Enfermedad de Wilson. Una Revisión Teórica

ENFERMEDAD DE WILSON.
UNA REVI SI N TERI CA

ZAIRA RIERA ARBONA
MASTER EN NEUROPSICOLOGA CLNICA EDICIN 2009 | 2011 ISEP VALENCIA
No dos pacientes son siempre los mismos,
incluso en una hermandad.
Walshe JM
NDICE
POR QU LA ENFERMEDAD DE WILSON?
ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIN TERICA
DESCRIPCIN
ETIOLOGA
EPIDEMIOLOGA
PREVALENCIA E INCIDENCIA
CUADRO CLNICO
SUBTIPOS SINDRMICOS
FASES DE LA ENFERMEDAD
CRITERIOS DIAGNSTICOS
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DAO CELULAR EN LA ENFERMEDAD DE WILSON
ALTERACIN NEUROCOGNITIVA
PATRONES DE DETERIORO COGNITIVO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: NEUROIMAGEN
PROCESO DE REHABILITACIN NEUROPSICOLGICA
ASOCIACIONES DE EW PARA PACIENTES Y FAMILIARES
ENFERMEDAD DE WILSON. CASO CLNICO
CONCLUSIONES
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ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIN TERICA 6
POR QU ENFERMEDAD DE WILSON? 7
Qu sabemos de la enfermedad de Wilson?, Quin conoce al-
gn enfermo de Wilson?, Cmo podemos detectarla?, Cundo
suele aparecer?, Dnde aparecen ms casos clnicos?, Cul es
la causa principal?, Qu alteraciones neurocognitivas provoca?...
stas y muchas ms cuestiones son las que me plante a lo largo
de este perodo y consiguieron atraparme todo este tiempo en in-
vestigacin y dedicacin sobre esta rara enfermedad.
La enfermedad de Wilson (EW) es poco conocida en la sociedad en
la que vivimos adems de poco frecuente y con pocas investiga-
ciones cientfcas que profundicen en ella. Es una enfermedad neu-
rodegenerativa poco comn que despierta en algunas personas,
tanto de edad adulta como infantil, y aunque estn destinados a
ser farmacodependientes, en muchos casos los resultados no son
los esperados. Aunque la rapidez de la evolucin es muy variada,
los sntomas son muy notables as tanto como las limitaciones fun-
cionales, fsicas y cognitivas que provoca. No es una enfermedad
con muchas expectativas frente a la rehabilitacin neuropsicolgi-
ca, puesto que el principal foco de actuacin es la gran variedad de
sntomas que van despertando en el paciente.
POR QU ENFERMEDAD DE WILSON?
ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIN TERICA 9
Descrita por el neurlogo ingls Samuel Alexander Kinnier Wilson
en 1912, la enfermedad de Wilson es una extraa enfermedad
gentica caracterizada por la acumulacin de cobre en diversos te-
jidos corporales, especialmente en el hgado, el cerebro y la crnea
que presenta manifestaciones neurolgicas, de carcter familiar y
con dao heptico asociado.
La enfermedad de Wilson o tambin llamada degeneracin hepa-
tolenticular adquirida o distrofa hepatocerebral o degeneracin
hepatocerebral se produce por un trastorno hereditario autos-
mico y recesivo del metabolismo del cobre (Cu), en caso de que
ambos padres porten un gen anormal para la EW, habr un 25% de
posibilidades en cada embarazo de que el nio desarrolle el trastor-
no, que se caracteriza por una alteracin en la excrecin normal del
Cu heptico, con lo que produce una acumulacin txica de este
metal en el hgado, el cerebro y otros rganos. Esta enfermedad
es una de las pocas patologas degenerativas que causa daos
hepticos graves, neurolgicos y/o psiquitricos.
En 1948, Mandelbrote encontr el Cu urinario elevado. Poco des-
pus, Cumings atribuy a este exceso de Cu urinario un rol etio-
lgico.
En 1952, Scheinberg, Gitlin, Bearn y Kunkel describieron los niveles
bajos de ceruloplasmina en la EW.
En 1985, Frydman localiza el cromosoma donde se encuentra el
gen responsable de la EW.
ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIN TERICA
DESCRIPCIN
En 1993, se identifca el gen ATP7B como el responsable de la EW.
Antes de todo esto, en 1902, Kayser y Fleisher observaron un de-
psito corneal de Cu en pacientes que seran enfermos de Wilson.
Defnicin del Cobre. El Cu es un oligoelemento esencial para
numerosos procesos biolgicos y un elemento que infuye sobre la
expresin de muchos genes. Donde mayor concentracin de Cu
hay es en el hgado, cerebro, corazn y riones. Absorbido, princi-
palmente, en el estmago y en el duodeno y transportado al hgado
donde, una parte, es excretada con la bilis y por la va urinaria.
Cuando est libre se convierte en un potente txico celular.
Se encuentra ampliamente distribuido en los alimentos, especial-
mente en los productos de origen animal excepto la leche, de ma-
nera que es fcil cubrir las necesidades diarias recomendadas (0.7
a 3 mg). As pues, los alimentos que encontramos ms ricos en
cobre son las ostras, las vsceras de animales (hgado, riones, etc),
legumbres, vino tinto, el chocolate, los frutos secos y la carne. Des-
de el departamento de agricultura de los EE.UU se estima que las
necesidades diarias de cobre son de 1.5 a 3 mg para los adultos y
adolescentes y de 0.7 a 2 mg para los nios.
CONTENIDO EN COBRE DE ALGUNOS ALIMENTOS (por cada 100g)
Hgado de ternera 9.0 mg
Carne bovina 3.2 - 2.4 mg
Hgado de vaca 3.2 mg
Anacardos 2.5 mg
Judas pintas 1.6 mg
Melaza, miel 1.4 mg
Ostras 1.2 mg
Langosta 1.4 mg
Semillas de girasol 1.2 mg
Chocolate 2.1 mg
Cacao en polvo 0.4 mg
Ciruelas pasas 0.3 mg
Salmn 0.7 mg
Pan integral 1.2 mg
Leche 0.05 mg
ETOLOGA
La EW es debida a un defecto en el gen ATP7B localizado en el
cromosoma 13. La protena codifcada en el gen ATP7B es una
enzima (ATP-asa) que interviene en el trasporte del cobre. Como
se ha mencionado anteriormente, la ceruloplasmina que es otra
protena trasportadora del cobre, est disminuida en la EW, pero
este no es el origen primario de la enfermedad. La reduccin de
la sntesis de ceruloplasmina es un defecto secundario del meta-
bolismo heptico. As pues, se ha visto que el defecto metablico
primario es la disminucin de la secrecin lisosomal de Cu en la
bilis, lo que provoca su almacenamiento en los hepatocitos y en el
sistema retculo-endotelial, impidiendo as la unin entre el cobre y
la ceruloplasmina lo que conlleva a la disminucin de los niveles de
ceruloplasmina plasmtica, y slo cuando stos se saturan pasa el
Cu a la sangre y se deposita en otros rganos.
DISFUNCIN DE PROTENA ATPASA
TIPO P (MUTACIN DEL GEN ATP7B)
. FALLO EN ELIMINACIN BILIAR
. FALLO EN SNTESIS DE CERULOPLASMINA Y SU ELIMINACIN EN SANGRE
ACMULO DE COBRE LIBRE A NIVEL HEPTICO:
1 NIVEL CITOPLASMATICO
2 NIVEL LISOSMICO
DISMINUCIN DE CERU-
LOPLASMINA Y COBRE
TOTAL EN SANGRE
TRAS VARIOS AOS (>3 AOS) SALIDA DE Cu LIBRE A SANGRE...
. AUMENTA Cu LIBRE EN SANGRE . AUMENTA Cu LIBRE EN ORINA
ACMULO EN TEJIDOS (RENAL, OCULAR, OSEO, GANGLIOS BASALES, CUT-
NEO, CARDACO, ETC.)
La EW es genticamente heterognea y se conocen ms de 20
mutaciones. Algunos de los distintos tipos de mutaciones que hay
de esta enfermedad son:
H1069Q/H1069Q H1069Q/2299insC
H1069Q/3400delC H1069Q/R969Q
H1069Q/Q1351X H1069Q/W779X
G710S/G710S H1069Q/G710S
H1069Q/K844Kfs
Adems, se han encontrado estudios que describen algunas de
las mutaciones ms comunes y su localizacin geogrfca:
H1069Q (14): En poblaciones del centro, noroeste y este de
Europa (Rusia, Bielorrusia, Polonia, Bulgaria, anterior Yugoslavia,
Repblica Checa, Eslovaquia)
-441/-421 del (51 UTR): En Cerdea
P969Q,A1003T (13): En Turqua
L708P (8): En las Islas Canarias
3400delC(15): En Brasil
Q1399R(21): En Arabia Saud
R778L (8): En el Extremo Oriente
Arg778LeuoArg778Gln: En Taiwan y Japn
EPIDEMIOLOGA
La distribucin geogrfca en la que residen los enfermos de Wil-
son es universal, encontrando investigaciones que hablan de que el
1% de la poblacin es portadora de la enfermedad, aunque cabe
destacar el alto porcentaje que habita en Colombia. Segn varios
estudios realizados, la EW afecta a ambos sexos por igual indepen-
dientemente de la raza que sean.
Coincidiendo con varios estudios, la edad de presentacin de la
enfermedad est entre los 5 y los 50 aos (aunque en la mayora,
suele mostrarse antes de los 30 aos), pero con predominio entre
la 2 y la 3 dcada de la vida. Adems de ser una enfermedad
que se presenta sin previo aviso en una gran variedad de edades,
tambin puede presentarse de diferentes formas, las cuales se co-
mentaran posteriormente.
Prevalencia e Incidencia. La EW es una enfermedad rara (segn
la CEE una enfermedad es considerada rara si afecta a menos de
5 personas de cada 10.000), la prevalencia es de 1/ 40.000, o sea
25 casos por milln de habitantes. La frecuencia del gen ATP7B es
de 0,56%. Sin embargo, para los portadores sanos heterocigotos,
la cifra est entre 1 de cada 90-100. El riesgo que tienen de pade-
cer la enfermedad los hermanos de los pacientes es del 25%, los
hijos de los pacientes 1/200, los sobrinos de 1/600 y los primos en
primer grado de 1 en 800.
La incidencia de EW es de 1/30.000 recin nacidos vivos. Sin em-
bargo, en la poblacin de raza blanca de USA, la incidencia es
de 1/55.000 nacimientos, pero con un intervalo de confdencia de
95% que admite un rango amplio de 1/18.000 a 1/700.000 naci-
mientos. La frecuencia de individuos heterocigotos es de 0.855%
con una frecuencia de alelos del 0.428%.
CUADRO CLNICO
Subtipos sindrmicos. Por lo general, las manifestaciones clni-
cas se relacionan con el depsito gradual y progresivo del cobre en
los tejidos. Los parnquimas comprometidos son:
1. Hepatobiliar: cursa con enfermedad heptica aguda y crnica.
2. Neurolgico: inicialmente se manifesta con temblor, disartria,
ataxia, sialorrea, disfagia, espasticidad, etc.
3. Psiquitrico: pueden presentarse desrdenes conductuales,
afectivos, psicticos y neurticos.
4. Oftalmolgico: aparece el anillo de Kayser-Fleischer generalmen-
te asociado a manifestaciones neurolgicas.
5. Hematolgico: en pacientes jvenes con hemlisis intravascular,
Commbs-negativo, no esferoctico (sospecha de EW).
6. Renal: hay dao por acidosis tubular proximal y distal, y se aso-
cia con disminucin del fltrado glomerular.
7. Reumatolgico: se manifesta con osteomalacia, raquitismo, os-
teoporosis, osteoartritis, poliartritis, desmineralizacin sea, fractu-
ras espontneas, calcifcaciones articulares, osteocondritis y con-
dromalacia patelar.
8. Dermatolgico: aparece hiperpigmentacin, lnula azulada de
las uas y acantosis nigricans.
9. Cardaco: se presenta insufciencia cardaca congestiva y arrit-
mias.
