se unen a un grupo de molculas que pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, en particular las molculas de adhesin intercelular (ICAMs)
y median la Adhesin Firme de los leucocitos al endotelio. Acto seguido, se
preparan para salir, modifican la forma celular y se movilizan por el espacio
existente entre dos clulas endoteliales; a este paso se le conoce como
Diapdesis o Migracin Transendotelial y es mediado por las interacciones
entre integrinas y otros miembros de la superfamilia de las inmunoglobilinas como
la molcula de adhesin vascular (VCAM); tambin son responsables de la
diapdesis las interacciones entre molculas de la familia de las cadherinas.
Cuando han salido a la matriz extracelular los leucocitos se adhieren a dicha
matriz mediante el enlace entre integrinas y algunas secuencias particulares de las
protenas colgeno, fibronectina y laminina. Este ltimo paso se llama
Migracin y durante el mismo los leucocitos se hallan prestos para encontrarse
con el agente responsable de la inflamacin.

4.7 Fagocitosis
La fagocitosis es un proceso en el que se interiorizan partculas grandes, mayores
a 0.5 micras de dimetro. Un fagocito usa varios receptores de superficie para
unirse a un microorganismo y extiende proyecciones membranosas en forma de
copa a su alrededor. Cuando la copa membranosa que sobresale se extiende ms
all del dimetro de la partcula, la parte ms alta de la copa se cierra por encima
y forma una vescula intracelular. Esta vescula llamada fagosoma, contiene la
partcula extraa ingerida y se separa de la membrana plasmtica. Los
microorganismos fagocitados son destruidos al ser atacados por enzimas
presentes en los lisosomas del fagocito, un proceso llamado degranulacin, y la
accin de radicales libres del oxgeno, formados durante el fenmeno conocido
con el nombre de explosin respiratoria, y por el xido ntrico.

4.8 Degranulacin
Tan pronto como se forma la vacuola fagoctica, los movimientos dentro del
citoplasma se activan y los lisosomas se aproximan a la membrana del fagosoma,
se fusionan con l y vierten su contenido enzimtico al interior, para iniciar los
procesos encaminados a la destruccin y digestin del germen o molcula
fagocitada. La degranulacin es desencadenada por el incremento
intracitoplasmtico de calcio.
Como el contenido enzimtico de las clulas fagocticas vara y los granulocitos
poseen, por ejemplo, mieloperoxidasa, mientras que los macrfagos no, hay
algunos grmenes que pueden ser destruidos por unos y no por otros. La Yersinia,
por ejemplo, es destruida por los granulocitos, pero vive cmodamente en el
interior de los macrfagos.

4.9 Explosin respiratoria
La explosin respiratoria constituye un sistema eficiente en la destruccin de
microorganismos que han sido fagocitados. Consiste en la produccin de radicales
libres del oxgeno (anin superxido, perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y
cido hipocloroso) a partir del oxgeno molecular. El complejo enzimtico NADPH
oxidasa cataliza la transferencia de un electrn desde el NADPH haca el oxgeno
con la formacin de anin superxido, el cual es rpidamente convertido en los
dems radicales libres. Algunos de los componentes del sistema NADPH oxidasa
se expresan en la membrana, las protenas gp91 phox y p22 phox, mientras que
otros lo hacen en el citoplasma, las protenas p67, p47 y p40 phox. Cuando los
fagocitos estn en reposo el componente de membrana se halla disociado del
componente citoplasmtico, pero una vez la clula se activa las protenas
citoplasmticas se dirigen a la membrana y se integran a las protenas de sta.
Las protenas rac y rap que hacen parte del citoesqueleto tambin contribuyen a la
activacin del sistema NADPH oxidasa. La importancia del sistema NADPH
oxidasa en el control de los microorganismos se pone de manifiesto porque los
individuos con deficiencias en algunos de sus componentes presentan marcada
susceptibilidad a infecciones, que en la mayora de los casos amenazan la vida.

4.10 Radicales libres del oxgeno
La ganancia de un electrn por parte del oxgeno molecular lo convierte en anin
superxido, ste por accin de la enzima superxido dismutasa se transforma en
perxido de hidrgeno del cual, por un lado se desprende el radical hidroxilo, y por
el otro se genera cido hipocloroso, reaccin catalizada por la enzima
mieloperoxidasa. El cido hipocloroso, por su parte, produce singletes de oxgeno.
Todos estos productos son altamente corrosivos para los microbios, pero cuando
se producen de manera descontrolada pueden causar dao tisular.

4.11 Sntesis de xido ntrico
Bajo diversos estmulos que incluyen al FNy, el TNFd y lipopolisacridos
bacterianos, los macrfagos y neutrfilos, entre otras clulas, expresan la versin
inducible de la enzima xido ntrico sintasa, la que en presencia de oxgeno
molecular, convierte el aminocido L-arginina en citrulina y xido ntrico. El xido
ntrico se une a tomos de hierro presentes en ciertas enzimas esenciales en
algunos de los ciclos vitales de los microorganismos, provocando as la muerte de
estos. Adicionalmente, este gas puede reaccionar con el anin superxido y
formar peroxinitrito, un potente oxidante que les causa dao a los agentes
infecciosos al reaccionar con sus lpidos y cidos nucleicos.
IV. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
1. Nomenclatura
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en ingls),
constituye un grupo de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 de
los humanos, los cuales codifican protenas especializadas en el procesamiento y
presentacin de antgenos a los linfocitos T. En humanos, dichas protenas fueron
inicialmente identificadas en la membrana de los leucocitos, y por ello al complejo
mayor de histocompatibilidad de esta especie se le denomina HLA, que en ingls
significa antgenos leucocitarios humanos. Los genes del MHC se organizan en
tres regiones: regin clase I, regin clase II y regin clase III. Los genes de las
regiones clase I y clase II codifican protenas involucradas en el procesamiento y
presentacin de antgenos, y se les denomina respectivamente molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad o MHC clase I y molculas MHC clase II.
En cambio, los genes de la regin clase III codifican citoquinas, factores del
complemento y protenas de choque trmico, entre otras, cuyas funciones no se
relacionan con el procesamiento y la presentacin de antgenos. Los genes clase I
y clase II son altamente polimrficos, esto significa que tienen mltiples variantes o
alelos en la poblacin por lo cual tienen importancia en la aceptacin o rechazo de
rganos trasplantados (de hecho, fueron identificados durante investigaciones en
trasplantes), en estudios forenses y antropolgicos, etc.
Regin HLA clase I: en la regin HLA clase I se distinguen dos grupos de genes:
los clsicos o Ia y los no clsicos o Ib. Los primeros se conocieron primero,
exhiben alto grado de polimorfismo, y en humanos se designan con las letras A, B
y C. Los segundos, de ms reciente descubrimiento, muestran menor grado de
polimorfismo y se han identificado los genes E, F, G, H, J y X.
Regin HLA clase II: la regin clase II agrupa una variedad de genes
involucrados directamente en la presentacin de antgenos o en el procesamiento
de los mismos. En el primer grupo estn los genes DP, DQ y DR, mientras que el
segundo incluye los genes para las protenas TAP, las cuales sirven para el
transporte de pptidos que van a ser cargados en las molculas HLA clase I y los
genes para las molculas HLA DM que intervienen en el procesamiento de
antgenos clase II.
Regin clase III: en la regin clase III hay genes que codifican para citoquinas de
la familia del factor de necrosis tumoral, los componentes C2 y C4 del sistema del
complemento y protenas de choque trmico como HSPA1

2. Molculas del complejo mayor de histocompatibilidad
Las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y clase II son
protenas transmembrana pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Las molculas MHC clase I se expresan en todas las clulas
nucleadas y estn formadas por una cadena alfa que forma un complejo con otra
protena llamada beta 2 microglobulina. La cadena alfa consta de una porcin
extracelular que contiene tres dominios tipo g, los dominios d1, d2 y d3; una
porcin transmembrana y una cola citoplasmtica corta; entre los dominios d1 y
d2 se encuentra la hendidura donde se une el pptido antignico. La unin a la
beta 2 microglobulina le confiere estabilidad a las molculas MHC clase I.
Las molculas MHC clase II slo se expresan en clulas que presentan
antgenos, como las clulas dendrticas, macrfagos, linfocitos B y algunas clulas
epiteliales del timo y otros rganos linfoides; estn formadas por dos cadenas, la
cadena d y la cadena , cada una de las cuales contiene una porcin extracelular,
una regin transmembrana y una cola citoplasmtica corta. La porcin extracelular
de la cadena d est formada por los dominios d1 y d2, mientras que la porcin
extracelular de la cadena la integran los dominios 1 y 2. Entre los dominios
d1 y 1 se encuentra la hendidura donde se une el pptido antignico.

3. Resumen de las caractersticas de las molculas MHC clase I y clase II
Un resumen de las caractersticas de las molculas MHC clase I y clase II se
muestra en la tabla. Las molculas MHC clase I estn integradas por la cadena
alfa y la beta 2 microglobulina y las molculas MHC clase II estn formadas por
las cadenas alfa y beta; los sitios para la unin de los antgenos se localizan entre
los dominios alfa 1 y alfa 2 de la molcula clase I, y entre los dominios alfa 1 y
beta 1 de las molculas clase II. A travs del dominio alfa3, las molculas clase I
se unen al CD8 de los linfocitos T CD8+, mientras que las molculas clase II se
ligan por medio del dominio beta 2 al CD4 de los linfocitos T CD4+. Las molculas
clase I reconocen pptidos pequeos cuyo tamao vara entre 8 y 11 aminocidos,
mientras que el sitio para la unin del pptido de las molculas clase II es ms
amplio y reconocen pptidos con tamao entre 10 y 30 aminocidos. Las
molculas clase I se identifican con los nombres de HLA A, HLA B y HLA C; los
nombres para las molculas clase II son HLA DP, HLA DQ, HLA DR y HLA DM.
Por ltimo, las molculas MHC clase I se expresan en todas las clulas nucleadas
y la expresin de las de clase II se restringe a las clulas dendrticas, macrfagos,
linfocitos B y algunas clulas epiteliales.

4. Otras molculas que presentan antgenos
Molculas de la familia CD1
Las molculas de la familia CD1 son estructuralmente semejantes a las MHC
clase I. De hecho, al igual que estas tambin estn formadas por una cadena alfa
unida a la beta 2 microglobulina. La cadena alfa tiene una porcin extracelular en
la que se distinguen los dominios alfa1, alfa2 y alfa3; una regin transmembrana y
una cola citoplasmtica corta. Las molculas CD1 son codificadas en el
cromosoma 1 y presentan antgenos lipdicos entre los que se encuentran los
cidos miclicos y la alfa-galactosilceramida. Se expresan en timocitos, clulas de
Langherans, linfocitos B, epitelio intestinal, msculo liso y endotelio. Hasta la fecha
se han identificado 5 molculas CD1 organizadas en dos grupos: al grupo 1
pertenecen las molculas CD1a, CD1b, CD1c y CD1e, mientras que el nico
miembro del grupo 2 es la molcula CD1d; esta ltima es la encargada de
presentarle antgenos fosfolipdicos a la poblacin de linfocitos NKT.

5. Vas de procesamiento antignico
5.1 Va endgena o citoslica: esta va recibe el nombre de endgena porque
las protenas procesadas en ella usualmente proceden del interior de la clula, y
tambin se le llama citoslica porque las protenas son degradadas en un
complejo multiproteico llamado proteosoma que se localiza en el citosol. Por tanto,
las protenas procesadas en esta va corresponden a las que la clula produce
durante su metabolismo normal y/o a las derivadas de virus que la infectan. Los
pptidos antignicos derivados de las protenas procesadas por la va endgena
son presentados en molculas MHC clase I a linfocitos T CD8+ que tienen una
funcin citotxica y que destruyen a las clulas infectadas por virus. A
continuacin se describe el procesamiento y presentacin de antgenos por la va
endgena: el mRNA que codifica para una protena viral es traducido a una
protena la cual es degradada en el proteosoma y convertida en pptidos. Estos
ingresan al retculo endoplasmtico a travs de las molculas TAP, y luego son
cargados en la hendidura de la molcula MHC clase I, una vez que esta se ha
acoplado a la beta2 microglobulina. El complejo pptido-molcula MHC clase I es
transportado a la membrana plasmtica donde se expresa para ser reconocido por
los linfocitos T CD8+

5.2 Va exgena o endoctica: esta va recibe el nombre de exgena porque las
protenas procesadas en ella proceden del exterior de la clula, y tambin se le
llama endoctica porque dichas protenas son degradadas en el interior de una
vescula que recibe el nombre de endosoma. Por tanto, las protenas procesadas
en esta va corresponden a las que la clula internaliza por endocitosis o
fagocitosis. Los pptidos antignicos derivados de las protenas procesadas por la
va exgena son presentados en molculas MHC clase II a linfocitos T CD4+ que
tienen una funcin ayudadora. A continuacin se describe el procesamiento y
presentacin de antgenos por la va exgena: las protenas presentes en agentes
infecciosos fagocitados o endocitados son introducidos en una vescula llamada
fagosoma. Seguidamente, los fagosomas son fusionados con lisosomas, en estas
ltimas organelas hay abundantes enzimas que realizan protelisis de las
protenas que han sido internalizadas; el compartimiento formado por la fusin de
fagosoma y lisosoma se le llama endosoma. Mientras tanto, en el retculo
endoplasmtico se lleva a cabo la sntesis de las molculas MHC clase II, las
cuales se acoplan a otra protena llamada cadena invariante; este complejo viaja
en una vescula y se fusiona con el endosoma donde se encuentran los pptidos
antignicos. En el interior del endosoma gran parte de la cadena invariante es
degradada, permaneciendo slo un fragmento llamado CLIP que cubre y protege
la hendidura de unin al pptido de la molcula clase II; posterior a esto, las
molculas HLA-DM, que actan como chaperonas, retiran el CLIP de la hendidura
y cargan el pptido apropiado. El complejo pptido-molcula MHC clase II es
transportado a la membrana plasmtica donde se expresa para ser reconocido por
los linfocitos T CD4+.

6. El MHC y la clnica
El complejo mayor de histocompatibilidad tiene importantes aplicaciones clnicas.
Durante el estudio de los trasplantes de rganos es necesario tipificar el MHC de
donante y receptor, buscando que sean lo ms compatibles posible para disminuir
la probabilidad de rechazo. El sistema HLA tambin se ha utilizado en estudios
antropolgicos, pues debido a su elevado polimorfismo, permite definir grupos
tnicos especficos, mezclas raciales y patrones de migracin de las poblaciones
humanas. Ms recientemente, con el advenimiento de las modernas tcnicas de
fertilizacin in vitro y de diagnstico prenatal, la tipificacin del HLA se est
utilizando para favorecer el establecimiento de un embarazo HLA compatible a un
nacido, afectado genticamente o no, que necesita ser tratado con clulas madre
hematopoyticas de cordn umbilical o de mdula sea para sobrevivir; entre los
pacientes que se han beneficiado de la tipificacin del HLA antes de la
implantacin estn los afectados con anemia de Fanconi, talasemia mayor,
sndrome de Wistkott- Aldrich, sndrome de hiper IgM y diversas leucemias y
anemias aplsicas adquiridas. Es asimismo conveniente mencionar que el HLA ha
constituido una poderosa herramienta en la prctica clnica para establecer la
asociacin que tienen los alelos de este complejo gentico con diversas
enfermedades.

7. Enfermedades asociadas al HLA
Dado que el sistema HLA es polimrfico, se ha encontrado que los individuos que
tienen determinados alelos estn ms predispuestos a padecer de ciertas
enfermedades, por lo que se dice que ese alelo en particular est asociado con
esa enfermedad. Entre los alelos HLA clase I se ha encontrado que el A2 se
asocia a varias malformaciones congnitas, el A3 a hemocromatosis, el A10 a
pnfigo, el B8 a lupus eritematoso sistmico, enfermedad celaca y hepatitis, el
B12 a alveolitis fibrosante, el B27 a espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea
juvenil y sndrome de Reiter, el Cw6 a psoriasis, entre otros. Entre los alelos HLA
clase II vale la pena destacar el DR2 que se asocia a narcolepsia, el DR3 a lupus,
enfermedad celaca, dermatitis herpetiforme, diabetes juvenil y sndrome de
Srngen, el DR4 que se ha asociado a artritis reumatoidea.
V. INMUNIDAD ADAPTATIVA
1. ANTGENOS
Los antgenos son sustancias de naturaleza qumica diversa, que tienen la
propiedad de desencadenar respuestas inmunitarias, mediante su unin a los
anticuerpos o al receptor antgnico de los linfocitos T.

1.1 Clasificacin de los antgenos
Existen varias formas de clasificar a los antgenos. Desde el punto de vista
funcional se clasifican en haptenos e inmungenos. Los haptenos no son
capaces de desencadenar por si mismos respuestas inmunitarias, mientras que
los inmungenos s lo pueden hacer. Sin embargo, los haptenos pueden unirse a
molculas de mayor peso molecular, usualmente protenas, que reciben el nombre
de transportadores, y bajo estas condiciones los haptenos se convierten en blanco
de las respuestas inmunitarias. Ejemplo de haptenos que se hacen inmungenos
cuando se unen a protenas son los metabolitos de la penicilina, que como se
sabe, inducen fuertes reacciones alrgicas.
Otra manera de clasificar a los antgenos es segn su procedencia. Esta
clasificacin es til cuando se trata de definir los antgenos de donante y receptor
en los trasplantes de rganos; as, se llaman autoantgenos los que proceden del
mismo individuo; isoantgenos cuando proceden de otro individuo de la misma
especie genticamente idntico; aloantigeno si procede de un individuo de la
misma especie con diferente constitucin gentica y xenoantgeno cuando
procede de un individuo de una especie diferente.
Los antgenos tambin se clasifican en T independientes y T dependientes
segn se requiera la ayuda de la clula T para que los linfocitos B produzcan
anticuerpos; como su nombre lo indica los antgenos T independientes inducen la
produccin de anticuerpos por parte de las clulas B, sin que estos requieran la
ayuda de los linfocitos T para producir dichos anticuerpos. Estos antgenos estn
constituidos por unidades que se repiten mltiples veces como es el caso de los
polisacridos bacterianos. En cambio, los antgenos T dependientes, usualmente
protenas, inducen la produccin de anticuerpos por las clulas B pero con la
ayuda de los linfocitos T.
A algunos antgenos tambin se les llama Superantgenos porque desencadenan
respuestas inmunitarias exageradamente intensas.

1.2 Capacidad inmunognica
La capacidad inmunognica de los antgenos depende de varios factores, entre los
que se encuentran la naturaleza qumica de la molcula, el peso molecular y la
complejidad; de esta manera las molculas grandes y con estructura compleja
exhiben mayor capacidad inmunognica que las pequeas y de estructura simple.
Por lo tanto, el primer lugar en capacidad inmunognica lo ocupan las protenas,
seguido de los polisacridos, despus lo cidos nucleicos y en cuarto lugar los
lpidos. Los compuestos pequeos y simples como los azcares y los frmacos se
comportan usualmente como haptenos.

1.3 Eptopes o determinantes antignicos
La porcin de los antgenos que es reconocida por los anticuerpos se denomina
eptope o determinante antignico. Pueden ser lineales o secuenciales si estn
contiguos en la estructura primaria de la molcula o conformacionales si se forman
por el plegamiento de la molcula en la estructura terciaria.

1.4 Interacciones antgeno- anticuerpo
Los siguientes conceptos son tiles durante las interacciones entre antgenos y
anticuerpos
Se denomina valencia del antgeno o del anticuerpo al nmero de sitios
disponibles que cada uno tiene para la unin; as, si el antgeno o el anticuerpo
tienen 2 sitios disponibles se dice que la valencia es 2, si tienen 10 sitios la
valencia entonces ser 10, etc.
Afinidad es la fuerza con la que se unen el antgeno y el anticuerpo en un sitio.
Puede ser alta, intermedia o baja segn la fortaleza del enlace que se establezca.
Los anticuerpos de la clase IgG, IgA e IgE suelen unirse con alta afinidad a sus
respectivos antgenos, mientras que la IgM lo hace con baja afinidad.
Avidez es la sumatoria de las fuerzas de unin entre el antgeno y el anticuerpo
en mltiples sitios. La IgM, aunque exhibe baja afinidad por sus antgenos, tiene
alta avidez ya que dispone de 10 sitios para unir antgenos.

