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Rev Assoc Med Bras 2008; 54(4): 357-62 357

FATORES ASSOCIADOS INTERRUPO DE TRATAMENTO ANTI-RETROVIRAL TRATAMENTO DE CRIANAS DESNUTRIDAS HOSPITALIZADAS SARNI ROS ET AL.
Artigo de Reviso Artigo de Reviso Artigo de Reviso Artigo de Reviso Artigo de Reviso
*Correspondncia
Av. Dr. Enas de Carvalho
Aguiar, 44
CEP 05403-000
So Paulo - SP
RESUMO
Os frmacos hipolipemiantes, apesar de diminurem a morbimortalidade por doena coronariana, no so destitudos de
efeitos indesejveis. Estes freqentemente so transitrios, mas podem ocorrer alteraes clnicas e laboratoriais que exigem
especial ateno e diferentes condutas. Neste artigo, os autores relatam fundamentalmente como proceder diante do
comprometimento muscular e heptico, considerados efeitos adversos mais relevantes dos hipolipemiantes. De modo
sucinto, apontam os demais efeitos e a respectiva conduta.
UNITERMOS: Antilipmicos/efeitos adversos. Miopatia. Hepatotoxicidade.
EFEIT EFEIT EFEIT EFEIT EFEITOS OS OS OS OS INDESEJVEIS INDESEJVEIS INDESEJVEIS INDESEJVEIS INDESEJVEIS DOS DOS DOS DOS DOS HIPOLIPEMIANTES HIPOLIPEMIANTES HIPOLIPEMIANTES HIPOLIPEMIANTES HIPOLIPEMIANTES: : : : : CONDUT CONDUT CONDUT CONDUT CONDUTAS AS AS AS AS NA NA NA NA NA PRTICA PRTICA PRTICA PRTICA PRTICA CLNICA CLNICA CLNICA CLNICA CLNICA
NEUSA FORTI,JAYME DIAMENT
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo - Instituto do Corao, So Paulo, SP
INTRODUO
As dislipidemias, particularmente a hipercolesterolemia, destacam-
se entre os fatores de risco para doena aterosclertica. Seu adequado
tratamento mostrou-se capaz de diminuir a morbimortalidade dessa
entidade nosolgica. Entretanto, como todos os medicamentos, os
hipolipemiantes no esto isentos de alguns efeitos indesejveis. Apesar
de transitrios, na maioria dos casos, requerem ateno e deteco
precoces; s vezes, exigem interrupo do uso. So citados: 1) cefalia,
insnia, sintomas gastrintestinais, alteraes cutneas, litase biliar;
2) alterao da absoro e da metabolizao de outros frmacos;
3) aumento das taxas sanguneas de enzimas musculares
(creatinofosfoquinase - CK) e hepticas (transaminase glutmico -
oxalo-actica ou aminotransferase - TGO/AST - e transaminase
glutmico pirvica ou alaninoaminotransferase - TGP/ALT), da
creatinina, da glicose, do cido rico; 4) proteinria; 5) compro-
metimento muscular, heptico, renal e neurolgico
1
.
Aps tecer comentrios relativos determinao de taxas enzimticas,
conceito de miopatia e hepatotoxicidade, nesta publicao, abordaremos
fundamentalmente a conduta a ser tomada diante dos comprometimentos
muscular e heptico induzidos pelos hipolipemiantes em uso clnico. De
modo sucinto, relataremos as demais alteraes e respectiva conduta.
ALTERAO DE ENZIMA E COMPROMETIMENTO MUSCULAR
Determinao da creatinofosfoquinase (CK)
Antes de iniciar o tratamento com hipolipemiantes, solicita-se a
determinao da concentrao srica da CK. Se estiver dentro dos
valores normais, inicia-se o tratamento de imediato. Mas se os valores
excederem trs vezes o valor superior da normalidade (VSN), a causa
deve ser investigada. Entre as causas, destacam-se o abuso de bebidas
alcolicas, exerccios fsicos vigorosos, hipotireoidismo. Em alguns
indivduos, nada detectado. Afastada a causa, o tratamento pode ser
iniciado apesar desses valores.