10. Endocrino: se muestra ginecomastia, amenorrea primaria o se-
cundaria, anormalidades menstruales, intolerancia a la glucosa e
insufciencia paratiroidea.
Los pacientes con EW inician su cuadro por sntomas neurolgicos
en un 30-40 % de los casos, por sntomas hepticos en una pro-
porcin similar, por manifestaciones psiquitricas en alrededor de
un 20% de las ocasiones (siendo los primeros en aparecer en un
30%) y por otros sntomas infrecuentemente.
Las manifestaciones neurolgicas son ms frecuentes hacia el fnal
de la segunda dcada o principios de la tercera, mientras que las
hepticas lo son al fnal de la primera o inicio de la segunda. Cuan-
do la enfermedad se manifesta, el 25% de los pacientes presenta
evidencias de compromiso de ms de un rgano.
Los principales tipos de manifestaciones clnicas en la EW son los
siguientes:
Manifestacin Neurolgica
Los sntomas son variados y consisten en temblor de reposo,
postural o cintico de miembros y ceflico, a veces aleteante al
separar los brazos del cuerpo, extenderlos y fexionar los antebra-
zos. Tambin se presenta distona, rigidez, disartria, babeo, ataxia,
torpeza manual, trastornos en la marcha, sonrisa sardnica, disfa-
gia, disfona, trastornos de la escritura (micrografa o macrografa),
mioclonas, parkinsonismo (bradicinesia, desequilibrio, rigidez en
rueda dentada), trastornos en la fjacin y elevacin ocular, blefa-
roespasmo, corea, espasticidad, etc. Las convulsiones son poco
frecuentes y el dao de la va piramidal tambin poco habitual. La
sensibilidad, la visin y los esfnteres no suelen comprometerse.
Se describieron clsicamente tres tipos de sndromes que muchas
veces se superponen:
a. Sndrome acinto-rgido: parkinsoniano (55% de los casos)
b. Sndrome distnico-disquintico (30% de los casos)
c. Sndrome de temblor postural e intencional con ataxia y disartria:
pseudoesclertico (25% de los casos)
Poco despus se propuso una nueva subdivisin de los casos:
a. Grupo pseudoparkinsoniano: bradiquinesia-rigidez, depresin,
trastornos cognitivos y dilatacin del tercer ventrculo.
b. Grupo pseudoesclertico: temblor, ataxia, reduccin de la capa-
cidad funcional y lesiones focales talmicas.
c. Grupo disquintico: disquinesia, disartra, sndrome orgnico de
la personalidad y lesiones putaminales.
Esta propuesta no siempre coincide con las caractersticas de los
pacientes. La mayora de los casos clnicos con EW presentan va-
rios de los sntomas anteriormente descritos.
Manifestacin Psiquitrica y Neuropsicolgica
Los sntomas son variados e incluyen cambios de personalidad,
abulia, irritabilidad, impulsividad, agresividad, excitacin, mana,
desinhibicin, depresin, trastornos cognitivos y psicosis paranoide
o esquizofrenia, abuso de sustancias.
Los pacientes an sin sntomas evidentes, pueden presentar alte-
raciones en diversas pruebas neuropsicolgicas con alteraciones
en las funciones ejecutivas, en el procesamiento visuoespacial, la
velocidad de procesamiento y la memoria. Adems, la mayora de
los pacientes presentan caractersticas propias de rasgos a nivel
frontal.
El deterioro cognitivo no es frecuente, pero los casos no tratados
adecuadamente pueden llegar a la demencia.
Manifestacin Heptica
El dao heptico puede variar desde una hepatomegalia asintom-
tica a una hepatitis fulminante con ictericia, ascitis, hipoalbumine-
mia, trastornos en la coagulacin y encefalopata heptica. Otras
veces se presenta como hepatitis aguda o crnica o cirrosis.
Manifestacin Oftalmolgica
El anillo de Kayser-Fleischer representa el depsito de Cu en la
membrana de Descemet de la crnea, su ancho es de 1 a 4 mm y
su color pardo, verdoso o dorado. Se puede observar a simple vista
sobretodo en pacientes con ojos claros o bajo una lmpara de hen-
didura. Se presenta cerca del 100% de los pacientes con sntomas
neurolgicos y alrededor del 90% de todos los enfermos, aunque
puede estar ausente en pacientes con compromiso heptico. Su
ausencia no excluye el diagnstico.
Las cataratas en girasol son menos frecuentes y aparecen por el
depsito de Cu en el cristalino.
Fases de la enfermedad. Aunque no hay evidencias cientfcas
claras sobre el curso de la enfermedad, ya que no hay un patrn
clnico comn, existen estudios que describen la EW en 4 estadios
segn el curso clnico:
ESTADIO 1: El Cu se acumula en el citosol y los liposomas de los
hepatocitos. Paciente asintomtico.
ESTADIO 2: Los hepatocitos se saturan y el Cu es liberado a la
circulacin, redistribuyndose en todo el organismo. El curso clnico
contina siendo silente.
ESTADIO 3: La acumulacin de Cu en los tejidos produce cirrosis y
disfuncin neurolgica, oftalmolgica y renal. Si se realiza el trata-
miento correcto en este estadio y se normalizan los niveles de Cu,
se pueden resolver los sntomas.
ESTADIO 4: El dao tisular es irreversible.
Despus de reunir diferentes argumentos sobre la evolucin de la
enfermedad, nos centramos en contrastar dicha informacin con la
propia perspectiva clnica, justifcando esto con tan largo periodo
de tiempo de trato diario con este tipo de pacientes.
A nivel general, he planteado unas fases por las que el paciente con
EW suele atraversar:
FASE 1
Paciente presintomtico. El Cu se va acumulando en los hepatoci-
tos. Esta fase suele durar aproximadamente 2 aos.
FASE 2
Paciente sintomtico. El Cu es liberado a la circulacin situndose
en otros tejidos como cerebro, crnea...
Aparecen la primeras manifestaciones clnicas (micrografa, hipofo-
na, trastornos del estado de nimo...)
Se establece el diagnstico clnico y se inicia el tratamiento.
Esta fase se manifesta entre la primera infancia y la quinte o sexta
dcada de la vida, pero con un pico de incidencia alrededor de 17
aos.
FASE 3
Esta es la fase de respuesta al tratamiento y resultados. Pueden
haber dos salidas al tratamiento:
1. Evolucin Positiva: Hay eliminacin del Cu. Los sntomas son po-
sitivos y muestran una disminucin de las manifestaciones clnicas.
2. Evolucin Negativa: Presentan intolerancia al tratamiento, em-
peoramiento y/o deterioro cognitivo progresivo.
Criterios diagnsticos. La EW debe sospecharse ante todo
enfermo con trastornos del movimiento (temblor asimtrico inten-
cional y aleteo asociado a parkinsonismo), alteraciones hepticas,
psiquitricas o conductuales, que curse con un cuadro agudo o
progresivo sobretodo de inicio juvenil, sin etiologa clara. La sos-
pecha se incrementa si presenta una elevacin persistente de las
transaminasas.
Una vez se haya planteado la sospecha, se comenzaran los estu-
dios indicados para las variables diagnsticas en la EW.
Analtica de sangre.
Cu srico: la concentracin total normal oscila entre los 70 y 140
mg/dl. En la EW, el Cu srico est disminuido. Este valor se suele
utilizar para controlar la efcacia del tratamiento.
El Cu libre, no unido a la ceruloplasmina, se calcula restando del
valor del Cu srico total la cifra de ceruloplasmina multiplicada por
tres. Esto surge del hecho de que cada mg de ceruloplasmina
transporta 3 mg de Cu.
Ceruloplasmina: Est alterada en el 95% de los enfermos, estando
por debajo de 20 mg/dl.
Analtica de horina de 24 horas.
Excrecin urinaria de Cu cada 24h, tambin llamada cupruria: Suele
estar aumentada, superando los 100 mg/diarios. Se baraj la posi-
bilidad de usarla como mtodo diagnstico alternativo.
Si las cifras de ceruloplasmina y Cu urinario son normales en un pa-
ciente mayor de 15 aos, se lo puede considerar sano. Si es menor,
se le repetir el estudio a dicha edad. Si las cifras son dudosas tal
vez por ser heterocigota, la biopsia heptica ser de gran ayuda,
pues los valores de Cu siempre son mayores a 250 mg/gr de tejido
seco en los enfermos, an en ausencia de sntomas.
Biopsia heptica.
Determinacin de Cu heptico: El valor diagnstico aceptado es
>250 mg/gr por peso tejido seco. Se encuentra elevado en un
90%, pudiendo ser normal en un 10%. Esto suele achacarse a la
presencia de cirrosis o secundaria a retraccin hepatocelular lo que
origina grandes desproporciones tisuiares en la muestra de biopsia.
El Cu heptico tambin puede hallarse elevado en los heteroci-
gotas, si bien las cifran no superan los 250 mg/gr de tejido seco
caractersticos de la EW. Tambin se eleva en la hepatitis crnica
activa, la cirrosis biliar primaria y otras enfermedades colestticas.
Exploracin oftalmolgica.
Kayser-Fleischer: Suele aparecer alrededor del 90% en todos los
pacientes con EW. Se detecta en el 60-95% de los pacientes con
clnica heptica crnica, slo en el 30% de los nios con snto-
mas hepticos agudos y casi en el 100% cuando tienen sntomas
neurolgicos. Debe tenerse en cuenta que puede no aparecer en
pacientes sin manifestacin neurolgica, as como tambin puede
observarse en la cirrosis primaria y la hepatitis crnica. Su ausencia
no excluye el diagnstico.
La densidad y extensin del anillo se reduce con la terapia quelante
y el transplante heptico. Adems, el 15-20% de los pacientes tie-
nen cataratas en girasol.
Pruebas de Neuroimagen.
Resonancia magntica: las lesiones que se objetivan son hipoin-
tensidades en las imgenes ponderadas en T1 a nivel del ncleo
caudado, putamen, globos pallidus, tlamo, mesensefalo, ncleo
dentado, y ltimas capas del crtex, observndose como hiperin-
tensas en las imgenes potenciadas en T2 y densidad protnica.
Se pueden observar tambin atrofas corticales localizadas y, en
ocasiones, mltiples (regin frontal 50%, regin temporal 21%, re-
gin occipital 14%, regin parietal 7%, centro semioval 7%).
Los hermanos de los pacientes debern ser estudiados con los
mismos mtodos.
El diagnstico de esta enfermedad debe realizarse idealmente en
su etapa presintomtica, de no ser as, aumenta la probabilidad de
obtener una respuesta pobre al tratamiento. Un vez el diagnstico
se confrma, se iniciar el tratamiento de forma inmediata, teniendo
en cuanta que para el diagnstico de confrmacin de la EW debe
realizarse un estudio de cardiotipo.
anillo Kayser-Fleischer
VARIABLES DIAGNSTICAS EN LA ENFERMEDAD DE WILSON
NORMAL EW
Examen con lmparas de hendidura Anillo de Kayser-
Fleischer
Cu srico libre (mg/dl) 5 - 10 > 20
Ceruloplasmina srica (mg/dl) 20 - 35 < 20
Cu urinario en 24 horas (mg) 20 - 50 > 100
Cu heptico (mg/gr de tejido seco) < 50 > 250
TRATAMIENTO
FARMACOLGICO
Cuando se hace el diagnstico de EW, los pacientes (asintomticos
o sintomticos) deben iniciar un tratamiento que se extender a lo
largo de toda su vida.
El objetivo del tratamiento es favorecer la eliminacin de Cu de los
distintos tejidos, particularmente, hgado y cerebro, para evitar la
progresin del cuadro, lograr la reversin del cuadro tisular y la re-
cuperacin sintomtica. Se pretende conseguir un balance negati-
vo del Cu con dietas pobres en ese metal, en difcultar su absorcin
intestinal con sulfato de Zinc y en aumentar su eliminacin con dro-
gas quelantes.
