Protocolos Clinicos Diretrizes Terapeuticas v2

MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Ateno
Sade
PROTOCOLOS CLNICOS
E
DIRETRIZES
TERAP!TICAS
"o#$%e
&
S'rie A( Nor%a) e Man$ai)
T'cnico)
*ra)+#ia ,
D-
&./
.
2010. MINISTRIO DA SADE.
Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens dessa
obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca
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SRIE A. NORMAS E MANUAIS TCNICOS
TIRAGEM: 2
a
EDIO - 10.000
EXEMPLARES JOS GOMES TEMPORO
Ministro de Estado da Sade
ALBERTO BELTRAME
Secretrio de Ateno Sade/Ministrio da Sade
EIaborao, distribuio e informaes:
MINISTRIO DA SADE
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EDITORES
PAULO DORNELLES PCON
MARA NEZ PORDEUS GADELHA
ALBERTO BELTRAME
EQUIPE DA COORDENAO EXECUTIVA
BRBARA CORRA KRUG
NDARA CARMANM SACCLOTTO
SABEL CRSTNA ANASTCO MACEDO
KARNE MEDEROS AMARAL
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MRCA GALDNO DA SLVA
MAURO MEDEROS BORGES
VANESSA DE FARA SANTOS KUSSLER
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FICHA CATALOGRFICA
mpresso no Brasil / Printed in Brazil
Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade.
Departamento de Ateno Especializada
Protocolos clnicos e diretrizes teraputicas: v. 2 / Ministrio da
Sade, Secretaria de Ateno Sade, Departamento de Ateno
Especializada.
Braslia : Ministrio da Sade, 2010.
CD-ROM Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
SBN 978 85 334 1765-6
1. Protocolos clnicos. 2. Diretrizes teraputicas. 3. Assistncia
sade. . Ttulo. . Srie.
CDU 614
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e nformao Editora MS
OS 2011/0036
Editore) e E0$i1e T'cnica
EDITORES
PauIo DorneIIes Picon
Mdico nternista
Mestrado e Doutorado em Cardiologia pela UFRGS
Professor Adjunto da FAMED - UFRGS
Professor Titular de Farmacologia da FAMED - Universidade de Passo Fundo
Maria Inez Pordeus GadeIha
Mdica
Cancerologista pelo nstituto Nacional do Cncer/MS
Especialista em Educao para a Sade e MBA Executivo em Sade
Diretora do Departamento de Ateno Especializada/Secretaria de Ateno Sade - Ministrio da Sade
AIberto BeItrame
Mdico Pediatra
Ps-Graduado em Administrao Hospitalar
Mestre em Administrao de Sade - Gesto de Sistemas de Sade - UERJ
Secretrio de Ateno Sade - Ministrio da Sade
EQUIPE DA COORDENAO EXECUTIVA
Brbara Corra Krug
Farmacutica pela UFRGS
Especialista em Administrao Hospitalar pela PUCRS
Mestre em Cincias Mdicas pela UFRGS
Doutoranda em Cincias Mdicas na UFRGS
Indara Carmanim SacciIotto
Economista pela PUCRS
Especialista em Gesto da Sade pela UFRGS
Especialista em Avalio de Tecnologias
em Sade pela UFRGS
IsabeI Cristina A. Macedo
Farmacutica Bioqumica pela FCF Araraquara/SP
Sanitarista e Consultora Tcnica - MS
Karine Medeiros AmaraI
Mestre em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Doutora em Cincias Mdicas pela UFRGS
LiIiana Rodrigues do AmaraI
Enfermeira pela FAE-SP
Especialista em Administrao Hospitalar pela UERJ
Especialista em Gerenciamento do Ambiente
Hospitalar pela UNRO
Mrcia GaIdino da SiIva
Gegrafa pela Unio Pioneira de ntegrao Social-DF
Especialista em Auditoria e Gesto em Sade
Consultora Tcnica do DAE/SAS - MS
Mauro Medeiros Borges
Mdico Ginecologista Obstetra pela UFRGS
MBA em Gesto Empresarial pela FA/FEA - USP
Superintendente da Sustentabilidade Social do HAOC
Vanessa de Faria Santos KussIer
Administradora com Habilitao em Administrao
Hospitalar pelo PA-POA
Ps-graduanda em MBA Auditoria em
Sade pelo AHCS - POA Administradora
do Projeto PCDT - HAOC
2
Protoco#o) C#+nico) e Diretri3e) Tera14$tica)
GRUPO TCNICO
Ana CIaudia Sayeg Freire Murahovschi
Fisioterapeuta
Ministrio da Sade
Brbara Corra Krug
Farmacutica
Consultora do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
CIudio Maierovitch Pessanha Henriques
Mdico
Ministrio da Sade
GuiIherme Geib
Mdico
Consultor do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
IsabeI Cristina A. Macedo
Farmacutica Bioqumica
Ministrio da Sade
Jos MigueI do Nascimento Jnior
Farmacutico
Ministrio da Sade
Jos MigueI Dora
Mdico
Farmacutica
Consultora do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
LiIiana Rodrigues do AmaraI
Enfermeira
Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Luana Regina Mendona de Arajo
Farmacutica
Ministrio da Sade
Maria Inez Pordeus GadeIha
Mdica
Ministrio da Sade
Mariama Gaspar FaIco
Farmacutica
Ministrio da Sade
5
Mauro Medeiros Borges
Mdico
Mdico
PrisciIa Gebrim LouIy
Farmacutica
Ministrio da Sade
RafaeI SeIbach ScheffeI
Mdico
Ricardo de March Ronsoni
Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Roberto Eduardo Schneiders
Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Rodrigo Fernandes AIexandre
Farmacutico
Ministrio da Sade
Vanessa Bruni ViIeIa Bitencourt
Farmacutica Bioqumica
Ministrio da Sade
Vania Cristina Canuto Santos
Economista
Ministrio da Sade
Con)$#tore
)
CONSULTORES
AIessandro FinkeIsztejn
Mestrado em Epidemiologia pela UFRGS
Mdico Neurologista Contratado do HCPA
Andry Fiterman Costa
Mestrado e Doutorando em Cardiologia pela UFRGS
Mdico nternista do HCPA
Brbara Correa Krug
Especializao em Administrao Hospitalar - PUCRS
Mestrado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Doutouranda em Cincias Mdicas na UFRGS
Beatriz Antunes de Mattos
Mdica pela UFCSPA
Especializao em Pneumologia e Medicina nterna pela UFRGS
CarIos Fernando de MagaIhes Francesconi
Doutorado em Gastroenterologia pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Medicina nterna da
UFRGS Professor Adjunto do Departamento de Medicina nterna da
PUCRS
CarIos Oscar KieIing
Mestrado em Pediatria pela UFRGS
Doutorando em Gastroenterologia pela UFRGS
Mdico Contratado do Servio de Pediatria e do
Programa de Transplante Heptico nfantil do HCPA
CaroIina da Fonte Pithan
Especialista em Hematologia e Hemoterapia e
Clnica Mdica pelo HCPA
Mdica Contratada e Preceptora Chefe do Programa de Residncia
Mdica de Hematologia e Hemoterapia do Hospital
Nossa Senhora da Conceio - Porto Alegre
Mdica Hematologista da Clnica de Hematologia do Hemocentro -
RS
CIaudia Mengarda
Mestrado em Clnica Mdica pela UFRGS
Mdica Ginecologista e Obstetra
Cristiane Kopacek
Mestrado em Endocrinologia pela UFRGS
Mdica Endocrinologista Peditrica do Servio de Referncia em
Triagem Neonatal do RS e do Hospital da Criana
Santo Antnio - Porto Alegre
Consultora Tcnica da Poltica de Assistncia Farmacutica do RS
EIvino Jos Guardo Barros
Mestrado em Nefrologia pela UFRGS
Doutorado em Medicina pela UFSP
Professor Associado da FAMED - UFRGS
Francisco Jos Verssimo
Veronese, PhD Professor Adjunto do
Departamento de Medicina nterna da
FAMED - UFGRS
Mdico do Servio de Nefrologia do HCPA
GiIberto Bueno Fisher
Doutorado em Pneumologia
pela UFRGS Professor
Titular de Pediatria -
UFCSPA
GuiIherme Becker Sander
Doutorado em Gastroenterologia pela
FAMED - UFRGS Professor de
Farmacologia - ULBRA - RS
Mdico Gastroenterologista do HCPA
GuiIherme Geib
Mestrando em Epidemiologia
na UFRGS Mdico nternista
e Oncologista do HCPA
Gustavo AdoIpho Moreira FauIhaber
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas
pela UFRGS Mdico Contratado do Servio de
Medicina nterna do HCPA
Henrique Neves da SiIva Bittencourt
Doutorado em Clnica Mdica pela FAMED - UFRGS
Professor Adjunto da FAMED da Universidade de Montreal, Canad
Mdico Hematologista do Servio de Hematologia/Oncologia do Centro
Hospitalar Universitrio Sainte-Justine - Montreal, Canad
Ida Vanessa DoederIein Schwartz
Doutorado em Cincia Gentica pela UFRGS
Professora Adjunta da FAMED - UFRGS
Mdica Geneticista do HCPA
Jane Mattei
Mdica Oncologista
Fellowship Colorado University, Denver, Colorado, USA
Jos Augusto Bragatti
Mestrado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdico Contratado e Chefe da Unidade de Eletroencefalografia do HCPA
Jos GeraIdo Lopes Ramos
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da
FAMED UFRGS
Jos MigueI Dora
Doutorando em Endocrinologia na UFRGS
Mdico Endocrinologista do Servio de Patologia Clnica e da
Comisso de Medicina Laboratorial do HCPA
6
Jos Roberto Lapa e SiIva
Mestrado em Pneumologia e Tisiologia pela UFRJ
Doutorado em munopatologia pelo National Heart and
Lung nstitute/ mperial College London
Professor Titular de Pneumologia da FAMED - UFRJ
Jos VaniIdo MoraIes
Doutorado em Nefrologia pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Medicina nterna
da FAMED - UFRGS
Mestrado em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Doutourado em Cincias Mdicas pela UFRGS
LeiIa BeItrami Moreira
Doutorado em Clnica Mdica pela UFRGS
Professora Associada do Departamento de Farmacologia da UFRGS
Coordenadora da Comisso de Medicamentos do HCPA
Pesquisadora do nstituto para Avaliao de Tecnologias em Sade
Luiz Roberto de Fraga Brusch
Consultor Tcnico da SES- RS
Consultor em Reumatologia do MS
Mdico Reumatologista
Mrcia Lorena Fagundes Chaves
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdica Neurologista Chefe do Servio de Neurologia do HCPA
Maria AngIica Pires Ferreira
Mestrado em Pneumologia pela UFRGS
Mdica Executiva da Comisso de Medicamentos do HCPA
Mestrado e Doutorado em Cardiologia pela UFRGS
Professor Adjunto da FAMED - UFRGS
Professor Titular de Farmacologia da FAMED - Universidade de
Passo Fundo-RS
PoIi Mara Spritzer
Mestrado em Fisiologia pela UFRGS
Doutorado em Endocrinologia pela USP/Ribeiro Preto
Professora Titular do Departamento de Fisiologia da UFRGS
Coordenadora da Unidade de Endocrinolgia Ginecolgica,
do Servio de Endocrinologia do HCPA
Coordenadora do nstituto Nacional de Hormnios e Sade da Mulher
Regina HeIena EInecave
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Professora da FAMED - UFRGS
Mdica Endocrinologista Peditrica do HCPA
Rossana Corbo RamaIho de MeIIo
Mestrado em Endocrinologia pela UFRJ
Doutorado em Medicina Nuclear pela UFRJ
Professora Adjunta do Departamento de Radiologia da UFRJ
Endocrinologista do Hospital do Cncer do NCA
Themis ReverbeI da SiIveira
Mestrado em Gastroenterologia pela UFRGS
Doutorado em Gentica pela UFRGS
Professora dos Programas de Ps-Graduao de Cincias da Sade
da Criana e do Adolescente e de Gastroenterelogia da UFRGS
Professora de Medicina da FAMED - ULBRA - Canoas
7
A1re)enta
o
8o)' 9o%e) Te%1oro
Mini)tro da Sade
Ao longo de seus quase 22
anos de existncia, o Sistema
nico de Sade (SUS) se
consolidou como a principal
poltica pblica do Brasil,
promovendo incluso social e
buscando, de forma contnua,
fortalecer seus pilares bsicos de
acesso universal e igualitrio e
ateno integral sade.