Durante o tratamento, classicamente se recomenda a determina-
o de CK aps 30, 60, 90, 180, 270 e 360 dias, por ocasio do
aumento da posologia e sempre que surgirem sintomas musculares
2,3
.
Recentemente, a fora-tarefa da Associao Nacional de Lpides
dos Estados Unidos (NLA) questionou se a CK deve ser determinada
em todos os pacientes que sero submetidos ao tratamento
hipolipemiante e recomendou a determinao somente quando h
risco de toxicidade muscular
4,5.
Alteraes musculares e CK
4-9
As alteraes musculares so genericamente conhecidas como
miopatias. Segundo Pasternak et al.
7
incluem: 1) mialgia ou fraqueza
muscular, sem alterao de CK. Tambm so referidas cibras, rigidez
muscular, sensao de peso, diminuio da fora durante a atividade
fsica e at tendinite; 2) miosite, quando os sintomas musculares so
acompanhados por aumento de CK at no mximo 10 vezes o VSN; 3)
rabdomilise, quando os sintomas musculares so acentuados, acom-
panhados por mioglobinria, sem ou com aumento de CK superior a
10 vezes o VSN e aumento de creatinina srica. A NLA
4
, em recente
publicao, critica o termo miosite, pois este implicaria em inflamao
muscular, o que no acontece com injria muscular induzida, por
exemplo, pela vastatina. Prope a seguinte classificao: 1) miopatia
sintomtica, que incluiu a dor muscular (mialgia), fraqueza muscular e
cibras; 2) miopatia assintomtica, na qual s h aumento de CK; 3)
rabdomilise clinicamente importante com: a) aumento discreto de CK
(CK at 10 vezes o VSN); b) aumento moderado de CK (superior a 10
vezes, mas inferior a 50 vezes o VSN); c) aumento acentuado de CK
(superior a 50 vezes o VSN).
A sintomatologia muscular geralmente surge no incio do tratamen-
to, mas pode aparecer no seu decorrer, mesmo aps anos. Relaciona-
se s taxas sricas dos hipolipemiantes, usados isoladamente ou
associados, e tambm ao emprego concomitante de outros frmacos.
Vrias hipteses tm sido aventadas para explicar o comprometi-
mento muscular decorrente dos hipolipemiantes: 1) instabilidade da
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FORTI N ET AL.
membrana do musculoesqueltico conseqente diminuio de
colesterol; 2) diminuio da produo do farnesil-pirofosfato (principal-
mente induzido pelas vastatinas), substncia intermediria para a sntese
de ubiquinona (coenzima Q10), necessria para o transporte de
eltrons e fosforilizao oxidativa da mitocndria; 3) reduo das
GTP-binding-protenas (Rho, Ras, Rac), conseqente ao das
vastatinas e que exercem importante papel na proliferao e cresci-
mento celular; 4) interrupo da isopentenilao da selenocistena
tRNA pelas vastatinas; 5) inibio da glucuronidao das vastatinas pelos
fibratos, em particular pela genfibrozila
10,11
. Recentemente, postulou-
se que a miopatia provocada por vastatina estaria vinculada
determinao gentica: variaes nos genes COQ2 levariam a altera-
es de vias envolvendo a ubiquinona
12
.