Los quelantes como el BAL (dimercaprol) introducido con este fn
en 1951, la D-penicilamina y el trientine ensayados por primera vez
en 1956 y 1969 respectivamente, fueron las primeras drogas uti-
lizadas con xito en la EW. Las mismas se unen al Cu circulante
favoreciendo su eliminacin urinaria. El BAL se encuentra casi en
desuso, por los inconvenientes derivados de su aplicacin intra-
muscular y sus efectos txicos. Otro grupo de frmacos como el
zinc (Zn) ensayado desde 1978 y ms recientemente el tetratio-
molibdato de amonio (1986), inhiben la absorcin intestinal del Cu
llevando a un balance negativo del mismo.
Ante la necesidad de seleccionar las drogas que estn en auge,
actualmente para esta enfermedad, se describe una lista de todas
ellas:
D-penicilamina (principio activo)
NOMBRE COMERCIAL: Cupripn
ACCIN: Aumenta la cupriuresis (cantidad de Cu en la orina).
Hay estudios que muestran un aumento del Cu en ms de la mitad
de pacientes y una leve disminucin en otro, pero sin evidencias
de enfermedad heptica activa. Esto sugiere que la penicilamina
ejerca un efecto decuprifcante a travs de la quelacin, su funcin
ms importante sera la detoxifcante, formando un complejo Cu-
penicilamina heptico no txico o induciendo la formacin de una
protena heptica que se unira al Cu evitando su efecto lesivo y per-
mitiendo la regresin de los sntomas. La supresin del tratamiento
librara al Cu fjado que se tornara txico. Otros estudios consta-
taron una reduccin del Cu heptico tras el tratamiento. Adems,
el Cu cerebral tambin se ha encontrado elevado en estudios de
autopsias de pacientes con EW, que haban presentado una resolu-
cin completa de sus sntomas con el tratamiento con penicilamina.
Conviene asociar este tratamiento con dosis de vitamina B6.
VENTAJA: Accin rpida.
DESVENTAJA: en algunos casos los enfermos con afectacin neu-
rolgica pueden presentar un agravamiento de la sintomatologa.
La toxicidad es alta, a pesar de que muchos enfermos lo tomen
de por vida.
EFECTOS SECUNDARIOS: En aproximadamente un 20% de pa-
cientes pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad durante
las dos primeras semanas de tratamiento como febre, erupciones
cutneas, linfadenopata, leucopenia y trombocitopenia que suelen
retroceder al suspender el tratamiento. Un 5% de los pacientes pre-
sentan reacciones tardas a partir del ao de iniciar el tratamiento.
Las ms frecuentes son dermatolgicas por dao al colgeno y
elastina, con debilidad del tejido celular subcutneo, afnamiento y
rugosidad de la piel, sangrado fcil ante los traumatismos y elasto-
sis perforans serpiginosa. Otras incluyen sndrome nefrtico, ane-
mia aplstica, sndrome de Goodpasture, sndrome lpico , neuritis
ptica, sndrome de tipo miastenico, colestasis, etc.
Otra de las complicaciones es el deterioro sintomtico que se ob-
serva durante el primer mes de tratamiento entre el 30 y el 50% de
los pacientes con compromiso neurolgico, sobretodo en los ms
severamente afectados. Se supone que esta complicacin es el
resultado a la movilizacin inicial de Cu heptico con incremento
de los niveles sricos de Cu libre y un mayor depsito en el sistema
nervioso. El nivel de Cu en el tejido cerebral normal es de aproxima-
damente 5.2 mg/gr de tejido hmedo. En los pacientes con sinto-
matologa predominantemente heptica entre 30 mg y 40 mg y en
los neurolgicos ms de 40 mg.
DOSIS (ADULTOS): 250 mg, en 4 tomas diarias, o 500 mg en 2 to-
mas, media hora antes o dos horas despus de las comidas. Ante
la presencia de manifestaciones neurolgicas y para evitar el dete-
rioro del cuadro, se sugiere comenzar con 125 o 250 mg/da con
incrementos de la misma dosis cada 4 das, llevando la cupruresis
que normalmente se incrementa al inicio del tratamiento a valores
no mayores de entre 1500 mg y 2000 mg/da.
DISPONIBILIDAD: con receta mdica, en farmacias.
Trientina
NOMBRE COMERCIAL: Syprine
ACCIN: Aumenta la cupriuresis y puede que la excrecin de he-
ces. Actuara de modo similar a la penicilamina; algunas evidencias
le asignan un efecto cuprurtico inicial menor y tal vez su efectivi-
dad tambin. No se cuenta con gran experiencia en su uso y suele
indicarse en reemplazo de la penicilamina, en caso de toxicidad o
falta de respuesta teraputica.
VENTAJA: Efectivo, accin rpida moderada.
DESVENTAJA: Moderadamente txico.
EFECTOS SECUNDARIOS: No hay una experiencia tan extensa
como con la penicilamina. A pesar de ello, se han citado episodios
de anemia moderada.
DOSIS (ADULTOS): 250 mg a 500 mg en 4 tomas diarias separa-
das de las comidas.
DISPONIBILIDAD: No hay en Espaa, hay que solicitarlo como me-
dicamento extranjero, a travs del mdico especialista.
Sales de Zinc, Acetato de Zinc y Sulfato de Zinc
NOMBRE COMERCIAL: Wilzin. El Acetato de Zn se puede obte-
ner tambin a travs de una frmula magistral.
ACCIN: Induce la sntesis de metalotioneinas y previene la absor-
cin de ms Cu.
El Cu incorporado con los alimentos, es normalmente absorbido en
la parte alta del intestino delgado desde donde pasa a la circula-
cin o se liga a una protena de 61 aminocidos, la metalotionena
intestinal, que tambin fja otros metales como el Zn y el mercurio.
El tratamiento con Zn induce la produccin de esta protena que
tiene mayor afnidad por el Cu que por el mismo Zn. Se inhibe as
la absorcin del Cu alimentario y del secretado por la saliva y los
jugos gstricos, que son luego eliminados por va fecal. Se requie-
ren entre 1 a 3 semanas para lograr una induccin adecuada en la
produccin de metalotionena intestinal, lo que demora el inicio del
efecto benfco del Zn. Una parte del Zn es absorbido e induce un
marcado incremento de la metalotionena heptica, que sin dismi-
nuir el contenido de Cu en dicho rgano, disminuye su acumula-
cin en el citosol hacindolo inocuo. El Cu heptico puede incluso
aumentar, lo que no hablara de un autntico efecto decuprifcante,
sino antitxico, sumado a la inhibicin de la absorcin de Cu.
Debe tenerse en cuenta que la asociacin teraputica de penicila-
mina y Zn puede incrementar la cupruresis. No obstante, la posible
quelacin del Zn circulante por la penicilamina, alterara el efecto de
ste sobre la induccin heptica de metaliotonena. La penicilamina
disminuira su accin anticprica al fjar tambin al Zn.
VENTAJA: Efectivo, con baja toxicidad. No ha demostrado efectos
teratognicos a diferencia de la penicilamina y trientine.
DESVENTAJA: Accin lenta.
EFECTOS SECUNDARIOS: Tiene pocos efectos txicos y el de-
terioro de los sntomas neurolgicos slo se ha comunicado ex-
cepcionalmente. El trastorno ms frecuente suele ser la irritacin
gstrica, sobretodo cuando es usado como sulfato de Zn. La fsfata
alcalina srica, la amilasa y la lipasa pueden aumentar durante los
primeros cinco meses de tratamiento, sin evidencias de dao pan-
cretico o heptico y se estabilizan al ao. El colesterol total y el
HDL pueden disminuir en los varones. Ocasionalmente se ha visto
anemia moderada y reduccin de la respuesta linfoctica a la fto-
hemoaglutinina, la quemotaxis y fagocitosis bacteriana, as como
deterioro del estado neurolgico.
DISPONIBILIDAD: A travs de hospitales (Wilzin) y con frmula ma-
gistral en farmacias.
DOSIS EN ADULTOS: 50 mg / 3 tomas al da, una hora antes de
las comidas.
Tetratiomolibdato amnico (TM)
DOBLE ACCIN: Tiene un efecto decuprifcante. Por un lado, to-
mado con las comidas se une en la luz intestinal al Cu y albmina,
lo que impide su absorcin y permite su eliminacin por las heces.
Dado que no requiere induccin enzimtica, su accin es inmedia-
ta desde que se inicia el tratamiento. Por otro lado, tomado entre
comidas, permite su absorcin para su unin en la circulacin con
albmina y Cu libre, que pierde as su capacidad de incorporarse a
los tejidos. El Cu fjado a los distintos tejidos, sobretodo el hgado,
se liberara para formar estos complejos circulantes que reduciran
el Cu del organismo.
VENTAJA: Efectivo, de accin muy rpida y con baja toxicidad.
DESVENTAJA: Poca experiencia con este medicamento.
DOSIS (ADULTOS): 3 dosis de 20 mg con las comidas y para ob-
tener su doble efecto sobre la absorcin y sobre el Cu circulante,
3 dosis que oscilan entre 20 y 60 mg por toma alejadas de las
comidas.
El tetratiomolibdato no se utiliza en tratamientos crnicos. Nor-
malmente se administra para 8 semanas, tiempo estimado para
controlar el exceso de Cu. En la sexta semana se agrega Zn, que
se mantiene luego como nica droga.
DISPONIBILIDAD: Difcil, esta pendiente de ser aprobado.
Dimercaprol o B.A.L. (British Anti-Lewisite)
Fue el primer frmaco empleado en el tratamiento de la EW. Actual-
mente est en desuso.
ACCIN: capacidad para quelar metales pesados como el Cu, el
arsnico, el oro, el mercurio o el cadmio.
VENTAJA: Efecto en casos de afectacin neurolgica avanzada
que no responden al tratamiento.
DESVENTAJA: Por ser su administracin por va intramuscular re-
sulta muy doloroso. Frecuentes efectos secundarios como febre
hipertensin arterial y nuseas.
Otras medidas de tratamiento ante esta enfermedad son:
Trasplante heptico. Esta indicado en pacientes que manifes-
ten inicialmente una insufciencia heptica aguda grave y que el
tratamiento de D-penicilamina no sea efcaz, en casos de insuf-
ciencia heptica aguda grave que han abandonado el tratamiento,
en pacientes con cirrosis heptica descompensada y casos con
manifestacin neurolgica que empeora o no mejora a pesar del
tratamiento farmacolgico (en este caso, no ha inducido mejora
alguna tras el trasplante).
Tras el trasplante heptico, el paciente no precisa tratamiento para
la EW.
En general, el transplante heptico debera mejorar las funciones
cognitivas del paciente. Sin embargo, hasta da de hoy, an se
desconoce como afectar este tratamiento a la funcin cognitiva
y neurolgica.
Plan de alimentacin. Se ha demostrado que dietas con bajo con-
tenido en Cu pueden retrasar la aparicin de la enfermedad y retar-
dar su progresin.
Segn el diagnstico nutricional y las caractersticas patolgicas de
cada caso individual, el plan alimentario debera tener en cuenta los
siguientes puntos:
Hipercalrico. Segn la evaluacin nutricional y el estadio de la
enfermedad. En pacientes que no cubren el valor calrico total
debe tenerse en cuenta el uso de suplemento calrico, aunque no
sera recomendado en EW por el contenido en Cu.
Hiperproteico. Segn la evaluacin nutricional. El mdulo proteico
esta indicado para cubrir los requerimientos del paciente. Est con-
traindicado en casos de encefalopata heptica.
Carbohidratos. Suele estar indicado en pacientes con cirrosis he-
ptica que presentan un menor depsito de glucgeno heptico,
con lo cual tiene riesgo de hipoglucemias nocturnas.
Lpidos. Hay que tener en cuenta que una de las posibles com-
plicaciones de la EW es el desarrollo de esteatosis heptica. Por lo
tanto, suelen prevenirla mediante una seleccin de grasas.
Fraccionamiento aumentado. Con el objetivo de prevenir hipo-
glucemias y obtener el valor calrico total, se pautan el nmero
de comidas que deben realizar al da segn las caractersticas del
paciente.