Avanos importantes tm
sido conquistados. nico acesso
aos servios de sade para 160
milhes de brasileiros (cerca de
80% da populao), o SUS vem
desenvolvendo mecanismos para
aprimorar sua gesto e ampliar
sua abrangncia. Somente em
2009 foram realizados 3 bilhes
de atendimentos ambulatoriais,
380 milhes de consultas
mdicas, 280 mil cirurgias
cardacas e 10 milhes de
procedimentos de radioterapia e
de quimioterapia. Temos um dos
maiores programas pblicos de
transplantes de rgos do mundo,
ganhamos reconhecimento
internacional pelo sucesso de
nossas campanhas de vacinao
em massa e somos o nico pas
em desenvolvimento a garantir,
gratuitamente, tratamento integral
a portadores de HV.
Por sua complexidade e
dimenso continental, o SUS
enfrenta desafios importantes. O
envelhecimento populacional e a
mudana do perfil epidemiolgico
reforam a necessidade de
constantes avaliaes, correes
e inovaes para o
aprimoramento desse Sistema.
Da mesma forma, o
advento de novas
tecnologias - e a presso,
muitas vezes acrtica, por
sua incorporao - exige
que tenhamos, no Brasil,
um complexo industrial da
sade forte, menos
dependente
tecnologicamente do
mercado externo. medida
que ampliamos nossa
capacidade produtiva,
conquistamos maior
autonomia para definir
nossas prioridades na
produo, sempre visando a
uma oferta assistencial de
melhor qualidade. E com
este objetivo que
investimos, nos ltimos sete
anos, mais de R$ 6 bilhes
em infraestrutura, pesquisa
e tecnologia no setor da
sade.
ncorporamos
vacinas e medicamentos,
incentivamos a transferncia
de tecnologias na rea
farmacutica a partir de
parcerias com o setor
privado, iniciamos a
construo de fbricas
pblicas e reativamos
laboratrios pblicos para a
produo de medicamentos.
As pginas deste Protocolos
Clnicos e Diretrizes
Teraputicas so tambm
resultado do esforo do
Ministrio da Sade no sentido de
aprimorar o sistema e qualificar a
ateno aos usurios do SUS.
Este o segundo
volume da srie, que aborda
os protocolos publicados no
segundo semestre de 2010
pela Secretaria de Ateno
Sade (SAS), e que
contou tambm com
importante atuao da
Secretaria de Cincia e
Tecnologia e nsumos
Estratgicos (SCTE), da
Comisso de ncorporao de
Tecnologias (CTEC) e do
Hospital Alemo Oswaldo Cruz,
este no mbito dos "Projetos para
o Desenvolvimento nstitucional
do SUS.
Tenho orgulho em
apresentar este segundo volume
populao - usurios,
profissionais da sade, gestores
do SUS, agentes pblicos e
privados da assistncia sade e
do direito. A atualizao dos
Protocolos Clnicos e das
Diretrizes Teraputicas a
garantia ao paciente de que ele
ter no SUS um tratamento
seguro, com cuidados
assistenciais e condutas
diagnsticas e teraputicas
definidas a partir de critrios
tcnicos de eficcia e efetividade.
15 de dezembro de 2010
:
;
A1re)enta
o
A#<erto *e#tra%e
Secret=rio de Ateno Sade
Uma adequada
assistncia farmacutica
parte essencial da
assistncia sade, e o
acesso a medicamentos ,
em muitos casos,
fundamental para o processo
de ateno integral sade.
A garantia do acesso a
medicamentos,
especialmente queles
recm-lanados, ditos
inovadores, no entanto, tem
sido palco frequente de
debates e at mesmo de
tenses entre usurios e
gestores do SUS, muitas
vezes mediadas pelo
Judicirio.Ocorre que a
sociedade tem assistido
esperanosa, ou at mesmo
assombrada, a uma
verdadeira avalanche de
inovaes tecnolgicas no
campo da sade. H menos
de dez anos, cerca de
metade dos recursos
diagnsticos e teraputicos
hoje existentes no estava
disponvel. A acelerao das
inovaes tem marcado de
forma indelvel a medicina
neste incio de sculo.
A escalada do
conhecimento e a velocidade
com que este se transforma
em produtos inovadores, ou
pretensamente inovadores,
atendem, de um lado, ao
legtimo anseio de mdicos,
pacientes e gestores de
sistemas de sade em poder
dispor e oferecer mais e
melhores recursos
teraputicos. De outro lado,
so instrumentos na disputa
entre os conglomerados
farmacuticos e produtores
de equipamentos em
colocar- se adiante uns dos
outros e, com isso, garantir
mercados e dividendos a
seus acionistas, pois da
inovao dependem o lucro
e a sobrevivncia dessas
empresas.
Em face deste
imperativo empresarial e da
ansiedade generalizada da
sociedade por solues
teraputicas, a cada ano
so lanados medicamentos
e outros produtos cujo
processo de
desenvolvimento e
avaliao, muitas vezes,
deixa a desejar, seja pela
grande assimetria entre
benefcios e custos ou
simplesmente pela sua
segurana, nem sempre
bem estabelecida.
Assim, se o acesso a
medicamentos,
especificamente, questo
central da ateno sade,
preciso que se discuta e se
defina sua abrangncia.
Esse acesso deve ser
ilimitado, mesmo que
envolva medicamentos
experimentais, sem registro
no Brasil e sem suficiente
comprovao cientfica de
eficcia e efetividade, ou
deve ser um acesso
tecnicamente
parametrizado?
Diante deste quadro,
a inovao tecnolgica e,
especialmente, sua
incorporao prtica
assistencial e aos sistemas
de sade, no podem se
curvar a presses
corporativas, industriais ou
mercantis e, sim, serem
subordinadas aos interesses
da sade pblica, da
sociedade, das pessoas.
Deve-se evitar que um objeto
de pesquisa, uma hiptese
ou um resultado interino
sejam antecipados como
conhecimento cientfico
definitivo e extrapole-se como
uma conduta mdica
estabelecida antes das
verificaes e validaes
necessrias.
Escolhas precisam ser
feitas. Governos, sociedade,
indivduos, assim como as
famlias frequentemente se
deparam com a necessidade
de fazer escolhas. E essas
escolhas no so apangio
de pases pobres ou
emergentes. Pases
desenvolvidos tambm o
fazem. Sistemas de sade,
especialmente os de
cobertura universal como o
nosso, devem ser ainda mais
criteriosos nas suas escolhas.
A incorporao de
novas tecnologias, insumos,
equipamentos e
medicamentos envolve, alm
de aspectos econmicos e
oramentrios, aspectos
morais e ticos, a adequada
alocao de recursos
pblicos e critrios tcnicos
que no dispensam a
evidncia cientfica de sua
validade, nem a determinao
de seu custo/benefcio e de
seu custo/utilidade.
Assim, fazer as
escolhas corretas o desafio
que se impe aos atores no
campo da sade, sejam eles
governo, pagadores privados,
profissionais de sade e
consumidores. O desafio
proceder ao escrutnio
sistemtico das inovaes
com vistas a identificar
aquelas que aportem
benefcios reais, para ento
incorpor-
las.
O Ministrio da Sade, ao
reafirmar seus compromissos
de fazer de seu cotidiano uma
luta permanente
para melhorar as condies de
sade de nossa gente, de ampliar
aes e servios de sade, de
ampliar
>
o acesso, a ateno sade com justia e equidade, e de promover a adequada alocao dos recursos
pblicos, tem sido responsvel em suas escolhas e criterioso quanto a suas incorporaes. De forma clara
e transparente, com base em firmes critrios tcnicos e em evidncias cientficas, as incorporaes tm
beneficiado sempre as alternativas diagnsticas e teraputicas reconhecidamente seguras e efetivas, cujos
benefcios e custos guardem o melhor equilbrio possvel e no prejudiquem a justia e a igualdade de
acesso
a elas.
Por seu lado, a incorporao de uma nova tecnologia precisa seguir-se de uma adequada utilizao
na prtica assistencial e de forma a gerar os melhores impactos esperados sobre a sade da populao.
A elaborao e a publicao de Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas tm papel essencial nesse
processo e ganham relevncia ainda maior diante da recente aprovao, em carter terminativo, no
Congresso Nacional, do Projeto de Lei n
o
338, que altera a Lei n
o
8.080, de 1990, para dispor sobre
a assistncia teraputica e a incorporao de tecnologia no SUS.
Ao publicar este segundo volume do livro Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas, o Ministrio
da Sade cumpre um relevante papel na organizao e qualificao da ateno sade, do prprio SUS e
na melhoria de sua gesto. Difunde-se, desta maneira, em larga escala, informao tcnica de qualidade
baseada na melhor evidncia cientfica existente. Observando tica e tecnicamente a prescrio mdica, os
Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) tm o objetivo de estabelecer os critrios de
diagnstico de doenas, o algoritmo de tratamento com os medicamentos e suas respectivas doses
adequadas, os mecanismos para o monitoramento clnico quanto efetividade do tratamento, a superviso
de possveis efeitos adversos e a criao de mecanismos para a garantia da prescrio segura e eficaz.
Alm de nortearem uma assistncia mdica e farmacutica efetiva e de qualidade, os PCDTs
auxiliam os gestores de sade nas trs esferas de governo, como instrumento de apoio na disponibilidade
de procedimentos e na tomada de deciso quanto aquisio e dispensao de medicamentos tanto no
mbito da ateno primria como no da ateno especializada, cumprindo um papel fundamental nos
processos de gerenciamento dos programas de assistncia farmacutica, na educao em sade, para
profissionais e pacientes e, ainda, nos aspectos legais envolvidos no acesso a medicamentos e na
assistncia como um
todo.
Neste segundo volume, volta-se a reunir PCDTs que tratam de temas relevantes para a populao
brasileira e para a gesto do SUS. So revises/atualizaes de Protocolos j existentes ou inteiramente
novos, todos publicados previamente em consulta pblica e posteriormente consolidados em portarias da
Secretaria de Ateno Sade. Outros PCDTs esto sendo elaborados/atualizados e, passando pelo
mesmo processo de consulta pblica e consolidao, devero ser reunidos em um terceiro volume. Assim
o trabalho de elaborao e publicao de PCDT um processo dinmico e permanente de reviso,
complementao, atualizao tcnico-cientfica e executiva, contemplando novas demandas e realidades.
Todo este processo de atualizao e elaborao de PCDT foi desenvolvido em parceria com o
Hospital Alemo Oswaldo Cruz (HAOC), que presta suporte gerencial e financeiro ao desenvolvimento deste
trabalho e integra os "Projetos de Apoio ao Desenvolvimento nstitucional do SUS dos chamados Hospitais
de Excelncia.
Aqui volto a registrar o agradecimento ao HAOC e a todos aqueles que, devidamente nominados
ou no neste volume, especialistas de grupo elaborador, integrantes da equipe da coordenao tcnica e
membros do grupo tcnico de verificao, contriburam e continuam a contribuir para tornar este trabalho
uma realidade.
/.
Introd$o
HOSPITAL ALEMO OSWALDO CRUZ
?o)1ita# A#e%o O)@a#do Cr$3
O Hospital Alemo Oswaldo Cruz,
desde sua fundao, em 1897, sustenta a
vocao para cuidar das pessoas, sempre
aliando acolhimento, preciso e excelncia
assistencial. A base desse cuidado o
atendimento integral cadeia da sade,
que engloba educao, preveno,
diagnstico, tratamento e reabilitao, com
foco nas reas circulatrias, digestivas,
osteomusculares, oncolgicas e ateno ao
idoso.
A atuao de seu competente
corpo clnico e de uma das equipes
assistenciais mais bem treinadas contribui
para que o Hospital seja reconhecido como
uma das melhores instituies de sade do
Brasil. No mbito mundial, o
reconhecimento chancelado pela
certificao internacional da Joint
Commission International (JCI).
A trajetria da nstituio
orientada pelo trip da sustentabilidade
obteno de resultados finan- ceiros
somados a benefcios sociais e ambientais.
Com esse direcionamento, o Hospital, ao
zelar pela qualidade da assistncia e
reduo dos desperdcios, alcana
eficincia do seu modelo de gesto e
garante que os ganhos econmicos
coexistam com aes para promover o
desenvolvimento da sociedade.
SUSTENTABILIDADE SOCIAL
Em 2008, ao lado de outras cinco
entidades privadas, o Hospital Alemo
Oswaldo Cruz foi habilitado pelo Ministrio
da Sade como "Hospital de Excelncia.
Criado esse vnculo formal com o poder
pblico, em novembro de 2008, foi
assinado o Termo de Ajuste para Apoio ao
Desenvolvimento nstitucional do Sistema
nico de Sade (SUS), na condio de
Entidade Beneficente de Assistncia
Social. A instituio comprome- teu-se com
12 projetos ligados a gesto, pesquisa,
capacitao e tecnologia,
ampliando os benefcios ofereci-
dos populao brasileira.
Para atender aos
programas, foi constituda a
Superintendncia de
Sustentabilidade Social, respon-
svel por coordenar e colocar
em prtica os projetos que
contribuem para a qualidade de
vida e sade da populao,
buscando os mais elevados
padres de atendimento e
tecnologia. Uma unidade foi
inaugurada no bairro da Mooca,
em So Paulo, para, alm de
abrigar a execuo dos projetos
"Programa ntegrado de
Combate ao Cncer Mamrio e
"Centro de Oncologia
Colorretal, centralizar a
coordenao e superviso das
aes.