Vastatinas
1,4-7,10,11,13,14
Em investigaes clnicas relacionadas eficcia e segurana das
vastatinas e em estudos em preveno primria e secundria de
coronariopatia aterosclertica, a freqncia de alteraes musculares
foi inferior a 1%. Recentes publicaes evidenciaram: 1) por anlise de
14 ensaios randomizados, envolvendo 90.056 participantes, que o
risco de miopatia dose dependente e que a ocorrncia de
rabdomilise extremamente rara (excesso de risco 0,01% em cinco
anos)
13
; 2) em 18 estudos que incluram 36.062 pessoas tratadas com
vastatinas e 35046 com placebo, o grupo tratado apresentou
significante maior nmero de casos com aumento de CK (81 vs 64) e
de alteraes musculares (316 vs 253); a rabdomilise ocorreu em
nove casos: trs com sinvastatina, um com lovastatina e cinco com
placebo
14
; 3) em estudos randomizados, para cada 100 mil pessoas/
ano, a incidncia de miopatia foi igual a 11 e o de rabdomilise foi igual
a 3,4
11
; 4) considerando as vastatinas em uso clnico (com exceo da
rosuvastatina), a freqncia de miopatia foi menor com as vastatinas
hidroflicas (fluvastatina e pravastatina) e maior nos tratados com as
lipoflicas (atorvastatina e sinvastatina)
14
; a rabdomilise extre-
mamente rara (1:1000.000), mas a cerivastatina provocou acentuado
nmero de casos, (cinco a sete vezes mais) e foi retirada do comrcio
em 2001
5,11
.
Em um grupo de idosos (mdia 69 anos), tratados com sinvastatina
durante 60 meses, observaram-se elevaes discretas de CK somente
em trs casos
15
. Em hipercolesterolmicos (mdia 55 7,8 anos)
tratados com sinvastatina, aps 30 e 60 dias, no foram verificadas
modificaes de parmetros isocinticos e de condues nervosa e
sensitiva
16
.
oportuno lembrar que a lovastatina, a sinvastatina e a
atorvastatina so metabolizadas no sistema enzimtico CYP P 450 3A4,
a fluvastatina no CYP P 450 2C9 e 2D6 e a rosuvastatina no CYP P 450
2C9 e 2C19; a pravastatina metabolizada preferencialmente por
sulfatao. A concentrao srica das vastatinas pode elevar-se pela
administrao concomitante de medicamentos ou substncias que
utilizam o CYP P 450 3A4 para metabolizao ou que o inibam
(eritromicina, anti-retrovirais, anti-fngicos, ciclosporina, verapamil,
suco de grape-fruit, por exemplo). O mesmo pode ocorrer em relao
ao CYP P 450 2C (amiodarona, cimetidina, fluoxetina, fenitona,
varfarin, por exemplo)
1
.
Especialistas da NLA
4
concluram que: 1) no h evidncias para
admitir com convico que as diferentes alteraes musculares sejam
manifestaes do mesmo processo patolgico, elas seriam causadas por
diferenas individuais na suscetibilidade, tolerncia a dor e outros fatores;
2) a miopatia e a rabdomilise esto associadas a: a) efeito de classe; b)
doses mais elevadas; c) a maiores nveis sricos; d) provavelmente
lipofilicidade, pois a hidrofilicidade diminui a entrada da vastatina no
msculo, diminuindo o dano muscular; e) associao de frmacos que
utilizem o CYP P 350 3

A4 como substrato ou que o inibem; f) ao aumento
da meia-vida, por alterao da glucuronidao; 3) a miopatia e a
rabdomilise no dependem do grau de reduo de LDL-C; 4) o risco de
miopatia e rabdomilise maior em a) idosos, principalmente acima dos
70 anos; b) indivduos com hipotiroidismo, funo renal alterada
(clearance de creatinina<30mg/dl), funo heptica alterada, proteinria
pp. em diabticos); c) quando h uso de drogas que utilizam o CYP P 450
3A4 como substrato ou que o inibem; d) durante doena aguda ou
cirurgia; e) em indivduos que praticam exerccios vigorosos (corredores
de maratona por exemplo); f) nveis basais de CK entre dois a cinco vezes
o VSN. Em relao associao com outros hipolipemiantes, o risco
aumenta quando se associam fibratos (principalmente genfibrozila) ou
cido nicotnico de liberao lenta (SR). No aumenta se associados
resinas, ezetimiba, mega 3, fitosteris e fitostanis. Chamam a ateno
para o fato de que os nveis elevados de CK isoladamente so indicativos
de dano muscular e que fraqueza e dor muscular, independente dos nveis
de CK, tambm indicam danos musculares. No recomendam bipsia
para esclarecer o diagnstico.