Sodio: Se suele indicar un plan normosdico para ayudar a re-
ducir la absorcin de Cu, excepto en casos de hipertensin portal
y/o ascitis.
Restriccin de alimentos fuente de Cu. Ha de establecerse una
dieta baja en Cu, suprimiendo alimentos como mariscos, hgado,
caf, chocolate, queso, nueces, setas, vsceras, brcoli, agua baja
en Cu, sabiendo que el origen del Cu que se acumula en la EW es
la dieta. Si bien, algunos autores aseguran que la medicacin es su-
fciente para controlar el ingreso de Cu; la gran mayora recomienda
la restriccin diettica de alimentos fuente para lograr una ingesta
diaria entre 1-2 mg/da.
Otros micronutrientes. Para la prevencin del riesgo de osteope-
nia y anemia (frecuentes en la EW), hay que asegurar la cobertura
de las recomendaciones de calcio, hierro, folato y vitamina B12.
Lquidos. Para evitar las posibles complicaciones renales se-
cundarias a la EW (insufciencia renal y litiasis), se indica la ingesta
abundante de lquidos. Dado que esto podra llevar a la saciedad
precoz, se recomiendan aquellos que aporten algn principio nu-
tritivo (leche o jugos naturales). La nica indicacin para restringir
lquidos se dara en caso de ascitis con hiponatremia dilucional.
Libre de alcohol. Est restringido por su potencial hepatotxico.

VALORES PARA LA RESPUESTA TERAPUTICA
El inicio del tratamiento movilizar el Cu, de manera tal que la cu-
pruresis se incrementar marcadamente en concreto con la penici-
lamina, que podr llegar a cifras superiores a los 3.000 mg diarios.
El incremento de cupruresis por el Zn es menor. Durante la fase de
mantenimiento cuando el exceso de Cu se ha atenuado, decrece
la eliminacin de ste por orina. Estas cifras oscilan entre 250 mg y
1.000 mg para la penicilamina y el trientine y alrededor de 150 mg
para el Zn. Si el tratamiento es efcaz, el Cu libre debe ser menor a
los 20 mg/dl con cualquier droga usada.
El mantenimiento, salvo en el mencionado caso del tetratiomolib-
dato, puede realizarse con la misma droga inicial. La toxicidad de la
penicilamina obliga a veces a su reemplazo por trientine. Tambin
se ha propuesto el uso del Zn tras un tratamiento inicial con algunas
de ellas an en ausencia de efectos colaterales.
Por otra parte, tambin se valorarn las variaciones en las prue-
bas de funcin heptica, renal, etc. Se repetirn las pruebas de
neuroimagen que podrn mostrar recuperacin de las lesiones y
normalizacin de los valores previamente alterados.
HISTORIA NATURAL DE LA EW
El curso de la EW es muy variable, considerando las fuctuaciones
en la severidad de los sntomas de un da a otro. Los sntomas se
manifestan con progresin gradual y el empeoramiento se produce
con o sin tratamiento.
El no tratamiento en la enfermedad de Wilson lleva a la muerte. A
si pues, sin medicacin, la edad media de supervivencia tras el de-
sarrollo de la enfermedad es de 2 a 5 aos. En algunas ocasiones
puede tener un progreso lento de aproximadamente 25 aos.
DAO CELULAR EN LA
ENFERMEDAD DE WILSON
La EW esta causada por la toxicidad del Cu, este metal es un po-
tente txico celular cuando est libre, es decir, en forma inica, por
lo que las clulas se defenden neutralizndolo mediante su unin
a protenas y otros ligandos intracelulares de metales pesados.
Cuando el depsito del metal es excesivo, los mecanismos de de-
fensa fracasan y se produce dao tisular.
Segn un estudio, macroscpicamente, el cerebro no presenta
anormalidades externas; sin embargo, microscpicamente, la EW
se caracteriza por una prdida neuronal acompaada por un anor-
malidad morfolgica generalizada de las clulas gliales, principal-
mente, de los astrocitos. Estas clulas se denominan astrocitos de
Alzheimer tipo I (astrositos fbrilares anormales, raramente obser-
vados, que presentan ncleos hipercromticos y cuerpos celulares
alargados, e inmunohistoqumicamente son GFAP Glial Fibrillary
Acidic Protein positivos- y MT- metaloprotena negativos-) y astro-
citos de Alzheimer tipo II (astrositos protoplasmticos anormales,
frecuentemente observados, que presentan ncleos vesiculares
plidos, con masa citoplsmica pequea, GFAP negativos, MT-
plasmtica positivos y MT-nuclear negativos). Es destacable que la
prueba MT positiva en las clulas de Alzheimer tipo II sugiere que el
Cu se acumula especialmente en el protoplasma de estas clulas
gliales, as como que no se han comunicado procesos infamatorios
cerebrales relacionados con esta enfermedad.
Otros estudios del SNC, siguen el mismo camino que los anteriores
pero hablan de atrofa cortical, del tercer ventrculo y degeneracin
de la sustancia blanca. Se comprometen adems diversos ncleos
subcorticales, en especial el lenticular y el caudado que degeneran
y se cavitan, con necrosis neuronal, proliferacin glial y degenera-
cin astrocitaria: clulas de Alzheimer tipo II y clulas de Opalski.
La sustancia negra, el ncleo dentado, el tlamo, el tegmentum
Pontino, etc., tambin se comprometen en distinto grado.
Por lo tanto, a nivel neuronal y cortical, no existe un consenso claro
de que reas cerebrales estn daadas en esta EW, aunque si hay
evidencia de afectacin subcortical, no podemos determinar con
claridad que ocurre a nivel glial.
En el hgado, las anomalas iniciales corresponden a un incremento
de los depsitos de grasa y glucgeno, con aumento de la den-
sidad y tamao mitocondrial. Posteriormente aparecen infltrados
infamatorios, necrosis, fbrosis y ndulos de regeneracin, consti-
tuyendo una cirrosis heptica.
No se puede considerar el Deterioro Cognitivo como consecuencia
comn en el rango de pacientes con la EW, sin embargo, parece
que la mayora comparten gran parte de estos dfcits neurocog-
nitivos por ALTERACIN DE CIRCUITOS FRONTO-SUBCORTICA-
LES. Estos dfcits consisten fundamentalmente en la prolongacin
del tiempo de reaccin y tareas de memoria de trabajo, dfcits en
atencin y disfuncin ejecutiva.
La EW est vinculada a una alteracin progresiva de las funciones
cognitivas mediante proceso de desaferentizacin de los lbulos
frontales como consecuencia de los ganglios basales, fenmeno
que se denomina diasquisis; as es posible explicar las manifesta-
ciones neuropsiquitricas de la enfermedad, al presentar alteracio-
nes conductuales de la motivacin y del estado afectivo.
Segn varios artculos, cuando aparece el deterioro cognitivo en la
EW se presenta en dos categoras principales aunque compatibles
entre ellas:
ALTERACIN
NEUROCOGNITIVA
Sndrome del lbulo frontal
Suele manifestarse con dfcits neurocognitivos como disfuncin
ejecutiva, mala planifcacin, difcultades en la toma de decisiones,
problemas de juicio social, disminucin de atencin, apata, abu-
lia, desinters por la comunicacin, descuido del aseo personal,
propensin al mutismo, impulsividad, labilidad emocional y promis-
cuidad.
Demencia subcortical
Se caracteriza con dfcits neurocognitivos como enlentecimiento
cognitivo o bradifrenia, prdida de memoria, disfuncin ejecutiva,
signos corticales de afasia, apraxia y agnosia.
Por otra parte, hay estudios que relacionan la implicacin cogni-
tiva en la EW con manifestaciones principalmente psiquitricas y
motoras.
Hasta el momento, hay mucha controversia sobre el tema de dis-
funcin cognitiva en la EW, por las pocas investigaciones que abar-
can esta cuestin y la gran variedad de hiptesis cientfcas que an
se encuentran en el aire.
PATRONES DE DETERIORO
COGNITIVO
En los artculos revisados no he encontrado estudios que descri-
ban un patrn concreto de deterioro cognitivo, puesto que cada
enfermo de Wilson es diferente al resto.
Segn la recopilacin de artculos revisados, se detecta la presen-
cia de lesiones en ncleos basales (sistema lenticular: putamen y
globo plido; cuerpo estriado: ncleo caudado, putamen y glbo
plido), que provocan trastornos motores en estos pacientes. Por
tanto, es posible encontrar un patrn cognitivo por la afectacin
de las vas fronto-subcorticales.
El nico patrn comn en estos pacientes es el trastorno del
movimiento por afectacin de la va fronto-subcortical. Adems
podemos mencionar dos de los circuitos dopaminrgicos (DA)
que estaran implicados en la EW, el circuito nigroestriado y el
mesolmbico por la funcin que desempean en el a nivel motor y
psicopatolgico.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Para un buen diagnstico clnico de la EW ha de tenerse en cuan-
ta la distincin de otras posibles enfermedades neurolgicas, psi-
quitricas y/o hepticas comunes. Puesto que sta enfermedad es
poco conocida y sus patrones epidemiolgicos refuerzan la igno-
rancia a cerca de ella, es primordial conocer que otras patologas
presentan signos y sntomas comunes a la EW para as establecer
un buen diagnstico.
El trastorno neurolgico ms comn que puede parecerse a la EW
es la enfermedad de Parkinson (EP). sta se caracteriza clnicamen-
te por temblor rtmico, rigidez muscular, disminucin de la habilidad
para iniciar movimientos (bradicinesia), inestabilidad en la postura,
encogimiento de la escritura y manifestaciones secundarias como
demencia; y patolgicamente por la presencia de inclusiones eosi-
noflicas con un halo hialino intraneuronal denominados cuerpos de
Lewy y por la prdida neuronal selectiva en la sustancia nigra de la
zona pars compacta (SNpc). La regin de la SNpc contiene aproxi-
madamente 450.000 neuronas dopaminrgicas y la prdida del 50-
70% de esta poblacin neuronal es la base de la enfermedad y el
problema fundamental en la EP. La edad avanzada en la que suele
cursar la enfermedad es lo que la distingue de la EW. Sin embargo,
s podra confundirse por el parkinsonismo juvenil.
El sndrome de Hallevorden-Spatz es otra patologa que tambin
cursa con trastorno del movimiento. Es un sndrome neurolgico
y neurodegenerativo que aparece en la infancia. Se presenta con
sndromes extrapiramidales, de herencia autosmica recesiva, ca-
racterizado histopatolgicamente por la deposicin de hierro en el
globo plido (GP) y la sustancia negra, mientras que otras estruc-
turas ricas en hierro, como el ncleo rojo y el ncleo dentado, no
se afectaban. La lesin principal es la degeneracin neuroaxonal y
se aaden depsitos ferroclcicos. La descripcin de este sndro-
me sera: inicio precoz en la infancia, curso progresivo, sntomas
extrapiramidales (distona, rigidez y espasticidad), ocasionalmente
degeneracin pigmentaria de la retina y muerte precoz. Adems,
presentan una combinacin de otros signos neurolgicos asocia-
dos como demencia, disartria, disfagia, retinitis pigmentaria, crisis
epilpticas, acantocitosis e histiocitos azul-marino en la biopsia de
mdula sea. Junto a la forma clsica existe una variante de apari-
cin tarda, esta aparece en la segunda dcada de la vida, y estos
pacientes presentan una sintomatologa diferente, como una menor
incidencia de retinitis pigmentosa, un curso lento y no tan progresi-
vo, la aparicin de tics, inestabilidad postural y corea.
Este depsito de hierro en los ganglios basales es particularmente
evidente en imgenes de RM, lo que permite el diagnstico de esta
entidad in vivo. La RM cerebral en potenciales T2 muestra reas
hipointensas en el globo plido y la parte reticular de la sustancia
negra, y reas de gliosis y vacuolizacin neuronal hiperintensas en
T2 en el globo plido medial, lo que conforma una imagen caracte-
rstica llamada ojo de tigre.