1.5 Superantgenos
Algunos componentes de agentes infecciosos como el S. aureus, especies de
mycoplasmas, y ciertos virus se denominan superantgenos por su capacidad de
activar de manera intensa a los linfocitos. Estos superantgenos se unen a las
regiones variables de determinadas cadenas beta del receptor antignico de los
linfocitos T, y a las molculas MHC clase II, y lo hacen por fuera de la hendidura
donde normalmente se une el pptido antignico. Por tanto, causan la activacin
de todas las clonas de linfocitos T que portan la cadena beta a la cual se unen.
Dado que pueden causar la activacin del 5-30% de las clonas de linfocitos T
conllevan a mltiples alteraciones entre los que se incluyen la hipotensin y shock.

2. ANTICUERPOS
Los anticuerpos son glicoprotenas que circulan en el plasma y en otros lquidos
biolgicos. Tambin se les llama inmunoglobulinas. Estn constituidos por una o
varias unidades, cada una de las cuales consiste de 4 cadenas polipeptdicas: dos
cadenas pesadas o H de mayor tamao y dos cadenas livianas, ligeras o L, de
menor tamao; las cadenas pesadas se unen entre s, y con las cadenas livianas,
a travs de puentes disulfuro. En cada pesada pesada y en cada cadena liviana se
distinguen dos regiones que revisten importancia funcional para los anticuerpos:
una regin variable en el extremo amino terminal y una regin constante en el
extremo carboxilo terminal.


2.1 Estructura tridimensional de la IgG humana
Esta figura muestra, mediante un diagrama de cintas, la estructura tridimensional
de una inmunoglobulina G humana. Las cadenas pesadas aparecen coloreadas
de rojo y azul, y las cadenas livianas de amarillo y verde.

2.2 Dominios tipo Ig
Los anticuerpos son los miembros prototipo de una familia de molculas
estructuralmente relacionadas llamada Superfamilia de las inmunoglobulinas.
El componente fundamental de esta superfamilia es el dominio tipo Ig, el cual
consiste de dos lminas beta antiparalelas unidas por puentes disulfuro. Adems
de los anticuerpos, otros miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas son
los receptores antignicos de la clula B y T, los correceptores CD4 y CD8, las
molculas del complejo mayor de histocompatibilidad, y algunas molculas de
adhesin como ICAM, VCAM, Madcam etc.

2.3 Familias de genes
Las cadenas polipeptdicas que constituyen los anticuerpos son codificadas por
tres familias de genes. Las cadenas pesadas son codificadas por un nico gen
llamado H que se localiza en el cromosoma 14 de los humanos. En cambio, las
cadenas livianas son codificadas por dos genes: el gen kappa que se localiza en el
cromosoma 7, y el gen lambda localizado en el cromosoma 22.

2.4 Electroforesis de protenas plasmticas
Los anticuerpos migran a la fraccin gama de las globulinas cuando las protenas
del plasma se separan mediante electroforesis. Por esta razn, adems de
inmunoglobulinas, a los anticuerpos tambin se les conoce con el nombre de
gamaglobulinas.

2.5 Isotipos, alotipos e idiotipos
Los anticuerpos son molculas extremadamente diversas. Esta diversidad existe
en varios niveles, as: los anticuerpos de una especie son diferentes a los de otras
especies; los anticuerpos de cada individuo de una especie son diferentes a los de
otros individuos de esa misma especie, y adems existe gran diversidad en los
anticuerpos de un mismo individuo. Se les llama isotipos o clases a los
anticuerpos propios de cada especie; se distinguen cinco isotipos: IgM, IgG, IgA,
IgE e IgD; esto significa que cada especie tiene cinco isotipos que son propios de
ella. La secuencia de aminocidos de los dominios constantes de las cadenas
pesadas determina el isotipo o la clase de anticuerpo. Se les llama alotipos a los
isotipos propios de cada individuo de una misma especie; los alotipos estn dados
por diferencias en la secuencia de aminocidos de las regiones constantes de las
cadenas pesadas y livianas entre los individuos de una misma especie. Por
ejemplo, los humanos tenemos el isotipo IgG humana, pero este isotipo no es
idntico en todas las personas, por lo que cada persona tiene su propio alotipo de
IgG. Se le llama idiotipo a la secuencia de aminocidos de las regiones variables
de cada isotipo de inmunoglobulina. Como su nombre lo indica, la secuencia de
aminocidos de estas regiones vara entre un anticuerpo de una clase y otro de la
misma clase, por lo tanto, existen millones de idiotipos para cada isotipo. A travs
de sus idiotipos, los anticuerpos reconocen un antgeno especfico; esto explica su
enorme variabilidad.

2.6 Funciones de los anticuerpos
Cuando se tratan con papana, una enzima proteoltica presente en la papaya, los
anticuerpos se disocian en dos fragmentos funcionalmente importantes: un
fragmento llamado Fab, que en ingls significa fraccin de unin al antgeno, y un
fragmento llamado Fc o fraccin cristalizable. Como su nombre lo indica, a travs
de la fraccin Fab los anticuerpos unen antgenos, y por tanto neutralizan agentes
infecciosos. Mediante la fraccin Fc los anticuerpos realizan sus funciones
efectoras: activan el sistema del complemento, y unindose a los receptores Fc
presentes en diversas clulas, opsonizan y causan citotoxicidad.


2.7 Receptores Fc
Existen receptores para la fraccin Fc de la IgG, la IgE y la IgA. Para la IgG se han
identificado cinco tipos diferentes que se denotan como FCyRI, FCyRIIA
FCyRIIB, FCyRIIIA y FCyRIIIB. Los receptores Fc gama se expresan en una
variedad de clulas que incluyen neutrfilos, monocitos, macrfagos, linfocitos B,
eosinfilos mastocitos, clulas NK y plaquetas. En estas clulas participan en la
opsonizacin de partculas que van a ser fagocitadas por neutrfilos, monocitos y
macrfagos; en la citotoxicidad dependiente de anticuerpos por parte de
eosinfilos y clulas NK, y en la provisin de seales que desactivan a los
linfocitos B.
Para la IgE se han identificado dos receptores Fc, el FcrRI y el FcrRII o CD23.
FcrRI une la IgE con alta afinidad, mientras que el CD23 lo hace con afinidad
baja. El receptor de alta afinidad se expresa de manera abundante en mastocitos y
basfilos donde interviene en el desencadenamiento de las reacciones alrgicas.
El receptor FcoRI une la IgA y se expresa en granulocitos, mastocitos y basfilos.
No se ha podido demostrar una funcin clara para este receptor.

2.8 Inmunoglobulina M
La IgM existe en dos formas: una forma monomrica unida a la membrana de los
linfocitos B que constituye el receptor antignico de estas clulas o BCR, y una
forma pentamrica circulante. La IgM pentamrica es el anticuerpo ms abundante
en la sangre, causando proteccin del torrente circulatorio; es el anticuerpo que se
produce primero durante las reacciones inmunitarias; une antgenos con baja
afinidad y alta avidez, y es el ms potente activador del sistema del complemento.

2.9 Inmunoglobulina G
Abunda en la sangre y otros lquidos corporales por lo que protege los
compartimientos plasmtico y tisular. Estructuralmente es un monmero. Es el
principal anticuerpo de las respuestas inmunes secundarias, es decir, se produce
en grandes cantidades cuando el organismo vuelve a encontrarse con un antgeno
al que ya estuvo expuesto. En humanos hay cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4. Se une a los antgenos con alta afinidad, activa el complemento, opsoniza
partculas y media la accin citotxica de algunos leucocitos. Es el nico
anticuerpo que atraviesa la placenta y protege al feto.

2.10 Inmunoglobulina D
Es un monmero que se expresa en la membrana de los linfocitos B haciendo
parte, junto con la IgM, del receptor antignico de estas clulas. Se encuentra en
la sangre en bajos niveles.

2.11 Inmunoglobulina E
Monmero con propiedades citoflicas, es decir, que en cuanto se produce se une
rpidamente a su receptor Fc presente en mastocitos y basfilos. En esta
ubicacin une alrgenos, por lo que interviene en la liberacin de sustancias
qumicas como la histamina y la heparina que median las reacciones alrgicas. A
travs de su fraccin Fc interviene en la citotoxicidad que ejercen los eosinfilos
contra helmintos.

2.12 Inmunoglobulina A
Existe en forma de dmero o trmero. Hay una forma presente en el plasma, la IgA
srica, y otra que abunda en las secreciones llamada IgA secretora, por lo que es
el anticuerpo ms importante en la proteccin de las superficies mucosas del
cuerpo. Existen dos subclases de IgA: la IgA1 y la IgA2.

3. LINFOCITOS B
3.1 Receptor antignico de la clula B (BCR)
El BCR est constituido por una molcula de IgM monomrica o IgD formando
complejo con dos cadenas polipeptdicas llamadas Igd e g. La gM y la gD
actan como receptores del antgeno, mientras que las cadenas gd e g, las
cuales poseen una secuencia de activacin basada en el aminocido tirosina
(ITAM), facilitan la trasmisin de seales al interior de la clula B. El BCR es
necesario para la activacin, el desarrollo, la supervivencia y la promocin de la
tolerancia de los linfocitos B; tambin sirve como receptor endoctico para la
ingestin del antgeno.

3.2 Correceptores de la clula B
Adems del receptor antignico, las clulas B poseen en la membrana algunas
molculas que coadyuvan las funciones de ste, es decir, los correceptores. Uno
de ellos, el complejo CR2, formado por el propio CR2 (el receptor 2 del
complemento), el CD19 y el CD81, promueven la activacin de los linfocitos. Dos
molculas adicionales, el FcyRIIB y eI CD22 envan seales negativas al interior
de los linfocitos, y de esta manera los inhiben.

3.3 Poblaciones de linfocitos B
Se han identificado tres poblaciones de linfocitos B que se distinguen por sus
marcadores de membrana, los rganos linfoides que pueblan y por sus funciones
particulares, son ellas las clulas B1, las clulas B de la zona marginal y las
clulas B foliculares; lo comn a estas tres poblaciones para que sean
clasificadas como clulas B es que expresen la IgM en su membrana.
De las clulas B1 se reconocen actualmente dos subpoblaciones, la B1a y la
B1b, las primeras expresan el marcador CD5, mientras que las segundas carecen
de la expresin de esta molcula. A las clulas B1 se les considera parte de la
inmunidad innata, abundan en el peritoneo y la cavidad pleural y fueron
reconocidas por su capacidad para producir anticuerpos de clase IgM que
reaccionan contra antgenos del propio organismo; estos anticuerpos son
naturales y se producen bajo la estimulacin de antgenos T independientes.
Como su nombre lo indica, las clulas B de la zona maginal habitan en la zona
marginal del bazo, y se identifican por la expresin de CD21. Al igual que las
clulas B1 tambin se les considera parte de la inmunidad innata. Son
reconocidas por su capacidad para producir anticuerpos naturales contra
antgenos senescentes o viejos como las lipoprotenas de baja densidad oxidadas.
Las clulas B foliculares son la poblacin ms abundante y mejor conocida.
Habitan en los folculos linfoides de los ganglios linfticos, bazo, amgdalas y
placas de Peyer. Adems de IgM de membrana expresan IgD y CD23. Hacen
parte de la inmunidad adaptativa, hacen cambio de isotipo, es decir, que dejan de
producir IgM y comienzan a producir IgG, IgA e IgE; tambin se convierten en
clulas de memoria, las cuales se activan frente a eventuales reencuentros con el
antgeno; estas funciones las realizan con la ayuda de los linfocitos T.

3.4 Ontogenia de los linfocitos B
Los linfocitos B atraviesan diferentes estadios de maduracin que culminan con la
diferenciacin final en clulas de memoria y en clulas plasmticas; estas ltimas
se caracterizan por su capacidad para producir grandes cantidades de
anticuerpos. El proceso de maduracin ocurre en la mdula sea, y durante el
mismo se lleva a cabo el reordenamiento de los genes que conducen a la
expresin de la IgM de membrana, con sus cadenas pesadas y livianas, y la
produccin de los anticuerpos. A este reordenamiento gentico se le llama
recombinacin somtica. El primer estadio es el linfocito pro B, el cual procede
de una clula progenitora linfoide. Los linfocitos pro B no han iniciado el proceso
de recombinacin somtica y sus genes exhiben la configuracin que se hered
del padre y la madre (de lnea germinal). El siguiente estadio es el linfocito pre B;
en las primeras etapas de este estadio de maduracin se inicia el reordenamiento
de los segmentos gnicos que codifican para las cadenas pesadas, es decir, los
genes H localizados en el cromosoma 14, luego las cadenas pesadas se pueden
ver en el citoplasma, y al final del estadio pre B las cadenas pesadas se expresan
en la membrana unidas con dos protenas llamadas cadenas livianas sustitutas; a
este complejo se le llama pre- BCR. El estadio subsiguiente es el de linfocito B
inmaduro; en este momento las clulas expresan la IgM de membrana, es decir,
las cadenas pesadas junto con las cadenas livianas verdaderas. En el estadio de
linfocito B maduro las clulas adems de IgM expresan IgD. A partir de este
momento salen de la mdula sea y se dirigen a localizaciones especficas de los
rganos linfoides secundarios donde se encuentran con su respectivo antgeno, se
da el cambio de isotipo, ocurre la maduracin de la afinidad y se diferencian
finalmente en clulas de memoria y en clulas plasmticas; estas ltimas regresan
a la mdula sea y producen grandes cantidades de anticuerpos.



3.5 Diversidad de los anticuerpos
Los anticuerpos exhiben una diversidad enorme; esta diversidad es producto de la
recombinacin somtica que se lleva a cabo en la mdula sea durante la
maduracin de los linfocitos B y que permite que haya un anticuerpo para
prcticamente cada antgeno existente en la naturaleza. Este proceso lo realizan
dos enzimas llamadas recombinasas, RAG1 y RAG2. Por si fuera poco, la
enzima TdT (dioxinucleotidil transferasa terminal) adiciona nucletidos al azar,
evento que incrementa la diversidad. Los anticuerpos que inicialmente se
producen son de clase IgM y de IgD. Adems, en los rganos linfoides
secundarios ocurre el cambio de isotipo lo que da lugar a nuevas clases de
anticuerpos, o sea, IgG, IgA e IgE, cada uno de los cuales con capacidad para
reconocer antgenos que se encuentran en determinados compartimientos del
cuerpo; tambin en estos rganos se presenta el fenmeno conocido como
hipermutacin somtica, es decir, la introduccin de mutaciones en las
secuencias de DNA que codifican para las regiones variables, a una tasa 1000
mayor a la velocidad habitual de mutaciones; este fenmeno de hipermutacin
somtica es responsable de la maduracin de la afinidad, es decir, la capacidad
que muestran la IgG, IgA e IgE de unir antgenos con mayor afinidad que la IgM, y
recientemente, se identific a la enzima citidina deaminasa inducida por la
activacin (AID) como una de las responsables de este proceso.

3.6 Recombinacin somtica
El DNA de lnea germinal consiste de segmentos de genes que codifican para
las regiones variables y las regiones constantes de las cadenas pesadas y
livianas. Existe un solo gen para las cadenas pesadas, el gen H localizado en el
cromosoma 14 de los humanos, y hay dos genes para las cadenas livianas, el gen
kappa ubicado en el cromosoma 7 y el gen lambda que mapea en el cromosoma
22. Los segmentos de genes que codifican para las regiones variables de las
cadenas pesadas son de tres tipos: V (significa variabilidad), D (significa
diversidad) y J (significa unin). Las regiones variables de las cadenas livianas
son codificadas slo por los segmentos V y J, es decir, carecen de segmentos D.
Por su parte las regiones constantes de las cadenas pesadas y livianas son
codificadas por los segmentos C (significa constante). En las cadenas pesadas el
proceso de recombinacin es como sigue: por accin de las recombinasas RAG-1
y RAG-2 un segmento J elegido al azar es unido a un segmento D tambin elegido
al azar. Posteriormente, en una segunda ronda de recombinaciones, el segmento
DJ se une con un segmento V elegido al azar. Este DNA con la configuracin VDJ-
C, es decir, los tres segmentos V, D y J unidos, secuencias de DNA no
codificantes y los segmentos C se transcriben sintetizndose RNA mensajero, el
cual al procesarse se pierden las secuencias no codificantes y se empalman las
codificantes; estas ltimas secuencias se traducen en el retculo endoplasmtico
en las cadenas pesadas que contienen las regiones variables y constantes. Las
primeras cadenas pesadas que se producen son de clase IgM. El reordeamiento
de los genes de las cadenas livianas es similar al de las cadenas pesadas; la
diferencia est en que las primeras necesitan slo una ronda de recombinacin, ya
que como carecen de segmentos D, basta con la unin de un segmento J a un
segmento V. Una vez sintetizadas en el retculo endoplasmtico dos cadenas
livianas se unen con dos pesadas en el aparato de Golgi mediante puentes
disulfuro, y luego se expresan en la membrana, en forma de receptor antignico, o
son secretadas como anticuerpos.

3.7 Cambio de clase o de isotipo
En la configuracin de lnea germinal, los segmentos constantes de las cadenas
pesadas tienen secuencias que codifican para la IgM (se llaman miu) la IgD, (se
llaman delta), las subclases de IgG (se llaman gama 1, gama 2, gama 3 y gama
4), la IgE (se llaman psilon) y la IgA (se llaman alfa). La IgM es el primer
anticuerpo que se produce porque el segmento miu es el ms adyacente a las
regiones VDJ recombinadas y es el que se transcribe inicialmente con ellas. La
IgD se produce despus de la IgM porque el segmento delta sigue al segmento
miu, y bajo ciertas circunstancias, ocurre un procesamiento alternativo del DNA
transcrito, que hace que se pierdan las secuencias del segmento miu, y se
traduzcan las de delta. En este momento la clula se encuentra en el estadio de
linfocito B maduro; se encuentra en la mdula sea, expresa IgM e IgD y es
virgen, es decir, no ha tenido encuentro con el antgeno. Luego, las clulas B
migran a los rganos linfoides secundarios donde al encontrarse con su respectivo
antgeno comienzan a producir IgM pentmerica. Posteriormente, los linfocitos B
experimentan otro tipo de recombinacin llamado cambio de clase o de isotipo;
durante el mismo, un segmento gnico gama (ya sea 1, 2, 3 o 4) psilon o delta
se aproxima al segmento VDJ recombinado; esta aproximacin se hace mediante
la accin enzimtica sobre secuencias de DNA llamadas cambiantes. La porcin
de DNA que se encuentra entre la regin VDJ y el segmento constante que se va
aproximar es eliminada. En el ejemplo que se muestra en el grfico, el anticuerpo
que se sintetiza es la IgG1 porque fue el segmento gama 1 el que se aproxim a
la regin VDJ. En este proceso de cambio de isotipo tambin participa la enzima
deaminasa de citidina inducida por la activacin o AID.

3.8 Activacin de los linfocitos B
El receptor antignico de los linfocitos B reconoce antgenos en forma nativa, es
decir, la molcula tal cual es, sin haber sido sometida a ningn tipo de
procesamiento. El reconocimiento de estos antgenos activa a los linfocitos B y los
induce a producir anticuerpos. Dichos antgenos se clasifican en T independientes
o T dependientes, segn se requiera la ayuda de los linfocitos T para que los
linfocitos B produzcan los mencionados anticuerpos. Mientras que los primeros
activan a los linfocitos B y los inducen a producir anticuerpos sin que se requiera
la ayuda de los linfocitos T, los segundos activan a los linfocitos B y los inducen a
producir anticuerpos pero requiriendo la ayuda de los linfocitos T. Los antgenos T
independientes corresponden a molculas polimricas formadas por unidades
que se repiten muchas veces, como es el caso de los polisacridos bacterianos,
los glucolpidos y los cidos nucleicos. Bajo el estmulo de antgenos T
independientes los linfocitos B producen esencialmente IgM, siendo el cambio de
isotipo, la maduracin de la afinidad y la memoria inmunolgica escasa o nula.
Los antgenos T dependientes corresponden esencialmente a antgenos proteicos;
durante el estmulo de estos antgenos el linfocito T le provee a la clula B una
serie de seales representadas por la interaccin entre molculas de membrana y
la accin de diversas citoquinas que hacen que las clulas B, adems de producir
IgM, cambien el isotipo hacia la produccin de IgG, IgA e IgE y maduren la
afinidad; por esta razn los antgenos T dependientes se relacionan con memoria
inmunolgica de larga duracin.