Na prtica clnica, devemos ter em mente que as vastatinas podem
induzir aumento dos nveis sricos de CK, independentemente de
ocorrer sintomatologia muscular. Esta tambm ocorre com ou sem
alterao de CK. A conduta seguinte recomendada:
a) CK e ausncia de sintomas musculares
Se os valores de CK estiverem aumentados at trs vezes o VSN,
aps investigar causa desencadeante e, se possvel corrig-la, a determi-
nao de CK deve ser repetida aps quatro a seis semanas. Se mantidos
at trs vezes o VSN, prossegue-se o tratamento. Caso os valores se
encontrem entre trs a dez vezes o VSN e/ou se elevarem progressiva-
mente, porm discreta ou moderadamente, procurar identificar a causa
desencadeante e corrigir se possvel. A determinao de CK repetida
aps quatro a seis semanas. Caso persistam elevados (trs a dez vezes o
VSN) reduz-se a dose da vastatina ou substitumos por vastatina que no
utilize o CYP P 450 3A4 ou por outra classe de hipolipemiante (resinas
seqestrantes de cidos biliares, ezetimiba por exemplo). Quando os
valores de CK forem superiores a dez vezes o VSN e/ou a elevao
progressiva e acentuada, interrompe-se a teraputica com vastatina e
repetem-se as determinaes de CK mais amide. Paralelamente, pro-
curar identificar sintomatologia muscular. Caso ocorra normalizao,
recomenda-se a introduo de vastatina no metabolizada no CYP P 450
3A4 ou substituio por outra classe de hipolipemiante;
b) CK e sintomas musculares presentes
Se os valores de CK estiverem elevados at trs vezes o VSN ou
mesmo prximos da normalidade, aps investigar se h outra causa
desencadeante, repete-se a determinao dentro de quatro a seis
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EFEITOS INDESEJVEIS DOS HIPOLIPEMIANTES
semanas. Caso os nveis sejam mantidos e a sintomatologia muscular
no for importante, diminui-se a dose de vastatina ou procede-se sua
troca por outra de menor potncia de ao e no metabolizada no CYP
P 450 3A4; o emprego de outra classe de hipolipemiante tambm deve
ser aventado. Quando os valores de CK se encontrem entre trs a dez
vezes o VSN, interrompe-se a teraputica com vastatina, investiga-se
outra causa desencadeante, repete-se a determinao no mximo aps
quatro semanas. Se os valores se mantiverem entre trs a dez vezes ou
mesmo inferiores a trs vezes o VSN, reduz-se a dose, ou substitumos
por outra que no utilize o CYP P 450 3A4 ou por outra classe de
hipolipemiante. Caso os valores de CK excederem dez vezes o VSN,
interrompe-se de imediato a administrao da vastatina, avalia-se a
presena de mioglobinria e elevao das taxas sricas de creatinina,
alcaniza-se a urina e hidrata-se o paciente. Quando normalizarem,
reinicia-se a teraputica com outra classe de hipolipemiante.
Considerando a sintomatologia muscular, os especialistas da NLA
4,5
recomendam: 1) se os sintomas musculares forem intolerveis, com ou
sem elevao das taxas de CK, interrompe-se o uso da vastatina. Quando
desaparecerem, reintroduzir na mesma dose ou em doses mais baixas. Se
houver recorrncia, descontinuar a vastatina e administrar outra classe de
hipolipemiante. 2) se os sintomas forem tolerveis ou se os pacientes so
assintomticos com CK elevada at 10 vezes o VSN, prosseguir o
tratamento na mesma dose ou em dose menor. A sintomatologia
utilizada como orientao para interromper ou continuar com a terapia;
3) interrupo imediata da administrao de vastatina se ocorrer
rabdomilise, e, se necessrio, hospitalizar o paciente. Aps recupera-
o, avaliar o emprego de outra classe de hipolipemiante.
