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BIOSINTESIS Y DEGRADACIN DE

NUCLETIDOS
Prof. Carmen Pantigoso Flores
Departamento de Biologa Celular y Gentica
Facultad de Ciencias Biolgicas
UNMSM
TEMAS A DESARROLLAR
Nuc letidos y Polinuc letidos.
Vas metablicas de los nuc
letidos: Sntesis y degradacin de
Purinas y Pirimidinas.
Excrecin del cido rico y
alantona
Ciclo del Nitrgeno.
NUCLETIDOS
Son las unidades monomricas de los polinucletidos como el
DNA y el RNA.
Los derivados de nucletidos son intermediarios activados en
muchas biosntesis: UDP-glucosa (glucgeno) CDP-diacilglicerol
(fosfoglicridos).
El ATP es la unidad universal de energa. El GTP interviene en
el desplazamiento de las macromolculas :la translocacin de las
cadenas peptdicas nacientes en los ribosomas.
Forman las coenzimas NAD, FAD y CoA.
Son reguladores metablicos: AMP cclico, segundo mensajero, el
ADP que acta en la agregacin plaquetaria y en la coagulacin
sangunea.
Algunos inhibidores de la biosntesis de nucletidos son
potenciales frmacos anticancergenos:
Metotrexato: inhibe la formacin de desoxitimidilato
que inhibe de modo competitivo la reduccin de
dihidrofolato a tetrahidrofolato.
Azidotimidina (AZT) inhibidor de la transcriptasa
reversa, tratamiento contra el SIDA.
NOMENCLATURA: Los nuclesidos se forman por la
unin de una BN con una pentosa y los nucletidos son
steres fosfricos de los nuclesidos.
Un nucletido es una macromolcula, compuesta de
-una base nitrogenada, una pentosa y un cido
fosfrico.
RNA:BASE RIBONUCLESIDO RIBONUCLETIDO
Adenina Adenosina Adenilato(AMP)
Guanina Guanosina Guanilato(GMP)
Uracilo Uridina Uridilato(UMP)
Citosina Citidina Citidilato(CMP)
DNA:BASE DESOXIRRIBONUCLESIDO DESOXIRRIBONUCLETIDO
Adenina Desoxiadenosina Desoxiadenilato(dAMP)
Guanina Desoxiguanosina Desoxiguanilato(dGMP)
Timina Desoxitimidina Desoxitimidilato(dTMP)
Citosina Desoxicitidina Desoxicitidilato(dCMP)
NOMENCLATURADE BASES, NUCLESIDOS Y NUCLETIDOS
DEL RNAY DEL DNA
SNTESIS DE PIRIMIDINAS
Esta sntesis es realizada en el citoplasma de todas las
clulas .
Para formar un anillo de pirimidina se necesitan:
glutamina, H2O , CO2 , aspartato y ATP. El complejo CAD
y el complejo de la UMP sintasa realizan las reacciones
unidireccionales y bidireccionales.
Anillo de Pirimidina: C-2 y N-3 proceden del Carbamil-fosfato.
Los otros tomos del anillo proceden del Aspartato.
Sntesis realizada en
el citoplasma de
todas las clulas.
SINTESIS DE CARBAMOIL-FOSFATO
Cmo se sintetiza el PRPP ?
SINTESIS DE NOVODE LOS NUCLETIDOS DE PIRIMIDINA
BIOSNTESIS DE UTP Y CTP, VIA OROTIDILATO
CONTROL DE LA BIOSNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS EN
E. coli
CO
2
+ Glutamina + ATP
sintetasa carbamil fosfato
( Inhibida por UMP)
Carbamoil fosfato
Aspartato
aspartato transcarbamoilasa
(inhibida por CTP)
N-Carbamoil aspartato

UMP

UTP

CTP
-
-
CATABOLISMO DE UNA PIRIMIDINA
Se transforma en
semialdehdo metilmalnico
y metilmalonil CoA ,
precursor de succinil CoA.