Ao participar dos
"Projetos de Apoio ao
Desenvolvimento nstitucional
do SUS, o Hospital Alemo
Oswaldo Cruz contribui com
suporte gerencial, tcnico e
financeiro. Com transparncia e
rastreabilidade dos recursos
utilizados, a instituio coloca
disposio do setor pblico o
que tem de melhor, colaborando
para a consolidao das
melhores prticas do modelo de
atuao das Entidades
Beneficentes de Assistncia
Social em prol do
desenvolvimento do Sistema
nico de Sade do Pas.
nserido no objetivo
maior, o projeto de "Criao do
Ncleo de Coordenao e
Elaborao dos Pro- tocolos
Clnicos e Diretrizes
Teraputicas para
Medicamentos de Alto Custo
busca o impacto direto na quali-
dade dos servios de sade
oferecidos populao por meio
da otimizao de todo o
processo de escolha de medicamentos,
entrega e acompanhamento posterior, o
que acarreta um atendimento integral e
sem des-
perdcios de recursos.
//
O Hospital Alemo Oswaldo Cruz atua em parceria com o Ministrio da Sade com a coordenao
da equipe tcnica, formada por profissionais do setor altamente qualificados e engajados nas premissas do
projeto de promoo do uso racional e seguro de medicamentos. O projeto de Protocolos Clnicos e
Diretrizes Teraputicas articula-se, ainda, com outros dois, igualmente apoiados pela instituio:
"Desenvolvimento de Sistema nformatizado para Gerenciamento e mplementao de PCDT e "Criao de
Servios Especializa- dos nos Estados para mplementao de Protocolos Clnicos.
Nesta edio do livro, o Hospital Alemo Oswaldo Cruz reconhece a importncia do relacionamento
com o Ministrio da Sade, com agradecimento particular Secretaria de Ateno Sade e Secretaria
de Cincia e Tecnologia e nsumos Estratgicos (SCTE), cujo comprometimento foi fundamental para o
sucesso e andamento do projeto dos PCDTs. Por fim, a instituio acredita que, com o apoio aos projetos
acordados com o
Ministrio da Sade, sua contribuio torna-se mais efetiva para o desenvolvimento do Sistema nico de
Sade.
/&
O) Editore)
H numerosas evidncias na literatura cientfica de que os chamados Clinical Practice Guidelines
so efetivos em melhorar os processos e a estrutura do cuidado em sade.
A elaborao e publicao de Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) para as doenas
e condies tratadas com os medicamentos hoje integrantes do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica (CEAF) consolidam o processo de criao de polticas pblicas baseadas em evidncias
cientficas.
Vrios outros PCDT esto em diferentes estgios de elaborao e publicao, todos com foco na
qualificao dos processos diagnsticos e teraputicos.
A relevncia dos temas protocolados est definida pela prpria doena ou pela condio a ser
tratada e, tambm, pela incluso do(s) medicamento(s) no CEAF. Trata-se de situaes clnicas prioritrias
para a sade pblica que, por sua prevalncia, complexidade ou alto impacto financeiro, impem ao
Ministrio da Sade a necessidade de protocolar e estabelecer diretrizes tcnico-cientficas e gerenciais.
A dinmica de elaborao dos PCDT adotada nesta edio foi parcialmente alterada em relao
ao processo anterior. Foram aperfeioados os mtodos de elaborao e de alcance de consenso interno,
mantendo-se o mtodo de obteno de consenso externo, por meio de chamada em consulta pblica
nacional, com a publicao dos PCDT no Dirio Oficial da Unio.
sto porque a elaborao de normas e Guidelines tambm evoluiu muito na ltima dcada, conforme
se pode observar na literatura cientfica sobre o tema. Atendendo a recomendaes internacionais (The
AGR Colla!oration. Appraisal o" Guidelines "or Research # $aluation (AGR) Instrument. www.
agreecollaboration.org), foram desenvolvidas estratgias que solidificaram novos processos relacionados
com a validade, a fidedignidade, a relevncia e a potencial aceitabilidade das recomendaes. A literatura
cientfica reconhece a dificuldade de os mdicos seguirem recomendaes que no sejam condizentes com
a realidade local, que no sejam reprodutveis, que se afastem da verdade e da cincia ou que sejam de
difcil compreenso. Acumulam-se diretrizes elaboradas sob ticas diversas e em cujo contedo encontram-
se interesses alheios, que podem resultar no predomnio do interesse financeiro sobre o cientfico. Por outro
lado, a nova recomendao pode ser vista como uma ameaa autoridade tcnica do profissional. Assim,
no esforo maior de se fazer chegar melhor prtica profissional, com mxima dedicao e interesse no
bem pblico e na busca do melhor para a sade pblica brasileira, foi que os grupos tcnicos debruaram-se
sobre esse trabalho to nobre para o exerccio da medicina e a qualificao da gesto da sade pblica.
Uma das principais estratgias para a obteno de consenso interno foi a criao de um grupo
tcnico multissetorial e multiprofissional do Ministrio da Sade (GT/MS), formado por profissionais das
reas de administrao, bioqumica, cincia e tecnologia, economia, farmcia, fisioterapia e medicina,
representantes da Comisso de ncorporao de Tecnologias (CTEC), do Departamento de Assistncia
Farmacutica (DAF), do Departamento de Cincia e Tecnologia (DECT) ligados Secretaria de Cincia e
Tecnologia e nsumos Estratgicos (SCTE/MS) do Departamento de Ateno Especializada (DAE) da
Secretaria de Ateno Sade (SAS/MS) e por membros da Equipe da Coordenao Tcnica (ECT) do
Hospital Alemo Oswaldo Cruz (HAOC), parceiro do Ministrio da Sade no mbito dos Projetos para o
Desenvolvimento nstitucional do SUS.
O GT/MS tem a liderana executiva do DAE/SAS/MS e conta com a consultoria tcnica de um
mdico com experincia na criao de diretrizes, ligado ECT/HAOC, sendo a edio das verses de todos
os textos
uma responsabilidade conjunta. A ECT/HAOC age proativamente na formao dos grupos elaboradores, no
/2
repasse a estes das normas editoriais publicadas (Portaria SAS/MS n
o
375, de 10 de novembro de
2009) e no auxlio contnuo nos processos de busca da literatura, de estabelecimento de padres de
qualidade e de relevncia dos estudos encontrados, bem como na interpretao tcnica das evidncias
cientficas disponveis.
A ECT/HAOC encarrega-se da organizao e estruturao do trabalho e dos contratos com os
grupos elaboradores dos PCDT. Nesses contratos, ficam claramente expressos os acordos de
confidencialidade para preservao dos autores e dos textos at a publicao em livro e a declarao de
conflitos de interesses de todos os autores. Tais acordos visam a preservar os consultores e o Ministrio da
Sade em esferas to relevantes como sigilo e independncia intelectual, fatores indispensveis para a
validade e fidedignidade das recomendaes tcnicas.
Todos os grupos elaboradores so compostos por mdicos especialistas nos respectivos assuntos.
A reviso da literatura realizada por mdicos especialistas ou por mdicos internistas com treinamento em
Epidemiologia e conhecimento de Medicina Baseada em Evidncias. As buscas so realizadas de maneira
estruturada, ou seja, pela reviso ampla no Medline (a maior base de dados disponvel) e, sempre que
possvel, no Embase. No seria adequado, nem desejvel, realizar revises sistemticas completas para
cada pergunta relevante em cada um dos Protocolos; levar-se-iam anos elaborando excelentes textos
cientficos, porm certamente de difcil, se no invivel, implementao.
Optou-se pelo processo gil da reviso estruturada com definio de desfechos clnicos relevantes
estabelecidos pelos mdicos especialistas. Alm disso, so enfatizadas a busca e leitura de ensaios clnicos
randomizados (ECR) metodologicamente bem planejados e conduzidos, com desfechos relevantes para os
pacientes. ECR com desfechos intermedirios (laboratoriais) so frequentemente excludos da leitura crtica.
Todas as revises sistemticas (RS) encontradas so includas na anlise, exceto as inconclusivas ou as
que tratam de intervenes ou desfechos irrelevantes.
A primeira minuta dos textos avaliada sistematicamente pelo GT/MS. Os textos, lidos previamente,
so discutidos em detalhes nas reunies peridicas deste Grupo, que orientam verificaes tcnicas ou
adequaes s formas de funcionamento e de financiamento do SUS. Todas as sugestes voltam aos
grupos elaboradores para nova reviso, que resulta na primeira verso do PCDT.
As situaes de discordncia so resolvidas com a participao de todos os envolvidos, sempre
mantendo o foco no interesse maior, que o bem pblico, de se adotar no SUS a melhor prtica assistencial
e o mais qualificado e seguro mtodo diagnstico e teraputico. Em algumas situaes, o texto
reapresentado ao GT/MS e novas sugestes so levadas novamente ao grupo elaborador. Neste caso, a
partir de uma segunda verso que o DAE/SAS/MS define e formata a minuta das consultas pblicas ou das
portarias a serem encaminhadas para publicao, pela SAS/MS, no Dirio Oficial da Unio.
Quando publicado em consulta pblica, o PCDT passa para uma segunda etapa. As sugestes de
usurios, mdicos, empresas farmacuticas e de entidades representativas de classes profissionais e de
pacientes, independentemente de sua forma de entrada no Ministrio da Sade, so encaminhadas para
a avaliao pelos grupos elaboradores. Sugestes validadas e referendadas por estudos cientficos com
adequao metodolgica para avaliao de eficcia e segurana so incorporadas aos textos dos PCDT.
Em se tratando de medicamento ou procedimento no constante da Tabela de Procedimentos,
Medicamentos e rteses, Prteses e Materiais do SUS, um parecer tcnico solicitado ao grupo elaborador
do PCDT e submetido CTEC. A CTEC avalia a relevncia, a pertinncia e o impacto financeiro da
incorporao da tecnologia em pauta: se recomendada pela CTEC e aprovada pelo Ministro da Sade,
inserida na Tabela e incorporada ao novo texto do PCDT.
Assim, os PCDTs, publicados como portarias da SAS, resultam de um extenso trabalho tcnico de
pessoas e instituies e da prpria sociedade brasileira. Durante este rduo processo, manifestaes de
satisfao de todos os envolvidos em sua elaborao e de usurios finais profissionais da sade e
pacientes
puderam ser testemunhadas, comprovando que a solidez e fidedignidade tcnicas dos PCDT tm impacto
positivo nas polticas pblicas de sade.
/5
S$%=rio
Editores e Equipe Tcnica 3
Apresentao
Apresentao 7
Jos Gomes Temporo Ministro da Sade
Apresentao 9
Alberto Beltrame Secretrio de Ateno Sade
ntroduo 11
Os Editores 13
Estrutura e Montagem 17
ProtocoIos
Anemia Aplstica Adquirida 25
Anemia Hemoltica Autoimune 45
Asma 65
Diabetes nspido 89
Doena de Alzheimer 103
Doena de Crohn 125
Epilepsia 147
Esclerose Mltipla 181
Espondilose 203
Fenilcetonria 215
munossupresso no Transplante Heptico em Pediatria 235
Leiomioma de tero 257
Osteognese mperfeita 285
Prpura Trombocitopnica dioptica 293
Sndrome de Ovrios Policsticos e Hirsutismo 317
Sndrome Nefrtica Primria em Adultos 341
Anexos
Anexo Cartas-Modelo 365
Anexo Ficha de Registro de nterveno Farmacutica 367
/6
/7
E)tr$t$ra e MontaAe% do)
Protoco#o) C#+nico) e Diretri3e)
Tera14$tica)
O) Editore)
A estrutura de cada captulo compreende seis mdulos: 1. Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas; 2.
Termo de Esclarecimento e Responsabilidade; 3. Fluxograma de Tratamento; 4. Fluxograma de
Dispensao;
5. Ficha Farmacoteraputica; e 6. Guia de Orientao ao Paciente. Os mdulos encontram-se inter-relacio-
nados e abordam aspectos mdicos, farmacuticos e de gesto. Cada um deles segue uma padronizao
de formato que explicada a seguir.
MDULO 1 - DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS
As linhas gerais de diagnstico, tratamento, monitorizao clnica e laboratorial da doena so tra-
adas nesta seo. As diferentes intervenes teraputicas so abordadas sob a perspectiva de criao
de uma linha de cuidado envolvendo os vrios nveis de ateno. Quando no fazia parte do Componente
Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF), adstrito, portanto, Ateno Bsica, o medicamento
recomendado no constou nos mdulos Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, Fluxograma de Dis-
pensao, Ficha Farmacoteraputica e Guia de Orientao ao Paciente. Reservaram-se estes mdulos aos
medicamentos do CEAF, sob responsabilidade de gesto das Secretarias Estaduais da Sade.