3.9 Transduccin de seales en los linfocitos B
El ligamiento del antgeno por parte del BCR desencadena la activacin de una
serie de molculas intracelulares en los linfocitos B que culminan en una variedad
de efectos como la produccin de anticuerpos, la liberacin de citoquinas, la
proliferacin y la diferenciacin celular. Estas molculas intracelulares se activan
en cascada e incluyen eventos tempranos, intermedios y tardos. Los primeros
eventos que se producen despus de la unin del antgeno corresponden a
procesos de fosforilacin ejercidos por enzimas tirosina kinasa como fyn, blk y lyn
y syk; seguidamente se activan protenas adaptadoras como Slp-65, Grb-2 y Sos,
las cuales conducen a la activacin de blancos como la enzima fosfolipasa C y la
va Ras. La fosfolipasa C convierte a los fosfolpidos de membrana en
diacilglicerol (DAG) e inositol- 3- fosfato (IP3). DAG activa a la protena kinasa C
la cual activa al factor de transcripcin NFkB. El IP3 aumenta los niveles
intracelulares de calcio, in que activa la protena calcineurina que a su vez acta
sobre el factor de transcripcin NFAT, activndolo. Por el lado de Ras, se activa la
va de las MAP kinasas, protenas que activan al factor de transcripcin AP-1.
NFAT, NFkB y AP-1 se translocan al ncleo donde activan la transcripcin de
genes que promueven los sealados efectos de produccin de anticuerpos,
liberacin de citoquinas, proliferacin y diferenciacin.

4. LINFOCITOS T
4.1 Receptor antignico de los linfocitos T (TCR)
El receptor antignico de los linfocitos T (TCR) est formado por dos cadenas
polipeptdicas, que segn la poblacin de linfocitos, pueden ser d y gama y .
Cada una de estas cadenas tiene dos dominios extracelulares, uno variable (V) y
otro constante (C), una porcin transmembrana y una cola citoplasmtica corta. El
TCR forma complejos con las protenas psilon, delta y gama, que en conjunto
reciben el nombre de CD3, y tambin con las cadenas zeta; mientras que el TCR
une al antgeno, las molculas que conforman el CD3 y las cadenas zeta
transmiten las seales intracelulares que conducen a la activacin de los linfocitos
T; de hecho, tanto el CD3 como las cadenas zeta poseen secuencias de
activacin basadas en tirosina (ITAM). El CD3 constituye adems el marcador que
identifica a los linfocitos T.
Las protenas que conforman el TCR son miembros de la superfamilia de las Igs, y
al igual que los anticuerpos, exhiben una enorme diversidad, esto es, hay
prcticamente un receptor antignico para cada uno de los antgenos existentes
en la naturaleza. Esta enorme diversidad se debe tambin, como en los
anticuerpos, a procesos de recombinacin somtica entre los genes que codifican
para las protenas alfa, beta, gama y delta del TCR, es decir, el DNA de lnea
germinal de los genes que codifican para las protenas del TCR est organizado a
manera de segmentos V (variabilidad,) D (diversidad), J (unin) y C (constante);
los segmentos V, D y J codifican para el dominio variable de cada una de las
cadenas, y los segmentos C para el respectivo dominio constante. Los procesos
de recombinacin son semejantes a los que tienen lugar en el reordenamiento de
los anticuerpos.

4.2 Correceptores
Adems del TCR y el complejo CD3 los linfocitos T poseen dos correceptores que
coadyuvan en su activacin: las molculas CD4 y CD8. El CD4, un miembro de la
superfamilia de las Igs, se expresa en las clulas T restringidas por el complejo
mayor de histocompatibilidad clase II, en monocitos y en macrfagos. El CD4
tambin interviene en el desarrollo de los timocitos y sirve como receptor del VIH.
El CD8, tambin miembro de la superfamilia de las Igs, existe como dmero
formado por una cadena alfa y otra beta. Se expresa en los linfocitos T
restringidos por el MHC clase I y tambin participa en el desarrollo de los
timocitos.

4.3 Poblaciones de linfocitos T

Existen dos grandes poblaciones de linfocitos T: las que portan el receptor alfa-
beta y las que tienen el receptor gama-delta. Las clulas T alfa-beta son las ms
abundantes (95%) y mejor conocidas, mientras que las gama-delta, que
representan el 5% restante, se conoce menos su biologa. En la poblacin alfa-
beta se distinguen varias subpoblaciones: las CD4+, las CD8+ y, ms
recientemente, las NKT. Las clulas T CD4+ llamadas tambin ayudadoras o Th
(del ingls helper) han sido ampliamente estudiadas y se caracterizan por su
capacidad para producir citoquinas que ayudan en la realizacin de diversas
funciones inmunitarias; se clasifican en efectoras y reguladoras segn activen o
supriman dichas respuestas inmunitarias. Las clulas T efectoras, segn el perfil
de citoquinas que producen, se clasifican en: Th1, Th2, Th17 y ThF. Las clulas
CD4+ reguladoras que, constituyen un tpico de intenso inters investigativo en la
actualidad, se han clasificado en naturales e inducibles; estas ltimas han sido
agrupadas en Th3 y Tr1. Las clulas T CD8+, por su parte, se conocen
ampliamente por sus funciones citotxicas; existen, no obstante, investigaciones
recientes que han identificado algunos subgrupos de linfocitos T CD8+ con
funciones reguladoras.

4.4 Poblaciones de clulas T de la inmunidad innata
La poblacin de linfocitos T gama-delta se les considera parte de la inmunidad
innata porque actan como primera lnea de defensa frente a un limitado nmero
de microbios, por ello se dice que tienen diversidad restringida, es decir, que su
receptor antignico, a diferencia del de las clulas alfa-beta, est limitado al
reconocimiento de pocos antgenos. Estos linfocitos se localizan preferentemente
dentro de los epitelios donde unen antgenos sin necesidad de ser presentados.
A las clulas NKT se les llama as porque expresan marcadores propios de las
clulas NK como las protenas NK 1.1 y Ly-49, y de los linfocitos T como el CD3. A
estas clulas tambin se les considera parte de la inmunidad innata porque actan
en la primera lnea de defensa frente a un limitado nmero de microbios que
incluyen mycobacterias y salmonellas, entre otros. Las clulas NKT reconocen
antgenos de naturaleza lipdica presentados por molculas CD1d.

4.5 Subpoblaciones de clulas T efectoras CD4+
Por el perfil de citoquinas que producen se reconocen en la actualidad al menos 4
subgrupos de clulas T CD4+ con funciones efectoras. Las clulas Th1 se
caracterizan por producir las citoquinas IL-2 e IFN-gama; a travs de estas
citoquinas las clulas Th1 activan macrfagos, clulas NK y linfocitos T CD8+ por
lo que tienen un papel preponderante en la defensa contra patgenos
intracelulares. Estas clulas tambin provocan dao tisular, y estn asociadas al
desarrollo de enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 y la esclerosis
mltiple cuyo principal mecanismo de lesin tisular lo ejerce la inmunidad mediada
por clulas.
En cambio, las citoquinas que caracterizan a la subpoblacin Th2 son la IL-4, IL-5,
IL-9, IL-13 e IL-25; estas citoquinas movilizan y activan eosinfilos, basfilos,
mastocitos y linfocitos B por lo que las clulas Th2 participan en la inmunidad
sistmica y de las mucosas actuando en el control de patgenos extracelulares.
Adems, estn implicadas en la patognesis de las enfermedades alrgicas.
Ms recientemente se han caracterizado otras subpoblaciones de clulas T
efectoras CD4+, una de ellas es la Th17 que se caracteriza por producir IL-17 y
otras citoquinas como IL-6 y TNF alfa. Las clulas Th17 regulan los procesos
inflamatorios agudos por lo que, en conjunto con los neutrfilos, son efectivas en
el control de infecciones por grmenes extracelulares. A nivel patolgico, se han
implicado en el desarrollo de artritis experimental y esclerosis mltiple.
La otra subpoblacin de reciente descripcin son las clulas ThF; recibieron esta
denominacin porque se ubican en la periferia de los folculos linfoides donde
proveen ayuda a las clulas B vrgenes para que se activen, produzcan
anticuerpos y se formen centros germinales.

4.6 Subpoblaciones de clulas T reguladoras CD4+
Las clulas T reguladoras CD4+ se clasifican en naturales e inducibles. Las
naturales maduran y se diferencian en el timo y se reconocen por la expresin de
los marcadores CD4, CD25 y FOXP3. El CD25 es la cadena alfa del receptor de la
IL-2 y FOXP3 corresponde a un factor de transcripcin que funciona como el
principal regulador del desarrollo de las clulas T reguladoras. Entre las funciones
llevadas a cabo por esta subpoblacin se pueden citar: inhibicin de la produccin
de IL-2, de la diferenciacin y la expansin de las clulas T efectoras y reduccin
de la capacidad coestimuladora de las clulas dendrticas y otras clulas
presentadoras de antgenos. Las inducidas, en cambio, se diferencian en la
periferia bajo el estmulo de ciertas citoquinas; se reconocen dos subpoblaciones
de clulas T reguladoras inducidas cada una de las cuales es positiva para la
expresin de CD4 y CD25 y un porcentaje importante carece de la expresin de
FOXP3, son ellas las clulas Th3 y las Tr1. Las Th3 son inducidas bajo la
estimulacin del factor de crecimiento transformante beta, citoquina que es a su
vez la responsable de las acciones supresoras de estas clulas. Las clulas Tr1
se inducen por el estmulo de la IL-10, citoquina que al mismo tiempo ejerce las
acciones reguladoras de las clulas Tr1.

4.7 Clulas T efectoras CD8+
A las clulas T CD8+ se les conoce ampliamente por su importante actividad
citotxica contra clulas infectadas por virus y clulas tumorales; estas funciones
la llevan a cabo por su capacidad para producir IL-2, perforinas y gramzimas.
Como se aprecia en el grfico, las molculas de perforina se incrustan en la
membrana de la clula que va a ser destruida y forman un poro; a travs de este
poro ingresan molculas de gramzimas las cuales desencadenan la muerte en la
clula diana. Las clulas T CD8+ tambin estn relacionadas con la produccin de
dao tisular y el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes.

4.8 Subpoblaciones de clulas T reguladoras CD8+
Recientemente se han identificado algunas subpoblaciones de clulas T CD8+
que muestran capacidad para suprimir las respuestas inmunitarias. Una de ellas,
las clulas CD8+, CD28- inhiben la expresin de molculas coestimuladoras como
CD80, CD86, CD54 y CD58. Otra subpoboblacin, las clulas CD8+, CD122+
inhiben la activacin de las clulas T llevada a cabo por la IL-2

4.9 Efectos de las clulas T reguladoras
Las clulas T reguladoras cumplen importantes papeles en el control de las
respuestas inmunitarias, por lo que algunos de sus efectos son favorables,
mientras que otros son perjudiciales. Entre los favorables se pueden citar el
mantenimiento del equilibrio de las diferentes poblaciones de linfocitos T, la
prevencin de enfermedades autoimunes, la aceptacin de los rganos
trasplantados y la aceptacin del feto por parte de la madre. Los siguientes son
algunos de los efectos perjudiciales que pueden provocar: favorecen el
crecimiento de tumores, favorecen el desarrollo de enfermedades infecciosas y
disminuyen la intensidad de las respuestas inducidas por vacunas.

4.10 Ontogenia de los linfocitos T
Las clulas que van a dar origen a los linfocitos T llegan al timo procedentes de la
mdula sea y el hgado fetal. Estas clulas ingresan a travs de la cpsula del
timo y se ubican en la corteza del rgano. En este momento las clulas no han
iniciado el rearreglo de los genes que codifican para las protenas que hacen parte
del TCR, y tambin carecen de los correceptores CD4 y CD8, motivo por el cual se
les conoce con el nombre de timocitos doble negativos (se denomina timocito a
toda clula inmadura que se est desarrollando en el timo). A partir de este
momento comienza el rearreglo del TCR, y las clulas que llegan a rearreglar las
cadenas gama-delta se convierten en la poblacin de linfocitos T gama-delta, los
cuales salen del timo y se ubican en los epitelios donde cumplen sus funciones
efectoras. Los timocitos que alcanzan a rearreglar el TCR alfa beta se mueven
hacia el interior de la corteza tmica e ingresan al estadio doble positivo porque
adquieren la expresin de los dos correceptores, tanto el CD4 como el CD8. Un
grupo de estos timocitos doble positivos experimentan procesos de seleccin
positiva o negativa. Ya en la mdula tmica, algunos de los timocitos doble
positivos que son seleccionados positivamente retienen la expresin del CD4,
pierden la del CD8, y se convierten por tanto en clulas T CD4+, las cuales salen
del timo e ingresan a los rganos linfoides perifricos donde exhiben funciones
ayudadoras. Otros timocitos doble positivos que han experimentado seleccin
positiva retienen la expresin del CD8, pierden el CD4, y se convierten por tanto
en linfocitos T CD8+; estos muestran en la periferia actividad citotxica.
Finalmente, un grupo minoritario de linfocitos doble positivos pierden la expresin
de ambos correceptores, adquieren la expresin de otros correceptores y se
convierten en la subpoblacin de linfocitos NKT.

4.11 Procesos de seleccin de los timocitos
El timo es el rgano donde maduran, se diferencian y se educan los precursores
de los linfocitos T, o sea los timocitos, hasta convertirse en clulas completamente
funcionales. Slo una fraccin pequea, alrededor del 5%, de los timocitos que
llegan al timo alcanza su maduracin completa y salen de este rgano a cumplir
sus funciones efectoras o reguladoras en los rganos linfoides sucundarios y
terciarios. En el 95% restante se activa un programa de muerte celular. Los
procesos que les permiten los timocitos sobrevivir y salir del timo o morir en l se
conocen con el nombre de seleccin positiva y seleccin negativa y dependen
de la interaccin exitosa que tenga el timocito doble positivo con un complejo
pptido- molcula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o II y de la
afinidad y/o avidez con la que se establece esa unin.
Los timocitos que son seleccionados positivamente se unen con afinidad baja, es
decir, dbilmente a un complejo pptido-molcula MHC propios presente en una
clula presentadora de antgenos, usualmente una clula epitelial de la corteza
tmica. El fenotipo del linfocito va a depender de la clase de molcula con la que el
timocito interacte; as los timocitos doble positivos CD4+CD8+ que se unen a una
molcula MHC clase I pierden el CD4 y se convierten en linfocitos T CD8+, y los
que reconocen una molcula MHC clase II pierden el CD8 y se convierten en
linfocitos T CD4+. En la figura A se aprecia que el timocito interacta con una
clula epitelial tmica que porta una molcula MHC clase II, por tanto se convierte
en un linfocito T CD4+ que tiene funciones ayudadoras. Los correceptores CD4 y
CD8 a travs de sus colas citoplasmticas se asocian a una protena tirosina
kinasa llamada Lck; el CD4, por un lado, recluta y activa mayor cantidad de Lck
que el CD8, y por el otro, la activacin de seales intracelulares generadas por Lck
cuando est asociada al CD4 es ms sostenida, mientras que las mismas seales
generadas por la Lck asociada al CD8 son ms interrumpidas. Las diferentes
cinticas de activacin que se suscitan a travs de cada uno de los correceptores
activan tambin diferentes factores de transcripcin que resultan decisivos para
que el timocito doble positivo finalmente pierda un correceptor y conserve el otro.
La interaccin exitosa con el complejo pptido- molcula MHC es esencial para la
supervivencia del timocito puesto que aquellos timocitos que no logran unirse a
este complejo dejan de recibir seales de supervivencia y mueren por apoptosis.
Este evento se muestra en la figura B.
En la figura C se ilustra el mecanismo de seleccin negativa. En este caso los
timocitos doble positivos se unen con alta afinidad o alta avidez a un complejo
pptido molcula MHC clase II expresado en una clula presentadora de
antgenos del timo, en particular una clula dendrtica o una clula epitelial de la
mdula tmica. La interaccin fuerte que se establece provoca la muerte por
apoptosis del timocito; en el desencadenamiento de este programa de muerte
interviene al parecer la activacin explosiva y transitoria de algunas protenas
intracelulares de la familia de las MAP kinasas como ERK, JNK y p38. Sin
embargo, no todas las uniones de alta afinidad conducen a la muerte de los
timocitos; de hecho, la seleccin de un repertorio completamente funcional de
clulas T reguladoras en el timo tambin se hace mediante el establecimiento de
enlaces de alta afinidad. La seleccin negativa y la consecuente delecin clonal
constituye uno de los mecanismos de tolerancia central mediante el cual se
eliminan clonas de clulas T potencialmente autorreactivas.

4.12 Activacin de los linfocitos T
A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T, quiz con la nica excepcin de la
poblacin gama-delta, son incapaces de reconocer antgenos en su forma nativa.
Estos deben ser procesados y convertidos a fragmentos peptdicos en las clulas
presentadoras de antgenos, las cuales presentan dichos pptidos a los linfocitos
T unidos a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I o clase II.
Se acepta hoy que para que los linfocitos T puedan activarse se requieren dos
seales; la primera seal est dada por la interaccin entre el TCR y el pptido
antignico unido a la molcula MHC presente en la clula presentadora de
antgenos; la segunda seal es dada por la interaccin entre otras protenas
presentes en la membrana de ambas clulas, y que en conjunto se conocen como
molculas coestimuladoras; tambin hace parte de esta segunda seal diversas
citoquinas como la IL-2. Algunas de las molculas coestimuladoras son el CD28
que interacta con protenas de la familia B7 y el CD40 ligando que se une al
CD40. En condiciones de coestimulacin suficiente los linfocitos T se activan
completamente, proliferan, producen citoquinas y se diferencian en clulas T de
memoria sobreviviendo por tiempos prolongados. Cuando slo se da la primera
seal o en condiciones de coestimulacin insuficiente los linfocitos T no se activan,
entran en un estado de quietud funcional llamado anergia, inducen estados de
tolerancia o mueren.

4.13 Molculas coestimuladoras

Superfamilia del CD28
Las molculas coestimuladoras que se expresan en la membrana de los linfocitos
T pueden agruparse en dos grandes familias: la superfamilia del CD28 y la
superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral. La superfamilia del
CD28 est integrada por el CD28 y otras protenas relacionadas que al interactuar
con molculas presentes en las clulas presentadoras de antgenos inducen tanto
estados de activacin como de inhibicin. Los miembros de esta superfamilia ms
antiguamente conocidos son el CD28 y CTLA-4; en fechas ms recientes se han
identificado las protenas ICOS, PD-1 y BTLA. CD28 se une las molculas CD80 y
CD86 promoviendo estados de activacin. En cambio, CTLA-4, cuyos ligandos
son las mismas molculas CD80 y CD86, enva potentes seales de inhibicin a la
clula T. ICOS que significa en ingls coestimulador inducible se une a su ligando
ICOSL promoviendo la activacin celular. La protena PD-1, mediante su ligacin a
PDL-1 y PDL-2 promueve nicamente estados de inhibicin. Por su parte, el ms
reciente miembro de esta superfamilia la protena BTLA si se une a LIGHT activa a
los linfocitos T y si se une a HVEM, que sirve como receptor del virus del herpes
simplex tipo 1, los inhibe.
Los miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral que se
expresan en la membrana de los linfocitos T son CD27 el cual se liga a CD70;
OX40 cuyo ligando es OX40L; 41BB que se une a 41BBL y el CD40 ligando que
interacta con CD40. Por regla general, los miembros de esta superfamilia envan
seales activadoras; slo 41BB puede proveer seales inhibidoras adicionales
cuando se une a su ligando en la clula presentadora de antgenos.
4.14 Seales coestimuladoras importantes
El CD28, mediante su unin a las molculas CD80 y CD86, regula las seales que
se inducen por la estimulacin del TCR. Estas seales son entre otras la
promocin del metabolismo de la glucosa, la produccin de altos niveles de
citoquinas, la resistencia a la muerte celular programada y la generacin y
expansin de clulas T de memoria.
CTLA-4, al unirse a CD80 y CD86, bloquea selectivamente la regulacin de genes
mediada por CD28. Por tanto, CTLA-4 es un potente inhibidor de las clulas T, es
parte del mecanismo de supresin utilizado por las clulas T reguladoras, y
provoca adems seales negativas en las clulas presentadoras de antgenos
La interaccin entre CD40 y CD40L es crtica para la expansin de las clulas B,
la produccin de anticuerpos y el cambio de clase; regula positivamente la
expresin de CD80 y CD86 y es importante para el control de infecciones por
bacterias, virus y parsitos intracelulares.