At o momento, no h evidncias para recomendar o uso rotinei-
ro da coenzima Q10 no tratamento das miopatias induzidas pelas
vastatinas, apesar de relatos de diminuio da dor
17,18
.
Fibratos
1,9,19
Os fibratos tambm induzem o aparecimento de miopatia, embora
raramente. A miopatia mais freqente com a genfibrozila, princi-
palmente se associada vastatina, provavelmente por inibir a
glucuronidao desta e acentuar a desestabilizao da membrana
celular. O risco mais acentuado em diabticos, renais crnicos,
hipotireideos e idosos.
Os cuidados para evitar os sintomas e tratar a dislipidemia so
semelhantes aos j descritos para as vastatinas. Lembramos que os
fibratos utilizam preferencialmente para metabolizao as izoenzimas
2C9 e 2C19 do CYP P 450.
cido nicotnico
1,9,20
O cido nicotnico, quando associado a vastatina, facilita o desen-
cadear de miopatia, exigindo controles peridicos de CK e cuidados j
apontados.
ALTERAO DE ENZIMAS E COMPROMETIMENTO HEPTICO
Determinao de enzimas hepticas
Antes de iniciar o tratamento, determinam-se os valores da TGO/
AST e TGP/ALT. Caso seus valores excedam trs vezes o VSN, o
tratamento pode ser iniciado, aps excluir doena heptica em
atividade e abuso de bebidas alcolicas. Durante a teraputica
hipolipemiante, classicamente recomendada a determinao das
taxas das enzimas hepticas aps 30, 90, 180, 270 e 360 dias e por
ocasio do aumento da posologia e quando houver sensao de mal-
estar, fadiga ou ictercia
2,3
. A NLA recomenda determinao somente
antes e aps 12 semanas ou quando houver aumento da dose
5
.
Comprometimento heptico
5,7-9,21
Os hipolipemiantes podem ocasionar toxicidade heptica que se
manifesta, na clnica, de diferentes formas: elevao assintomtica das
enzimas TGO/AST, TGP/ALT, insuficincia heptica aguda, hepatite e
colestase. Tambm relatado o aumento da litogenicidade da bile
relacionado principalmente ao emprego de fibratos. Lembramos que
alteraes de enzimas hepticas ocorrem tambm na hepatite crnica,
fgado gorduroso ou esteatose heptica de etiologia no-alcolica e no
contra-indicam o emprego dos hipolipemiantes e nem a interrupo de
seu uso, mas exigem maior ateno do clnico. Conduta semelhante
deve ser observada em relao ao consumo moderado de lcool (Um
a dois drinks/dia).
Diferentes mecanismos so aventados para explicar o comprome-
timento heptico:1) alterao da homeostase do clcio intracelular
decorrentes de reaes que envolvem o CYP P 450, elevando a lise
celular; 2) alterao nas protenas de transporte relacionada com o
fluxo de cidos biliares (por exemplo, com fibratos); 3) formao de
metablitos no fgado decorrentes de reaes imunolgicas; 4) induo
de resposta citolticas por clulas T; 5) apoptose por agresso
imunomediada; 6) estresse oxidativo gerado por danos e organelas
intracelulares
21
. Chang e Schiano
22
sugerem que polimorfismos genti-
cos envolvendo o metabolismo das drogas explicariam a diferena de
suscetibilidade individual hepatotoxicidade.
Predispem hepatotoxicidade: idade avanada, hipoglicemiantes
orais, excesso de bebidas alcolicas, doses elevadas dos
hipolipemiantes.