Os textos dos Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDTs), juntamente com o Termo de
Esclarecimento e Responsabilidade, foram publicados no Dirio Oficial da Unio, sob a forma de portaria
ministerial. Pequenas diferenas entre a portaria publicada e o texto deste livro so apenas estruturais, para
respeitar a padronizao do formato, preservando-se sempre o c
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laborao das
10 de novembro de 2009.
diretrizes teraputicas foram estabelecidas pela Portaria SAS/MS n 375, de
Mini)tro da Sade
Os PCDTs foram organizados na sequncia apresentada abaixo. Alguma variao entre eles decorre
das particularidades de cada doena.
1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Descreve detalhadamente a estratgia de busca utilizada na reviso de literatura, citando as bases
de dados consultadas, palavras-chave, perodo no tempo e limites de busca (se utilizados), tipos e nmero
de estudos identificados, critrios de incluso dos estudos. Foram priorizadas as revises sistemticas (com
ou sem metanlise), os ensaios clnicos randomizados e, na ausncia destes, a melhor evidncia disponvel,
sempre acompanhadsa de uma anlise da qualidade metodolgica e sua implcita relao como estabeleci-
mento de relao de causalidade.
2 INTRODUO
Corresponde conceituao da situao clnica a ser tratada, com a reviso de sua definio e
epidemiologia, potenciais complicaes e morbimortalidade associada. Sempre que disponveis, dados da
epidemiologia da doena no Brasil foram fornecidos.
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DAS DOENAS E PROBLEMAS
RELACIONADOS SADE (CID-10)
Utiliza a classificao da doena ou condio segundo a CD-10.
4 DIAGNSTICO
Apresenta os critrios de diagnstico para a doena, subdivididos em diagnstico clnico,
laboratorial ou por imagem, quando necessrio.
/:
5 CRITRIOS DE INCLUSO
Correspondem aos critrios a serem preenchidos pelos pacientes para serem includos no protocolo de
tratamento com os medicamentos do CEAF. Estes critrios podem ser clnicos ou incluir exames laboratoriais e
de imagem. Trata-se aqui de definir claramente a situao clnica na qual o benefcio do tratamento evidente-
mente superior ao risco.
6 CRITRIOS DE EXCLUSO
Correspondem aos critrios que impedem a incluso do paciente no PCDT podendo, em geral, configu-
rar contraindicaes absolutas relacionadas aos medicamentos ou situaes clnicas peculiares em que no
haja evidncia de eficcia ou exista evidncia de risco ao paciente.
7 CASOS ESPECIAIS
Compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao risco/benefcio deve
ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um Comit de Especialistas, designado pelo
gestor estadual, poder ou no ser consultado para deciso final de tratar (exemplos: idosos, crianas,
gestantes e existncia de contraindicaes relativas) ou em situaes clnicas no contempladas nos critrios
de incluso, mas que necessitam de tratamento.
8 COMIT DE ESPECIALISTAS
Constitui-se de um grupo tcnico-cientfico capacitado que proposto em determinados PCDTs em que
se julga necessria a avaliao dos pacientes por motivos de subjetividade do diagnstico, complexidade do
tratamento, risco alto com necessidade de monitoramento, ou em casos especiais.
O Comit de Especialistas dever estar inserido, sempre que possvel, em um Servio Especializado ou
em um Centro de Referncia, sendo sua constituio uma recomendao que protege o paciente e o gestor,
mas no uma obrigatoriedade.
9 CENTRO DE REFERNCIA
Tem como objetivo prestar assistncia em sade aos usurios do Sistema nico de Sade (SUS),
promovendo a efetividade do tratamento e o uso responsvel e racional dos medicamentos preconizados
nos PCDTs. O Centro de Referncia (CR) pode proceder avaliao, ao acompanhamento e, quando for o
caso, administrao dos medicamentos. Sua criao preconizada em alguns protocolos, com particulari-
dades que devero respeitar e adaptar-se a cada doena/condio ou cuidado especial requerido, como cus-
to muito elevado, possibilidade de compartilhamento, necessidade de armazenamento, estabilidade, etc. A
constituio do CR uma recomendao, mas no uma obrigatoriedade.
10 TRATAMENTO
Discute-se o embasamento cientfico das opes de tratamento para todas as fases evolutivas da doen-
a. Sempre que indicados, os tratamentos no farmacolgicos (mudanas de hbitos, dieta, exerccios fsicos,
psicoterapia, fototerapia, entre outros) e cirrgicos so tambm avaliados. O tratamento apresenta-se dividido
em subitens.
10.1 FRMACOS
ndicam os nomes da substncias ativas de acordo com a Denominao Comum Brasileira (DCB) e as
apresentaes disponveis do(s) medicamento(s) no SUS em ordem crescente das linhas de tratamento.
10.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAO
Apresenta as doses teraputicas recomendadas (incluindo mnima e mxima, quando houver), as vias
de administrao e os cuidados especiais, quando pertinentes. ndica os medicamentos a serem utilizados nas
diferentes fases evolutivas, caso o esquema teraputico seja distinto ou haja escalonamento de doses.
10.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO
Define o tempo de tratamento e os critrios para sua interrupo. To importante quanto os critrios de
/;
E)tr$t$ra e
MontaAe%
incio so os critrios de finalizao de tratamento. nfase dada no esclarecimento destes critrios
com vista proteo dos pacientes.
10.4 BENEFCIOS ESPERADOS
Relata de forma objetiva os desfechos que podem ser esperados com o tratamento, isto ,
desfechos com comprovao cientfica na literatura mdica.
11 MONITORIZAO
Descreve quando e como monitorizar a resposta teraputica ou a toxicidade do medicamento.
Esto tambm contemplados efeitos adversos significativos que possam orientar uma mudana de
opo teraputica ou de dose.
12 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
Define as condutas aps o trmino do tratamento. Nos tratamentos crnicos,
sem tempo definido, indica tambm quando e como os pacientes devem ser reavaliados.
13 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Esclarece ao gestor do SUS quais os passos administrativos que devem ser seguidos
especificamente para a doena ou condio do PCDT, se houver alguma particularidade.
14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER
Refere-se necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade exclusiva para os
medicamentos pertencentes ao CEAF.
15 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
So numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identificadas por
algarismos arbicos sobrescritos.
MDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento
do paciente (ou de seu responsvel) e do mdico com o tratamento estabelecido. Deve ser assinado
por ambos aps leitura pelo paciente e/ou seu responsvel e esclarecimento de todas as dvidas pelo
mdico assistente.
Com o objetivo de facilitar o entendimento por parte do paciente e/ou de seus cuidadores, o
texto escrito em linguagem de fcil compreenso. Em algumas situaes, porm, so mantidos os
termos tcnicos devido falta de um sinnimo de fcil entendimento pelo paciente. Nessas situaes,
o mdico assistente o responsvel por tais esclarecimentos.
So citados como possveis efeitos adversos os mais frequentemente descritos pelo
fabricante do medicamento ou pela literatura cientfica. Efeitos raros so referidos apenas quando
apresentam grande relevncia clnica.
Os TERs podem dizer respeito a um nico medicamento ou a um conjunto deles, a serem ou
no empregados simultaneamente para a doena em questo. Nos TERs que se referem a mais de
um medicamento, ficam assinalados, de forma clara para o paciente, os que compem seu
tratamento. Em alguns casos, os Protocolos incluem medicamentos que no fazem parte do CEAF,
apresentando dispensao por meio de outros Componentes da Assistncia Farmacutica ou blocos
de financiamento. Tais medicamentos no so includos nos TERs, no sendo seu preenchimento,
nesses casos, obrigatrio.
A concordncia e a assinatura do TER constituem condio inarredvel para a dispensao do
medicamento do CEAF.
/>
MDULOS 3 E 4 - FLUXOGRAMAS
Cada PCDT apresenta dois fluxogramas: o de tratamento (mdico) e o de dispensao (farmacutico),
exceto os que no possuem medicamentos do CEAF. Os fluxogramas de tratamento representam graficamente
as Diretrizes Teraputicas, apontando os principais passos desde o diagnstico at o detalhamento das respos-
tas aos diferentes tratamentos ou doses. Os fluxogramas de dispensao apresentam as etapas a serem segui-
das pelos farmacuticos ou outros profissionais envolvidos nas etapas especificadas, desde o momento em que
o paciente solicita o medicamento at sua efetiva dispensao. Foram construdos de forma a tornar rpido e
claro o entendimento da Diretriz Diagnstica e Teraputica e colocados lado a lado no livro de maneira a tornar
claras ao mdico e ao farmacutico as fases interligadas do seu trabalho, que sempre so complementares.
Os fluxogramas adotam a seguinte padronizao:
Caixa azuI = Situao. Define o incio dos fluxos, estabelecendo a situao do paciente.
Caixa cinza = ExpIicao. Detalha e/ou explica questes ou condutas.
Caixa rsea = Conduta restritiva. Especifica uma ao que necessita de ateno e/ou
cautela.
Caixa verde = Conduta permissiva. Especifica um caminho aberto e mais
frequentemente recomendado.
Caixa verde com Iinha grossa = Conduta finaI permissiva. Estabelece tratamento
e/ou dispensao. Os prximos passos a partir desta caixa so de reavaliaes do
tratamento ou da dispensao.
Caixa rsea com Iinha grossa = Conduta finaI restritiva. Estabelece a interrupo do
tratamento ou mudana de conduta.
Losango amareIo = Questionamento. ntroduz uma pergunta a ser respondida (sim ou
no) quando o fluxograma apresenta mais de um caminho a seguir.
Caixa Iaranja com bordas arredondadas = AIerta. Estabelece critrios de interrupo
do tratamento e da dispensao.
Os fluxogramas de tratamento (mdico) apresentam-se em formatos muito variveis dependendo da
estrutura do diagnstico e do tratamento da doena em questo. J os fluxogramas de dispensao
(farmacutico) tm uma estrutura geral comum. Alguns aspectos previamente estabelecidos podem facilitar a
compreenso dos fluxogramas de dispensao e so abaixo discutidos.
Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos?
No momento da solicitao do medicamento, dever ser averiguado se esto preenchidos adequada-
mente os campos do Laudo para Solicitao, Avaliao e Autorizao de Medicamentos do CEAF (LME) alm
dos demais documentos exigidos de acordo com a legislao vigente.
&.
E)tr$t$ra e
MontaAe%
CID-10, exame(s) e dose(s) est(o) de acordo com o preconizado peIo PCDT?
O profissional deve averiguar se a CD-10, a(s) dose(s) prescrita(s) e o(s) exame(s) necessrio(s)
para avaliao da solicitao do medicamento esto em conformidade com o estabelecido no PCDT.
As doses representam, via de regra, o mnimo e o mximo recomendado por dia, a fim de facilitar o
clculo do quantitativo a ser dispensado por ms.
ReaIizao de entrevista farmacoteraputica iniciaI com o farmacutico
Sugere-se que ocorra no momento da solicitao do(s) medicamento(s) pelo pacien-
te ao gestor do SUS. Esta atividade envolve as definies da Ateno Farmacutica e, quando
realizada, deve ser desenvolvida pelo profissional farmacutico. Para isso deve-se utilizar a Ficha
Farmacoteraputica, podendo os dados coletados ser utilizados para atividades de orientao ao
paciente. A entrevista poder ser feita aps o deferimento e a autorizao da dispensao, variando
de acordo com a logstica de cada estabelecimento de sade. A realizao da entrevista farmaco-
teraputica e as etapas seguintes do fluxograma, que envolvem o processo da Ateno Farmacutica,
constituem uma recomendao, mas no uma obrigatoriedade.
Processo deferido?
Feita a entrevista farmacoteraputica, recomenda-se a avaliao tcnica dos documentos
exigidos para a solicitao dos medicamentos. Aps esta avaliao, a dispensao deve ocorrer com
as devidas orientaes farmacuticas ao paciente sobre o seu tratamento. Caso a solicitao seja
indeferida ou no autorizada, o motivo deve ser explicado ao paciente, de preferncia por escrito.
Orientar ao paciente.
A entrevista farmacoteraputica pode fornecer dados para o farmacutico elaborar uma estra-
tgia de orientao ao paciente. O farmacutico deve inform-lo (oralmente e por escrito) sobre o
armazenamento e uso correto do medicamento dispensado e entregar-lhe o respectivo Guia de
Orientao ao Paciente.
ReaIizao de entrevista farmacoteraputica de monitorizao
Sugere-se uma entrevista a cada dispensao. Realizada pelo farmacutico, sob as
definies da Ateno Farmacutica, a Ficha Farmacoteraputica serve de registro das
informaes de seguimento do paciente.