Sin embargo, a pesar de presentar sintomatologa clnica muy simi-
lar a la de EW y en algunos casos, en la misma dcada de la vida,
las pruebas fsicas como anlisis de orina, niveles de ceruloplasmi-
na, RM, pruebas oftlmicas, son las que deben ayudar a diagnos-
ticar de enfermedad.
La enfermedad de Menkes o enfermedad del pelo crespo, sndrome
del pelo ensortijado o tricopoliodistrofa es un trastorno neurodege-
nerativo, de tipo recesivo, ligado al cromosoma X (Xp13.3), que
normalmente codifca un trasportador de Cu ATPasa. Los pacien-
tes tienen un defecto en la absorcin de Cu gastrointestinalmente,
sin cubrir las necesidades que son particularmente agudas en los
primeros 12 meses de vida, cuando la velocidad del crecimiento del
cerebro y neurodesarrollo motor (procesos que requieren Cu) son
normalmente ms rpidos. El trastorno bioqumico se manifesta
por niveles muy bajos de Cu y ceruloplasmina en plasma, hgado
y cerebro, y elevados en la mucosa intestinal, rin y fbroblastos.
El cuadro clnico incluye degeneracin neurolgica progresiva, pelo
escaso, hipopigmentacin, hipotermia y anormalidades en la elas-
ticidad de la piel y vasos sanguneos, todo lo cual puede explicarse
por una defciencia del Cu. Se presenta atrofa cerebral despus
de los 4 meses de edad. El diagnstico clnico del sndrome de
Menkes puede sospecharse sobre la base de la observacin de
las caractersticas del pelo y de las cejas, el retraso psicomotor y
los espasmos infantiles. Es una patologa relativamente rara dado
que la incidencia estimada es de 1 en 100.000 nacidos vivos a 1
en 250.000, el diagnstico de sospecha puede no contemplarse
inicialmente.
La enfermadad de Huntington (EH) (inicio temprano), tambin co-
nocida como corea de Huntington, es una grave y rara enfermedad
neurolgica, hereditaria y degenerativa que afecta aproximadamen-
te a uno de cada 10.000 habitantes en la mayora de los pases
europeos, aunque existe en las dems partes del mundo y en dife-
rentes proporciones. La EH tiene su causa en la mutacin del gen
que codifca una protena llamada huntingtina (Htt). Esta mutacin
hace que se produzca una forma alterada de la protena Htt, lo que
conlleva la muerte de las clulas nerviosas (neuronas) en algunas
reas del cerebro. La mayora de las personas con EH no mueren
como consecuencia de esta enfermedad, sino debido a problemas
de salud derivados de la debilidad corporal que produce la EH,
sobre todo por atragantamiento, infecciones (como neumona) y
fallo cardaco.
Los primeros signos de la enfermedad son muy leves y pueden
consistir en pequeos cambios en la personalidad o el carcter. La
falta de memoria, la torpeza y los movimientos errticos de los
dedos de las manos o de los pies pueden ser un signo. En los esta-
dios intermedios de la enfermedad pueden darse movimientos ms
amplios en los msculos de las piernas, cara y tronco. La lentitud
en los movimientos puede que haya empeorado pero esto puede
estar enmascarado por el corea. As mismo, la distona puede ser
evidente y hace referencia a la contraccin lenta y exagerada de un
msculo, lo que produce movimientos repetitivos y torcidos. Por
lo tanto, los sntomas motores de la EH son una combinacin de
corea, bradicinesia y distona, lo que afecta de forma importante a
la postura, el equilibrio y la marcha.
Adems de las alteraciones del movimiento mencionadas ante-
riormente, en la EH se producen cambios en la personalidad y
en el comportamiento (carcter). Los sntomas psiquitricos ms
frecuentes en la EH son depresin, apata, ansiedad, irritabilidad,
arrebatos de clera, impulsividad, comportamientos obsesivo-
compulsivos, alteraciones del sueo y aislamiento social. De vez en
cuando tambin se observan alucinaciones.
La EH tambin se caracteriza por una alteracin progresiva de las
capacidades cognitivas, que abarcan la comprensin, el razona-
miento, el juicio y la memoria. Los sntomas cognitivos incluyen len-
titud de procesamiento, difcultad para la concentracin, la organi-
zacin, la planifcacin, la toma de decisiones y la capacidad para
responder preguntas, as como problemas de memoria a corto pla-
zo y alteracin de la capacidad para retener y entender informacin
nueva y para solucionar problemas. Existe otro tipo de sntomas
que aparecen segn progresa la enfermedad, como la prdida de
peso, las alteraciones del sueo y la incontinencia urinaria.
De manera que, siendo una enfermedad que puede presentarse en
la etapa inicial y que cursa principalmente con trastornos de mo-
vimiento adems de problemas cognitivos y psiquitricos, es una
patologa que recuerda al diagnstico de EW.
La Esclerosis Lateral Amiatrfca (ELA) es una enfermedad degene-
rativa (degeneracin de las clulas nerviosas) de origen desconoci-
do que afecta tanto a la primera motoneurona como a la segunda
que provoca debilidad progresiva del msculo y da como resultado
parlisis. La edad en la que suele aparecer la ELA generalmente es
entre los 40 y 60 aos de edad, pero tambin la pueden desarrollar
personas ms jvenes y ms viejas.
El inicio de la ELA puede ser tan sutil que a menudo se pasan
por alto los sntomas. Las primeras manifestaciones pueden in-
cluir contracciones, calambres o rigidez de los msculos, debilidad
muscular que afecta un brazo o una pierna, el habla deteriorada o
nasal; o difcultad para masticar o tragar. Estas quejas generaliza-
das despus se convierten en una debilidad ms obvia o atrofa. As
pues, las partes del cuerpo afectadas por los primeros sntomas de
ELA dependen de qu msculos del cuerpo se daan primero. En
algunos casos, los sntomas iniciales afectan una de las piernas y
los pacientes experimentan difcultad al caminar o correr o se dan
cuenta de que tropiezan o tambalean ms a menudo. Al principio
algunos pacientes ven los efectos de la enfermedad en una mano
o brazo cuando se les difculta hacer tareas sencillas que requieren
dexteridad manual como abotonarse una camisa, escribir o girar la
llave en una cerradura. Otros pacientes notan problemas al hablar.
En las etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes tienen
difcultad para respirar porque los msculos del sistema respiratorio
se debilitan. Eventualmente los pacientes pierden su capacidad de
respirar solos y dependern de un respirador artifcial para sobre-
vivir.
Las caractersticas de esta enfermedad pueden ser uno de los mo-
tivos por el que aparezca la sospecha de EW.
Otra patologa caracterstica con trastornos del movimiento es la
enfermedad de Lafora. Es una enfermedad hereditaria recesiva que
se presenta como una forma de epilepsia mioclnica progresiva
principalmente en los pases del sur de Europa. La incidencia de
esta enfermedad sobre la poblacin es muy escasa.
El rasgo caracterstico de la enfermedad es la presencia de los lla-
mados cuerpos de Lafora. Estos depsitos han sido descritos en
cerebro, corazn , msculo, hgado, retina y piel.
Los primeros signos clnicos aparecen generalmente en la pubertad
y la adolescencia (entre los 10 y 17 aos), y en principio se ma-
nifestan generalmente como crisis epilpticas convulsivas o crisis
visuales, que suelen describirse como visin de luces o estrellas.
Poco despus aparecen las mioclonas (sacudidas involuntarias de
los brazos y piernas). Otras manifestaciones neurolgicas que sue-
len padecer los enfermos en el transcurso de la enfermedad son:
alteraciones de la marcha, ceguera y afectacin de los msculos y
de los nervios. Su evolucin est marcada por una degeneracin
progresiva del sistema nervioso y por un deterioro de las funcio-
nes cerebrales, conduciendo a un estado de dependencia total. El
enfermo se vuelve incapaz de moverse, de hablar, de alimentarse
solo, etc. llegando a un estado vegetativo terminal. Los enfermos
fallecen alrededor de los diez aos despus de la aparicin de los
primeros signos neurolgicos.
Otras patologas que debemos tener en cuenta para un buen diag-
nstico de EW son:
Distona de torsin idioptica
Ataxias hereditarias
Enfermedad metablica o degenerativa cerebelosa
Infecciones del SNC
Tambin existen enfermedades psiquitricas que deben de tenerse
en cuenta a la hora de hacer un diagnstico de EW. Algunas de
ellas seran:
Trastornos del estado de nimo como depresin pueden confundir
el diagnstico de EW, ya que los sntomas de tristeza, cambio de
personalidad, prdida de la iniciativa son bastante comunes. Puede
diagnosticarse como un trastorno depresivo, con ms certeza si las
primeras manifestaciones clnicas son psiquitricas.
Otras patologas que pueden ocultar el diagnstico de EW por los
sntomas que dan o simplemente por ser una de las manifestacio-
nes clnicas que puede aparecer en algn momento dado, son:
Enfermedades psicticas
Subtipos de esquizofrenia
Trastornos neurticos
Abuso de drogas.
Otras enfermedades que cursan con dao heptico y que pueden
enmascarar el diagnstico suelen ser:
Cirrosis heptica. Enfermedad crnica del hgado que consiste
en la muerte progresiva del tejido heptico normal y su sustitucin
por tejido fbroso, lo que lleva a una incapacidad del hgado para
ejercer sus funciones de detoxifcacin del organismo (insufciencia
heptica).
Hepatitis crnica. Se defne como la presencia de un proceso
infamatorio difuso del hgado, causado por distintas etiologas, que
se prolonga por 6 meses o ms. Se caracteriza por la destruccin
de una cantidad variable de clulas hepticas y por la presencia de
clulas infamatorias en el tejido del hgado.
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS:
NEUROIMAGEN
En diferentes estudios se habla de las pruebas de neuroimagen
como tcnica complementaria para el diagnstico de la EW. Todas
ellas son un recurso primordial para visualizar el dao que se pro-
duce a nivel cerebral por la acumulacin txica del Cu.
La resonancia magntica del cerebro puede ser til para demostrar
la gravedad de las alteraciones del sistema nervioso central. Las
anomalas ms comunes son cambios en la intensidad de las sea-
les de las sustancias gris y blanca, as como atrofa del ncleo cau-
dado, pednculo y hemisferios cerebrales y cerebelosos. Tambin
se han descrito seales de hipointensidad en T1 e hiperintensidad
en T2 que afectan a los ganglios basales y a otras estructuras adi-
cionales en relacin con la gravedad y la duracin del cuadro clni-
co. Este mtodo de diagnstico permite detectar la presencia de
atrofa en las regiones fronto-temporales de predominio izquierdo,
afectacin degenerativa (seales hiperintensas potenciadas en T2)
de los ganglios basales, los tlamos, el ncleo lenticular, el tronco
del encfalo, los ncleos dentados del cerebelo y los pednculos
cerebelosos en su sinopsis con las regiones talmicas. Sobre esta
base parece posible interpretar las manifestaciones neurolgicas y
neuropsicolgicas como son el temblor y dismetra, parkinsonismo
y fenmenos distnicos, alteraciones oftlmicas as como de algu-
nas funciones ejecutivas (planifcacin) y procesos mnsicos.
No obstante hay evidencias de que a pesar de la disminucin de las
alteraciones en las IRM, estas no se acompaan de una resolucin
de las lesiones anatomopatolgicas.
Las TAC muestran atrofa estriatal, atrofa cerebelosa, atrofa corti-
cal, atrofa en el tronco del encfalo, dilatacin ventricular e hipo-
densidad en los ganglios de la base.
La PET muestra alteracin de la va nigro-estriada. Se ha sugerido
incluso una relacin con la clnica; cuando se afecta slo la porcin
presinptica de la va, el paciente tiene parkinsonismo, mientras
que aparece la distona cuando se afecta la porcin post-sinptica
(el estriado). El tratamiento con D-penicilamina puede invertir las
anomalas metablicas observables en la PET.
Otro estudio de la PET utilizando 11C-raclopride, revela un dao
postsinptico de la va dopaminrgica nigroestriada y el estudio con
[F-18] 2 deoxi-2-fuoro-D-glucosa, hipometabolismo putaminal bi-
lateral.