DEGRADACIN DE LAS PIRIMIDINAS
Despus deunahidrogenacin, hidratacin, desaminacin y
descarboxilacinlamolculade Metil malonil semi-aldehdose
transformaenmetilmalonilCoAydeestesegeneraSuccinilCoA,
puntodeentradaenelciclodelcidoctrico.
Las molculas deCMP yUMPvanatener el mismotipo de
degradacinque implica entodos los casos hidrogenacin por
transferencia dehidrgenosapartirde NADPHydeagua hacia
lamolcula, loquepermite:
Abrirelanillo,descarboxilarydesaminar(NH
3
)transformandoel
CMPyelUMPenmalonatosemialdehdo.
ENZIMAS DESIGNACIN ENFERMEDAD
SINTETASAII-
CARBAMOIL FOSFATO
ASPARTATO
TRANSCARBAMOILASA
DIHIDROOROTASA
CAD
(Poliprotena 240kD)
Deficiencia desconocida
OROTATO
FOSFORRIBOSIL
TRANSFERASA
ORODILATO(OMP)
DESCARBOXILASA
UMP SINTASA
( 52 kD)
ACIDURIAORTICA
BIOSNTESIS DE PIRIMIDINAS
PROTENAS MULTIFUNCIONALES DE LA VA
ACIDURIA ORTICA
Poco crecimiento y desarrollo retardado , anemia
megaloblstica.
Enfermedad recesiva autosmica.
El gen para la UMP sintasaest en el brazo largo del
cromosoma 3.
Los individuos afectados excretan aproximadamnte
1,5 g de orotatoal da (ms de 1,000 veces el valor
normal)
Anemia por deficiencia de nucletidos del DNA y
RNA en las clulas de rpida divisin en la mdula
sea.
Tratamiento: Pirimidinasorales.(En las primeras
semanas de vida).
SINTESIS DE NOVO DE NUCLETIDOS
DE PURINA
Los dos nucletidos de purina de los cidos
nucleicos son adenosina 5monofosfato (AMP,
adenilato) y guanosina 5monofosfato (GMP,
guanilato). La fig. muestra el origen de los
tomos de carbono y nitrgeno del sistema
de anillo de la purina. Este fue determinado
por John Buchanan haciendo experimentos
con trazadores isotpicos en aves. La va
completa de biosntesis de purina fue
descubierta por Buchanan y G. Robert
Greenberg en los aos 50.
SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PURINA
BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS DE PURINA
El paso limitante (1)enzima
amidofosforribosiltransferasa
Sntesis de AMP y de GMP a partir de IMP
MECANISMOS
DE
REGULACIN
DE LOS
NUCLETIDOS
DE ADENINAY
GUANINA EN
E. coli
DEGRADACINDEPURINASENELHOMBRE:
FORMACINDEURATOS.
Los nucletidos en las clulas se degradan hidrolticamente
a nuclesidos por las nucleotidasas. Las nuclesido
fosforilasas liberan las bases nitrogenadas de la pentosa.
La ribosa-1-fosfato se isomeriza por la fosforribomutasa
hasta ribosa-5-fosfato. Algunas bases se vuelven a utilizar
para formar nucletidos por las vas de recuperacin.
CATABOLISMO DE
LOS
NUCLETIDOS DE
PURINA
en el hombre y
algunos primates
EXCRECIN DE LAS
BASES PRICAS EN
ALGUNOS ANIMALES
ENFERMEDADES GENTICAS CAUSADAS
POR DEFICIENCIA DE ALGUNAS ENZIMAS
DE LA RUTA DE DEGRADACIN
DE LAS PURINAS.
Sndrome de Lesch-Nyhan
Enfermedad de carcter recesivo ligada al cromosoma X.
Dficit de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
(implicada en recuperacin de bases pricas).
Excesiva sntesis de novode nucletidos pricos(debido
probablemente a la acumulacin de PRPP provocada por el
defecto enzimtico).
A los 3 aos : pacientes con conducta de autoeliminacin,
se muerden labios , dedos y lengua.
Pueden desarrollar clculos renales: gota
Tratamiento con alopurinao alopurinol.