A cada dispensao, ou quando especificado no PCDT, o farmacutico deve solicitar, avaliar
e registrar os exames laboratoriais, bem como registrar os eventos adversos ocorridos. Em caso de
alterao dos exames laboratoriais no compatvel com o curso da doena e/ou eventos adversos
significativos que necessitem de avaliao mdica, o paciente deve ser encaminhado ao mdico
assistente. Se os eventos forem avaliados como potencialmente graves, o farmacutico poder
suspender a dispensao at a avaliao pelo mdico assistente. Na ocorrncia de alteraes
laboratoriais no compatveis com o curso do tratamento ou de eventos adversos significativos, a
prxima dispensao poder ser efetuada somente se os parmetros estiverem condizentes com os
definidos no PCDT ou mediante parecer favorvel (por escrito) do mdico assistente continuidade
do tratamento. O farmacutico pode manifestar-se atravs de carta ao mdico assistente (Anexo
1), entregue ao paciente, ou atravs de comunicao direta ao mdico assistente. As condutas
seguidas e as demais informaes pertinentes devem ser descritas na Ficha de Registro da
Interveno Farmacutica (Anexo 2).
Os exames Iaboratoriais mostraram aIteraes no compatveis com o curso do tratamento
ou o paciente apresentou sintomas que indiquem eventos adversos significativos?
Esta pergunta direcionada investigao de alteraes laboratoriais que no estejam de
acordo com o esperado para o medicamento ou com o curso da doena, bem como verificao de
ocorrncia de eventos adversos.
Orientao sumria, na forma de perguntas e respostas com valores de referncia e eventos ad-
versos significativos que necessitem de avaliao mdica, encontra-se na Ficha Farmacoteraputica.
&/
ReaIizao de exames necessrios para a monitorizao
Este item fornece informaes a respeito dos exames ou documentos que devem ser monitorizados
e/ou avaliados, no sendo obrigatrio para todos os Protocolos.
MDULO 5 - FICHA FARMACOTERAPUTICA
Para cada protocolo apresentada uma Ficha Farmacoteraputica, caracterizada por um roteiro
de perguntas com o intuito de servir como instrumento para o controle efetivo do tratamento estabelecido,
promovendo o acompanhamento dos pacientes relativo a eventos adversos, exames laboratoriais, inte-
raes medicamentosas e contraindicaes, entre outros. O farmacutico pode ainda incorporar outras per-
guntas pertinentes. Alm disso, a Ficha Farmacoteraputica tem como propsito servir de instrumento de
acompanhamento dos desfechos de sade da populao.
As tabelas no foram concebidas com relao ao tamanho para representar a real necessidade da
prtica, devendo o farmacutico adapt-las para o registro mais adequado das informaes. Como regra, a
Ficha Farmacoteraputica concebida para 1 ano de acompanhamento e consta de trs itens:
1 DADOS DO PACIENTE
Apresenta dados de identificao do paciente, do cuidador (se necessrio) e do mdico assistente.
2 AVALIAO FARMACOTERAPUTICA
So apresentadas perguntas de cunho geral (outras doenas diagnosticadas, uso de outros
medicamentos, histria de reaes alrgicas e consumo de bebidas alcolicas, entre outros) e especfico para
cada medicamento. Quando pertinentes, so listadas as principais interaes medicamentosas e as doenas
nas quais o risco/benefcio para uso do medicamento deve ser avaliado.
3 MONITORIZAO DO TRATAMENTO
Apresenta perguntas que orientam o farmacutico a avaliar o paciente quanto aos exames laboratoriais
e ocorrncia de eventos adversos. Em caso de suspeita de um evento significativo ou alterao laborato-
rial no compatvel com o curso da doena, o farmacutico deve encaminhar o paciente ao mdico assistente
acompanhado de carta; em casos peculiares, deve realizar contato telefnico.
Na tabela de registro dos exames laboratoriais, o campo "Previso de data deve ser preenchido para
estimar a data de realizao do exame, que no necessita ser obrigatoriamente seguida.
TabeIa de Registro de Eventos Adversos
Apresenta tabela para registro da data da entrevista farmacoteraputica, do evento adverso relatado e
de sua intensidade, bem como da conduta praticada. As principais reaes adversas j relatadas para o
medicamento so listadas.
TabeIa de Registro da Dispensao
Apresenta tabela para registro do que foi dispensado, com informaes sobre data da dispensao,
medicamento (registrando-se o nome comercial para controle do produto efetivamente dispensado), lote, dose,
quantidade dispensada e farmacutico responsvel pela dispensao. Nesta tabela tambm pode ser indicada
a eventual necessidade de que a prxima dispensao seja feita mediante parecer mdico.
A Tabela de Registro da Dispensao foi elaborada para registro de um medicamento. Devem ser usa-
das tantas tabelas quantas forem necessrias para usurios de mais de um medicamento.
&&
E)tr$t$ra e
MontaAe%
MDULO 6 - GUIA DE ORIENTAO AO PACIENTE
O Guia de Orientao ao Paciente um material informativo que contm as principais
orientaes sobre a doena e o medicamento a ser dispensado. O farmacutico deve dispor deste
material, o qual, alm de servir como roteiro para orientao oral, ser entregue ao paciente, bus-
cando complementar seu processo educativo. A linguagem utilizada pretende ser de fcil
compreenso por parte do paciente. Na medida do possvel, no foram empregados jarges mdicos
nem termos rebuscados. Como regra, o elenco de medicamentos do PCDT encontra-se em um nico
Guia de Orientao ao Paciente, no qual os medicamentos utilizados devem ser assinalados, quando
pertinente.
&2
&5
Protoco#o C#+nico e Diretri3e) Tera14$tica)
Ane%ia A1#=)tica Ad0$irida
Portaria SASBMS n
o
5>.C de &2 de )ete%<ro de &./.
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Scielo, Cochrane, todas acessadas em
28/11/2009, e livros-texto de Medicina para incluir informaes sobre incidncia e etiologia da doena, alm
de artigos no indexados.
Na base de dados Medline/Pubmed, foram utilizados os termos "Anemia% Aplastic&'(esh) A*D
+Therapeutics&'(esh), usando-se como filtros ensaios clnicos, metanlises, ensaios clnicos randomizados e
restringindo-se os artigos para lngua inglesa e humanos. Foram encontrados 194 artigos.
Na base de dados Scielo, utilizando-se a expresso 'aplastic anemia', sem filtros, foram obtidos 45 artigos.
Com 'aplastic anemia treatment', 20 artigos foram encontrados.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se a expresso 'aplastic anemia', sem filtros, foram
encontrados
2 artigos.
Foi utilizado o livro ,pToDate, verso 17.3, disponvel em www. uptodateonline.com, consultado
em
24/11/2009.
Todos os artigos revisados que abordavam o tratamento com transplante de clulas-tronco
hematopoiticas, como comparaes entre regimes de condicionamento e demais complicaes do
transplante, foram excludos.
2 INTRODUO
Anemia aplstica (AA) ou aplasia de medula ssea uma doena rara, caracterizada por pancitopenia
moderada a grave no sangue perifrico e hipocelularidade acentuada na medula ssea, sendo a mais
frequente das sndromes de falncia medular. Entretanto, seu diagnstico, por no ser fcil, deve ser de
excluso, tendo em vista que vrias outras causas de pancitopenia podem apresentar quadro clnico
semelhante ao de aplasia. uma doena desencadeada por causas congnitas ou adquiridas. Uso de
medicamentos, infeces ativas, neoplasias hematolgicas, invaso medular por neoplasias no
hematolgicas, doenas sistmicas (como as colagenoses) e exposio a radiao e a agentes qumicos
encontram-se entre as causas adquiridas
1-8
.
Postula-se que a AA ocorra devido a uma agresso clula-tronco hematopoitica pluripotente,
acarretando sua diminuio em nmero ou at sua ausncia na medula ssea. A doena pode se manifestar
de diferentes formas e intensidades, desde falncia medular fulminante at apresentao indolente mantida
sob observao clnica e suporte transfusional individualizado
1-5
. Estima-se que a incidncia de AA adquirida
seja de 2-4 pessoas por 1.000.000 ao ano, com dois picos de incidncia: o primeiro entre os indivduos de
10-25 anos e o segundo nos maiores de 60 anos, sem diferenas entre os sexos
6-11
. H relatos de que
populaes de origem asitica tm maior incidncia da doena
4-5
. Na AA por causas congnitas, o pico de
incidncia parece situar-se entre 2-5 anos de idade
6,7
. A aplasia geralmente decorre de quadros infecciosos
recorrentes, por vezes graves pela neutropenia, sangramentos cutaneomucosos secundrios
trombocitopenia e astenia devido sndrome anmica.
A grande maioria dos casos de AA adquirida, com uma pequena proporo de pacientes
apresentando
a forma congnita da doena. Disceratose congnita, anemia de Fanconi, sndrome de Shwachman-Diamond
e trombocitopenia amegacarioctica so suas formas constitucionais
1-3,6,7
. Estas formas so tratadas com
medidas de suporte ou transplante alognico de medula ssea, no sendo, portanto, objeto deste protocolo.
Entretanto, quando a aplasia aparece como uma manifestao idiossincrtica, a utilizao de
imunossoupressores pode ser benfica
4
.
ConsuItores: Carolina da Fonte Pithan, Henrique Neves da Silva Bittencourt, Brbara Corra Krug e
Karine Medeiros Amaral
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria nez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame
Os autores declararam ausncia de conflito de interesses.
&6
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS
SADE (CID-10)
D61.1 Anemia aplstica induzida por drogas
D61.2 Anemia aplstica devida a outros agentes externos
D61.3 Anemia aplstica idioptica
D61.8 Outras anemias aplsticas especificadas
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de AA realizado pela associao dos seguintes achados: pancitopenia no sangue
perifrico (hemoglobina menor de 10 g/dl, plaquetas < 50.000/mm
3
e neutrfilos < 1.500/mm
3
), baixa contagem
de reticulcitos (abaixo do limite considerado normal pelo mtodo) e medula ssea hipocelular bipsia, com
diminuio de todos os elementos hematopoiticos e seus precursores, na ausncia de clulas estranhas
medula ssea, fibrose ou hematofagocitose
4
.
O diagnstico diferencial entre as sndromes que cursam com pancitopenia, como sndrome
mielodisplsica hipocelular, hemoglobinria paroxstica noturna com medula ssea hipocelular (HPN) e
leucemias agudas hipoplsicas difcil. Pacientes com AA tm maior probabilidade de desenvolver
mielodisplasias e doenas neoplsicas hematolgicas do que a populao geral. As anlises citogentica e
imunofenotpica complementares podem auxiliar na diferenciao diagnstica, porm isoladamente no devem
ser utilizadas como ferramenta diagnstica
4-7
. Cabe lembrar que diversas outras doenas no hematolgicas
podem simular um quadro de aplasia, como infeces virais e bacterianas (hepatites, micobactrias), de"icits
vitamnicos (vitamina B12 e cido flico), doenas reumatolgicas (lpus eritematoso sistmico, artrite
reumatoide) e neoplasias slidas com invaso medular
4-7
.
A Anemia Aplstica pode ser classificada em moderada e grave
12,13
, conforme os critrios a seguir.
Moderada medula ssea com menos de 30% de celularidade e presena de pelo menos citopenia
em duas sries (hemoglobina < 10 g/dl, plaquetas < 50.000/mm
3
ou neutrfilos abaixo de
1.500/mm
3
), com ausncia de pancitopenia grave (definida pela presena de no mnimo 2 dos 3
seguintes critrios: contagens de reticulcitos abaixo de 20.000/mm
3
, neutrometria abaixo de
500/mm
3
e plaquetometria abaixo de 20.000/mm
3
);
Grave medula ssea com menos de 25% de celularidade, ou com menos de 50% de celularidade
e em que menos de 30% das clulas so precursores hematopoiticos, e presena de no
mnimo
2 dos 3 critrios: contagens de reticulcitos abaixo de 20.000/mm
3
, neutrometria abaixo de
500/mm
3
e plaquetometria abaixo de 20.000/mm
3
. O nmero de neutrfilos ao diagnstico menor do
que
200/mm
3
caracteriza a AA como muito grave.
A classificao da gravidade da doena auxilia na indicao do tratamento mais adequado a ser
institudo
4,5
. Alguns destes parmetros laboratoriais foram estudados recentemente como possveis preditores
de resposta e sobrevida de pacientes com AA grave. Pelo menos dois estudos que tentaram identificar estes
fatores e uma contagem absoluta de linfcitos igual ou acima de 1.000/mm
3
, de neutrfilos acima 300/mm
3
e de
reticulcitos igual ou acima de 25.000/mm
3
, alm da idade menor de 18 anos, parece estratificar os pacientes
com maiores chances de resposta terapia imunossupressora e maior sobrevida em 5 anos
14,15
.