El SPECT muestra hipoperfusin en regiones corticales y subcorti-
cales anteriores.
Otro estudio de SPECT utilizando 123 I-iodobenzamida, muestra
una disminucin de la unin del compuesto a los receptores es-
triatales.
Los potenciales evocados de tronco, los somatosensitivos y los
visuales sueles estar alterados. Por otra parte, la estimulacin mag-
ntica transcraneal de la corteza no da resultados normales ocasio-
nalmente. Adems, se ha encontrado en el lquido cefalorraqudeo
concentraciones elevadas de Cu.
Como se ha comentando antes, el estudio de los pacientes siempre
debe completarse con pruebas de funcin heptica y renal, hema-
tolgicas, Rx seas, examen cardiolgico y otras muchas, siempre
con el fn de conseguir un buen diagnstico y seguimiento clnico.
PROCESO DE
REHABILITACIN
NEUROPSICOLGICA
Actualmente, no hay evidencias cientfcas de que exista un patrn
fsiopatolgico comn de rehabilitacin para enfermos de Wilson.
Hasta el momento, el proceso de rehabilitacin acta conforme van
surgiendo los sntomas clnicos, por lo tanto, podemos decir que es
un tratamiento sintomtico.
A pesar de no encontrar estudios que lo confrmen, el tratamiento
de rehabilitacin del paciente con EW deber darse de forma inte-
gral junto con los dems campos teraputicos para un tratamiento
efcaz, incluyendo:
Atencin Mdica Especializada: es el responsable del tratamiento
y diagnstico del paciente.
Abordaje Neuropsicolgico: se encarga de valorar las funciones
cognitivas del paciente as como de rehabilitarlas, en la medida de
lo posible.
Abordaje Psicolgico: se centra en la psicopatologa que presenta
el paciente, acompandolo en el proceso de la enfermedad.
Abordaje desde Fisioterapia: se ocupan del entrenamiento de
la marcha, y la estimulacin de diferentes sistemas corporales de
integracin, movilizacin y proteccin mediante distintas tcnicas
fsioteraputicas.
Abordaje desde Logopedia: trabajan los problemas o disfuncio-
nes que presenta el paciente el la fonacin y comunicacin.
Abordaje desde Terapia Ocupacional: se ocupa de conseguir la
mayor autonoma y funcionalidad en las actividades bsicas de la
vida diaria as como mejorar el control motor y postural del paciente.
A la espera de datos que confrmen lo contrario, el tratamiento te-
raputico para enfermos de Wilson ha de aplicarse de manera mul-
tidisciplinar junto con la psicofarmacologa pertinente y las pautas
que hayan marcado los profesionales. Aunque en la bsqueda rea-
lizada no se hayan encontrado resultados que apoyen esta teora,
si que se ha observado ante la ausencia del tratamiento rehabilita-
dor, un agravamiento de ciertos sntomas clnicos que presenta el
paciente con EW, como es la rigidez, distona, espasticidad, etc.
ASOCIACIONES DE EW
PARA PACIENTES Y
FAMILIARES
Asociacin Espaola de Familiares y Enfermos de Wilson
www.enfermedaddewilson.org
Federacin Espaola de Enfermedades Raras (F.E.D.E.R.)
www.enfermedades-raras.org
Pgina web de Eurowilson
www.eurowilson.org
European organisation for rare disorders
www.eurordis.org
BLOG creado por y para enfermos de Wilson
enfermedad-de-wilson.blogspot.es/
AAPEWA (Asociacin de ayuda para EW de Argentina)
www.aapewa.blogspot.com
Asociacin holandesa de enfermos de Wilson
www.go.to/ziektevanwilson
Asociacin para enfermos de Wilson de Reino Unido
www.wilsons-disease.org.uk
Asociacin Brasilea de Enfermos de Wilson
www.doencadewilson.org
Asociacin Alemana de enfermos de Wilson
www.morbus-wilson.de
Asociacin para enfermos de Wilson de Rumana
www.wda-romania.org
Asociacin para enfermos de Wilson de Suecia
hem.passagen.se/wilsons/
Asociacin para enfermos de Wilson de Costa Rica
acopaw-cr.org/
ENFERMEDAD DE WILSON. CASO CLNICO 41
ANAMNESIS
Hombre de 33 aos que acude a urgencias por inestabilidad y
temblor de dos meses de evolucin. Refere que desde diciembre
presenta temblor en las cuatro extremidades fundamentalmente en
las izquierdas, y sensacin de inestabilidad sin lateralizacin ni sen-
sacin de giro de objetos. Cuenta adems lentitud de pensamiento,
hipotona e incontinencia urinaria.
ANTECEDENTES PERSONALES
No alergias. No hbitos txicos. Sndrome depresivo diagnosticado
en agosto de 2009 en tratamiento farmacolgico.
ANTECEDENTES FAMILIARES
Abuelo materno con Alzheimer y abuela materna con ELA.
ESTUDIOS
Superiores
TRATAMIENTO HABITUAL
Sumial 10mg, Loracepam 1mg y Esertia 20mg.
EXPLORACIN FSICA
Neurolgica: consciente y orientado. Ligeramente bradipsquico.
Hipomimia facial leve. Lenguaje, pares craneales, campimetra,
fuerza, sensibilidad normales. Hipofona leve, descomposicin de
movimiento en maniobras de coordinacin. Marcha cautelosa con
tndem imposible, sin aumento de la base de sustentacin. Tem-
blor de intencin moderado de predominio izquierdo en extremida-
des superiores. Mioclonas distales de las cuatro extremidades con
predominio en extremidades inferiores. Leve rigidez en las cuatro
extremidades con predominio izquierdas. Refejos posturales co-
rrectos. Refejo palmo-mentoliano positivo bilateral.
ENFERMEDAD DE WILSON. CASO CLNICO
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
- Analtica de urgencias: hemograma y bioqumicas normales.
- ECG: RS a 50X, sin alteraciones de la repolarizacin.
- Rx de trax: normal.
- TAC craneal de urgencias: normal.
- EEG: enlentecimiento difuso, sin anomalas epileptiformes.
- RM: alteracin de seal, hiperinensa en T2, en ganglios basales y
mesensefalo. Sin cambios relevantes respecto a previas.
- Inmunologa: Estudio de cobre: ceruloplasmina indetectable, co-
bre en suero: bajo.
- Exploracin oftalmolgica: anillos de Kayser-Fleischer visibles en
ambos ojos.
EVOLUCIN
Dados los resultados en analtica de estudio de cobre, y por la ex-
ploracin oftalmolgica, tenemos criterios sufcientes para diagnos-
ticar la enfermedad de Wilson.
Se decide empezar tratamiento con Trientine, pero por falta de
disponibilidad del medicamento en el Hospital y la necesidad de
solicitarlo en el extranjero, se decide alta mdica y se cursar el in-
greso programado para valorar su evolucin y la respuesta a dicho
tratamiento cuando se consiga.
PATOCRONIA DE SU ENFERMEDAD DE WILSON
Se inici clnicamente con sntomas ansioso depresivos en el ve-
rano del 2009, y ms tarde temblor y en mano y brazo izquierdos.
Ingres y fue diagnosticado de enfermedad de Wilson en diciembre
del 2009.
- Febrero 2010 inicia Trientine, hasta dosis de 2gr al da.
- Marzo 2010: empeoramiento progresivo de la funcin neurolgi-
ca, con distonas de predominio en MSI, severa hipofona, y marcha
y deglucin conservadas.
- Abril 2010: inicia Zinc oral, inicialmente acetato (Wilzin) que fue
retirado por intolerancia gstrica, y ms tarde sulfato de zinc, hasta
50mg cada 8h.
- Mayo 2010: progresin neurolgica, con franco deterioro en dis-
tonas, afectando a facier y mm, ms izquierdos, severa hipofona y
disfagia. Marcha imposible sin ayuda.
- 12 de Junio inicia Tetratiomolibdato de Amonio y se retira el Trien-
tine, mantenindose el Zinc. Alcanza dosis estable de TMB (120mg
al da) con buena tolerancia.
- Empeoramiento neurolgico con fuctuaciones, y el 27 de Julio
alteracin de bioqumica heptica. Inicia seguimiento por digestivo.
- 27 de Julio se inicia retirada de TMB y Zinc. Se optimiza tratamien-
to sintomtico.
- 4 de Agosto se coloca PEG.
- 5 de Agosto se inicia Penicilamina, tomando 2 semanas ms tarde
dosis de 1gr diario, y ya reiniciado el sulfato de Zinc.
- Desde fnales de Agosto mejora parcial neurolgica, y de la fun-
cin heptica, reiniciando tolerancia oral.
- Se solicita tratamiento rehabilitador multidisciplinar en centro de
dao cerebral.
Al ingreso en el servicio de Dao Cerebral, septiembre del 2010, el
paciente conserva buen nivel de conciencia y orientacin temporo-
espacial que queda solapado por la afeccin del habla y la expre-
sin facial con apertura bucal. Colaborador. Lenguaje fuente con
buena comprensin de rdenes verbales. Sin embargo, no puede
articular la palabra disartria. Se comunica con susurros, de forma
efcaz con sus familiares. Hiperactividad de pterigoideos que pro-
mueve apertura bucal con tpica sonrisa sardnica. Movimientos
coreicos de MSD con actividad brusca e inapropiada. El intento de
actividad voluntaria en MMSS produce una reaccin de fexin en
patas de saltamontes. Movimientos atetsicos apendiculares en los
dedos de los pies. Presencia de hiperrefexia. A nivel axial no tiene
equilibrio de tronco, requiriendo apoyo en respaldo para mante-
ner sedestacin. Puede bipedestar con ayuda y asistencia, pero
la tendencia a la cada fcil es patente. No puede realizar volteos.
Puede pasar de acostado a sentado y a BIP con ayuda. Contiene
heces. Contiene orina pero no dispone de los movimientos nece-
sarios para realizar la miccin efciente por su cuenta, por lo que
usa colector.
TRATAMIENTO
Akineton retard 4 1-1-0-1; Akineton 2 1-0-1-0; Zinc 0 1-1-0-0; Dia-
zepam 5 0-0-0-1; Nexium 0 0-0-0-1; Cupripn 0 500-250-250-
500; Nitoman 25 1-1-0-1
Valoracin Medicina Fsica y Neurolgica
Dfcit de control motor por movimientos anormales en forma de
distona, corea y atetosis, con falta de control de tronco y disfagia
severa con sialorrea. Presenta tambin focos de dolor severo en
ambas ATM y en hombro derecho.
- Tinetti Equilibrio: 8
- Tinetti Marcha: 5
- COVS Total: 54
- Escala de Berg: 30
Valoracin Psicopatolgica
El paciente presenta una leve alteracin psicopatolgica, anmica-
mente se encuentra bastante ms triste, pero de manera reactiva
a la situacin actual. Asimismo, su estado de nimo depende del
descanso nocturno y de la frecuencia de espasmos que tenga a
lo largo del da, por lo que la agitacin y la ansiedad son variables.
Presenta leve desinhibicin de tipo sexual, con comentarios inapro-
piados a lo pargo de las sesiones.
Valoracin Neuropsicolgica
En general, se observa bradifrenia de intensidad moderada. Pre-
senta dfcits en los procesos de atencin sostenida y selectiva,
as como dfcits en memoria de trabajo. La memoria a corto y
largo plazo estn alteradas pero el reconocimiento es normal. En
lo referente al lenguaje, presenta dfcits en la evocacin de pala-
bras. Los procesos gnsicos estn alterados. Las praxias no son
valorables. En cuanto a las funciones ejecutivas, se observa rigidez,
poca fexibilidad mental y fallos en la planifcacin que mejoran con
la facilitacin de secuencias.
Se concluye que el paciente presenta signos fundamentalmente
frontales con una lenta velocidad de procesamiento y fallos en los
procesos atencionales. Probablemente, los dfcits mnsicos pro-
venga de dichas alteraciones, as como la pobre ejecucin en las
tareas gnsicas.