Pacientes mueren alrededor de los 10 aos.
Xantinuria hereditaria
Dficit de xantina oxidasa: incapacidad para degradar las
bases pricas hipoxantina y xantina a cido rico,
produciendo lesiones renales graves.
Gota
Produccin excesiva de purinas (hiperuricemia,
precipitaciones de urato en diferentes tejidos).
La PRPP sintetasa no se retroinhibe por GMP y AMP.
La hiperuricemia causa inflamacin aguda (dedo gordo del
pie), artritis gotosa y clculos renales. (gota primaria).
REACCINDELAFOSFORRIBOSIL
TRANSFERASADEHIPOXANTINA-GUANINA
HIPOXANTINA IMP
FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO PP
GUANINA GMP
DEFICIENCIADEADENOSINADEAMINASA(ADA)
En el metabolismo humano de las purinas se han encontrado
aberraciones genticas como la deficiencia de adenosina deaminasa
(ADA)( que se encarga de transformar la adenina en hipoxantina), la
deficiencia de esta enzima produce una severa inmunodeficiencia en la
cual los linfocitos T y B no han desarrollado adecuadamente.
La prdida de ADA incremento unas 100 veces la concentracin celular
de dATP, un fuerte inhibidor de la ribonucletido reductasa.
Altos niveles de dATP produce una deficiencia general de otros dNTPs
en los linfocitos T. La base para la toxicidad en el linfocito B no est
muy clara.
Los individuos con deficiencia de ADA pierden efectividad del sistema
inmune y no pueden sobrevivir sin un ambiente aislado , son los nios
burbuja.
BIOSNTESIS DE
DEXOSIRRIBONUCLETIDOS
Enzima Ribonucletido Reductasa
CONVERSIN DE RIBONUCLETIDOS A DESOXIRRIBONUCLETIDOS
NADPH
+ H
+
FAD SH HS S -S SH HS
NDP
NADP
+
FADH
2
SH HS S -S S - S
dNDP
Tiorredoxinareductasa Tiorredoxina
Ribonucletidoreductasa
dUDP
dCDP
dGDP
dADP
CICLO DEL
NITRGENO
La cantidad total de
nitrgeno
Fijado anualmente en la
bisfera
excede la cantidad de
10
11
Kg.
Las leguminosas fijan un
promedio de 2X10
11
Kg de Nitrgeno por ao .
EL CICLO DEL NITRGENO
El nitrgeno entra en la sntesis de aminocidos, purinas,
pirimidinas y otras biomolculas, en forma reducida como
NH4.
Los organismos superiores son incapaces de convertir el N2
del aire en NH
+
4.
Las bacterias y algas verde azuladas pueden realizar esta
conversin, por ejemplo las bacterias Rhizobium.
Para fijar el nitrgeno industrialmente se necesita un
catalizador de hierro a unos 500C y una presin de
300 atm.
En los organismos vivos este proceso se lleva a cabo a
travs de una enzima : complejo nitrogenasa que
consta de una reductasa (denominada ferro-protena)
que suministra electrones con elevado poder reductor
cedidos por el ferredoxina reducida y una nitrogenasa
(molibdo-ferro-proteina)que utiliza estos electrones
para reducir el N2 en NH
+
4.
El complejo se inhibe por concentraciones elevadas de
oxigeno.
Laleghemoglobinaesunahemoprotenapresenteenlos
ndulos radiculares fijadores de nitrgeno de las
leguminosas(est constituida por un grupo hemo,
sintetizadopor labacteria, yunaprotena, codificadapor
los genes de la planta) la concentracinconsiderable de
oxileghemoglobina
(Lb02), confinadaenel citosol delaclulafacilitael flujode
02 a los bacteroides . Proporcionando un ambiente de
microaerofilia para que la nitrogenasa funcione con la
mayoreficienciaposibleynoseinhiba.
)
)
12 ATP 12ADP +12 Pi + 4 H
+
N2
2 NH
+
4.
EL COMPLEJO NITROGENASA
GRACIAS.