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes que, na ausncia de doenas primrias
possivelmente causadoras do quadro anteriormente descrito, apresentem:
anemia aplstica adquirida grave (inclusive se muito grave); ou
anemia aplstica adquirida moderada e que, no acompanhamento mdico, necessitem
de transfuso significativa (definida como todo paciente que se apresente ou que se
torne dependente de transfuso de hemcias ou plaquetas com uso de repetidas transfuses
para manter o nvel de hemoglobina maior de 7 g/dl ou uma contagem de plaquetas acima
de 10.000/mm
3
) ou uso frequente de antibiticos devido a episdios de neutropenia febril; e
medula ssea hipocelular, com diminuio de todos os elementos hematopoiticos e seus
precursores, na ausncia de clulas estranhas medula ssea, fibrose ou hematofagocitose.
&7
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes com qualquer uma das seguintes
condies:
pancitopenia secundria a outras doenas, como doenas reumatolgicas em atividade
(lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide) e infeces virais ativas (HV, VHB, VHC);
deficincia de cido flico ou de vitamina B12;
uso de medicamentos sabidamente mielotxicos (metotrexato, cloroquina, entre outros)
nos ltimos 30 dias;
exposio a agentes fsicos ou qumicos sabidamente mielotxicos nos ltimos 30 dias;
invaso medular por clulas estranhas medula ssea, como metstases de neoplasias
malignas;
neoplasias hematolgicas identificadas por imunofenotipagem de medula ssea;
hemoglobinria paroxstica noturna (HPN) identificada por imunofenotipagem da medula
ssea; ou
sndrome mielodisplsica diagnosticada na medula ssea por puno e exame citolgico
(mielograma/medulograma), bipsia e exame histopatolgico e cariotipagem.
7 CASOS ESPECIAIS
Casos de pancitopenia que sucedam quadros de infeco, como AA grave aps hepatite viral
de etiologia no identificada, podem ser includos, desde que preencham os critrios de gravidade
definidos no item 4. Diagnstico.
8 TRATAMENTO
importante identificar possveis agentes desencadeadores do quadro de aplasia, como uso
de medicamentos ou agentes qumicos ou fsicos. Quando presentes, devem ser retirados do contato
com o paciente logo que possvel.
O tratamento de AA varia de acordo com a gravidade da doena e com a idade do paciente
1-7
.
Nos casos moderados, esto indicados somente tratamento de suporte, com transfuses de
concentrado de hemcias e plaquetas conforme indicaes clnicas, e tratamento com antibiticos em
casos de infeco. Se houver necessidade transfusional significativa ou uso frequente de antibiticos,
pode-se considerar a indicao de terapia imunossupressora combinada. J nos casos graves e muito
graves (definidos como a presena de neutrfilos ao diagnstico em nmero menor do que 200/mm
3
),
indica- se o transplante de clulas-tronco hematopoiticas (TCTH) alognico ou terapia
imunossupressora combinada
4-7
.
Tratamento de suporte
A transfuso profiltica de plaquetas est indicada quando a contagem plaquetria estiver
abaixo de 10.000/mm
3
ou, em casos de sangramento ativo ou febre, de 20.000/mm
3
. A transfuso de
concentrado de hemcias dever ser baseada nos sintomas anmicos. Ambos os componentes
devem ser filtrados antes das transfuses. Componentes irradiados devem ser preferencialmente
utilizados em pacientes com possibilidade de TCTH alognico
4-6
.
nexiste evidncia de benefcio com o uso de fatores estimuladores de colnias de
granulcitos ou granulcitos-macrfagos (G-CSF ou GM-CSF) ou de alfaepoetina como tratamento de
rotina para todos os pacientes
16,17
. Nos casos de sepse grave e choque sptico, pode ser considerada
a utilizao de G-CSF ou GM-CSF, conforme o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas de Anemia
Aplstica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais - Uso de fatores estimulantes de crescimento
de colnias de neutrfilos.

TranspIante de cIuIas-tronco hematopoiticas - TCTH
TCTH alognico aparentado a primeira linha de tratamento para pacientes com at 40 anos
e doador HLA idntico na famlia. A literatura mostra timos resultados com sobrevida global estimada
em 75-90%
18-25
. Em pacientes entre 40-60 anos, pode-se tambm realizar TCTH alognico aparentado,
caso no tenham respondido terapia imunossupressora combinada de primeira linha. J
TCTH
A
n
e
%
ia
A
1#
=)
tic
a
A
&:
Tera14$tica)
alognico no aparentado reservado para pacientes sem doador aparentado compatvel e que j tenham sido
tratados com terapia imunossupressora, porm sem resposta satisfatria
21,22
. Nestes casos, pacientes de at 55
anos podero ser submetidos a TCTH se apresentarem boa capacidade funcional
26,28
. Segundo o Regulamento
Tcnico para Transplante de Clulas-Tronco Hematopoiticas, do Ministrio da Sade (Portaria GM/MS n
2.600, de 21 de outubro de 2009), podem ser submetidos a TCTH alognico aparentado mieloablativo os
pacientes com aplasia medular constitucional ou adquirida com at 65 anos de idade, e submetidos a TCTH
alognico no aparentado mieloablativo os pacientes com aplasia medular constitucional ou adquirida com at
60 anos.
Tratamento imunossupressor
O tratamento medicamentoso de AA realizado com terapia imunossupressora combinada. Pacientes
sem doador familiar HLA compatvel so candidatos terapia imunossupressora agressiva. Na contraindicao
ao uso de terapia mais agressiva, pode-se empregar terapia combinada menos agressiva.
Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento imunossupressor de AA so ciclosporina (CSA)
combinada com imunoglobulina antitimcito (GAT). Esta combinao atinge taxas de resposta de 60-80%, com
sobrevida estimada em 5 anos de 75-85%
29-34
. Quando utilizados separadamente, estes frmacos apresentam
taxas menores de complicaes do tratamento, porm tambm menores taxas de resposta e maior necessidade
de retratamento
31,33
. Estudos recentes comprovaram que a associao de CSA e GAT o tratamento padro
para os pacientes com AA grave, crianas ou adultos, no candidatos TCTH alognico, mostrando
superioridade em termos de sobrevida
31,34
.
A GAT um potente imunossupressor capaz de desencadear imunossupresso intensa em pacientes
j neutropnicos graves. Sua utilizao requer atendimento hospitalar e monitorizao intensiva, uma vez que,
dentre as complicaes possveis, esto anafilaxia, febre e infeces graves. Durante sua administrao, deve
ser oferecido aos pacientes suporte transfusional intensivo com concentrado de plaquetas.
Disponibilizavam-se no mercado duas apresentaes de GAT: a derivada de cavalos (linfoglobulina)
e a derivada de coelhos (timoglobulina). A indisponibilidade de GAT derivada de cavalo levou utilizao de
GAT derivada de coelho. At ento, a timoglobulina no era considerada primeira linha de tratamento, uma
vez que inexistiam ensaios clnicos com esta apresentao
32
. Atualmente GAT derivada de coelho a utilizada
como terapia inicial para pacientes com AA grave e muito grave no candidatos a TCTH alognico aparentado.
Cabe salientar que os dados disponveis at o momento avaliaram a resposta do retratamento para GAT de
cavalo; entretanto, a literatura mundial aceita que as respostas entre as duas apresentaes de GAT sejam
semelhantes
4-5
.
Aps um primeiro tratamento com GAT e ciclosporina, uma segunda dose de GAT pode ser utilizada se
no houver resposta adequada ao primeiro tratamento ou se houver uma recada. Recomenda-se, entretanto,
que seja aguardado um perodo de at 4 meses para que se repita a administrao de GAT, uma vez que este
o tempo descrito na literatura para que se d a ao do medicamento. H relatos de resposta de at 30-60%
com a segunda aplicao de GAT
35,36
. Pode-se optar por uma terceira dose se tiver ocorrido alguma resposta s
doses anteriores; em caso contrrio, a probabilidade de resposta considerada muito pequena, no justificando
os riscos da administrao
37,38
.
Prednisona pode ser utilizada combinada com ciclosporina em pacientes mais idosos e nos quais a
capacidade funcional esteja comprometida para tolerar um tratamento com GAT. A retirada de prednisona,
assim como a de ciclosporina, dever ser gradual para se evitar recidivas
39
.
O acrscimo de outros agentes imunossupressores (sirolimo, micofenolato de mofetila e ciclofosfamida)
a este esquema teraputico no mostrou benefcio nem em termos de resposta nem em termos de sobrevida
global
40,41
.
Os trabalhos disponveis acerca do uso combinado dos fatores estimuladores de colnias
(G-CSF e GM-CSF e alfaepoetina) com terapia imunossupressora tambm no foram capazes de mostrar
superioridade em termos de taxas de resposta, diminuio do ndice de infeces ou reduo de mortalidade,
no sendo, portanto, recomendada sua utilizao rotineira associada ao tratamento imunossupressor da
AA
16,42,43
.
O uso da azatioprina para tratamento destes pacientes no tem embasamento suficiente na literatura
mdica atual para ser recomendado. Em busca realizada na base de dados Medline/Pubmed com a estratgia
+Anemia% Aplastic& '(esh) A*D +Therapeutics& '(esh), sem limite de data, limitada para estudos em
humanos
no foram encontrados estudos que sustentassem o uso deste medicamento. Foi realizada tambm busca com
&;
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
os termos "Anemia, Aplastic [Mesh] AND "Azathioprine[Mesh], limitada a artigos em humanos e sem
limite de data, sendo localizados 31 artigos que no justificam a manuteno deste medicamento
como opo teraputica para AA. Alm disso, existem relatos de casos de desenvolvimento de AA
secundria a azatioprina.
A resposta ao tratamento de AA pode demorar at 16 semanas, no significando falha
teraputica
1-5
. Nesse perodo, frequente que os pacientes mantenham a necessidade transfusional
e o grau de neutropenia. Como j mencionado anteriormente, no recomendado retratamento
antes de 4 meses. O retratamento com GAT parece ter mais benefcio em pacientes previamente
respondedores
35-38
. Para pacientes com at 55-60 anos que no tenham apresentado resposta a um
primeiro tratamento com GAT, a utilizao de TCTH alognico aparentado (para pacientes
acima de
40 anos de idade) ou no aparentado (pacientes de at 55 anos sem doador familiar) pode ser
considerado. Aps o trmino do tratamento, podem ocorrer recadas da doena em at 30% dos
casos
36
. Nesta circunstncia, a retirada gradual da ciclosporina pode reduzir o ndice de recidiva para
at 10%
18
.
8.1 FRMACOS
munoglobulina antitimcito: frascos de 25, 100 e 200 mg
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml e 50 ml
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
8.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
ImunogIobuIina antitimcito (GAT) - Administrar via cateter venoso central, em um
esquema de 5 dias, sendo infundida em 12 horas no primeiro dia e em 6-12 horas nos
dias subsequentes (dependendo da tolerncia do paciente ao medicamento). A dose
comumente recomendada de GAT de coelho 2,5 mg/kg/dia.
CicIosporina - Administrar 5-6 mg/kg/dia, por via oral, com ajuste da dose de acordo
com o nvel srico, no primeiro dia de uso de GAT. Pelo risco aumentado de recidiva da
doena quando o tratamento suspenso de forma abrupta, recomenda-se que a dose de
ciclosporina seja reduzida progressivamente aps 1 ano de tratamento em dose plena
44
.
Prednisona - niciar com 2 mg/kg/dia, por via oral, reduzindo para 1 mg/kg/dia a partir da
terceira semana de tratamento conforme a resposta teraputica.
No h tempo definido de tratamento para AA. Recomenda-se aguardar 3-4 meses entre um
curso e outro de GAT e pelo menos 2 meses para avaliao da reposta ao tratamento com
ciclosporina e prednisona. ndica-se uma periodicidade inicial de 1 semana at a obteno de nvel
srico adequado de ciclosporina e, aps, de 2 semanas para as consultas com o mdico assistente.
Recuperao das contagens celulares, tornando os pacientes independentes de transfuses
sanguneas (e de complicaes transfusionais) e, em alguns casos, mesmo curados da doena
1-5,45
.
9 MONITORIZAO
Resposta ao tratamento
4-7
A definio de resposta ao tratamento deve ser realizada com, pelo menos, dois hemogramas
com plaquetas, com 4 semanas de intervalo, e pode ser classificada em:
Para resposta da doena grave e muito grave:
nenhuma: quando no h mudana do quadro hematolgico inicial, o paciente persiste
pancitopnico;
parcial: quando ocorre suspenso da necessidade transfusional, o paciente no apresenta
mais critrios de doena grave;
completa: quando o paciente apresenta nveis de hemoglobina considerados normais para
A
n
e
%
ia
A
1#
=)
tic
a
A
sua faixa etria, neutrfilos acima de 1.500mm
3
e plaquetas acima de 150.000mm
3
.