Vastatinas
5,7-9,11,13,21
So poucos conhecidos os mecanismos pelos quais as vastatinas
provocam hepatotoxicidade; talvez mecanismos conjugados estejam
envolvidos. Aproximadamente 1% dos indivduos tratados com
vastatina apresentam elevao das taxas sricas das enzimas hepticas
nos primeiros trs meses de tratamento, muitas vezes transitria e/ou
dose dependente, mas relacionada a efeito de classe. Durante o
tratamento, doena heptica preexistente, colestase e o abuso de
bebidas alcolicas favorecem o aumento dessas enzimas. Porm, no
existem evidncias de que esse aumento anteceda o desencadear de
insuficincia heptica aguda: esta extremamente rara e sua notificao
de 1:1.000.000 pessoas/ano tratadas. Colestase e hepatite ocorrem
muito raramente e no foram relatadas nos grandes ensaios clnicos.
Tambm rara a hepatite auto-imune
23
.
Se durante o tratamento com vastatina ocorrer elevao das
enzimas hepticas at 3 vezes o VSN, repete-se sua determinao aps
seis a 12 semanas. O abuso de bebidas alcolicas e possvel interao
medicamentosa devem ser pesquisados. Se os valores se normalizarem
e se mantiverem, prossegue-se o tratamento, tomando-se maiores
precaues com o aumento da dose. Quando os valores das enzimas
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FORTI N ET AL.
hepticas excederem 3 vezes o VSN, repete-se a determinao das
taxas em uma semana, verifica-se o abuso de lcool e interao
medicamentosa, procura-se identificar a doena heptica em atividade.
Persistindo o aumento, repete-se novamente aps duas a quatro
semanas, diminui-se a dose da vastatina ou mesmo, interrompe-se o
seu uso. Se normalizar ou diminuir, reintroduz-se vastatina, de prefe-
rncia no metabolizada no CYP P 450 3A4 ou emprega-se outra classe
de hipolipemiante. Caso o aumento das taxas enzimticas seja acompa-
nhado por ictercia, o tratamento com vastatina deve ser imediatamen-
te suspenso.
No h evidncias de prejuzo na terapia anticoagulante relaciona-
da elevao de enzimas hepticas.
Fibratos
1,9,19
Os fibratos so litognicos por aumentar a secreo de colesterol
para a bile, sem alterar as secreo de cidos biliares ou fosfolpides
resultando em aumento da saturao do colesterol na bile. Estudos
epidemiolgicos evidenciaram que o risco relativo para coledocolitase
em pacientes tratados com fibratos de 1,7 vezes e mais freqente
com clofibrato.
Recomenda-se cuidadosa anamnese para identificar possveis indi-
vduos portadores de litase biliar antes de iniciar o tratamento. Se
durante a teraputica houver alguma manifestao de litase, confirmar
por ultrassonografia, suspender o fibrato, substituir por outra classe de
hipolipemiante. No h aumento de litogenicidade quando se associa
vastatina, pois esta diminui a secreo biliar de colesterol.
Tambm so descritas discretas elevaes de enzimas hepticas, e
a conduta semelhante relatada para as vastatinas.
cido nicotnico
1,9,20
O cido nicotnico

provoca alterao heptica grave, principalmen-
te na forma SR (liberao lenta, sustentada), tornando imperioso o
controle peridico das taxas sricas das enzimas hepticas: determina-
o a cada seis a 12 semanas nos primeiros seis a 12 meses de terapia
e depois a cada seis meses.
Indica-se a diminuio da dose de cido nicotnico ou a interrupo
do tratamento, se ocorrer elevao dos nveis sricos das enzimas
hepticas at trs vezes o VSN, especialmente se associada elevao
das bilirrubinas, do tempo de protrombina e de sintomatologia. A
teraputica deve ser imediatamente interrompida caso a elevao das
enzimas ultrapassar trs vezes o VSN, prosseguindo o tratamento com
outra classe de hipolipemiante. Aumento isolado de bilirrubina (<3mg/
dl) no requer diminuio da dose ou interrupo do tratamento, pois
indicativo de interferncia no transporte do da bilirrubina.