4.15 Transduccin de seales a travs del TCR
El reconocimiento del pptido antignico por parte del TCR desencadena la
activacin de una serie de molculas intracelulares en los linfocitos T que
culminan en una variedad de efectos como la produccin de citoquinas, la
proliferacin, la diferenciacin y la expresin de molculas como CD40L y FasL.
Estas molculas intracelulares se activan en cascada e incluyen eventos
tempranos, intermedios y tardos. Los primeros eventos que se producen despus
del reconocimiento del antgeno corresponden a procesos de fosforilacin
ejercidos por enzimas tirosina kinasa entre las que se cuentan lck y fyn;
seguidamente se activa la tirosina kinasa ZAP-70 la cual se traslada a los motivos
ITAM presentes en las colas citoplasmticas de los polipptidos que conforman el
CD3 y las cadenas zeta. ZAP-70 emprende una serie de fosforilaciones que
incluyen diversas protenas adaptadoras como Slp-76 y LAT, las cuales conducen
a la activacin de blancos como la enzima fosfolipasa C gama 1 y la va Ras. La
fosfolipasa C convierte a los fosfolpidos de membrana en diacilglicero (DAG) e
inositol- 3- fosfato (IP3). DAG activa a la protena kinasa C la cual activa al factor
de transcripcin NFkB. El IP3 aumenta los niveles intracelulares de calcio, in que
activa la protena calcineurina que a su vez acta sobre el factor de transcripcin
NFAT, activndolo. Por el lado de Ras, se activa la va de las MAP kinasas,
protenas que activan al factor de transcripcin AP-1. NFAT, NFkB y AP-1 se
translocan al ncleo donde activan la transcripcin de genes que promueven los
sealados efectos de produccin de citoquinas, proliferacin, diferenciacin y
expresin de CD40L y FasL.
VI. REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE
1. CITOQUINAS
De una forma general, las citoquinas pueden definirse como protenas producidas
por las clulas del sistema inmunitario que median y regulan las acciones de este
sistema. Aunque predominan las acciones autocrina y paracrina, bajo
determinadas circunstancias las citoquinas tambin ejercen acciones endocrinas.

1.1 Caractersticas generales de las citoquinas
Una serie de caractersticas generales distinguen a las molculas biolgicas
llamadas citoquinas:
- Se secretan en cantidades pequeas y sus acciones suelen ser breves y
autolimitadas
- Las acciones de las citoquinas son tambin redundantes y pleiotrpicas; el
concepto de redundancia se refiere a que una misma accin biolgica puede ser
ejercida por varias citoquinas, y el pleiotropismo indica que una citoquina puede
tener mltiples acciones biolgicas. Asimismo, es usual que las citoquinas
constituyan redes en las que unas citoquinas influencian las acciones de otras.
- Las citoquinas pertenecen a diferentes familias estructurales de protenas, y
teniendo en cuenta su estructura son clasificadas en citoquinas tipo I, tipo II y
quimioquinas.
- Las citoquinas intervienen en diferentes procesos de las respuestas inmunitarias:
hematopoyesis, activacin celular, diferenciacin, migracin, etc.

1.2 Nomenclatura de las citoquinas
Existen diferentes formas de llamar a las citoquinas:
Uno de los grupos ms numerosos recibe la denominacin de interleuquina, que
se abrevia IL. Este grupo comprende desde la IL-1 hasta la de ms reciente
identificacin la IL-33
Otra manera de llamarlas es bajo la denominacin de interferones, este nombre
obedece a la capacidad que tienen estas protenas de interferir con la replicacin
viral y se abrevia IFN. Los interferones se clasifican en tipo I que incluye al
interferon alfa y al beta e interferones tipo II, cuyo nico miembro es el interferon
gama.
El nombre de factor de necrosis tumoral se debe a la propiedad de estas
citoquinas por afectar el riego sanguneo de los tumores y provocar necrosis. A
este grupo pertenece el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y TNF beta.
En algunas citoquinas predominan las acciones hematopoyticas, y por ello se les
conoce con el nombre de factores estimulantes de colonias, abreviado CSF.
Son miembros de este grupo el factor estimulante de colonias de granulocitos o G-
CSF, el factor estimulante de colonias de monocitos, o M-CSF y el factor
estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF).
Hay algunas citoquinas que reciben la denominacin de factor de crecimiento
transformante, abreviado TGF. Pertenecen a este grupo el TGF alfa y el TGF
beta.
El grupo de las quimioquinas, nombre que deriva de la capacidad de estas
molculas por estimular la quimiotaxis, es el ms numeroso, habindose
identificado hasta la fecha alrededor de 50. Las quimioquinas pertenecen a una
misma familia estructural que se caracteriza por la presencia de uno o ms
residuos de cistena conservados. Se clasifican en C quimioquinas si slo poseen
un nico residuo de cistena conservado; CC quimioquinas si tienen dos residuos
de cistenas adyacentes; CXC si tienen dos residuos de cistenas pero estn
separados por otro aminocido cualquiera y CX3C quimioquinas si tres
aminocidos separan a las dos cistenas conservadas. Adems de la quimiotaxis
las quimioquinas tambin participan activamente en los procesos de
embriognesis, organognesis, hematopoyesis y migracin de los leucocitos a
travs de los diferentes rganos linfoides



1.3 Funciones de algunas citoquinas
1.3.1 Citoquinas con acciones predominantes en la inmunidad innata
Entre las ms importantes citoquinas que ejercen sus acciones en las respuestas
inmunitarias innatas se encuentran el TNF alfa, la IL-1, la IL-6 y los interferones
tipo I.
El TNF alfa es producido principalmente por macrfagos y linfocitos T. Interviene
en las respuestas inflamatorias provocando la activacin de neutrfilos y clulas
endoteliales; tambin induce fiebre y sntesis de protenas de fase aguda. El TNF
alfa es la principal citoquina involucrada en el desencadenamiento del shock
sptico. Bajo determinadas circunstancias puede provocar caquexia y muerte
celular programada.
Las principales fuentes celulares de la IL-1 son los macrfagos y las clulas
endoteliales. Esta citoquina, cuyas acciones biolgicas son semejantes a las del
TNF alfa, orquesta muchos de la constelacin de efectos que hacen parte de las
respuestas inflamatorias agudas. Por tanto, la IL-1 provoca la activacin de
neutrfilos y clulas endoteliales e induce fiebre y sntesis de protenas de fase
aguda.
La IL-6 es producida principalmente por macrfagos, clulas endoteliales y
linfocitos T. Se considera una citoquina efectora de las respuestas inflamatorias
agudas induciendo la sntesis de protenas de fase aguda. Tambin sirve de
puente entre la inmunidad innata y la adaptativa al favorecer la proliferacin de
clulas plasmticas productoras de anticuerpos.
Los interferones tipo I los producen muchos tipos de clulas nucleadas,
incluyendo macrfagos y fibroblastos. Tienen un efecto crucial en las respuestas
inmunes contra los virus ya que impiden la replicacin viral, activan las clulas NK
y aumentan la expresin de molculas MHC clase I.

1.3.2 Citoquinas con acciones predominantes en la inmunidad adaptativa
La IL-2, IL-4, IL-5 e IFN gama son algunas de las citoquinas cuyas acciones
predominan en la inmunidad adaptativa.
La IL-2 es producida por linfocitos T. En general, la IL-2 es un factor de
crecimiento que provoca la activacin y proliferacin de clulas T, clulas NK y
linfocitos B.
La IL-4 es producida principalmente por linfocitos T y mastocitos. Favorece el
cambio de isotipo a anticuerpos IgE, es la citoquina inductora de las respuestas
Th2, y es un potente inhibidor de macrfagos.
La IL-5 es producida por linfocitos T. Es el principal factor de crecimiento de
eosinfilos participando en los procesos de maduracin y activacin de estas
clulas. Tambin induce la proliferacin de linfocitos B y la sntesis de IgA.
Las principales fuentes de IFN gama son los linfocitos T y las clulas NK. El IFN
gama es una citoquina pleiotrpica con importantes funciones en el control de
infecciones por gmenes intracelulares y las respuestas inmunes celulares; el IFN
gama entonces activa macrfagos, induce el cambio de isotipo a subclases de
IgG, favorece directa e indirectamente la diferenciacin de linfocitos T CD4+
vrgenes en clulas Th1 y aumenta la expresin de molculas MHC clase I y clase
II.

1.3.4 Estmulo de la hematopoyesis
Las principales citoquinas que estimulan la hematopoyesis son el Ligando c-kit, IL-
7, lL-3, GM-CSF, M-CSF y G-CSF.
El ligando del c-kit se expresa en las clulas del estroma de la mdula sea, y se
une a la molcula c-kit la cual est presente en la membrana de las clulas que
estn madurando en la mdula sea. El ligando del c-kit estimula todas las
poblaciones de la mdula sea.
La IL-7 es producida por las clulas de estroma de la mdula sea y por
fiobroblastos. Es el principal factor de maduracin de los linfocitos T y B.
La IL-3 la producen los linfocitos T. Estimula todas las poblaciones celulares que
maduran en la mdula sea.
GM-CSF es producido por linfocitos T, macrfagos, clulas endoteliales y
fibroblastos. Estimula la maduracin de granulocitos y monocitos.
M-CSF es producido por macrfagos, clulas endoteliales y fibroblastos. Estimula
la maduracin de monocitos.
G-CSF tambin es producido por macrfagos, clulas endoteliales y fibroblastos.
Estimula la maduracin de los granulocitos.

1.3.5 Citoquinas con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores

Las dos principales citoquinas con acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras
son la IL-10 y el TGF beta.
Las principales fuentes de IL-10 son los linfocitos T y los macrfagos. Esta
citoquina es un potente inhibidor de la proliferacin y activacin de los linfocitos T
y los macrfagos. Tambin induce la aparicin de ciertas poblaciones de clulas T
reguladoras.
El TGF beta tambin es producido por linfocitos T y macrfagos. Inhibe la
proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T y la activacin de macrfagos,
induce el cambio de isotipo a IgA e induce la diferenciacin de poblaciones de
clulas T reguladoras.

2. MUERTE CELULAR PROGRAMADA
La muerte celular programada constituye una cascada de eventos bioqumicos
internos que causan la muerte de las clulas bajo condiciones definidas, y cuyas
consecuencias son benficas para el organismo.

2.1. Causas para la eliminacin de las clulas
Las siguientes son algunas de las causas que provocan la eliminacin de las
clulas por muerte programada: nmero aumentado, diferenciacin inapropiada,
dao en el material gentico e infeccin.

2.2 Tipos de muerte celular
Adems de morir de manera programada las clulas tambin mueren de forma
accidental. A la muerte accidental se le llama comnmente necrosis; la necrosis
se caracteriza por la presencia de un factor externo desencadenante, la ruptura de
la membrana plasmtica y la subsecuente reaccin inflamatoria. En la actualidad
se distinguen dos tipos de muerte celular programada: apoptosis y necrosis. La
apoptosis se caracteriza por la activacin de proteasas intracelulares llamadas
caspasas, y por la aparicin de una serie de cambios estructurales que incluyen la
condensacin y fragmentacin del ADN, el cambio en la orientacin de los lpidos
de la membrana y la formacin de cuerpos apoptticos que luego son fagocitados.
En cambio, en la muerte programada por necrosis caractersticamente hay
inhibicin de caspasas y activacin de la protena RIP.

2.3 Papel de la muerte celular programada en la funcin inmunolgica
La apoptosis interviene en eventos tan importantes de la funcin inmune como la
seleccin de linfocitos T en el timo, el mantenimiento del equilibrio de los linfocitos
en la periferia, la citotoxicidad ejercida por linfocitos T y clulas NK, la
homeostasis de los linfocitos B y de las clulas dendrticas.
Se ha visto que la necrosis programada ejerce un efecto inmunomodulador en las
clulas infectadas por virus y en la muerte de clulas infectadas en las cuales se
ha inhibido la apoptosis.

2.4 Sealizacin en la muerte celular programada
Los eventos bioqumicos que conducen a la muerte celular programada pueden
iniciarse por la interaccin de receptores con sus ligandos en la membrana de
otras clulas o a travs de la activacin de protenas presentes en el citosol, en la
mitocondria o en el ncleo. En cuanto a las protenas de membrana
desencadenantes de muerte celular se reconocen dos familias importantes: Fas y
el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF-R). La unin de Fas con la
protena Fas ligando (FasL) presente en la membrana de otras clulas, activa a la
caspasa 8, la cual activa otras molculas que inducen la liberacin de citocromo C
por parte de las mitocondrias; el citocromo C activa al complejo formado por la
caspasa 9 y Apaf-1; este complejo activa a la caspasa 3, la que da inicio a los
cambios estructurales propios de la apoptosis. La sealizacin a travs del TNF-R
incluye la activacin de las protenas TRAF las cuales conducen a la activacin de
la va MAP kinasa. Por la va del TNF-R tambin se activa la protena RIP, la que
por un lado puede conducir a la muerte por necrosis programada, y por el otro
llevar a la activacin del factor de transcripcin NFkB; las vas de las MAP kinasas
y NFkB favorecen la transcripcin del DNA.

2.5 Enfermedades asociadas a apoptosis
Est bien documentado que las alteraciones en la apoptosis pueden conducir a
diversas enfermedades; en algunos casos las enfermedades son producto de
inhibicin de la apoptosis, mientras que en otros casos las enfermedades son
consecuencia de un exceso de apoptosis.
La apoptosis se inhibe o disminuye en diversos tipos de cncer como el colo-
rectal, glioma, heptico, neuroblastoma, de prstata, leucemias y linfomas. En
estos casos las clulas permanecen vivas ms tiempo del necesario y se pueden
transformar en malignas.
En ciertas enfermedades autoinmunes como la miatenia gravis y el lupus
eritematoso sistmico las clulas que sobreviven ms del tiempo necesario
pueden afectar los tejidos propios conduciendo al dao autoinmune
El asma bronquial y la enfermedad intestinal inflamatoria tambin representan
ejemplos de trastornos en los cuales la apoptosis puede estar inhibida
Algunos virus como los adenovirus y los baculovirus pueden inhibir la apoptosis
para favorecer los procesos de replicacin viral en las clulas.
La muerte exagerada por apoptosis participa en los mecanismos patognicos de
enfermedades como el SIDA (los linfocitos T infectados y no infectados mueren
por apoptosis); en algunas enfermedades neurodegenerativas como Alzhmeir,
Parkinson y la esclerosis lateral amiotrofica hay destruccin de neuronas en
determinadas localizaciones del sistema nervioso lo que provoca los signos y
sntomas caractersticos. Algunas enfermedades hematolgicas como la anemia
aplsica y la deficiencia de glucosa- 6- fosfato deshidrogenasa tambin se
acompaan de exceso de apoptosis. Adems, algunos trastornos en los que se
presenta dao tisular como el infarto al miocardio y los accidentes
cerebrovasculares tambin ocurren exceso de apoptosis.



2.6 Tcnicas para demostrar la apoptosis
Las clulas apoptticas pueden evaluarse por distintos mtodos. La microscopa
ptica y electrnica permite visualizar cambios morfolgicos como la condensacin
de la cromatina. Las tcnicas basadas en electroforesis resultan tiles para
observar el patrn de fragmentacin del ADN. La citometra de flujo es de mucha
ayuda en la evaluacin de las clulas apoptticas; si estas se tien con yoduro de
propidio se pueden apreciar los cambios en el ncleo y la tincin con anexina V
permite evaluar los cambios que ocurren en la membrana.

3. TOLERANCIA INMUNOLGICA
La tolerancia inmunolgica es un estado fisiolgico que se caracteriza porque el
sistema inmune no reacciona destructivamente contra sus propios componentes o
contra antgenos que se han introducido en el mismo.

3.1 Tolerancia central y tolerancia perifrica
La tolerancia puede inducirse en los rganos linfoides primarios, mdula sea y
timo, recibiendo la denominacin de tolerancia central, o tambin puede ocurrir en
los rganos linfoides secundarios, en este ltimo caso se llama tolerancia
perifrica. Por diferentes mecanismos los linfocitos B y T experimentan tolerancia
central. En la mdula sea los linfocitos B pueden hacerse tolerantes por dos
mecanismos: uno es la edicin del receptor antignico, fenmeno que consiste en
la modificacin de las cadenas variables del BCR, y el otro es la delecin clonal,
proceso mediante el cual las clulas B autorreactivas mueren por apoptosis. En el
timo, los linfocitos T se hacen tolerantes por seleccin negativa, esto es, la muerte
por apoptosis de las clulas T autorreactivas, y tambin se generan poblaciones
de clulas T reguladoras naturales.
Diversos mecanismos tambin son responsables de la tolerancia a nivel
perifrico. En los rganos linfoides secundarios los linfocitos B sufren anergia, o
sea, se inactivan funcionalmente y tambin experimentan delecin clonal. Los
mecanismos que explican la tolerancia de los linfocitos T a nivel perifrico son la
muerte inducida por la activacin, la anergia, la induccin de clulas T reguladoras
CD4+ y CD8+ y la expresin de la enzima IDO o indolamina 2, 3 dioxigenasa; esta
enzima es producida por algunas poblaciones de clulas dendrticas y hace que
las clulas T no puedan activarse al catabolizar el triptfano, un aminocido
esencial para el crecimiento de dichas clulas.

3.2 Tolerancia de la madre al feto
Debido a que el 50% de la constitucin gentica del feto proviene del padre, la
madre debe desarrollar mecanismos de tolerancia que eviten el rechazo de su
hijo; por ello la placenta constituye un rgano inmunoprivilegiado. Son varios los
mecanismos que hacen de la placenta un rgano inmunoprivilegiado:
- Expresa molculas HLA G y HLA E. Estas molculas controlan la vascularizacin
de la decidua materna, e inhiben la activacin de las clulas NK
- La placenta no expresa antgenos HLA clsicos. Este hecho hace que los
linfocitos T no se activen
- Expresa la enzima IDO la cual depriva de triptfano a las clulas T efectoras
- Tiene presencia de clulas T reguladoras
- La placenta tambin expresa Fas ligando, molcula que induce la apoptosis de
las clulas que ingresan a este rgano.
- Produce hormonas y citoquinas inmunosupresoras como la progesterona y la IL-
10 y el TGF beta.
VII. RESPUESTA INMUNE CONTRA AGENTES INFECCIOSOS
Las infecciones causan la muerte cada ao a 17 millones de personas en todo el
mundo, destacndose como principales causas de muerte las infecciones
respiratorias y diarreicas agudas, el sida, la tuberculosis y la malaria.

1. RESPUESTA INMUNE CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES
Como su nombre lo indica, las bacterias extracelulares viven y se replican en el
medio extracelular. Estas bacterias suelen producir infecciones agudas, causando
dao ya sea de manera directa o por medio de toxinas. Las bacterias
extracelulares alteran el hemograma produciendo leucocitosis con neutrofilia.
1.1 Mecanismos de respuesta inmunitaria contra las bacterias extracelulares
Los principales mecanismos de la respuesta inmune innata que controlan las
bacterias extracelulares son las barreras naturales como la piel, las mucosas, las
secreciones, los cilios, el pH etc; la fagocitosis especialmente por neutrfilos y la
activacin del sistema del complemento. El componente de la inmunidad
adaptativa ms importante en el control de las bacterias extracelulares son los
anticuerpos; ms recientemente, se ha identificado la poblacin de clulas Th17
como un subgrupo importante en las respuestas inflamatorias agudas y el control
de la infecciones por bacterias extracelulares.
Este grfico ilustra los mecanismos de respuesta inmune contra bacterias
extracelulares
Los antgenos bacterianos se unen al receptor antignico de los linfocitos B, los
cuales al recibir la ayuda de las clulas T se transforman en clulas plasmticas;
estas producen grandes cantidades de anticuerpos. Los anticuerpos tienen la
propiedad de controlar las infecciones neutralizando los antgenos bacterianos,
opsonizando partculas para facilitar su fagocitosis y activando el sistema del
complemento. El sistema del complemento activo tambin opsoniza bacterias,
propicia los procesos de quimiotaxis e inflamacin y provoca la lisis de las
membranas bacterianas.

1.2 Mecanismos de evasin de las bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares usan diversos mecanismos para evadir las respuestas
inmunitarias; poseen potentes factores de virulencia que incluyen entre otros a las
adhesinas, fimbrias y proteasas. Asimismo, algunas poseen una cpsula que
resiste la fagocitosis, o se cubren de residuos de cido silico para evitar la
activacin del sistema del complemento; tambin producen enzimas como la
catalasa que elimina los radicales libres del oxgeno, y otras tienen la facultad de
variar sus antgenos para evitar ser reconocidas por los anticuerpos y los linfocitos
T.