&>
Para resposta da doena moderada:
nenhuma: quando no h mudana do quadro hematolgico inicial;
parcial: quando ocorre suspenso da necessidade transfusional, duplicao das contagens iniciais
ou normalizao de, pelo menos, uma linhagem celular, ou aumento dos nveis de hemoglobina em
mais de 3 g/dl se inicialmente menor de 6 g/dl, ou nos neutrfilos acima de 500/mm
3
se inicialmente
abaixo de 500/mm
3
e nos de plaquetas acima de 20.000/mm
3
se inicialmente com valores menores;
completa: quando o paciente apresenta nveis de hemoglobina considerados normais para sua faixa
etria, neutrfilos acima de 1.500/mm
3
e plaquetas acima de 150.000/mm
3
.
Monitorizao dos eventos adversos
Recomenda-se que, na primeira dose de imunoglobulina antitimcito, a infuso seja feita de
maneira muito lenta, pelo risco aumentado de anafilaxia. Pela incidncia de reaes administrao de
GAT, diversos estudos preconizam a pr-medicao com paracetamol e anti-histamnicos. No caso de
anafilaxia, o medicamento deve ser suspenso, e o paciente, imediatamente tratado. No caso de outras
reaes, o medicamento suspenso, a pr-medicao pode ser novamente administrada e a infuso
recomeada em velocidade menor. Em casos de febre, mesmo que secundria administrao de GAT,
tendo em vista a neutropenia grave dos pacientes, recomendado o uso de antibiticos de amplo
espectro.
No intuito de prevenir a doena do soro, uma complicao comum do uso de GAT, corticide deve ser
administrado por via endovenosa 30 minutos antes do incio da infuso de GAT na dose de 1 a 2 mg/kg/dia, com
reduo de dose de 50% da dose anterior a cada 5 dias. Aps o final do tratamento com GAT, metilprednisolona
pode ser substituda para prednisona oral, mantendo-se a equivalncia de dose. A doena do soro ocorre mais
comumente entre o stimo e dcimo quarto dias aps o incio do tratamento e manifesta-se com artralgias,
mialgias, rash cutneo, febre e proteinria leve. Caso isto ocorra, deve ser institudo tratamento com corticde
por via intravenosa. Nesta situao, o suporte transfusional com plaquetas deve ser mantido
4,5
.
A dose de ciclosporina deve ser ajustada para que se atinja um nvel srico residual (1 hora antes da
prxima dose) de 100 a 200 mcg/l em adultos e de 100 a 150 mcg/l em crianas
4,5
. Durante o tratamento, provas
de funo renal, eletrlitos (potssio e magnsio) e enzimas hepticas devem ser monitorizadas mensalmente.
Durante o tratamento com prednisona, devem ser monitorizados a glicemia de jejum, potssio,
colesterol total e triglicerdios e realizadas densitometria ssea e aferio da presso arterial (antes do incio do
tratamento). Esto indicadas reavaliao anual do perfil lipdico e densitometria ssea semestral, no
perodo de uso do corticosteroide em dose alta (superior a 0,5 mg/kg/dia).
Os pacientes com diagnstico de AA devem ter suporte hemoterpico indefinidamente e ser
acompanhados em servio de Hematologia, pelo risco de apresentarem doena clonal de clula hematopotica,
mesmo vrios anos aps o tratamento.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e a
monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, a
adequao de uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento.
11 TERMO DE RESPONSABILIDADE E ESCLARECIMENTO - TER
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER obrigatrio ao se
prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
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A
n
e
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ia
A
1#
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A
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2&
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
Termo de escIarecimento e ResponsabiIidade
CicIosposporina
Eu, (nome do(a)
paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de cicIosporina, indicada para o tratamento de anemia apIstica
adquirida.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico
(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber
pode
trazer as seguintes melhoras:
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode
recuperao das contagens celulares, tornando os pacientes independentes de transfuses e suas
complicaes e, em alguns casos, curados da doena.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
adversos e riscos do uso do medicamento:
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso de ciclosporina na gravidez; portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos mais comumente relatados: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do
colesterol e triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses,
confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios,
coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade
para engolir, sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal,
diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio,
magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios,
sensibilidade aumentada temperatura e aumento das mamas;
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao frmaco;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
Local: Data:
Nome do paciente:
Carto Nacional de Sade:
Nome do responsvel legal:
Documento de identificao do responsvel legal:
Assinatura do paciente ou do responsvel legal
Mdico Responsvel: CRM: UF:

Assinatura e carimbo do mdico
Data:
Observao: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
A
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A
arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
22
Nota: Na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e Materiais do SUS constam os
seguintes procedimentos de globulina antimcito, na modalidade hospitalar: 0603020062 - munoglobulina
equina antitimcitos humanos 100 mg injetvel (por frasco-ampola 0,5 ml), 0603020070 - munoglobulina
obtida/ coelho antitimcitos 200 mg injetvel (por frasco-ampola de 10 ml), 0603020089 - munoglobulina
obtida/coelho antitimcitos humanos 100 mg injetvel (por frasco-ampola 0,5 ml) e 0603020097 -
munoglobulina obtida/coelho antitimcitos humanos 25 mg injetvel (por frasco-ampola 0,5 ml).
25
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
26
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FIuxograma de Tratamento
Anemia ApIstica Adquirida
Anemia Aplstica
Paciente com diagnstico de
anemia aplstica
Diagnstico: clnico + laboratorial
+ anatomopatolgico
No
Possui critrios
de incluso
Sim
Critrios de incIuso:
anemia aplstica adquirida
grave ou
moderada, com necessidade
de transfuses repetidas de
hemcias ou plaquetas a fim
de manter hb > 7 g/dl e
plaquetas > 10.000/mm
3
ou
uso frequente de antibiticos
Excluso
Sim
do PCDT
Critrios de excIuso:
pancitopenia secundria a outras
doenas
deficincia de cido flico ou
vitamina
Possui algum critrio
de excluso?
No
medula ssea hipocelular, com
diminuio de todos os
elementos hematopoiticos e
seus precursores, na
ausncia de clulas
estranhas medula ssea,
fibrose ou hemofagocitose
uso de medicamentos
sabidamente mielotxicos
exposio a agentes qumicos ou
fsicos
sabidamente mielotxicos nos ltimos 30
dias
invaso medular por neoplasias
hemoglobinria paroxstica noturna
presena de sndrome mielodisplsica
Sim
definido no PCDT?
No
Tratamento de
suporte (transfuses
de hemoderivados e uso
Sim
TCTH
aIognico
clulas tronco
hematopoiticas (TCTH)?
No
Tratamento
imunossupressor
a necessidade)
Tratamento com
ciclosporina +
prednisona
Sim
Paciente idoso ou com
capacidade funcional
comprometida?
No
Tratamento com
globulina antitimcito
(GAT) + ciclosporina
Sim
ou ausncia de
resposta?
No
da medicao
No ou ausncia de
resposta?
Sim
Considerar uso da
associao GAT +
ciclosporina.
Manter ciclosporina e
repetir GAT aps 4 meses
(mximo 3 utilizaes).
27
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
FIuxograma de Dispensao de CicIosporina
FIuxograma de Dispensao de CicIosporina
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
documentos exigidos?
Sim
CID-10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8
Exames:
Hemograma com plaquetas e
reticulcitos
Bipsia da medula ssea
Dose:
No
esto de acordo com o
preconizado pelo PCDT?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
farmacoteraputica inicial
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
Exames necessrios para monitorizao:
hemograma com plaquetas
Periodicidade: a cada ms
creatinina, potssio, magnsio, TGO,
TGP.
Periodicidade: a cada ms
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
dosagem srica de ciclosporina.
Periodicidade: a critrio mdico
Dispensao a cada ms de
tratamento Entrevista
farmacoteraputica de
monitorizao
Sim
Paciente apresentou alteraes
nos exames no compatvel
com o curso do tratamento ou
eventos adversos significativos?
No
Dispensar e solicitar
parecer do mdico
assistente.
A
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Dispensar. 2:
Ficha Farmacoterapeutica
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Carto Nacional de Sade: CPF:
Nome do cuidador:
Carto Nacional de Sade: CPF:
Sexo: o Masculino o Feminino DN: / / dade: Peso: = Altura: =
Endereo:
Telefones:
Mdico assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a classificao da doena? (coletar informao no LME)
o Moderada
o Grave
2.2 Qual a causa da doena?
o Uso de medicamentos g retirar do contato com o paciente logo que possvel
o nfeces ativas
o Neoplasias hematolgicas
o nvaso medular por neoplasias no hematolgicas
o Doenas sistmicas (como as colagenoses)
o Exposio a radiao/agentes qumicos g retirar do contato com o paciente logo que possvel
o Outras =
2.4 Qual a idade de diagnstico?
2.5 Possui outras doenas diagnosticadas?
o no
o sim g Quais?
2.5 Faz uso de outros medicamentos? o no o sim g Quais?
Nome comercial Nome genrico Dose total/dia e via Data de incio Prescrito
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
2.6 J apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? =
2;
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
Exames nicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporina srica*
* A periodicidade dos exames fica a critrio mdico.
Exames 7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporina srica*
3.1 Apresentou alteraes significativas nos exames laboratoriais?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio para suspenso do
tratamento)
3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher a Tabela de Eventos Adversos)
no g Dispensar
sim g Passar para a pergunta 3.3
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente com relao ao evento adverso?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
2>
A
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Tera14$tica)
TABELA DE REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS
Data da
Entrevista
Evento adverso *ntensidade qConduta
Principais reaes adversas j reIatadas: nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, melena, febre, calafrios,
diminuio de apetite, alteraes na pele, cefaleia, aftas, artralgias, falta de ar, cansao, fraqueza, alteraes na
gengiva, mialgias, problemas gastrointestinais, hipertricose, tremores, parestesias
* Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
q Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica
(nutrio,
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever)
5.
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAO
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Quantidade dispensada
Prxima dispensao
(Necessita de parecer
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
5/
A
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1#
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tic
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A
Guia de Orientao ao Paciente
CicIosporina
EstE um guia sobrE o mEdicamEnto quE voc Est rEcEbEndo gratuitamEntE pElo
sus. sEguindo suas oriEntaEs, voc tEr mais chancE dE sE bEnEficiar com o
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE ANEMIA APLSTICA
ADQUIRIDA.
1 DOENA
A anemia aplstica adquirida uma doena causada pela diminuio das clulas do sangue,
que pode levar a sintomas como cansao, fraqueza, sangramentos e infeces.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas, evitando transfuses de sangue. Em alguns
casos,
pode levar cura da doena.
3 GUARDA DO MEDICAMENTO
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de
temperatura (cozinha e banheiro). Conserve as cpsulas na embalagem original.
4 ADMINISTRAO DO MEDICAMENTO
Tome as cpsulas (sem mastigar ou abrir) com a ajuda de um lquido, de preferncia durante
as refeies.
Tome exatamente a dose prescrita nos dias indicados pelo mdico, estabelecendo um mesmo
horrio todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.
5 REAES DESAGRADVEIS
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream algumas
reaes desagradveis, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos, diarreia, queda de
cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o mdico ou farmacutico.
Maiores informaes sobre reaes adversas constam no Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade, documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.
6 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS
No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
profissional de sade.
7 PARA SEGUIR RECEBENDO O MEDICAMENTO
Retorne farmcia a cada ms, com os seguintes documentos:
- Receita mdica atual
- Carto Nacional de Sade ou RG
- Exames: hemograma, plaquetas, creatinina, magnsio, potssio, TGO, TGP a cada ms
Dosagem srica de ciclosporina com intervalos de realizao a critrio mdico.
8 EM CASO DE DVIDA
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
atitude, procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
5&
Ane%ia A1#=)tica
Ad0$irida
9 OUTRAS INFORMAES
sE, por algum motivo, no usar o
mEdicamEnto,
dEvolva-o farmcia do sus.
A
n
e
%
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A
1#
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A
52
55
Ane%ia ?e%o#+tica A$toi%$ne
Portaria SASBMS nD :.;C de /: de de3e%<ro de &./.
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com os termos "Anemia% -emol.tic%
Autoimmune [(esh] A*D "Dia/nosis [(esh] A*D "Therapeutics [(esh], restringindo-se a estudos em
humanos, o que resultou em 345 artigos. Quando realizada a pesquisa em relao teraputica com os
termos "Anemia% -emol.tic% Autoimmune[(esh] A*D "Therapeutics[(esh] com restrio para ensaios
clnicos randomizados, metanlises e estudos em humanos, foram encontradas 19 publicaes.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se a expresso "Autoimmune -emol.tic Anemia, no foram
localizadas revises sistemticas.
Alm destas fontes, foi consultado o ,pToDate, verso 18.2 (disponvel no site http://www.
uptodateonline.com). As referncias das fontes com identificao de sries de casos e estudos de coorte
tambm foram pesquisadas. Relatos de casos no foram utilizados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
Anemia hemoltica autoimune (AHA) uma condio clnica incomum em que autoanticorpos se
ligam superfcie dos eritrcitos, ocasionando sua destruio via sistema complemento ou sistema
reticuloendotelial
1
.