EFEITOS INDESEJVEIS SOBRE O SISTEMA DIGESTIVO DE
HIPOLIPEMIANTES COM AO INTESTINAL
1,9,24
Resinas seqestrantes de cidos biliares
Estes frmacos tm sabor desagradvel e para ingeri-los, recomen-
da-se a diluio em sucos. Diminuem a absoro de vitaminas (A,D,K,E)
e de cido flico, exigindo, as vezes, suplementao principalmente em
crianas. Diminui tambm a absoro de outros frmacos, como,
digitlicos e anticoagulantes, fenilbutozona, diurticos tiazdicos,
penicilina, tetraciclina, hormonio tireoideanos, estrgenos, proges-
tgenos. Se necessrio esses medicamentos devem ser administrados
1hora antes ou trs horas aps a resina. Com o colesevelam os efeitos
so bem menos acentuados. Elevam a trigliceridemia, exigindo, s
vezes, a associao em fibratos. No alteram as enzimas hepticas.
Ezetimiba
Recentemente introduzida no comrcio, pode provocar distrbios
gastrintestinais, raramente mialgia (por provvel alterao da membra-
na celular) e discretas elevaes de enzimas hepticas.
ALTERAES RENAIS
Vastatinas
5,11,25
Aumento dos valores sricos de creatinina tem sido relatado com
o uso de vastatina, mesmo na ausncia de rabdomilise. A insuficincia
renal ocorre em cada 0,3 a 0,9 casos por 1.000.000 de prescries .
Se confirmado o incremento da creatinina srica, a dose ajustada e o
paciente encaminhado ao nefrologista. Doena renal crnica no
contra-indica o seu emprego, embora as doses devam ser ajustadas e
dado preferncia a fluvastatina.
Tambm tem sido descrita proteinria, particularmente, com
rosuvastatina na dose de 80mg/dia. Estudos experimentais apontam para
bloqueio da absoro tubular de protena pela vastatina. Aps investigar
a causa da proteinria e ajustar a dose, solicitar a opinio do nefrologista.
Fibratos
1,19
Os fibratos ativam os PPARS, prejudicam a gerao de
prostaglandinas vasodilatadoras, aumentam a produo de creatinina
sem provocar dano renal. Esse aumento moderado e reversvel.
A creatinina srica deve ser determinada antes de administrar um
fibrato. Se os valores estiverem discretamente aumentados, prefere-se
a genfibrozila ou fenofibrato em doses baixas. Caso a creatinina se eleve
durante o emprego do fibrato, repetem-se dosagens, diminui-se a
dose, dando-se preferncia pela gentibrozila ou mesmo substituindo
por outra classe de hipolipemiante.
Ateno maior deve ser dada a administrao concomitante de
outros frmacos capazes de alterar a funo renal como a metformina.
Maiores cuidados devem ser tomados quando a funo renal j est
alterada, pois os fibratos so eliminados preferencialmente por via
renal; neste caso, empregar doses menores e determinar a creatinina
mais freqentemente.
ALTERAES DO SISTEMA NERVOSO
11,26
Recentemente, descreveram-se raros casos de neuropatia perif-
rica em indivduos tratados com vastatinas. Nestes casos imperioso
investigar outras causas de neuropatia perifrica como diabete melito,
insuficincia renal, abuso de bebidas alcolicas, deficincia de vitaminas
B12, neoplasia, sndrome de imunodeficincia, intoxicao por metal
pesado. Afastadas essas causas, interrompe-se o uso da vastatina por
trs a seis meses. Desaparecendo os sintomas reintroduz-se o trata-
mento de preferncia com classe de hipolipemiante. Estudos como o
HPS
27
e PROSPER
28
no mostraram relao entre vastatinas e
neuropatia perifrica.