2. RESPUESTA INMUNE CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES
Como su nombre lo indica, las bacterias intracelulares pueden vivir y replicarse
dentro de las clulas; algunas se llaman facultativas porque tienen la propiedad de
vivir tanto dentro como fuera de ellas, mientras que otras se denominan estrictas
porque slo pueden replicarse en el medio intracelular. A las estrictas pertenecen
los gneros de clamidias y rickettsias, y el resto de bacterias intracelulares entre
las cuales se incluyen las mycobacterias, salmonellas, brucellas etc, son
facultativas. Las infecciones producidas por bacterias intracelulares suelen ser
crnicas y se caracterizan por la formacin de granulomas. A diferencia de las
bacterias extracelulares, las bacterias intracelulares no poseen factores de
virulencia potentes, sino que el dao por lo general es causado por la respuesta
inmune del husped. Las infecciones por bacterias intracelulares se manifiestan
por diversas alteraciones en el hemograma que incluyen leucocitosis, leucopenia o
monocitosis.

2.1 Mecanismos de respuesta inmunitaria contra las bacterias intracelulares
Entre los ms importantes mecanismos de respuesta inmune innata contra las
bacterias intracelulares estn la fagocitosis, la actividad de las clulas NK, el
conjunto de procesos que ocurren en el interior de los macrfagos con fines
bactericidas, y que ahora se conocen con el nombre genrico de inflamasoma y la
activacin de los receptores que reconocen patrones antignicos como los
receptores semejantes a toll (TLR) y las protenas Nod. La inmunidad celular,
representada por linfocitos T CD4+ que activan macrfagos, constituye el principal
mecanismo de respuesta inmune adaptativa para el control de las bacterias
intracelulares; tambin participan, aunque en menor medida, los linfocitos T
citotxicos CD8+.
Este grfico ilustra los mecanismos de la respuesta inmune innata y adaptativa
que participan en el control de las infecciones por bacterias intracelulares. Una vez
que ingresan al organismo las bacterias son fagocitadas por los macrfagos; en el
interior de estos, las bacterias pueden ser controladas o destruidas, en cuyo caso
no producirn enfermedad o la misma ser autolimitada; o las bacterias se
replicarn y sobrevivirn en los macrfagos, situacin que conduce a la aparicin
de una enfermedad por lo general crnica. El componente innato de la inmunidad
contra bacterias intracelulares involucra la produccin por parte de los macrfagos
infectados de la citoquina IL-12; esta citoquina se une a su receptor en las clulas
NK y provoca la activacin de estas para que destruyan las clulas infectadas. Las
clulas NK activadas producen interfern gama, citoquina que provoca en los
macrfagos infectados la activacin de diversos procesos que permiten el control
de la replicacin bacteriana; entre los procesos activados por el interfern gama se
encuentran la fusin de los fagosomas (vesculas que contienen bacterias
fagocitadas) con los lisosomas (organelas que contienen abundantes enzimas
proteolticas); la estructura formada por la fusin de fagosomas y lisosomas se
llama fagolisosoma, y en ella las bacterias encuentran un medio hostil no slo por
la presencia de enzimas que pueden destruir sus paredes, sino tambin porque
este compartimiento es acidificado generando un medio corrosivo para las
bacterias. Dado que el hierro es un elemento clave para el crecimiento bacteriano,
los macrfagos activados por interfern gama pueden depletar las reservas
intracelulares de hierro mediante la unin de este metal a la lactoferrina; de esta
manera las bacterias quedan sin hierro disponible para su crecimiento y
replicacin. Adems de lo anterior, los macrfagos activan el sistema NADPH
oxidasa, complejo molecular que convierte el oxgeno molecular en radicales libres
como el anin superxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidoxilo; estos
radicales son altamente txicos para las paredes microbianas. Los macrfagos
tambin producen oxgeno ntrico, un derivado del aminocido L- arginina, que
tiene propiedades bactericidas. No obstante la importancia de este circuito innato
en el control de las infecciones por bacterias intracelulares, el adecuado control de
estas infecciones requiere la activacin de la inmunidad adaptativa; de hecho, la
IL-12 producida por los macrfagos activados tambin se une a su receptor
presente en los linfocitos T vrgenes y hace que estos adquieran un perfil Th1 de
secrecin de citoquinas; las clulas Th1 producen grandes cantidades de IFN
gama, IL-2 y TNF beta; el interfern gama producido por los linfocitos T es la
citoquina que de manera ms eficiente activa a los macrfagos desencadenando
los procesos de formacin y acidificacin del fagolisosoma, deplecin de hierro y
formacin de radicales libres del oxigeno y el nitrgeno, eventos que en conjunto
inhiben la replicacin bacteriana en el interior de los macrfagos.

2.2 Mecanismos de evasin por las bacterias intracelulares
Las bacterias intracelulares poseen sofisticados mecanismos para evadir las
respuestas inmunitarias; entre otros, se encuentran la inhibicin de la fagocitosis,
la inhibicin de la formacin del fagolisosoma, el escape temprano del fagosoma,
la inhibicin de la acidificacin del fagosoma, la inactivacin de los radicales libres
del oxgeno y la variacin antignica.
3. RESPUESTA INMUNE CONTRA VIRUS
Los virus son parsitos intracelulares obligados, esto significa que para poder
replicarse necesitan infectar clulas. Estos agentes pueden producir infecciones
agudas, como en el caso de los virus de la gripa; latentes, las cuales estn
representadas por virus de la familia herpes, y persistentes o crnicas, como la
infeccin producida por el VIH. Los virus causan dao por dos mecanismos
importantes: interfieren con la sntesis proteica al utilizar la maquinaria celular para
producir sus propios constituyentes, y provocan lisis celular en el caso de los virus
citopticos. La alteracin ms frecuente del hemograma causada por las
infecciones virales es la linfocitosis, llegndose a encontrar incluso en ciertas
circunstancias linfocitos atpicos.

3.1 Ciclo de vida de los virus en el organismo
Durante su ciclo de vida en el organismo los virus ocupan tanto el espacio
intracelular como el extracelular. Ingresan por una puerta de entrada que
usualmente corresponde a las superficies mucosas ya sea del tracto respiratorio,
digestivo o genital. Inicialmente se replican en las clulas de esos tractos y luego
alcanzan el torrente circulatorio dando lugar a una viremia primaria que se
caracteriza por contener pocas copias del virus; seguidamente invaden diversos
tejidos como msculos, hgado, bazo lugares donde ocurren otras rondas de alta
replicacin viral, por lo que al llegar nuevamente a la sangre producen una viremia
secundaria que se caracteriza por contener virus en grandes cantidades; a partir
de aqu pueden invadir otros tejidos como la piel, en el caso del virus de la
varicela, el rin apetecido por el hantavirus y el sistema nervioso central, lugar
por el que tiene tropismo el virus de la rabia.

3.2 Mecanismos de respuesta inmunitaria contra los virus
Diversos mecanismos de la inmunidad innata contribuyen al control de las
infecciones virales. Por ejemplo, los constituyentes fsicos y qumicos de las
barreras naturales como la piel y las mucosas dificultan el ingreso y la infeccin; la
fagocitosis ejercida principalmente por macrfagos tambin ayuda a evitar la
instauracin de infecciones virales; la actividad citotxica contra clulas infectadas
por virus por parte de la clulas NK constituye uno de los ms importantes
mecanismos de la inmunidad innata en el control de las infecciones virales; otro
mecanismo igualmente importante es la produccin de interferones tipo I por parte
de las clulas infectadas; estas citoquinas al actuar sobre las clulas infectadas y
sanas generan un estado antivrico, ya que activan molculas intracelulares con
capacidad de inhibir la sntesis proteica, y degradar el RNA de doble cadena viral.
El sistema del complemento tambin puede activarse y destruir las clulas
infectadas bajo ciertas circunstancias, como en el caso de virus cubiertos en cuyas
membranas contengan antgenos virales. Los receptores semejantes a toll
tambin ejercen un papel ya que hay patrones moleculares asociados a virus
como las secuencias CpG que son reconocidas por algunos de estos receptores.
Por su parte, la inmunidad adaptativa cumple un papel crucial en el control de las
infecciones virales, y el componente que se active depende de la ubicacin que
tenga el virus en determinados compartimientos del organismo; as, cuando los
virus estn fuera de las clulas son los anticuerpos los encargados de inactivarlos,
y cuando se hallan dentro de las clulas es la immunidad celular ejercida por la
activacin de clulas T citotxicas el componente inmunolgico ms importante en
el control de estas infecciones.
Este grfico ilustra los mecanismos de respuesta inmune contra los virus
Inmunidad innata: las clulas infectadas por virus producen interferones tipo I,
estas citoquinas pueden por un lado estimular clulas sanas y/o infectadas
induciendo en ellas la produccin de molculas cuyo efecto final es provocar la
inhibicin de la sntesis proteica y la degradacin del RNA de doble cadena viral,
por eso se dice que los interferones tipo I generan un estado antiviral. Adems, los
interferones tipo I activan a las clulas NK las cuales eliminan a las clulas
infectadas ejerciendo un efecto citotxico sobre ellas.
Inmunidad adaptativa. Componente humoral. Los antgenos virales se fijan al
receptor antignico de los linfocitos B, los cuales en respuesta producen
anticuerpos que tienen la capacidad de neutralizar los virus, activar el
complemento o facilitar la fagocitosis o la accin citotxica de clulas como las NK
contra estos agentes. Componente celular: las clulas T CD8+ reconocen
pptidos virales presentados en molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad clase I presentes en clulas infectadas, este hecho provoca su
activacin y la consecuente destruccin de la clula infectada.


3.3 Mecanismos de evasin de los virus
Los virus han desarrollado una gran variedad de mecanismos para evadir las
respuestas inmunitarias, entre los ms importantes se encuentran la variacin
antignica, la inhibicin de la expresin de molculas MHC clase I, la inhibicin de
las protenas que transportan pptidos TAP, la produccin de citoquinas
antiinflamatorias, la inmunosupresin, la inhibicin de la activacin de receptores
que reconocen patrones antignicos, la inhibicin de los interferones, la inhibicin
de la activacin de macrfagos y clulas NK y la inhibicin del complemento.

4. RESPUESTA INMUNE CONTRA PARSITOS
Los parsitos son organismos con ciclos de vida complejos, lo cual quiere decir
que para alcanzar su completo desarrollo atraviesan diferentes estadios
necesitando de huspedes intermediarios y definitivos. En general, las respuestas
inmunitarias contra los parsitos no suelen ser eficaces porque se trata de
organismos evolutivamente complejos que presentan diferentes estadios en su
desarrollo vital y disponen de diversos mecanismos para producir dao; por tanto,
tienden a producir infecciones crnicas. La eosinofilia, presente en infecciones por
helmintos, es una de las ms caractersticas alteraciones que causan los parsitos
en el hemograma.

4.1 Clasificacin de los parsitos
Los parsitos constituyen un grupo amplio y heterogneo de organismos, los hay
desde unicelulares hasta agentes que alcanzan varios metros de longitud. Los
unicelulares son protozoarios que pueden vivir en la luz intestinal, como es el caso
de amebas y Giardia, o infectar diferentes tejidos, como lo hacen Plasmodios,
Tripanosomas y Leishmanias. Los multicelulares pueden ser gusanos, tambin
llamados helmintos, los cuales se clasifican en cstodos como las tenias,
nemtodos como Ascaris y Uncinarias y tremtodos como fliarias y shistosomas.
Otro grupo de parsitos multicelulares infectan el exterior del cuerpo, se les
denomina por tanto ectoparsitos e incluyen los caros, piojos, pulgas y
garrapatas, entre otros.

4.2 Mecanismos de respuesta inmunitaria
La inmunidad innata participa en el control de las infecciones parasitarias
brindando la proteccin de las barreras naturales, la fagocitosis contra
protozoarios, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos que puede actuar contra
parsitos grandes como el Ascaris, la lisis causada por el complemento y, los
receptores semejantes a toll. Las respuestas adaptativas son igualmente variadas
e incluyen la accin de anticuerpos, macrfagos activados y clulas T citotxicas.
El grafico de la izquierda muestra el proceso de fagocitosis que hacen los
macrfagos sobre parsitos protozoarios como las amebas. A la derecha se ilustra
la citotoxicidad dependiente de anticuerpos que llevan a cabo los eosinfilos sobre
parsitos helmintos. La IgE especfica contra antgenos del helminto se une a
estos en la superficie del parsito, y por su fraccin Fc se liga a los receptores
para esta fraccin presentes en eosinfilos. La ligacin del receptor Fc para la IgE
del eosinfilo provoca la activacin de ste, y la consecuente liberacin de
grnulos que contienen enzimas que actan sobre la cutcula del parsito
provocando su muerte.

4.3 Perfil de citoquinas en la respuesta inmune contra parsitos
intracelulares
En las infecciones por parsitos intracelulares como la Leishmania el perfil de
citoquinas que se produce es decisivo para que el husped resista la infeccin, o
por el contrario sea susceptible. Si el husped es susceptible los macrfagos
infectados producen IL-4, citoquina que hace que las clulas T se diferencien en el
perfil Th2, estas producen ms IL-4, IL-5 e IL-10 que desactivan el macrfago y
permiten la supervivencia del parsito dentro de l. Por el contrario, si el husped
es resistente, los macrfagos infectados producen IL-12 la cual induce a las
clulas T a que se diferencien en clulas Th1, estas producen IFN gama, citoquina
que activa a los macrfagos para que maten al parsito.

4.4 Mecanismos de evasin de los parsitos
Los parsitos evaden las respuestas inmunitarias variando sus antgenos, como
en el caso de tripanosomas y plasmodios; tambin pueden perder sus antgenos
como lo hacen las entamoebas; resisten la activacin del complemento,
mecanismo utilizado por los esquitosomas e inducen estados de inmunosupresin.

5. RESPUESTA INMUNE CONTRA HONGOS
Los hongos constituyen organismos ubicuos que se hallan diseminados en la
tierra, el agua y el aire. Las infecciones que producen suelen ser crnicas; en las
ltimas dcadas se ha registrado un incremento notable en la frecuencia de stas
debido a los estados de inmunosupresin causados por la pandemia del sida, el
incremento en los trasplantes de rganos, en la utilizacin de catteres
intravenosos y en el uso de frmacos. Por las razones anotadas los hongos se
comportan usualmente como oportunistas, aunque tambin pueden ser patgenos
primarios. En el hemograma pueden producir alteraciones como linfocitosis y
monocitosis.

5.1 Clasificacin de las micosis
Las infecciones producidas por hongos o micosis se clasifican en superficiales o
cutneas, subcutneas y sistmicas. Las primeras estn representadas por la
ptiriasis versicolor, la candidiasis mucocutnea y las dermatofitosis. La
esporotricosis es un ejemplo de micosis subcutnea. Entre las micosis sistmicas
se encuentra la aspergilosis, criptococosis y candidiasis sistmica.

5.2 Mecanismos de respuestas inmunitarias
Las barreras naturales, la fagocitosis especialmente por neutrfilos y la activacin
del complemento constituyen importantes mecanismos de la inmunidad innata en
el control de las infecciones por hongos. Por ejemplo, la presencia de cidos
grasos en la piel, como el cido oleico tiene un papel protector. La activacin de
macrfagos por clulas T CD4+ constituye el principal mecanismo de la inmunidad
adaptativa en el control de las infecciones micticas, aunque tambin se ha visto
el efecto citotxico de las clulas CD8+.
En este grfico se aprecian los mecanismos de respuesta inmune contra los
hongos. A la izquierda se ilustra la fagocitosis que hacen los neutrfilos de las
levaduras. A la derecha se muestra la activacin de macrfagos por linfocitos T
CD4; como en el caso de infecciones por bacterias y parsitos intracelulares, la
infeccin de los macrfagos por hongos hace que estos liberen IL-12, citoquina
que promueve la diferenciacin de los linfocitos T en clulas Th1. Las clulas Th1
producen IFN gama que al actuar sobre los macrfagos los activa para que
destruyan al hongo.

5.3 Mecanismos de evasin
Los hongos disponen de factores de virulencia para evadir las respuestas
inmunitarias; entre estos se encuentran la capacidad de existir como levaduras y
mohos (dimorfismo) y la presencia de filamentos, adhesinas, exo y endotoxinas.
Adems, varan sus antgenos e inducen estados de inmunosupresin al
promover la produccin de citoquinas como la IL-10 y el TGF beta.
VIII. INMUNOLOGA CLNICA
1. INMUNODEFICIENCIAS
Como su nombre lo indica, las inmunodeficiencias representan trastornos en los
que el sistema inmunolgico funciona de manera deficiente. Se clasifican en
primarias y en secundarias. Las primarias corresponden a defectos genticos en
los que las clulas o molculas inmunolgicas se alteran de manera cuantitativa o
funcional; estas inmunodeficiencias estn presentes desde el nacimiento y por ello
tambin se les llama congnitas, y usualmente se manifiestan a partir de las pocas
semanas de vida o la infancia, aunque en ciertos casos los signos y sntomas
pueden iniciarse en la vida adulta. Los defectos genticos propios de las
inmunodeficiencias pueden heredarse o aparecer de forma espordica en un
individuo sin que exista historia familiar de la enfermedad.
Las inmunodeficiencias secundarias, por el contrario, corresponden a defectos
adquiridos, es decir, que la alteracin en la funcin inmunolgica no se origina por
mutaciones en los genes, sino que se produce como consecuencia de una
determinada condicin mdica o por la exposicin a algn factor entre los que se
encuentran ciertos frmacos, algunos agentes infecciosos o radiaciones. Estas
inmunodeficiencias pueden estar presentes al nacer, como ocurre en el caso de
infecciones adquiridas in tero, pero lo ms usual es que se desarrollen en la vida
extrauterina; por tanto, aparecen en cualquier momento de la vida, y como el
defecto no es gentico, no se heredan.

1.1 Clasificacin de las inmunodeficiencias primarias segn la OMS -1999
1. Defectos congnitos del nmero o funcin de los fagocitos y otras clulas de la
respuesta inmune inmediata
2. Dficit congnitos del sistema del complemento
3. Inmunodeficiencias combinadas
4. Dficit predominante de anticuerpos
5. Otros sndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos
6. Dficit predominante de clulas T
7. Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congnitas/hereditarias

1.2 Algunas Inmunodeficiencias primarias
1. Defectos congnitos del nmero o funcin de los fagocitos y otras clulas
de la respuesta inmune inmediata
Neutropenias, deficiencias de adhesin leucocitaria, enfermedad granulomatosa
crnica, dficit leucocitarios micobactericidas
2. Dficit congnitos del sistema del complemento
Dficits de C1 a C9, dficits de los factores B, D, I, inhibidor C1 esterasa y
properdina



3. Inmunodeficiencias combinadas
Inmunodeficiencias severas combinadas, sndrome de hiper IgM ligado al
cromosoma X, dficits de HLA I, II, CD3 y ZAP-70

4. Dficit predominante de anticuerpos
Agamaglobulinemia ligada al cromosoma X, sndrome de hiper-IgM autosmico
recesivo, dficit selectivo de IgA, dficit de subclases de IgG, inmunodeficiencia
comn variable

5. Otros sndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia telangiectasia
Sndrome de Nijmegen
Sndrome de Di George (aplasia tmica congnita)
Sndrome de Chediak-Higashi
Albinismo parcial con inmunodeficiencia
Sndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X

6. Dficit predominante de clulas T
Dficit primario de linfocitos T CD4, dficit de IL-2

7. Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades
congnitas/hereditarias
Sndrome de Down, trastornos hereditarios del metabolismo, sndrome de Turner,
etc.