Valoracin Logopdica
En el momento de la valoracin, presenta una disfagia severa ali-
mentndose mediante PEG. Tambin muestra una disartria esps-
tica e hipocintica, y una afona grave. Se observa una incoordi-
nacin e irregularidad en los movimiento alternos de los labios y la
lengua. El habla es lenta y con poca precisin en la articulacin. No
es capaz de realizar fonacin. A la vez, la postura es incorrecta para
la fonacin. A nivel psicolingstico no presenta ninguna alteracin,
su lenguaje es fuente y la comprensin se encuentra preservada
a las diferentes situaciones comunicativas. La lectura en voz alta
no es valorable por la afona que presenta, la comprensin lectora
esta preservada y la escritura esta alterada por problemas motores.
Valoracin Terapia Ocupacional
A nivel funcional presenta una dependencia severa en la ejecucin
de las Actividades Bsicas de la Vida Diaria (ABVD): necesita ayuda
mxima para el vestido, la ducha, ir al wc y la alimentacin. Adems
necesita ayuda moderada para la higiene personal. Es continente,
portador de paal por la noche por posibles escapes. Utiliza silla
de ruedas convencional propulsada por otra persona. Comienza a
realizar marcha con trpode.
En las Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (AIVD): necesita
que otra persona las realice por l, no por sus dfcits cognitivos si
no por sus grandes dfcits motores. Reconoce monedas y billetes
de euro, y puede operar con ellos. No utiliza transporte pblico,
slo ambulancia y acompaado de otra persona. Depende de otra
persona para preparar y adquirir la medicacin. El resto de las ac-
tividades las realiza otra persona por l. En el mbito vocacional no
realiza ninguna otra actividad laboral.
En su destreza manual, tanto la coordinacin y la motricidad fna
de la mano dominante (derecha) se presenta muy alterada. Por el
contrario, la coordinacin de la mano dominante (izquierda) no ha
podido ser valorada por los movimientos atxicos tan severos.
En marzo y junio del 2011 se le infltra Toxina Botulnica sobre ms-
culos hiperactivos.
En marzo del 2011 inicia cambios favorables en el control motor de
MSD. Tambin se aprecia un aumento en la motivacin y participa-
cin del paciente, as como una disminucin en apata. Esta actitud
positiva y estabilidad emocional benefcian al paciente hacia el pro-
ceso de rehabilitacin. Los resultados en las diferentes pruebas de
Medicina Fsica y Neurolgica son:
- Tinetti Marcha: 2
- COVS Total: 17
- Escala de Berg: 0
Se suspende el tratamiento con penicilamina y se decide continuar
con los siguientes frmacos:
Akineton 2 3-3-0-3; Zinc 0 1-1-0-1; Diazepam 5 0-0-0-1; Paraceta-
mol a demanda 0-0-0-0; Colirio de Atropina bucal 0-0-0-0; Mycos-
tatin enjuagues 0 0-0-0-0; Fentanilo cutneo 12,5/3 das 0-0-0
La valoracin teraputica en Septiembre del 2011 es muy diferente
a la de hace un ao. El tratamiento farmacolgico sigue sin cam-
bios desde la ltima pauta mdica. Los resultados que encontra-
mos en los diferentes campos profesionales son los siguientes:
Valoracin Medicina Fsica y Neurolgica
A nivel motor se observa una mejora notable en la funcionalidad
de sus movimientos y grado de autonoma personal para las trans-
ferencias y la marcha. El balance muscular es normal. Presenta
distona a nivel cervical e hipercifosis dorsal con tendencia a la ele-
vacin del hombro izquierdo. En el MSI presenta tendencia a mano
en garra con hiperextensin de interfalngica distal del segundo
dedo. Muestra adiadococinesia, que es incapacidad para realizar
movimientos alteranantes sucesivos. A nivel axial se aprecia me-
jora, presentando control ceflico y de tronco en sedestacin. Las
transferencias son independientes, incluso las verticales. Logra una
bipedestacin estable con ojos abiertos y cerrados, tolerando em-
pujes. La marcha es independiente, con aumento de base. Sube
y baja escaleras sin apoyos y con pasos alternantes. Movilidad en
suelo adecuada.
- Tinetti Marcha: 10
- COVS Total: 79
- Escala de Berg: 56
Valoracin Psicopatolgica
Se observa mejora a nivel conductual, sobre todo en motivacin e
implicacin hacia el tratamiento rehabilitador. Esto ha repercutido
positivamente sobre la mejora en sus funciones cognitivas.
Valoracin Neuropsicolgica
Se sigue hallando mejora, principalmente en la velocidad de proce-
samiento de la informacin y procesos de atencin sostenida y al-
ternante. Secundariamente, las funciones ejecutivas han mejorado
notablemente, sobre todo procesos de fexibilidad cognitiva, que
sumados a la presencia de conductas ms refexivas han permitido
la mejora de procesos de como abstraccin y monitorizacin.
En cuanto a los procesos de evocacin mnsica, stos tambin
han mejorado, disminuyendo el nmero de intrusiones y persevera-
ciones en tareas de recuerdo con contenido verbal.
En general, aunque este paciente sigue presentando alteracin
cognitiva de caractersticas fronto-subcorticales, las mejoras des-
de la ltima valoracin son notables y el grado de afectacin ha
disminuido.
Valoracin Logopdica
Se han observado cambios positivos en la evolucin del paciente.
Ha mejorado el refejo deglutorio, siendo capaz de realizar algunas
degluciones seguidas, tambin se ha visto disminuida la sialorrea.
El paciente es capaz de realizar de una forma rpida y controla-
da los movimientos orofaciales, disminuyendo la bradicinesia, son
obstante, el recorrido y amplitud de la musculatura no llega a ser
precisa del todo. Tambin ha mejorado el nivel de fonacin, puesto
que durante estos ltimos meses el paciente ha sido capaz de fo-
nar en todas las sesiones de logopedia.
Valoracin Terapia Ocupacional
Dependencia media en la ejecucin de las ABVD: necesita ayuda
para el vestido, para el afeitado necesita mnima ayuda a la hora de
apurado. Utiliza el bao de manera independiente. Realiza marcha
con bastn, sube y baja escaleras y las transferencias son tambin
independientes. Doble control de esfnteres. Alimentacin por PEG.
En la ejecucin de las AIVD necesita de otra persona que las realice
por l.
Su mano derecha (dominante) es totalmente funcional, aparece
temblor a la hora de manipular objetos pequeos y realizar movi-
mientos precisos. Su mano izquierda (no dominante) comienza a
integrarla en sus actividades de la vida cotidiana ya que los espas-
mos se han reducido.
DISCUSIN. La evolucin clnica de este paciente ha sido la espe-
rada aunque no la ms frecuente. Los sntomas psiquitricos, los
signos neurolgicos, la presencia del anillo de Kayser-Fleischer y
los resultados en la analtica de estudio de cobre nos han permitido
establecer el diagnstico de enfermedad de Wilson. Es importante
resaltar las manifestaciones psiquitricas con que se inici la enfer-
medad: sntomas depresivos que indican la presencia de trastornos
funcionales o lesionales de las regiones frontales anteriores. Las
alternativas para el diagnstico diferencial inicial podran incluir el
consumo de sustancias txicas (al considerar la edad de la pacien-
te), la aparicin de un proceso expansivo en aquella localizacin
y, fnalmente, un trastorno afectivo depresivo; por ello el plantea-
miento inicial de los sntomas como atribuibles a la enfermedad
de Wilson es difcil. La aparicin del temblor asimtrico, intencional
y con aleteo en el miembro superior izquierda debe orientar a la
sospecha de degeneracin hepatolenticular. El temblor de reposo,
caracterstico del parkinsonismo, puede estar presente de manera
ocasional en la enfermedad de Wilson; sin embargo, se insiste en
la presencia del temblor asimtrico, burdo y con aspecto de ale-
teo, como caracterstico en esta enfermedad. La enfermedad de
Wilson est vinculada a una alteracin progresiva de las funciones
cognitivas mediante un proceso de desaferentizacin de los lbulos
frontales como consecuencia de la lesin de los ganglios basales,
fenmeno que se denomina diasquisis; as es posible explicar las
manifestaciones iniciales neuropsiquitricas de la enfermedad en
nuestro paciente, al presentar alteraciones conductuales de la mo-
tivacin y del estado afectivo.
La resonancia magntica del cerebro puede ser til para demostrar
la gravedad de las alteraciones del sistema nervioso central. Las
anomalas ms comunes son cambios en la intensidad de las sea-
les de las sustancias gris y blanca, as como atrofa de ncleo cau-
dado, pednculo, y hemisferios cerebrales y cerebelosos. Tambin
se han descrito seales de hipointensidad en T1 e hiperintensidad
en T2 que afectan a los ganglios basales y a otras estructuras adi-
cionales en relacin con la gravedad y la duracin del cuadro clni-
co. Este mtodo de diagnstico permiti constatar la presencia de
afectacin degenerativa (seales hiperintensas potenciadas en T2)
de los ganglios basales y mesensecfalo. Sobre esta base parece
posible interpretar las manifestaciones neurolgicas. As, el temblor
y los fenmenos distnicos de nuestro paciente se pueden explicar
por el compromiso lenticuloestriado y de las eferencias palidoputa-
minales al tlamo y al crtex motor extrapiramidal.
La rigidez y los movimientos anormales en forma de distona en los
miembros pueden ser la expresin de la afectacin cortico-subcor-
tical y de la corteza motora extrapiramidal, as como tambin de las
eferencias putaminales al tlamo.
Finalmente, la disartria y la hipotonaa orofacial se explican por la
afectacin de grupos nucleares ubicados en los ganglios basales,
los tlamos y los ncleos rojos, encargados del control regulador
de los movimientos involuntarios; y el defecto del tono muscular,
por el compromiso de las estructuras bulbares, a travs del fasc-
culo central de la calota, encargado de la eferencia de los impulsos
neurales de las estructuras antes mencionadas. La exploracin of-
talmolgica demostr, en la membrana de Descemet, la presencia
del anillo de Kayser-Fleischer, signo cardinal para el diagnstico de
la forma neurolgica de la enfermedad de Wilson.
El excesivo depsito cprico de esta enfermedad se debe a que
el Cu intrahepatocitario no accede a la circulacin sistmica por
dfcit de la ATPasa, que lo incorpora a la ceruloplasmina. Aqu
hay una disminucin en la excrecin biliar de cobre mientras que la
absorcin intestinal y el transporte son normales. Estas alteraciones
se deben a la mutacin del gen ATP7B, relacionado tambin con la
enfermedad de Menkes, otra rara afeccin del metabolismo del Cu.
La baja concentracin de ceruloplasmina que se asocia a la enfer-
medad de Wilson es consecuencia de la alteracin en su sntesis
y no tiene ninguna relacin patognica directa con la enfermedad,
hecho que se confrma al considerar que el gen de la ceruloplasmi-
na se localiza en el cromosoma 3 y el gen ATP7B, en el 13.
CONCLUSIONES 51
En este ltimo captulo del proyecto, intentaremos defnir los dife-
rentes elementos en los que se ramifca la EW.
En primer lugar mencionar que la relacin entre cerebro e hgado
se conoce desde hace muchos aos. Siendo as, un paciente que
presente enfermedad heptica crnica experimenta con frecuencia
problemtica neurolgica puesto que un papel importante del h-
gado es transformar sustancias txicas y volverlas inofensivas. Sin
embargo, cuando el hgado sufre dao ya no es capaz de eliminar
las sustancias txicas y suelen acumularse en el torrente sanguneo
provocando lesiones en el sistema nervioso.
Sabemos que no existe un patrn comn de la EW, sino una serie
de patrones clnicos que desglosaremos.
PATRN HEPTICO
El depsito excesivo de Cu en el hgado, se corresponde con un
incremento de los depsitos de grasa y glucgeno, con aumento
de la densidad y tamao mitocondrial. Adems aparecen infltrados
infamatorios, necrosis, fbrosis y ndulos de regeneracin, consti-
tuyendo cirrosis heptica u otro tipo alteracin.