Rev Assoc Med Bras 2008; 54(4): 357-62 361
EFEITOS INDESEJVEIS DOS HIPOLIPEMIANTES
No se evidenciou relao entre o uso de vastatina e prejuzo da
funo cognitiva. Alis, no HPS, houve melhora de funo cognitiva
27
.
Resultado semelhante foi encontrado em pequeno estudo em pacien-
tes com Alzheimer
29
.
ALTERAES CUTNEAS
1,20
O flushing e o rash cutneo constituem os efeitos indesejveis
de particular importncia relacionados ao emprego do cido nicotnico.
O flushing causado pela liberao de prostaglandinas e outros
eicosanides das clulas para a pele. No de natureza alrgica, ocorre
em quase todos os indivduos tratados com niacina de ao rpida (IR)
e constitui a maior causa de descontinuidade de tratamento. exacer-
bado por bebidas alcolicas, alimentos apimentados, bebidas e banhos
quentes. Corrigidos esses fatores, para diminuir o flushing, preconi-
zam-se a administrao de aspirina 30 minutos antes da niacina e o
emprego de niacina de ao intermediria (FR).
O rash cutneo usualmente acompanha o flushing, transitrio,
mas pode, s vezes, persistir entre uma dose e outra; acompanhado
por prurido e, muitas vezes, confundido com urticria. Se houver
rash, diminuir a dose ou suspender a administrao.
OUTROS EFEITOS INDESEJVEIS
1,19,20
Os fibratos e o cido nicotnico aumentam o tempo de protrombina
e o INR. Assim, esses ndices devem ser determinados durante o
tratamento com o hipolipemiante se o paciente usar anticoagulante.
Ajustes das doses so requeridos. Conduta semelhante adotada se o
paciente for diabtico ou usar hipoglicemiantes.
O cido nicotnico, alm de induzir aumento da glicemia e da
hemoglobina glicada ( por aumentar a resistncia insulina), provoca
aumento da uricemia, viso borrada, nusea, exarcerbao de lcera
pptica. Dependendo da sintomatologia e do grau de alteraes,
interromper a administrao.
CONCLUSO
Nos ltimos anos, grandes ensaios clnicos e teraputicos eviden-
ciaram o benefcio do tratamento das hiperlipidemias na preveno da
doena aterosclertica, em particular das coronrias.
Entretanto, apesar de bem tolerados, os frmacos hipolipemiantes
apresentam efeitos indesejveis, quer quando usados isoladamente, quer
quando associados relacionados ou no interao medicamentosa. s
vezes, esses efeitos alcanam grande repercusso clnica.
Conhecer esses efeitos, solicitar exames laboratoriais para melhor
identific-los e saber control-los constituem premissas bsicas para
avaliar o risco benfico para cada paciente e atingir a meta preconizada
pelas atuais Diretrizes
30-32
.
Conflito de interesse: no h
SUMMARY
ADVERSE EFFECTS OF HYPOLIPEMIC DRUGS: HOW TO TREAT IN
CLINICAL PRACTICE
Hypolipemic drugs improve coronary morbidity and mortality and
appear to be safe; nevertheless appropriate monitoring is
recommended. Adverse effects are reported that are frequently
transitory. Severe adverse effects are infrequent, but clinicians must
correctly screen them; symptoms and laboratory changes must be
carefully interpreted. Often they call for special treatment and
replacement of the hypolipemic drugs in use. This article emphasizes
how to treat dyslipidemia if skeletal muscle and liver involvement are
present. Briefly other adverse effects are also reported. [Rev Assoc Med
Bras 2008; 54(4): 357-62]
KEY WORDS: Hypolipemic, safety. Myopathy. Hepatotoxicity.
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Artigo recebido: 22/10/07
Aceito para publicao: 01/02/08