1.2 Inmunodeficiencias secundarias
- Administracin de frmacos inmunosupresores
- Exposicin a radiaciones
- Infecciones crnicas, infeccin por VIH
- Estados de malnutricin y dficit vitamnicos
- Insuficiencia renal crnica
- Otras enfermedades metablicas
- Neoplasias malignas
- Depresin

1.3 Diagnstico de las inmunodeficiencias primarias (IDPs)
El diagnstico de las IDPs comienza con la realizacin de la historia clnica
personal y familiar del individuo afectado; en la historia personal es necesario
tener en cuenta aspectos como el tipo, la gravedad y la frecuencia de las
infecciones, as como la tasa de crecimiento y desarrollo. En la antecedentes
familiares se debe documentar la existencia de otros miembros afectados en la
familia y la historia de abortos a repeticin.
Seguidamente se realizan exmenes de laboratorio, algunos son generales como
el hemograma mientras que otros estn encaminados a evaluar distintos aspectos
de la respuesta inmunitaria. Los datos obtenidos en la historia clnica orientan
haca el tipo de exmenes que se deben realizar primero; por ejemplo, si las
infecciones recurrentes son producidas fundamentalmente por bacterias
extracelulares y comprometen el tracto respiratorio ocasionando otitis, faringitis,
neumona, entonces es prudente sospechar la posibilidad de un defecto en los
anticuerpos, y en consecuencia realizar pruebas que evalen a estos. A
continuacin se mencionan algunas pruebas que son tiles para evaluar cada una
de las ramas de la funcin inmune:
- Inmunidad humoral: se miden los niveles de IgG, IgM e IgA; se determina la
respuesta de anticuerpos frente a inmunizaciones, como la vacuna contra
polisacridos del neumococo
- Inmunidad celular: se determinan las poblaciones y subpoblaciones de
linfocitos T, la serologa para VIH, y se realizan pruebas cutneas de
hipersensibilidad retardada, como la tuberculina, lepromina, Montenegro.
- Complemento: se miden los niveles de C3 y C4 y la actividad hemoltica del
complemento o CH50
- Actividad fagoctica: se evala con las pruebas NBT o nitroazul de tetrazolio,
midiendo la actividad bactericida de las clulas fagocticas, y a travs de la
quimiotaxis.
Finalmente se realiza diagnstico molecular utilizando pruebas como el western
blot, PCR, SSCP o polimorfismos conformacionales de cadena sencilla y la
secuenciacin. Con estas pruebas moleculares se diagnostican defectos como
mutaciones en la cadena gama comn, en JAK3, en RAG1 y 2., etc.

1.4 Tratamiento de las IDPs
El tratamiento de las ID incluye diversas aproximaciones que van desde los
esfuerzos por prevenir la aparicin o el desarrollo de estas enfermedades, hasta la
reconstitucin del defecto mediante terapia gnica. A continuacin se enumeran
algunas de las ms comunes medidas terapeticas que se hace a pacientes con
IDs.
- Prevencin: Asesora gentica, diagnstico prenatal, trasplante de mdula sea
in tero, evitar infecciones durante el embarazo
- Vacunacin: contraindicadas las vacunas replicativas en pacientes con defectos
severos. Se debe administrar la vacuna polivalente contra neumococo a pacientes
con susceptibilidad aumentada a infecciones del tracto respiratorio
- Antibioticoterapia profilctica y terapetica
- Administracin de inmunoglobulinas intravenosas
- Citoquinas: IL-2 (IDCV), IFNg (EGC, susceptibilidad a micobacterias), G-CSF y
GM-CSF: neutropenias crnicas
- Trasplante:, mdula sea, clulas madre hematopoyticas
- Terapia gnica: deficiencia de ADA, deficiencia de la cadena gama comn, ECG
2. TRASPLANTES
Un trasplante o injerto es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de
una parte del organismo a otra parte, o de un individuo a otro. Se llama donante al
individuo que dona, entrega o cede el rgano que se va a trasplantar, y receptor
al individuo que recibe o a quien se le aplica el trasplante.

2.1 Clasificacin de los trasplantes
Segn las relaciones entre donante y receptor los trasplantes se clasifican en
autologos, isognicos, alognicos y xenognico. El trasplante es autlogo cuando
el donante y el receptor son el mismo individuo; es usual que los trasplantes de
piel sean de este tipo. Se le llama isognico al trasplante que se da entre
individuos genticamente idnticos, por ejemplo entre gemelos monocigticos. Es
alognico el trasplante que ocurre entre individuos de la misma especie que
difieren en su constitucin gentica; este es el tipo de trasplante ms comn en la
prctica clnica. El trasplante es xenognico cuando el donante y el receptor
pertenecen a especies diferentes; en la actualidad este trasplante se hace slo
con propsitos investigativos.

2.2 Rechazo
En los trasplantes se presenta el fenmeno de rechazo, es decir, la no aceptacin
por parte del receptor del tejido trasplantado. Este fenmeno imposibilita la
realizacin clnica de xenotrasplantes y limita la de los trasplantes alognicos.
Teniendo en cuenta el tiempo transcurrido entre el momento del trasplante y la
aparicin del rechazo, el rechazo se clasifica en hiperagudo, agudo y crnico. El
rechazo hiperagudo ocurre en cuestin de minutos a pocas horas despus del
trasplante, es mediado por anticuerpos preexistentes en el receptor que reconocen
los antgenos del donante, provocan la activacin del sistema del complemento
que causa una obstruccin trombtica y necrosis del injerto. El rechazo agudo se
presenta usualmente entre la primera y la sexta semana despus del trasplante,
es mediado por la accin de linfocitos T efectores y anticuerpos inducidos los
cuales provocan lesin vascular y parenquimatosa del injerto. El rechazo crnico
ocurre meses a aos despus del trasplante; se trata de una reaccin de
hipersensibilidad retardada en la cual las citoquinas liberadas por macrfagos y
linfocitos T activados provocan hiperplasia del msculo liso vascular causando
fibrosis, arterioesclerosis y prdida funcional del injerto.

2.3 Factores que influencian el rechazo
Las diferencias en los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad entre
donante y receptor es el factor que ms influye en la posibilidad de rechazo; por
tanto, es necesario que el donante y receptor sean lo ms parecido posible en sus
antgenos HLA con el fin de disminuir la posibilidad del rechazo. Otros factores
que influyen son, entre otros, los grupos sanguneos y los antgenos codificados
por los cromosomas sexuales que se consideran antgenos menores de
histocompatibilidad. La multiparidad, las transfusiones sanguneas mltiples y los
trasplantes previos aumentan la probabilidad de rechazo porque estas
condiciones suponen una mayor sensibilizacin del receptor.

2.4 Reconocimiento inmunolgico del injerto
El sistema inmune del receptor reconoce al tejido injertado de dos maneras: por
reconocimiento directo y mediante reconocimiento indirecto. En el
reconocimiento directo los linfocitos T del receptor reconocen los antgenos del
donante expresados directamente en las clulas del injerto; a la derecha del
grfico, en rosado, se aprecia un linfocito T del receptor que a travs de su
receptor antignico (TCR) est reconociendo una molcula del complejo mayor de
histocompatibilidad del donante presente en una clula presentadora de antgenos
del mismo donante (en verde). En el reconocimiento indirecto ocurre un proceso
semejante al reconocimiento de antgenos convencionales procedentes de
agentes infecciosos; por tanto, los linfocitos T del receptor reconocen los
antgenos del donante despus de haber sido procesados y presentados por las
clulas presentadoras de antgenos del mismo receptor; el grfico muestra, en
rosado, a un linfocito T del receptor que est reconociendo un pptido antgnico
del donante presentado por una clula presentadora de antgenos del mismo
receptor (mostrada en azul); el pptido antignico es derivado de una molcula del
complejo mayor de histocompatibilidad presente en una clula del donante (en
verde) que fue procesado por la clula presentadora de antgenos del receptor.

2.5 Estudios en los trasplantes
Son cuatro las pruebas ms relevantes que es necesario practicar durante la
evaluacin del donante y el receptor antes de realizar el trasplante; son ellas:
- Hemoclasificacin: el grupo sanguneo del donante y el receptor deben ser
totalmente compatibles para evitar la posibilidad de un rechazo hiperagudo; este
tipo de rechazo puede presentarse cuando se realiza un trasplante entre
individuos con grupos sanguneos no compatibles, porque como se sabe, las
personas que tienen grupo sanguneo A contienen en el plasma anticuerpos
naturales que reaccionan contra los antgenos del grupo sanguneo B, y
viceversa.
- Tipificacin del HLA: es necesario asegurar la mayor compatibilidad en los
antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad entre el donante y el receptor
para reducir la posibilidad de rechazo, especialmente el agudo. Normalmente slo
se estudian 3 o 4 loci del MHC, los HLA A, HLA B, HLA C y HLA DRB1.
- Ensayos de citotoxicidad: consisten en pruebas cruzadas en las que se incuba
el suero del receptor y las clulas del donante, y la posterior evaluacin del efecto
citotxico que tiene el suero sobre las clulas; el objetivo de estas pruebas es
identificar en el suero del receptor la presencia de anticuerpos preexistentes que
puedan reaccionar contra los antgenos del donante y generar un rechazo
hiperagudo
- Cultivo mixto de linfocitos: Consiste en cocultivar linfocitos y clulas
presentadoras de antgenos del donante y el receptor; posteriormente se evala la
activacin de los linfocitos examinando la proliferacin y/o midiendo produccin de
citoquinas; este examen est indicado antes de practicar un trasplante de mdula
sea, y se utiliza para detectar la presencia de linfocitos en el donante que puedan
reaccionar contra antgenos del receptor, atacarlos y generar una enfermedad de
injerto contra husped.

2.6 Prevencin y tratamiento del rechazo de aloinjertos
La medida ms utilizada para prevenir el rechazo de los trasplantes consiste en la
administracin de frmacos inmunosupresores; entre los ms utilizados en la
actualidad figuran los siguientes: ciclosporina, FK-506, rapamicina, azatioprina,
micofenolato de mofetil, corticoides y anticuerpos monoclonales como el antiCD3 y
el antiCD25.
Existen adems una variedad de medidas encaminadas a inducir en el receptor un
estado de tolerancia; estas medidas incluyen: la seleccin apropiada de los
donantes, la transfusin sangunea previa del donante al receptor, el
microquimerismo y el bloqueo de la estimulacin con anti-CD40L y CTLA4-Ig.
Otras aproximaciones como la administracin de clulas tolerognicas, el diseo
de rganos de cerdo transgnicos y el trasplante con clulas madre se encuentran
en fase de investigacin.

2.7 Complicaciones y secuelas de los trasplantes
Las siguientes complicaciones y secuelas se pueden presentar despus del
trasplante de un rgano:
Las infecciones recurrentes constituyen una de las complicaciones ms
frecuentes; este aumento en la susceptibilidad a las infecciones es consecuencia
del estado de inmunosupresin que es necesario generar en el receptor para
evitar el rechazo. El rechazo inmunolgico del rgano y la consecuente prdida
funcional del injerto es quiz la ms frustrante complicacin y secuela de los
trasplantes de rganos. Se ha visto tambin en individuos trasplantados una
mayor susceptibilidad a los tumores asociados a virus. Como se mencion, la
enfermedad de injerto contra husped constituye una de las complicaciones de
los trasplantes de mdula sea.

3. INMUNOLOGA TUMORAL
La palabra cncer proviene del vocablo griego karkinos que significa cangrejo. El
cncer incluye una lista de alrededor de cien enfermedades distintas, no
contagiosas, que se caracterizan por la proliferacin no controlada de clulas, las
cuales pueden, en algunos casos, invadir tejidos vecinos y rganos distantes. A
los cnceres tambin se les llama tumores o neoplasias malignas. El cncer
representa una causa importante de enfermedad y muerte; segn la Sociedad
Americana del Cncer en el ao 2007 murieron en el mundo 7,6 millones de
personas por cncer.


3.1 Factores involucrados en el desarrollo del cncer
Distintos factores se han involucrado en el desarrollo del cncer: pueden ser
fsicos como las radiaciones; qumicos como diversos compuestos presentes en
el tabaco, en los pesticidas y en solventes industriales; biolgicos, principalmente
virus y en menor proporcin bacterias, y hereditarios como los genes BRCA-1 y
BRCA- 2 asociados al cncer de mama.

3.2 Biologa molecular del cncer
El cncer se considera una enfermedad gentica de naturaleza clonal, esto
significa que sucesivas mutaciones en el genotipo de una clula nica, en el
transcurso de varios aos, originan un clon con fenotipo maligno, que es el tumor.
En este proceso de transformacin maligna se cumplen tres fases: induccin,
promocin e instauracin tumoral.

3.3 Genes y cncer
Se reconocen en la actualidad diferentes genes asociados al desarrollo del cncer.
Los protooncogenes constituyen genes celulares normales que codifican factores
de crecimiento, protenas sealadoras, factores de transcripcin, y en general
molculas que participan en la proliferacin, la diferenciacin y la supervivencia
celular. A los protooncogenes mutados se les conoce con el nombre de
oncogenes, los que pueden dar origen a la transformacin maligna. Como su
nombre lo indica, los genes supresores de tumores restringen el crecimiento y
la divisin de la clula; uno de estos genes mejor conocidos es el que codifica
para la protena p53, la cual desencadena un programa de muerte celular por
apoptosis en aquellas clulas que no han reparado adecuadamente su ADN; de
esta manera la p53 previene la transmisin del dao gentico a las clulas hijas y
el eventual desencadenamiento de la transformacin maligna; esta protena es tan
importante para el mantenimiento de la homeostasis celular que alrededor de la
mitad de los cnceres humanos presentan algn grado de alteracin en la funcin
de la protena p53. Por su parte, los genes reparadores de tumores corrigen
errores y reparan el ADN; los individuos afectados con la enfermedad xerodermia
pigmentosa tienen una marcada susceptibilidad al desarrollo de tumores por
alteraciones en los mecanismos de reparacin del ADN.
3.4 Experimentos clsicos de inmunologa tumoral
En un experimento clsico de inmunologa tumoral se tom una cepa de ratones
singnicos, o sea, genticamente idnticos y a un ratn A se le indujo un tumor de
piel administrndole el agente qumico metilcoantreno; al ratn B no se le
administr tratamiento y al ratn C se le realiz un trasplante de piel sana
procedente del ratn A; a los ratones D y E se les administr tejido tumoral
procedente del ratn A, y se observ que ambos desarrollaron el tumor; al ratn D
se le extirp el tumor, y luego se trasplant tejido tumoral del ratn E a los ratones
B, C y D; se observ que el nico ratn que rechaz el tumor fue el D porque fue
el nico que estuvo previamente expuesto al tejido tumoral.
Este experimento permiti concluir que existen antgenos especficos de las
clulas tumorales., los cuales generan una respuesta inmune adaptativa dotada
por tanto de memoria inmunolgica y especificidad.

3.5 Marcadores tumorales
La identificacin de antgenos producidos por las clulas tumorales dio lugar a la
utilizacin de estas sustancias en el diagnstico, pronstico y seguimiento de la
respuesta al tratamiento en pacientes con cncer. Estos antgenos se conocen en
conjunto con el nombre de marcadores tumorales y proceden de diversas fuentes,
como se describe a continuacin:
- Antgenos oncofetales se producen normalmente durante el desarrollo
embrionario y fetal, y en grandes cantidades por ciertos cnceres. Ejemplos:
antgeno carcionoembrionario muy til en el cncer de colon y la alfafetoprotena
utilizada como marcador en el cncer de hgado.
- Productos de virus oncgenos representados por el antgeno EBNA del virus
de Epstein Barr, las protenas E6 y E7 del virus del papiloma humano y el antgeno
T del virus SV40.
- Especficos de rganos: el ms conocido es el antgeno especfico de la
prstata o PSA
- Productos de genes expresados en exceso. Ejemplo: la enzima tirosinasa
producida en grandes cantidades por el melanoma.
- Productos de oncogenes y genes supresores de tumores. En este grupo se
encuentran, entre muchos otros, las protenas Ras, p53, los factores de
transcripcin c-fos y c-myc, y la protena del retinoblastoma.

3.6 Mecanismos de respuesta inmune antitumoral
Los mecanismos de respuesta inmune antitumoral pueden agruparse en los
mecanismos celulares y moleculares que ejercen accin citotxica directa sobre
las clulas tumorales, y las citoquinas que, entre otras funciones, potencian los
mencionados mecanismos citotxicos. Entre los mecanismos celulares y
moleculares con efecto citotxico directo ms importantes se encuentran los
linfocitos T citotxicos, las clulas NK, los macrfagos que destruyen las clulas
tumorales mediante el mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos y
la lisis por el sistema del complemento. Las citoquinas ms representativas
incluyen al factor de necrosis tumoral, la IL-2 y el interferon gama.
Este grfico muestra los mecanismos de respuesta inmune antitumoral mejor
conocidos. El efecto citotxico de linfocitos T y clulas NK lo ejercen mediante la
liberacin de perforinas y gramzimas; las primeras abren poros en la membrana
de las clulas tumorales y las segundas ingresan a ellas y desencadenan seales
de muerte por apoptosis. Los linfocitos T CD4+ contribuyen liberando IL-2 e IFN
gama. La IL-2 activa a las clulas NK y a los linfocitos T citotxicos, y el IFN gama
activa a macrfagos los cuales destruyen las clulas tumorales por el mecanismo
de citotoxicidad dependiente de anticuerpos, y tambin producen la citoquina TNF
que provoca necrosis del tumor al afectarle su riego sanguneo.

3.7 Mecanismos de evasin tumoral
Las clulas tumorales utilizan distintos mecanismos para evadir las respuestas
inmunitarias del husped; los ms importantes son: inhibicin de la expresin de
molculas MHC clase I, produccin de protenas inmunosupresoras como la IL-10,
TGF beta, factor de crecimiento vascular endotelial y prostaglandina E2; activacin
de poblaciones de clulas reguladoras; sealizacin defectuosa a travs de los
receptores de muerte como las caspasas y fas; carencia de estimulacin como la
falta de expresin de CD80, CD86, CD40 y carencia de un ambiente inflamatorio
en los sitios donde crecen los tumores.
3.8 Diagnstico del cncer
El diagnstico del cncer incluye adems de la historia clnica la realizacin de
diferentes exmenes: estudios imagenolgicos (radiografias, ecografas, TAC,
RMN y ecografas); endoscopias; citologa y biopsia y la medicin de los
marcadores tumorales.

3.9 Tratamiento del cncer
Los tratamientos convencionales del cncer son la ciruga, y segn las
necesidades, la radioterapia y la quimioterapia. Existen adems aproximaciones
terapeticas alternativas o complementarias como la administracin de
inmunomoduladores, y el tratamiento con ozono o con ciertos venenos.

3.10 Inmunoterapia del cncer
Las terapias inmunolgicas del cncer incluyen algunas que se estn usando
clnicamente y otras que se hallan en fase de investigacin. Entre las aprobadas
se encuentran la administracin de IL-2 en melanoma metastsico y cncer renal;
tambin se est usando la terapia con anticuerpos anti CTLA-4.
La inmunizacin pasiva ha demostrado su eficacia en la regresin de ciertos
tumores. Los protocolos ms utilizados son la transferencia de clulas (NK
activadas por citoquinas y las clulas T citotxicas); el trasplante de clulas madre
hematopoyticas se ha denominado injerto versus leucemia porque los linfocitos
inmunocompetentes que se derivan de las clulas madre trasplantadas terminan
atacando y destruyendo a las clulas leucmicas; tambin se utiliza la
administracin pasiva de anticuerpos que pueden estar solos o conjugados con
toxinas o radionclidos.
Por el lado de la inmunizacin activa tambin estn disponibles una amplia
variedad de protocolos. Algunos de los ms utilizados son: vacunas a base de
pptidos como los pptidos virales, la tirosinasa y el gp100 en melanomas;
vacunas a base de clulas completas: se han usado clulas tumorales irradiadas o
transfectadas con genes de citoquinas o de molculas coestimuladoras; vacunas
recombinantes: consisten en virus portadores de antgenos tumorales y molculas
del sistema inmune; tambin se han utilizado protenas de choque trmico y
determinantes idiotpicos como blancos teraputicos.

4. VACUNAS
Las vacunas, junto con la adecuada nutricin y las medidas higinico-sanitarias,
son consideradas las herramientas ms poderosas en la prevencin de las
enfermedades infecciosas. La prctica sistemtica de la vacunacin permiti la
erradicacin de la viruela en todo el mundo, y se ha logrado con ella la eliminacin
casi completa del polio y el sarampin en el mundo occidental. Con excepcin de
la rabia, las vacunas contra las enfermedades infecciosas buscan prevenir la
aparicin de la enfermedad; en cambio, las vacunas contra las alergias y el cncer
se usan con fines teraputicos.