PATRN NEUROLGICO
Alrededor del 30-40% de los casos suelen cursar inicialmente con
clnica neurolgica. La gran variedad de sntomas aparecen alre-
dedor de la segunda dcada de la vida o principios de la primera
y consisten en temblor de miembros y ceflico, a veces en forma
de aleteo, distona, rigidez, disartria, babeo, ataxia, trastornos en la
marcha, sonrisa sardnica, disfagia, disfona, trastornos de la escri-
tura, mioclonas, parkinsonismo, trastornos en la fjacin y elevacin
CONCLUSIONES
ocular, corea, espasticidad y otros. La sensibilidad, la visin y los
esfnteres no suelen comprometerse.
Este patrn de trastornos de movimiento involuntario, temblor, ri-
gidez, akinesia, sera ms un sndrome motor por afectacin de
ganglios basales y sus vas. As pues, podemos aadir que no es
un trastorno por lesin en rea motora primaria, sino de estructuras
ms subcorticales como la de ganglios de la base.
PATRN PSICOPATOLGICO
Una de las manifestaciones clnicas que con frecuencia aparece es
la psiquitrica. A menudo el paciente con EW cursa con una serie
de trastornos del estado anmico, cambios de personalidad, abu-
lia, apata, irritabilidad, impulsividad, agresividad, excitacin, mana,
desinhibicin, depresin, trastornos cognitivos, abuso de sustan-
cias y psicosis paranoide o esquizofrenia.
PATRN COGNITIVO
Suelen vincular la EW al Deterioro Cognitivo progresivo, aunque en
muchos casos el paciente no cursa con este sntoma. La alteracin
con la que habitualmente el paciente evoluciona es la bradifrenia,
que es un enlentecimiento de todas las funciones cognitivas. Tam-
bin pueden darse casos ms parciales de bradipsiquia o bradici-
nesia.
Otras alteraciones cognitivas que suelen aparecer son sindromes
disejecutivos, los procesos atencionales y los procesos amnsicos.
Por general, la mayora de los pacientes cursan con sintomatologa
frontal.
PATRN CELULAR
A nivel macroscpico el cerebro no presenta anormalidades exter-
nas. Sin embargo, microscpicamente, hay una prdida neuronal
junto con una morfologa anmala de las clulas gliales. Segn di-
versos estudios, se sugiere que el Cu se acumula especialmente en
el protoplasma de estas clulas gliales. Tambin hay muestras de
CONCLUSIONES 53
atrofa cortical, del tercer ventrculo y degeneracin de la sustancia
blanca. Se implican adems diversos ncleos subcorticales que se
degeneran como el lenticular y el caudado, con necrosis neuronal,
proliferacin glial y degeneracin astrocitaria. La sustancia negra,
el ncleo dentado, el tlamo y el tegmentum Pontigo tambin se
comprometen en distinto grado.
Con esto se deduce que a nivel cerebral existe una afectacin de
reas subcorticales y adems una degeneracin astrocitaria, ne-
crosis neuronal y una alteracin en la morfologa glial.
PATRN OFTALMOLGICO
El anillo de Kayser-Fleischer representa cerca del 100% de los pa-
cientes con sntomas neurolgicos y alrededor del 90% de todos
los enfermos, aunque en pacientes con sintomatologa heptica no
suele aparecer. Aparece por el depsito de Cu en la membrana de
Descemet de la crnea. El hecho de no aparecer no implica que la
EW no est presente. Las cataratas en girasol son menos frecuen-
tes, pero tambin aparecen por el depsito de Cu en el cristalino.
PATRN DE NEUROIMAGEN
RM. Se han descrito seales de hipointensidad en T1 e hiperinten-
sidad en T2 que afectan a los ganglios basales y a otras estructuras
adicionales en relacin con la gravedad y la duracin del cuadro
clnico. Se detecta la presencia de atrofa en las regiones fronto-
temporales de predominio izquierdo, afectacin degenerativa (se-
ales hiperintensas potenciadas en T2) de los ganglios basales,
los tlamos, el ncleo lenticular, el tronco del encfalo, los ncleos
dentados del cerebelo y los pednculos cerebelosos en su sinopsis
con las regiones talmicas.
TAC. Estas imgenes muestran atrofa estriatal, atrofa cerebelosa,
atrofa cortical, atrofa en el tronco del encfalo, dilatacin ventricu-
lar e hipodensidad en los ganglios de la base.
PET. Se observa alteracin de la va nigro-estriada. Se sugiere una
relacin con la clnica; cuando se afecta slo la porcin presinptica
de la va, el paciente tiene parkinsonismo, mientras que aparece la
distona cuando se afecta la porcin post-sinptica (el estriado).
Otros estudios revelan dao postsinptico de la va dopaminrgica
nigroestriada y hipometabolismo putaminal bilateral.
SPECT. Muestra hipoperfusin en regiones corticales y subcortica-
les anteriores. Tambin se observa, en otros estudios, una disminu-
cin de la unin del compuesto a los receptores estriatales.
POTENCIALES EVOCADOS. Los potenciales de tronco, los soma-
tosensitivos y los visuales suelen estar alterados.
Por lo general, todos estos estudios nos dan una visin de las reas
cerebrales afectadas en la EW. Se sugiere que estn implicadas
zonas cortico-frontales y zonas subcorticales como son ganglios
de la base y tlamo. Por tanto, estaran alteradas vas fronto-sub-
corticales as como de la va nigro-estriada.
PATRN NEUROQUMICO
Dentro del repertorio bibliogrfco utilizado, no se ha encontrado
evidencia cientfca de los neurotransmisores especfcos implica-
dos en la sintomatologa de la EW. Segn la clnica que presenta el
paciente y las reas cerebrales ms implicadas en la acumulacin
de Cu, podemos hablar de vas corticales y subcorticales que po-
dran estar afectadas y por tanto darnos los sntomas clnicos.
La dopamina (DA) es una sustancia neurotransmisora que se en-
cuentra en el SNC cuyas redes neuronales invierten en gran parte
de la regulacin del movimiento as como en muchas otras funcio-
nes cerebrales, incluyendo partes importantes en el comportamien-
to y la cognicin, la motivacin y la recompensa, la inhibicin de la
produccin de prolactina, el sueo, el estado de nimo, la atencin
y el aprendizaje. El rea del cerebro que contiene la mayor canti-
dad de dopamina son los ganglios basales, en especial la sustancia
negra. La funcin fundamental de la DA en los ganglios basales es
la de controlar los movimientos por parte de nuestro cerebro. Este
neurotransmisor cerebral se relaciona con las funciones motrices,
las emociones y los sentimientos de placer. Controla los sistemas
CONCLUSIONES 55
encargados de activar los centros responsables de la actividad mo-
tora, as como los de regular ciertas secreciones hormonales, de
mandar informacin a clulas del mesencfalo que conectan con el
crtex frontal y con distintas estructuras del sistema lmbico. Estos
dos ltimos sistemas tienen una funcin muy importante en la vida
emocional de las personas.
As pues, las neuronas DA estn ampliamente distribuidas por todo
el cerebro en tres importantes sistemas de dopamina (vas): las vas
nigrostriada, mesolmbica y tuberoinfundibular y tuberohipofsarias.
Los dos circuitos dopaminrgicos que se encargan de controlar
los sntomas que presentan los enfermos de Wilson seran el ni-
groestriado y el mesolmbico. El circuito nigroestriado est cons-
tituido por neuronas DA de la formacin reticular mesenceflica y
de la parte compacta de la sustancia negra del mesencfalo. Estas
neuronas dan lugar a axones que discurren a travs del haz pre-
senceflico medial hasta inervar los ncleos caudado y putamen.
Las neuronas DA que constituyen el circuito nigroestriado se han
considerado clave en el mantenimiento del control motor normal.
Por otro lado, el circuito mesolmbico est constituido por neuronas
DA localizadas en el mesencfalo, en un rea medial a la de las A9
denominada rea tegmental vetral (ATV). Los axones de estas neu-
ronas DA que se sitan en el mesencfalo medial ascienden a tra-
vs del hipotlamo lateral y se proyectan en el ncleo accumbens,
en el tubrculo olfatorio, en el ncleo del lecho de la estra terminal,
en el septo lateral y en las regiones frontal del cuerpo calloso y
entorrinal de la corteza cerebral. Este circuito inerva muchas es-
tructuras lmbicos que sabemos que desempean funciones clave
en las vas de motivacin, motora y recompensa, por lo que se ha
implicado en diversos problemas clnicos como trastornos del esta-
do de nimo, la psicosis y los cuadros de abuso de sustancias. El
patrn de excitacin de las neuronas DA mesolmbicas parece ser
un mecanismo regulador importante. La excitacin en rfagas de la
actividad de las neuronas DA induce una mayor liberacin terminal
de DA por cada potencial de accin. Esta excitacin fsica en rfa-
gas de las neuronas de DA, junto con el incremento correspondien-
te en la liberacin de DA, se observan normalmente en respuesta
a recompensas primarias y a estmulos predictivos de respuesta.
conexiones del sistema dopaminrgico
APORTACIN CLNICA. Una vez desglosados todos los patrones
clnicos que guardan relacin con la EW, vamos a describir la co-
rrelacin que hay entre todos ellos. Para ello partiremos de la base
de esta enfermedad que es el depsito de Cu a nivel heptico. Esta
acumulacin de Cu provoca dao heptico y cuando ste es exce-
sivo sobresale y pasa a la circulacin sangunea donde a su vez se
extiende a otros rganos como la crnea, donde el Cu se deposita
en la membrana de Descemet formando el conocido anillo de Kay-
ser-Fleischer. Tambin aparecen depsitos de Cu en el SNC que a
nivel de parnquima se produce una prdida neuronal con reas
necrticas junto con una alteracin de la morfologa de las clulas
gliales. Esta degeneracin neuronal se halla en ncleos subcorti-
1. ncleo caudado
2. putamen
3. giro cingulado
4. corteza frontal
5. ncleo de la estria terminal
6. comisura anterior
7. ncleo septal lateral
8. ncleo accumbens
9. fascculo teleceflico medial
10. area tegmental ventral
11. formacin reticular mesenceflica
12. sustancia negra
13. ncleo infundibular
14. tubrculo olfatorio
15. bulbo olfatorio
16. ncleo central del c. amigd.
17. corteza entorrinal
CONCLUSIONES 57
cales de ganglios de la base, como el ncleo lenticular y caudado.
Tambin hay afectacin de la sustancia negra, el ncleo dentado, el
tlamo y el tegmentum Pontigo, adems de atrofa cortical y del ter-
cer ventrculo. Estas estructuras desempean un importante papel
en la planifcacin y realizacin de los movimientos que realizamos,
estando vinculadas con los sistemas dopaminrgicos. Los circui-
tos dopaminrgicos implicados en la EW seran el nigroestriado y
el mesolmbico. El primero transmite dopamina desde la sustancia
nigra hasta el cuerpo estriado y es una va neuronal asociada con el
control de movimientos (sntomas neurolgicos); el segundo trans-
mite dopamina desde el ATV hasta el ncleo accumbens. El ATV se
ubica en el mesencfalo, mientras que el ncleo acuminado se en-
cuentra en el sistema lmbico. Esta va tiene un papel importante en
el estado emocional, la motivacin y alteraciones de tipo conduc-
tual (sntomas psiquitricos). Adems de dfcits neurocognitivos
como sndrome disejecutivo, problemas atencionales, problemas
mnesicos, etc. por esta desagerentizacin de los lbulos frontales.
La afectacin de ambos circuitos dopaminrgicos -nigroestriado y
mesolmbico- sera la razn por la que el paciente con EW presenta
tal sintomatologa clnica. Los estudios de neuroimagen funcional
apoyaran esta hiptesis, observndose afectacin de la va ni-
groestriada e hipometabolismo en ganglios de la base.
Una vez entendido el curso de esta enfermedad, volvemos a la
defnicin inicial de EW como una enfermedad hepatolenticular, que
inicia con acumulacin de Cu en el sistema heptico y que poste-
riormente se extiende causando dao a nivel cerebral, manifestan-
do alteraciones neurolgicas y psiquitricas por afectacin de vas
fronto-subcorticales.
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