4.1 Clasificacin de las vacunas
Las vacunas pueden clasificarse en dos grandes grupos: las que se disean
usando el microorganismo completo y las que usan partes, fracciones o
subunidades de los mismos. Las vacunas completas fueron las que primero se
introdujeron, y constituyen la mayora de las vacunas disponibles en la actualidad
para uso clnico. El agente infeccioso puede inactivarse con diversos agentes
como el formol; estas vacunas son no replicativas porque el microorganismo no
puede dividirse, pero an as conserva la capacidad de estimular la respuesta
inmune del husped (inmunogenicidad); ejemplos de este tipo de vacunas son la
de polio tipo Salk que se administra por va intramuscular y la de la tosferina. Otra
forma de tratar el agente infeccioso es atenundolo mediante el uso de diversos
mtodos fsicos y qumicos que incluyen el paso del microbio a mltiples rondas
de cultivo; estas vacunas son replicativas porque el agente infeccioso no pierde
por completo la capacidad de dividirse, y suelen tener mayor inmunogenicidad que
las inactivadas; las vacunas contra el sarampin, la varicela y la BCG son
ejemplos de vacunas atenuadas. Estas vacunas estn contraindicadas en
pacientes con defectos graves de la respuesta inmune por la posibilidad que tiene
el agente infeccioso vacunal de producir enfermedad en estos pacientes. En la
actualidad se estn utilizando mtodos moleculares para atenuar al agente
infeccioso mediante mutagnesis sitio dirigida, es decir, inducen mutaciones en
genes que regulan vas claves para la replicacin y virulencia del agente
infeccioso.
Las vacunas fraccionadas consisten de diversos componentes de los agentes
infecciosos, los cuales incluyen protenas, polisacridos y DNA. Las vacunas a
base de protenas pueden obtenerse mediante mtodos recombinantes, o por
sntesis qumica o por inactivacin de las toxinas de algunos microorganismos;
estas ltimas se llaman toxoides, y estn representadas por las tradicionales
vacunas contra el ttanos y la difteria. Un ejemplo de vacunas sintticas es la
vacuna contra la malaria diseada por el grupo del colombiano Manuel Elkin
Patarroyo, y una vacuna recombinante que figura en el programa ampliado de
inmunizaciones de Colombia es la vacuna contra la hepatitis B. Las vacunas a
base de polisacridos pueden consistir de ellos solos o conjugados con protenas;
los primeros slo activan respuestas de IgM por lo que generan poca o ninguna
memoria inmunolgica, mientras que los conjugados son capaces de generar
respuestas de IgG por lo cual dejan memoria; las vacunas contra el neumococo y
el H. influenza son ejemplos de vacunas basadas en polisacridos. El DNA
utilizado en el diseo de vacunas puede estar desnudo, incluido en un vector vivo,
o servir para construir un animal o una planta transgnica. Las vacunas basadas
en DNA se encuentran an en fase de evaluacin y constituyen un tpico de
inters investigativo en la actualidad. Otra estrategia para disear vacunas
consiste en la utilizacin de la red idiotipo-antiidiotipo de los anticuerpos.

4.2 Estrategias para el diseo de vacunas
Este grfico muestra las ms importantes estrategias utilizadas en la actualidad en
el diseo de vacunas. Primero se cultiva el agente infeccioso en medios artificiales
o biolgicos segn la necesidad; luego se realiza la extraccin de DNA y se
amplifica por PCR el gen de inters; este gen se clona en un vector que puede ser
un plsmido bacteriano. Dependiendo lo que se haga con el constructo formado
por el gen de inters y el vector, as ser el tipo de vacuna que se disee. Por
ejemplo, las vacunas de DNA desnudo consisten en el constructo sin otras
modificaciones, este se aplica en el msculo del animal o la persona en quien se
prueba la vacuna; las clulas musculares y otras clulas del organismo procesan
el antgeno codificado por el gen de inters y lo presentan a los linfocitos T con la
consecuente activacin de respuestas inmunes humorales y celulares. Con el
constructo tambin es posible transformar o transducir una clula procariota o
eucariota como una bacteria, una levadura o una clula animal y administrar el
constructo incluido en el vector mismo; estas vacunas reciben la denominacin de
vacunas en vectores vivos. Por ltimo, la clula transformada por el constructo
tambin puede sintetizar la protena codifica por el gen de inters que hace parte
del agente infeccioso contra el cual se piensa vacunar; las protenas obtenidas de
esta forma reciben la denominacin de protenas recombinantes.

4.3 Tpicos actuales en la investigacin de vacunas
Tres aspectos resultan innovadores en la investigacin actual en vacunas
En cuanto al diseo, los ms utilizados son las vacunas de DNA desnudo, las que
se portan en vectores vivos, las atenuadas por mutaciones sitio dirigidas y las que
se basan en pptidos sintticos. En cuanto a la va de administracin se hace
hincapi en las vacunas administradas por las mucosas, especialmente la oral y la
nasal, las transdrmicas, es decir, a travs de la piel y las comestibles. Tambin
se est utilizando mucho la llamada estrategia prime-boost que consiste en la
administracin por separado y secuencial de dos versiones de una misma vacuna.

5. HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD

Se llama hipersensibilidad en inmunologa a todo dao causado por las
respuestas inmunitarias. La autoinmunidad, como su nombre lo indica, es un tipo
de hipersensibilidad caracterizada porque las respuestas inmunitarias estn
dirigidas contra antgenos propios, es decir, autoantgenos. Las enfermedades
autoinmunes constituyen una importante causa de morbilidad y mortalidad, y estn
presentes en el 5-7% de la poblacin.

5.1 Caractersticas generales de las enfermedades autoinmunes
En general, las enfermedades autoinmunes se caracterizan por: la presencia de
anticuerpos antinucleares, marcado predominio en mujeres, perodos de
exacerbaciones y remisiones y susceptibilidad gentica; de hecho, varias
enfermedades autoinmunes pueden estar presentes en una misma familia o
incluso en un mismo individuo.


5.2 Tipos de hipersensibilidad
Clsicamente, se han distinguido 4 tipos de hipersensibilidad las cuales se
denotan con los nmeros romanos I, II, III y IV.
- A la hipersensibilidad tipo I tambin se le llama inmediata; el mecanismo
inmunolgico que la media son los anticuerpos de clase IgE, los que al unirse a
sus receptores en mastocitos y basfilos provocan la liberacin de mediadores
inflamatorios que son responsables del desencadenamiento de las reacciones
alrgicas.
- La hipersensibilidad tipo II es mediada por anticuerpos de clase IgM e IgG;
estos anticuerpos causan dao por diferentes mecanismos patolgicos que
incluyen la opsonizacin y estmulo de la fagocitosis, la activacin de leucocitos y
la alteracin de las funciones celulares. Algunos ejemplos de enfermedades
debidas a hipersensibilidad tipo II son la enfermedad de Graves, prpuras
trombocitopnicas, anemias hemolticas y miastenia grave.
- La hipersensibilidad tipo III o enfermedad del suero es mediada por
Inmunocomplejos circulantes que provocan dao al depositarse en la membrana
basal capilar de rganos como riones, corazn y pulmn; estos Inmunocomplejos
tambin reclutan y activan leucocitos. Algunos ejemplos de enfermedades
mediadas por Inmunocomplejos son el lupus eritematoso sistmico, el sndrome
de Srgren y las vasculitis.
- La hipersensibilidad tipo IV es mediada por la activacin de linfocitos T y
tambin se le llama hipersensibilidad retardada. Intervienen linfocitos T CD4+ que
activan macrfagos y, linfocitos T CD8+ que causan muerte directa de las clulas
diana. La esclerosis mltiple, la diabetes mellitus tipo 1 y la artritis reumatoidea
son enfermedades autoinmunes mediadas por la activacin de linfocitos T.

5.3 Autorreactividad
La autorreactividad, es decir, el reconocimiento de antgenos propios por parte de
anticuerpos y clulas inmunolgicas, se reconoce hoy como un fenmeno que
contribuye al mantenimiento de las funciones normales del organismo. A esta
autorreactividad fisiolgica contribuyen tanto clulas T autorreactivas como
anticuerpos dirigidos contra antgenos HLA, citoquinas, citoesqueleto y las
lipoprotenas de baja densidad (LDL) y densidad intermedia (IDL). El factor
reumatoideo, o sea, anticuerpos IgM dirigidos contra la fraccin Fc de la IgG
humana representa un importante mecanismo de autorreactividad fisiolgica al
facilitar la remocin de complejos inmunes.
Por otro lado, la autorreactividad puede adquirir proporciones patolgicas, y es
entonces cuando aparecen las enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades
se han clasificado tradicionalmente en sistmicas si estn afectados mltiples
rganos, y rganoespecficas si el compromiso se limita a determinados rganos
y tejidos. Entre las enfermedades autoinmunes sistmicas se encuentran el lupus,
sndrome de Srgren, vasculitis, artritis reumatoidea, polimiositis, esclerodermia,
etc. Algunas de las enfermedades autoinmunes rganoespecficas mejor
conocidas son la diabetes mellitus tipo 1, la esclerosis mltiple, el vitligo, la
enfermedad de Graves, la tiroiditis autoinmune, la miastenia grave y la anemia
perniciosa.

5.4 Patogenia de las enfermedades autoinmunes
Se han propuesto diversos mecanismos relacionados con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. Entre otros estn:
- La prdida de la tolerancia central, es decir, fallas en el proceso de seleccin
negativa que permite el escape haca los rganos linfoides perifricos de clulas T
potencialmente autorreactivas. Tambin puede haber alteraciones en los
mecanismos de tolerancia perifrica.
La semejanza estructural entre algunos componentes del organismo y ciertos
antgenos presentes en determinados agentes infecciosos, fenmeno conocido
como mimetismo molecular, se ha implicado hace tiempo como un factor que
contribuye al desencadenamiento de las enfermedades autoinmunes. Por reaccin
cruzada, los anticuerpos y clulas dirigidos contra los antgenos microbianos
atacan y destruyen las clulas y tejidos que portan la molcula semejante. Una
evidencia experimental de este fenmeno es la semejanza entre la protena P2G
del virus cosackie y la enzima desaminasa del cido glutmico (GAD) en diabetes
tipo I. De hecho, en esta enfermedad se producen anticuerpos contra GAD, y las
infecciones por virus de la familia cosackie se han postulado como una posible
causa de diabetes tipo 1.
- El balance de citoquinas que prevalezca en determinado rgano tambin se ha
planteado como un mecanismo fisiopatolgico de las enfermedades autoinmunes.
As por ejemplo, el predominio de un perfil de citoquinas Th1 favorece la aparicin
de enfermedades como la DM1 y la esclerosis mltiple, dado que este perfil de
citoquinas constituye el mecanismo efector de las respuestas inmunes celulares, y
son las clulas T las que median el dao en las mencionadas enfermedades.
- rganos inmunoprivilegiados: con esta denominacin se conocen algunos
rganos como los ojos y los testculos cuyos antgenos en condiciones normales
permanecen ocultos al sistema inmunitario. Estos antgenos secuestrados quiz
no hayan inducido autotolerancia; por tanto, si los autoantgenos secuestrados se
liberan, como consecuencia de alteraciones anatmicas debidas a procesos
infecciosos, isquemia o traumatismo, dichos autoantgenos pueden interactuar con
linfocitos inmunocompletentes y desencadenar respuestas inmunitarias
especficas.

5.5 Gentica de las enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes tienen una gentica compleja ya que la mayora
son polignicas y participan mltiples factores ambientales en su desarrollo.
En esta tabla se aprecia la asociacin entre enfermedades autoinmunes y alelos
del complejo mayor de histocompatibilidad. La mayora corresponde a alelos
ubicados en el locus DR. As, los individuos que portan el alelo DR4 exhiben
mayor predisposicin para desarrollar artritis reumatoide, DM1 y pnfigo vulgar;
DR2 se ha asociado con esclerosis mltiple y LES; la DM1 y el LES tambin se
han asociado al alelo DR3. Tambin se muestra la conocida asociacin entre el
alelo B27 y la marcada predisposicin a desarrollar espondilitis anquilosante.
Otros genes asociados con enfermedades autoinmunes son los siguientes: CTLA-
4 predispone al desarrollo de varias enfermedades autoinmunes; como se
coment antes esta molcula participa en la desactivacin de linfocitos T; las
mutaciones en Fas y FasL son responsables del sndrome proliferativo
autoinmunitario; la proliferacin descontrolada de linfocitos se debe a la inhibicin
de la muerte celular programada ya que la interaccin entre Fas y FasL conduce a
apoptosis. El desarrollo de LES tambin se visto en individuos con defectos en la
protena C4 del sistema del complemento. Los defectos en el gen AIRE producen
la enfermedad APECED la cual se caracteriza por la presencia de mltiples
endocrinopatas, candidiasis y distrofia ectodrmica. Las mutaciones en FOXP3,
un factor de transcripcin presente en poblaciones de clulas T reguladoras,
conducen a la enfermedad IPEX en la que tambin se presentan
poliendocrinopatas y enteropatas.
5.6 Diagnstico de las enfermedades autoinmunes
El diagnstico de las enfermedades autoinmunes se basa en la informacin
aportada por la historia clnica y por las pruebas de laboratorio. Las pruebas de
laboratorio tienen por objetivo confirmar la sospecha clnica, el seguimiento de la
respuesta al tratamiento y la evaluacin de la toxicidad a los medicamentos. Estas
pruebas pueden clasificarse en:
- Reactantes de fase aguda estos incluyen entre otros, a la protena C reactiva, la
protena alfa amiloide y la haptoglobina.
- Las protenas del sistema del complemento se cuantifican C3 y C4. Sirven
para evaluar la actividad en enfermedades por complejos inmunes como el lupus
eritematoso sistmico y las vasculitis
- Autoanticuerpos: se utilizan una variedad de estos anticuerpos en el
diagnostico de las enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos antinucleares es
el nombre genrico que se le da a los autoanticuerpos dirigidos contra una
multitud de protenas intracelulares y que caractersticamente se hallan positivos
en las enfermedades autoinmunes sistmicas; por su alta sensibilidad y baja
especificidad se recomiendan como pruebas de tamizaje, especialmente en el
diagnstico de lupus eritematoso sistmico; en cambio, los anticuerpos antiDNA
de doble cadena, anti Sm y anticardiolipina tienen utilidad como pruebas
confirmatorias en esta enfermedad. El factor reumatoideo sigue siendo til en el
diagnstico de artritis reumatoidea, mientras que los anticuerpos dirigidos contra la
insulina y contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD) se hallan positivos en
pacientes afectados con diabetes mellitus tipo 1

5.7 Tratamiento de las enfermedades autoinmunes
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes se hace con agentes que
deprimen la actividad de las clulas inmunolgicas como los corticoides y diversos
inmunosupresores que incluyen entre otros la ciclofosfamida, azatioprina,
metotrexate, micofenolato de mofetil y ciclosporina
Algunos tratamientos basados en mtodos inmunolgicos estn representados por
el bloqueo de la citoquina TNF, la molcula CTLA-4 acoplada con una
inmunoglobulina y el bloqueo de CD20 con el anticuerpo rituximab en artritis
reumatoide.
6. ALERGIAS
Para abordar el tema de las alergias es importante hacer algunas definiciones:
- Las alergias constituyen reacciones clnicamente adversas a antgenos
ambientales llamados alergenos; estas se caracterizan desde el punto de vista
fisiopatolgico por la presencia de IgE junto con la activacin y/o reclutamiento de
mastocitos y basfilos.
- Los alergenos son antgenos ambientales que tienen la capacidad de
desencadenar reacciones adversas en los individuos susceptibles.
- Atopia es la predisposicin hereditaria a producir cantidades excesivas de IgE
especfica en respuesta a la exposicin a cantidades mnimas de alrgenos.

6.1 Enfermedades alrgicas
Las alergias se manifiestan clnicamente por la presencia de un conjunto de
sntomas y signos que, dependiendo de la va por donde ingresa el alergeno, los
rganos, aparatos o sistemas comprometidos y la extensin de la reaccin
configuran las distintas enfermedades alrgicas. Estas son:
- Asma bronquial: es una enfermedad inflamatoria compleja del pulmn cuya
prevalencia, morbilidad y mortalidad han tenido un marcado incremento en las
ltimas dcadas. Clnicamente se manifiesta por ataques recurrentes de disnea,
sibilancias y tos. Estructuralmente las vas areas de los pacientes con asma
presentan hiperplasia de las clulas productoras de moco, engrosamiento de la
membrana subepitelial y prdida de la integridad de las clulas epiteliales
- Rinitis alrgica: Enfermedad atpica ms comn en los pases industrializados
del hemisferio norte, afecta al 40% de los nios en Estados Unidos. Se caracteriza
por estornudos, rinorrea, congestin nasal y prurito nasal. La forma estacional es
causada por alergenos liberados durante la polinizacin, mientras que la forma
perenne se asocia con alergias a los caros o las esporas de hongos.
- Dermatitis atpica: es una enfermedad crnica inflamatoria a y recidivante de la
piel caracterizada por sequedad cutnea, prurito severo y escoriacin secundaria,
los cuales pueden conducir a liquenificacin y aumento en la susceptibilidad a la
infecciones de la piel. Actualmente esta enfermedad afecta al 10% de los nios en
los Estados Unidos.
- Alergia a alimentos: Afecta aproximadamente el 8% de los nios menores de 3
aos y al 2% de la poblacin adulta; el tipo ms comn de alergia a alimentos es
la hipersensibilidad gastrointestinal inmediata, cuyos sntomas consisten en
nuseas, dolor abdominal tipo clico, vmitos y/o diarrea, los cuales se desarrollan
en 2 minutos a dos horas despus de la exposicin. En los nios los alergenos
ms comunes derivan de la leche, huevos, soya, man y trigo. En los adultos los
alimentos ms comunes implicados son el man, pescados y mariscos. Un
segundo tipo de alergia a alimentos es el sndrome de alergia oral el cual se
manifiesta por prurito y edema de labios, paladar y garganta despus de la
ingestin del alergeno que se halla presente usualmente en frutas y vegetales.
- Anafilaxia: reaccin de hipersensibilidad inmediata sistmica debida
comnmente a la exposicin a antibiticos y otras drogas, medios de contraste,
ltex, venenos y alimentos. Puede ocasionar la muerte en pocos minutos que se
presenta como consecuencia de obstruccin respiratoria y colapso cardiovascular.
Las manifestaciones clnicas incluyen erupcin cutnea generalizada, espasmo
larngeo y/o bronquial con dolor retroesternal y disnea; puede presentarse dolor
abdominal, vmito y diarrea; tambin puede manifestarse con taquicardia,
hipotensin y choque.

6.2 Epidemiologa de las alergias
Las alergias afectan del 5-30% de la poblacin. En las ltimas tres dcadas se ha
visto un notable incremento de estas enfermedades, especialmente en los pases
desarrollados. Esto condujo al planteamiento de la hiptesis de la higiene segn
la cual las buenas condiciones de higiene y salud pblica de las naciones
industrializadas ha hecho que falten estmulos promotores de respuestas Th1
provenientes de las infecciones comunes con la consecuente desviacin del
patrn haca la produccin de respuestas Th2 propias de las alergias.

6.3 Alergenos
Los alergenos estn ampliamente diseminados en la naturaleza y se clasifican
teniendo en cuenta la va de exposicin y la fuente de donde provienen. Algunos
son diseminados por la va area, se llaman por tanto, aeroalergenos y estn
presentes en los plenes, las esporas de hongos, la materia fecal de artrpodos
como caros y cucarachas y los epitelios de animales como el gato y el perro. Otro
grupo de alergenos se encuentran en los venenos de abejas, avispas y hormigas.
Hay tambin alergenos presentes en diversos alimentos como el man, la leche y
los huevos. Los frmacos tambin son fuente de alergenos, entre los ms
importantes se encuentran las penicilinas, cefalosporinas, AINES y sulfas.
Adems, se conocen bien las reacciones alrgicas que se desencadenan por la
exposicin al ltex, y se han identificado ms de 300 productos que pueden ser
responsables de alergias ocupacionales en las industrias de pinturas, solventes,
plsticos, panadera, etc.

6.4 Gentica de las alergias
Ms de un centenar de genes, diseminados a lo largo del genoma, se han
asociado con trastornos alrgicos. Algunos de los ms importantes estn
relacionados con las vas metablicas que conducen a la sntesis y funciones de la
IgE como la IL-4, la IL-13 y sus respectivos receptores; el factor de transcripcin
STAT-6 y el receptor de alta afinidad para la fraccin Fc de la IgE. Otros son alelos
HLA, la sintasa del xido ntrico inducible, la citoquina IFN gama y la
metaloproteinasa ADAM-33 asociada al desarrollo de asma.

6.5 Patognesis de las alergias
La respuesta inmune responsable de las alergias es adaptativa; ello significa que
la aparicin de manifestaciones clnicas requiere una fase de sensibilizacin que
se induce cuando el organismo se expone por primera vez al alrgeno, y una fase
efectora que se pone en marcha cuando se dan encuentros posteriores con el
mismo alrgeno. En esta ltima fase se liberan mediadores qumicos inflamatorios
cuyos efectos dictan las manifestaciones clnicas propias de las alergias.
Esta grfica muestra la secuencia de eventos que ocurren durante la fase de
sensibilizacin
Los alergenos que ingresan por la piel o las superficies mucosas del cuerpo se
ponen en contacto con clulas dendrticas u otras clulas presentadoras de
antgenos presentes en esos sitios. Las clulas dendrticas ingieren el antgeno, lo
procesan y luego migran a los rganos linfoides secundarios donde se lo
presentan a linfocitos T vrgenes, es decir, clulas Th0. Estas clulas liberan IL-4,
citoquina que induce la diferenciacin de los linfocitos T en clulas Th2. Las
clulas Th2 producen, entre otras citoquinas, ms IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-5 es el
principal factor de maduracin, crecimiento y diferenciacin de eosinfilos, clulas
que cumplen un papel crtico en el mantenimiento de la inflamacin alrgica. Por
su parte, la IL-4 y 13 inducen a los linfocitos B a que se diferencien en clulas
plasmticas y produzcan grandes cantidades de IgE especfica contra el alergeno
que ingres. La IgE se une sus receptores Fc presentes en mastocitos y basfilos;
con este ltimo paso el organismo queda sensibilizado.
Fase efectora: Una vez que un individuo genticamente susceptible es
sensibilizado a un alergeno dado y se han formado anticuerpos IgE especficos
exposiciones subsecuentes inducen manifestaciones de enfermedad atpica.
Teniendo en cuenta su secuencia temporal estas respuestas se han dividido en:
temprana, tarda y crnica.
Las manifestaciones clnicas de las reacciones tempranas dependen del sitio de
entrada del alergeno; as por ejemplo, en la mucosa nasal se presenta rinorrea,
obstruccin nasal y prurito; en la piel son caractersticos el prurito intenso, el
enrojecimiento y el edema; en individuos asmticos hay edema bronquial,
produccin de moco y broncoconstriccin. El alergeno se une a la IgE que est
fijada al receptor Fc en mastocitos y basfilos, provoca su degranulacin y la
liberacin de grandes cantidades de mediadores qumicos, entre los que se
encuentran la histamina, la heparina y derivados lipdicos como la PgD2. Por
accin de estos mediadores se presenta vasodilatacin, aumento de la
permeabilidad vascular y estmulo de las terminaciones nerviosas lo da lugar a las
tpicas manifestaciones de una reaccin inflamatoria aguda. Los signos y sntomas
de la fase temprana son detectables a los pocos minutos despus de la
exposicin al alergeno, alcanzan su mximo en cuestin de 30 a 60 minutos, y
despus desaparecen rpidamente.
En muchos individuos la fase temprana es seguida por la fase tarda, la cual se
presenta entre las 6 y las 48 horas despus de la exposicin y puede persistir por
varios das en ausencia de terapia. Clnicamente se caracteriza por eritema y
edema de la piel, estornudo y rinorrea en la mucosa nasal y sibilancias y tos en los
pulmones. Las reacciones tardas ocurren principalmente como resultado de la
liberacin de citoquinas y quimioquinas por parte de linfocitos Th2, eosinfilos y
mastocitos.
La fase crnica es resultado de la exposicin repetida a los alergenos durante
perodos prolongados de tiempo. En esta fase hay una inflamacin persistente o
crnica que es producto de la liberacin contnua de citoquinas, por parte de
linfocitos Th2, siendo la IL-13 una de las ms importantes, y enzimas como la
protena bsica mayor y catinica eosinoflica, por el lado de los eosinfilos. La
exposicin repetida y la inflamacin crnica se traducen en cambios estructurales
en los tejidos como el engrosamiento de la piel, la remodelacin de la va area
con hipertrofia del msculo liso. Estos cambios traen consigo marcadas
alteraciones en la funcin de los rganos y tejidos afectados.

6.6 Sntesis de IgE
Para que los linfocitos B produzcan IgE requieren de seales provedas por los
linfocitos T; estas seales estn representadas por las citoquinas IL-4 e IL-13 y por
la interaccin de molculas que se expresan en la membrana de ambas clulas.
La secuencia de eventos para que se sintetice IgE es la que sigue:
Las clulas B le presentan el pptido antignico, producto del procesamiento del
alergeno, a los linfocitos T; dicho pptido est unido a una molcula MHC clase II
y es reconocido por el TCR (paso 1); seguidamente se da la interaccin entre la
molcula CD40L expresada en la membrana de los linfocitos T y el CD40 presente
en las clulas B (paso2). La interaccin CD40-CD40L induce la ligacin entre las
molculas CD80 CD86 de las clulas B y el CD28 de los linfocitos T (paso 3);
seguidamente, la clula T libera las citoquinas IL-4 e IL-13 (paso 4), las cuales se
unen a sus respectivos receptores en el linfocito B (paso 5); esta unin activa
tirosina kinasas de la familia JAK, las cuales en conjunto promueven la activacin
del factor de transcripcin STAT-6; este se traslada al ncleo y propicia el cambio
de isotipo haca IgE (pasos 6, 7). Finalmente, el linfocito B libera anticuerpos de
clase IgE (paso 8).

6.7 Sealizacin a travs del receptor FcrRI de mastocitos y basfilos
Como se aprecia en la figura, los enlaces cruzados de la IgE unida por el antgeno
origina tres tipos de respuestas biolgicas en mastocitos y basfilos, son ellas:
secrecin del contenido preformado de los grnulos mediante un proceso de
exocitosis, sntesis y secrecin de mediadores lipdicos, y sntesis y secrecin de
citoquinas. Estos procesos se inician con la activacin de tirosinas kinasas, en
particular lyn y syk, asociadas de manera constitutiva con los dominios
citoplasmticos de las subunidades que integran el receptor FcsR. Syk fosforila y
activa blancos como la fosfolipasa C gama 1, enzima que sintetiza diacilglicerol e
inositol trifosfato a partir de fosfolpidos presentes en la membrana plasmtica. Las
acciones conjuntas del diacilglicerol y el inositol trifosfato activan a la protena
kinasa C la cual fosforila la cadena ligera de la miosina, un evento que conduce a
la degradacin y liberacin de mediadores preformados entre los que se
encuentran la histamina. Syk tambin activa la va de las Ras-MAP kinasas,
enzimas que activan a la fosfolipasa A2 la que al actuar sobre el cido
araquidnico produce mediadores lipdicos como la prostaglandina D2 y el
leucotrieno C4. La va de las Ras- MAP kinasa tambin promueve la transcripcin
de genes de citquinas como el TNF, IL-4, IL-5 e IL-6, entre otras.

6.8 Diagnstico de las alergias
El diagnstico de las enfermedades alrgicas se hace con la historia clnica y los
siguientes exmenes:
- Pruebas cutneas: se clasifican en las de tipo puntura o Prick Test y las
intradrmicas. Consisten en la introduccin de un extracto alergnico en la piel
del antebrazo o espalda, y la posterior evaluacin de la formacin de una ppula
con eritema, habn o roncha. En las pruebas tipo puntura el extracto se aplica en
la epidermis haciendo una puncin con una lanceta de 1 mm de largo; los
resultados se obtienen a los 15 o 30 minutos y la respuesta positiva se manifiesta
como una ppula eritematosa de ms de 3 mm de dimetro. En ocasiones se usan
preparaciones frescas de extractos alergenicos; en estos casos la prueba se
denomina prick by prick y se indica en la evaluacin de alergia a alimentos; su
sensibilidad es alta y se relaciona con la aparicin de efectos adversos graves
como el shock anafilctico en individuos hipersensibilizados. En las pruebas
intradrmicas el extracto se coloca en la dermis; estas pruebas se indican cuando
las de puntura han resultado negativas pero existe una fuerte sospecha clnica de
alergia. La prueba intradrmica es menos prctica, ms dolorosa y tiene mayor
riesgo de generar efectos sistmicos que la prueba de puntura
- Pruebas de provocacin: consisten en la administracin de dosis crecientes del
producto sospechoso por las vas oral, nasal, bronquial o conjuntival y la posterior
observacin de la provocacin de una reaccin alrgica similar a la referida en la
historia clnica del paciente. La va utilizada depende de la enfermedad que se
quiera examinar, as la prueba de provocacin oral es considerada el gold
standard en los casos de alergia a alimentos y medicamentos; la va bronquial se
usa en caso de asma y la nasal y conjuntival en los casos de rinoconjuntivitis
alrgica


- Pruebas sricas para la determinacin de IgE: se determina la IgE total y la
especfica de un determinado alergeno. La cuantificacin de IgE total tiene utilidad
limitada ya que este anticuerpo se eleva en una variedad de condiciones que
incluyen las infestaciones parasitarias por helmintos, y estas parasitosis siguen
siendo endmicas en amplias zonas del planeta.
La determinacin de IgE especfica en suero se indica principalmente en pacientes
con historia de reacciones anafilcticas en los que estn contraindicadas las
pruebas cutneas. Se usan diversos mtodos basados en el principio de
allergosorbent, es decir, la fijacin del alergeno a un soporte slido. Si el suero del
paciente contiene IgE especfica del alergeno fijado al soporte se produce una
reaccin que podr revelarse por diferentes mecanismos, los ms utilizados son
los mtodos radiactivos recibiendo en este caso la denominacin de RAST o
radioallergosorbent test, y los mtodos enzimtico colorimtrico o ELISA.
Tambin se utilizan mtodos basados en el principio de la fluorescencia y la
quimioluminiscencia.
Ms recientemente se estn utilizando las mediciones en suero y esputo de la
protena catinica eosinoflica y otras protenas de los eosinfilos como
marcadores de inflamacin de las vas areas para evaluar la respuesta al
tratamiento en pacientes con asma.

6.9 Tratamiento de las alergias
Los antihistamnicos y los corticoides son los frmacos que se han usado
tradicionalmente en el tratamiento de las alergias. Los primeros bloquean los
receptores H1 de la histamina presentes en el endotelio vascular y las clulas del
msculo liso con lo cual inhiben los efectos vasodilatadores y broncoconstrictores
de la histamina; los segundos son frmacos antiinflamatorios que inhiben
diferentes procesos de la reaccin alrgica. En el caso del asma estn indicados
los broncodilatadores, fundamentalmente los agonistas beta2 adrenrgicos, en
las formas leves de la enfermedad y los antagonistas de los leucotrienos en las
formas severas. En fecha ms reciente se han introducido nuevas terapias entre
las que se incluyen el anticuerpo anti-IgE omalizumab el cual ha demostrado ser
eficaz en el tratamiento del asma y otras enfermedades alrgicas. Tambin se
estn ensayando aproximaciones teraputicas dirigidas a bloquear las
inlterleuquinas 4 y 13 con resultados hasta ahora promisorios. La inmunoterapia
de las alergias se hace administrando cantidades cada vez ms creciente de
alrgenos a los individuos atpicos con el objeto de desensibilizarlos; en la
actualidad se dispone de protocolos sublinguales que facilitan la aceptacin de la
terapia por parte de los pacientes.

7. ALGUNAS TCNICAS DE LABORATORIO DE USO HABITUAL EN
INMUNOLOGA
Muchas de las tcnicas de laboratorio que se usan habitualmente en inmunologa
se fundamentan en las reacciones entre antgenos y anticuerpos, y buscan
examinar la presencia de una sustancia en un lquido biolgico, usualmente el
plasma, en un tejido o en una suspensin celular. Estas tcnicas fundamentadas
en las reacciones antgeno-anticuerpos incluyen, entre otras, las que se basan las
reacciones de aglutinacin y precipitacin; el inmunoanlisis representado por la
tcnica ELISA y RIA; adems, la inmunofluorescencia, la citometra de flujo y el
western blot. Otras tcnicas usadas en inmunologa son tcnicas moleculares
entre las que se encuentran la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y el
diseo de ratones transgnicos y knock out.

7.1 Reacciones de aglutinacin
Para que la reaccin de aglutinacin pueda darse se requiere que el antgeno se
presente en forma de partcula ya sea unido a una clula o a partculas artificiales
que pueden ser de ltex, carbn, gelatina, etc. Algunas de las pruebas basadas en
reacciones de aglutinacin que se usan ms comnmente son la tipificacin de los
grupos sanguneos o hemoclasificacin, el VDRL usado en la serologa de la
sfilis, el anlisis de antiestreptolisina O que se usa en la evaluacin de infecciones
por S. pyogenes, los antgenos febriles y la protena C reactiva.

7.2 Reacciones de precipitacin
La reaccin de precipitacin necesita que el antgeno se encuentre en forma
soluble; en presencia de cantidades equivalentes de antgenos y anticuerpos se
forman Inmunocomplejos que precipitan y permiten la evaluacin ya sea del
antgeno o del anticuerpo presente en la muestra. Algunos de los mtodos
basados en reacciones de precipitacin son la inmunodifusin radial, la
nefelometra y la turbidimetra. Con estas tcnicas es posible medir diversas
sustancias como los componentes del complemento C3 y C4, los anticuerpos
sricos y hormonas, entre otras.

7.3 Enzimoinmunoanlisis (ELISA)
El enzimoinmunoanlisis o ELISA es una tcnica de alta sensibilidad y
especificidad que permite la cuantificacin de antgenos o anticuerpos en diversas
muestras biolgicas. Con la tcnica ELISA se mide la formacin de un compuesto
coloreado que es producto de una reaccin enzimtica. En el grfico se muestra
una de las variantes ms usadas en la tcnica ELISA, en este caso para medir
anticuerpos. Primero, se fija un determinado antgeno a los pozos de un microplato
de titulacin; a estos pozos se les adiciona una muestra biolgica (plasma, suero,
LCR, etc) en la que se espera estn presentes anticuerpos que reaccionan con
los antgenos fijados a los pozos; seguidamente se eliminan por lavado los
anticuerpos no unidos, y se adiciona un conjugado enzimtico constituido por un
anticuerpo acoplado a una enzima; este anticuerpo secundario reconoce el
anticuerpo primario que a su vez est unido al antgeno fijado al pozo. Despus se
eliminan con lavados los anticuerpos no unidos y se adiciona un sustrato; este
sustrato reacciona con la enzima y se forma un compuesto coloreado. Finalmente,
por espectrometra se mide la absorbancia del compuesto coloreado y se calcula
la concentracin del anticuerpo presente en la muestra biolgica mediante la
aplicacin de una frmula.

7.4 Inmunofluorescencia
Con la inmunofluorescencia es posible detectar antgenos o anticuerpos disueltos
en los lquidos biolgicos o directamente en los tejidos, es decir, in situ. Por tanto
la inmunofluorescencia puede ser directa si los antgenos o los anticuerpos se
detectan in situ, o indirecta en el evento que en el antgeno o anticuerpo sea
detectado disuelto en una muestra biolgica. Esta tcnica tiene alta sensibilidad y
especificidad, y se basa en la deteccin de la emisin de fluorescencia con el uso
de un microscopio dotado de filtros especiales para realizar tal deteccin llamado
precisamente microscopio de fluorescencia. En el grfico se muestra la tcnica de
inmunofluorescencia directa en la deteccin de anticuerpos fijados in situ en
ciertos tejidos; como puede apreciarse, se toma la biopsia de un paciente, este
especimen contiene antgenos a los que estn fijados anticuerpos de manera in
situ; a esta preparacin se le adiciona un anticuerpo conjugado al compuesto
fluorescente fluorescena; este anticuerpo se une al anticuerpo fijado in situ y esta
reaccin es detectada por la emisin de fluorescencia que se lee examinando la
placa en un microscopio. La inmunofluorescencia indirecta, por su parte, se usa
mucho en la evaluacin de anticuerpos antinucleares y otros tipos de
autoanticuerpos presentes en las enfermedades autoinmunes.

7.5 Citometra de flujo
La citometra de flujo es una tcnica verstil que se usa para evaluar las distintas
propiedades de las clulas en suspensin. El citmetro de flujo, dotado de un
sistema ptico y un sistema de conductos por donde circulan fluidos, analiza y
convierte en formato digital la informacin derivada de la incidencia de un haz de
luz lser sobre una suspensin de clulas. Entre otras aplicaciones, por citometra
de flujo se pueden evaluar propiedades fsicas de las clulas como tamao,
granularidad, contenido de DNA; deteccin de molculas localizadas en la
membrana o intracelularmente y, purificacin de poblaciones celulares.

7.6 Western blot
El western blot o inmunoblot se utiliza para identificar una determinada protena
presente en una mezcla y consta de varias fases que se describen a continuacin:
Primero la mezcla de protenas se somete a un proceso de separacin mediante
electroforesis; una vez separadas por tamao molecular, las protenas son
transferidas a una membrana usualmente de nitrocelulosa; en esta membrana la
protena de inters es marcada con un anticuerpo especfico que est unido a un
material fluorescente o radioactivo; finalmente se revela mediante una
autorradiografia y se aprecia la banda correspondiente.

7.7 Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
La reaccin en cadena de la polimerasa PCR constituye una versin in vitro del
proceso de replicacin in vivo del DNA. Mediante esta tcnica se puede amplificar
millones de veces una determinada secuencia de DNA. En la actualidad estn
disponibles los tradicionales mtodos estndares con los cuales se mide el
producto al final de la reaccin, y los ms recientes mtodos de PCR en tiempo
real que incorporan materiales fluorescentes y permiten la cuantificacin del
producto en cada ciclo de reaccin. Los ingredientes que se ponen a reaccionar
en la PCR son el fragmento de DNA que sirve como molde o plantilla, una
polimerasa de DNA, los nucletidos, los primers y cofactores como el ion
magnesio. Como se aprecia en la figura los productos de reaccin se someten a
mltiples ciclos de desnaturalizacin, hibridacin y polimerizacin. En el ejemplo,
primero se desnaturaliza el DNA molde sometiendo la muestra a una temperatura
de 94C; seguidamente la temperatura desciende a 54C lo que permite que los
primers se hibriden a sus secuencias complementarias en cada una de las
cadenas del DNA molde; posteriormente la temperatura asciende a 72C,
temperatura a la cual la polimerasa de DNA incorpora nucletidos facilitando la
extensin de la molculas y la sntesis de nuevas cadenas de DNA. Se repiten
alrededor de 30-35 ciclos de desnaturalizacin, hibridacin y polimerizacin por lo
que el fragmento de DNA molde original se amplifica millones de veces.

7.8 Ratones transgnicos
Los ratones transgnicos se construyen introduciendo un gen extrao en las
clulas madre embrionarias de un ratn, para que el animal adulto sobreexprese el
producto de dicho gen; de esta manera se pueden evaluar las consecuencias de la
sobreexpresin del gen.
Para crear ratones transgnicos se introducen secuencias de ADN extrao,
denominadas transgenes, en el proncleo de vulos fecundados de ratones, y
estos cigotos se implantan en los oviductos de hembras seudogestantes. Con esta
tcnica alrededor del 25% de los ratones que nazcan sern transgnicos. El mayor
valor de la tecnologa transgnica es que puede utilizarse para expresar genes en
tejidos concretos, uniendo las secuencias de codificacin del gen a secuencias
reguladoras que normalmente dirigen la expresin de los genes de forma selectiva
en ese tejido. Por ejemplo, para que se expresen en exceso los genes
reordenados del receptor antignico en los linfocitos, pueden utilizarse promotores
y potenciadores linfocticos, y el promotor de la insulina se puede utilizar para que
se exprese en los islotes pancreticos.


7.9 Ratones knock out
Los ratones knock out se construyen reemplazando las secuencias funcionales de
un determinado gen de un ratn por secuencias no funcionales; de esta manera, el
animal adulto no expresa el producto de dicho gen, pudindose evaluar las
consecuencias de la falta de expresin del gen. Por tanto, la tecnologa de los
ratones knock out constituyen la forma ms clara de confirmar la funcin de un
gen in vivo.
El grfico ilustra el proceso mediante el cual se crean ratones knock out o con un
gen desactivado. Primero se obtiene un embrin de un ratn de laboratorio, del
cual se extraen clulas madre embrionarias que se cultivan. A estas clulas se les
introduce un vector que contiene secuencias homlogas de un gen endgeno,
pero mutadas, junto con secuencias que permiten la seleccin de las clulas que
han sido modificadas; tpicamente se usan genes de resistencia a frmacos. Por
procesos de recombinacin homloga la secuencia extraa se incorpora en el gen
objetivo, obtenindose lneas de clulas recombinantes que luego de ser
seleccionadas son inducidas a proliferar; las clulas mutadas se introducen en un
blastocito nuevo que se implanta en una hembra de alquiler seudogestante. De
esta madre de alquiler nacen ratones mosaicos, los cuales contienen clulas que
portan la mutacin y otras que no. Finalmente se realizan cruces entre ratones
mosaicos lo que da lugar al nacimiento de ratones homocigotos para la mutacin.