A AHA classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritrcitos. Na
AHA a quente, os autoanticorpos "quentes reagem mais fortemente temperatura corporal (37 C), sendo
incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela destruio pelo sistema reticuloendotelial. Na
AHA a frio, os autoanticorpos "frios se ligam aos eritrcitos em temperaturas entre 4
o
-18 C, podendo levar
aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a
hemlise
2
. Na forma mista, os dois tipos de anticorpos
3
coexistem.
A AHA tambm pode ser classificada com base em sua etiologia. A AHA idioptica ou primria no
apresenta correlao com a doena de base, j a secundria est associada a doenas linfoproliferativas,
imunodeficincias, uso de medicamentos ou neoplasias. As doenas linfoproliferativas so responsveis por
mais da metade dos casos de AHA secundria. Nos pacientes com doena idioptica, a prevalncia maior
em mulheres, com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida
4
.
Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia ou incidncia
nacionais ou internacionais.
2.1 AHAI POR ANTICORPOS "QUENTES"
Os anticorpos que reagem temperatura corporal so quase sempre gG, raramente gM ou gA. Os
anticorpos "quentes so responsveis por cerca de 70% a 80% de todos os casos de AHA, que pode
ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum em mulheres adultas. AHA a quente classificada como
secundria em cerca de 25% dos casos. Neoplasias linfoides e doenas do colgeno, como lpus
eritematoso sistmico, artrite reumatoide e imunodeficincias
5
, so as doenas mais frequentemente
associadas. Medicamentos, tais como cefalosporinas, levodopa, metildopa, penicilinas, quinidina e anti-
inflamatrios no esteroides
3
, tambm so classicamente descritos como causadores de AHA a quente.
ConsuItores: Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Brbara Corra Krug e
56
2.2 AHAI POR ANTICORPOS "FRIOS"
Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas clinicamente distintas: a doena das
aglutininas a frio (crioaglutininas) e a hemoglobinria paroxstica a frio.
A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo gM contra antgenos polissacardeos na
superfcie das hemcias em 90% dos casos
6
. Os anticorpos "frios so usualmente produzidos em resposta a
infeces ou por doenas linfoproliferativas. As infeces mais comumente associadas so pneumonia por
micoplasma, usualmente causada pelo (.co!acterium pneumoniae% e mononucleose infecciosa causada pelo
vrus Epstein- Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica, ocorrendo principalmente em indivduos na
sexta e stima dcadas de vida
4
.
Hemoglobinria paroxstica a frio um subtipo raro de AHA descrita inicialmente como manifestao
de sfilis terciria. Em virtude do significativo declnio da ocorrncia de sfilis terciria, os raros casos relatados
nos ltimos anos esto relacionados a infeces virais, especialmente em crianas. A patognese resulta da
formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo gG direcionado ao antgeno P da
superfcie da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de complemento, causando
hemlise intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de 1 semana aps o incio das infeces e
persistem por 1-3 meses. As crises so precipitadas quando h exposio ao frio e esto associadas a
hemoglobinria, calafrios, febre e dor abdominal e nos membros inferiores. A doena usualmente tem curso
autolimitado
7
.
SADE (CID-10)
D59.0 Anemia hemoltica autoimune induzida por droga
D59.1 Outras anemias hemolticas autoimunes
4 DIAGNSTICO
4.1 DIAGNSTICO CLNICO
A apresentao clnica e a histria natural da AHA a quente so bastante variveis, pois dependem da
quantidade e efetividade dos anticorpos que causam a anemia. Nas formas mais brandas, sua nica
manifestao o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade
de anticorpos presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea
como clulas normais
8
. Na maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave (hemoglobina entre 6-10 g/dl),
estando a sintomatologia relacionada com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do
indivduo. Os sintomas esto associados com a anemia, sendo dispneia, fadiga, palpitaes e cefaleia os
mais comuns. Ao exame fsico, encontram-se variados graus de palidez e ictercia, e o bao geralmente est
aumentado
1,9
. O curso da doena varivel, tendo relao com a faixa etria dos pacientes. Em crianas, a
doena geralmente autolimitada; em adultos, usualmente crnica, podendo apresentar exacerbao e
remisso ao longo do tempo
1,10
.
Na AHA a frio, o quadro clnico est relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando
h exposio ao frio. A maioria dos pacientes apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez
e fadiga. Nos meses de inverno, no entanto, pode haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando
hemoglobinemia, hemoglobinria e ictercia. Acrocianose e fenmeno de Raynaud podem ocorrer, pois o
sangue, nas extremidades, mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so
acompanhados de ocluses vasculares seguidas de necrose
1
. A apresentao clnica dos pacientes com a
forma secundria a infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem 2-3 semanas aps o incio da
infeco e se resolvem espontaneamente 2-3 semanas mais tarde
11
.
4.2 DIAGNSTICO LABORATORIAL
Para o diagnstico de AHA devem ser realizados os seguintes exames complementares:
hemograma com contagem de pIaquetas: deve evidenciar anemia caracterizada por hemoglobina
< 13 g/dl em homens e < 12 g/dl em mulheres. Plaquetopenia (contagem total de plaquetas
< 150.000/mm
3
) associa-se sndrome de Evans;
teste de Coombs direto: deve ser positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das
hemcias;
57
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A$toi%$ne
teste para comprovao de hemIise: caracteriza-se por aumento de
reticulcitos e desidrogenase lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de
haptoglobina. A bilirrubina indireta pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave.
Para o diagnstico de hemlise, pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a
haptoglobina o mais sensvel;
identificao do anticorpo Iigado superfcie das hemcias (realizada no teste
de Coombs): na AHA a quente, o exame usualmente revela gG ligada s hemcias; na
AHA das aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias, sugerindo a presena
de anticorpo da classe gM
12
;
pesquisa de autocrioagIutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio):
usualmente positiva nas AHAs das aglutininas a frio.
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que preencherem ambos os
critrios abaixo:
hemograma com anemia pelo menos moderada (Hb < 10 g/dl), e
teste de Coombs direto positivo e comprovao laboratorial de hemlise demonstrada por
reticulocitose ou aumento de desidrogenase lctica ou reduo da haptoglobina.
Ser necessria ainda a identificao do subtipo que, para o diagnstico, deve preencher um
dos critrios abaixo:
para anemia por anticorpos quentes: apresentar deteco do anticorpo ligado por anti-gG
ou anti-gA;
para doena das aglutininas a frio (crioaglutininas): apresentar complemento ligado por
anti-C3 e pesquisa de crioaglutininas positiva com ttulos > 1:40;
para hemoglobinria paroxstica a frio: apresentar anticorpo ligado por anti-gG, com teste de
Donath-Landsteiner positivo.
Os critrios de incluso contemplam o diagnstico de AHA e de seus subtipos, porm o
tratamento para cada um deles difere.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos propostos.
7 CASOS ESPECIAIS
A sndrome de Evans uma doena incomum de adultos e crianas, com prevalncia no
definida, em que h uma combinao de AHA e prpura trombocitopnica imunolgica, associada ou
no a neutropenia. A maioria dos casos idioptica, mas vrios relatos descrevem associao com
lpus eritematoso sistmico, doenas linfoproliferativas e aps transplante alognico de clulas-tronco
hematopoiticas
1
.
A sndrome caracterizada por perodos de remisso e exacerbao. O melhor tratamento
para esta doena no est estabelecido, uma vez que ocorre resposta insatisfatria aos
medicamentos utilizados tanto para AHA quanto para prpura trombocitopnica imunolgica.
nexistem estudos randomizados para o tratamento da sndrome de Evans. A maioria dos
casos relatados recebeu corticosteroides
26
. nicia-se habitualmente com 1 mg/kg/dia de prednisona
com o objetivo de elevar os nveis hemoglobina > 10 g/dl e as plaquetas > 50.000/mm
3
, realizando
posteriormente reduo lenta da base.
8 TRATAMENTO
O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de
hemoglobina e melhora dos sintomas. Nos casos de AHA secundria, importante realizar tambm
o tratamento da causa-base, seja pela suspenso de frmacos que possam estar desencadeando o
processo, seja pelo tratamento de doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta
identificao do tipo de AHA fundamental, j que o tratamento e o curso da doena so distintos.
5:
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Vrios autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumo medular dessa
vitamina aumenta em razo da maior eritropoese que ocorre nos pacientes. A deficincia do cido flico
pode resultar em crise megaloblstica, quando a medula no consegue fabricar hemcias adequadamente,
acarretando anemia grave. H poucos ensaios clnicos randomizados para o tratamento da doena, sendo a
maior parte das evidncias de tratamento proveniente de srie de casos
4,5,15,19,20,22
.
8.1 AHAI POR ANTICORPOS "QUENTES"
Neste tipo de AHA, podem ser usados corticosteroides e agentes imunossupressores. Alm do
tratamento medicamentoso, esplenectomia tambm tem papel na abordagem dos pacientes.
Corticosteroides
Estes medicamentos constituem a primeira linha de tratamento da AHA por anticorpos "quentes.
Diversas sries de casos demonstraram que a maior parte dos pacientes apresenta melhora clnica na primeira
semana de tratamento, sendo que 80% a 90% respondem terapia nas 3 primeiras semanas
3,8,13
.
O frmaco empregado prednisona. Pacientes com anemia grave (hemoglobina < 7 g/dl) necessitam
usualmente de pulsoterapia com metilprednisolona.
Pacientes que no apresentaram resposta nesse perodo dificilmente obtero benefcio com tempo maior
de uso. Estudo publicado por Zupanska
13
avaliou 97 pacientes com AHA, demonstrando que os
corticosteroides foram mais efetivos na fase aguda da hemlise (resposta em 68,6%) do que na do tratamento
crnico (resposta em 35%). Pode haver recorrncia da hemlise aps a suspenso dos corticosteroides,
estando indicado o reincio da administrao do medicamento. Em caso de refratariedade ao tratamento, est
indicada terapia de segunda linha, com esplenectomia ou uso de um agente imunossupressor
9,14
.
Agentes imunossupressores/imunomoduIadores
Este grupo de medicamentos reduz a produo de anticorpos, com taxas de resposta de 40%-60%.
munossupressores esto indicados em casos de refratariedade a corticosteroides ou esplenectomia, o que
fica caracterizado pela persistncia de hemlise e hemoglobina < 10 g/dl na vigncia do tratamento
5
. O incio
do efeito ocorre usualmente entre 1 e 4 meses, devendo o medicamento em uso ser substitudo por outro na
ausncia de resposta
14
.
Ciclofosfamida o imunossupressor mais comumente utilizado nos pacientes refratrios a
corticosteroides. No h estudos clnicos randomizados avaliando seu uso em pacientes com AHA, porm
sua eficcia foi documentada em sries de casos
15-18
.
Outro imunossupressor utilizado ciclosporina. Os estudos sobre o uso deste medicamento na AHA
so muito escassos, predominando pequenas sries de casos. A vantagem do uso de ciclosporina sua boa
tolerabilidade e baixa toxicidade
19,20
.
munoglobulina humana ocasionalmente efetiva para pacientes que no responderam ao tratamento
anteriormente descrito ou para aqueles com anemia de rpida evoluo, grave e com risco iminente de bito.
No h estudos controlados, no estando seu uso recomendado como primeira linha de tratamento
21
. Uma
srie de casos relatada por Flores
22
demonstrou que apenas 1/3 dos pacientes que usaram imunoglobulina
apresentaram resposta, estando o medicamento recomendado apenas para casos graves com nveis de
hemoglobina muito baixos (Hb < 7 g/dl). Alm disto, seu uso est recomendado para casos refratrios, para
pacientes idosos que no suportariam uma esplenectomia e que no responderam aos demais frmacos e
para pacientes internados com complicaes clnicas associadas e anemia grave com risco de vida
23
. A
imunoglobulina humana deve ser administrada por via intravenosa, sendo necessrias altas doses. As taxas
de resposta situam-se em cerca de
40%; para os casos cuja resposta transitria, podem ser necessrios novos cursos de imunoglobulina a cada
3 semanas
24
.
EspIenectomia
Esplenectomia usualmente a segunda linha no tratamento de pacientes que no respondem a
corticosteroides ou que necessitam de altas doses (uso crnico) para controle da doena. A taxa de resposta
cirurgia situa-se em torno de 66%, ocorrendo em geral 2 semanas aps o procedimento. O princpio desta
terapia a remoo do principal stio de hemlise extravascular. Em cerca de 50% dos pacientes submetidos
5;
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a esplenectomia, o uso de corticosteroide ainda ser necessrio, porm em doses inferiores quelas
utilizadas anteriormente ao procedimento
14
.
As taxas de complicao so pequenas. H aumento do risco de infeces invasivas por
germes encapsulados, estando indicada a aplicao de vacinas antipneumoccica, antimeningoccica
e anti- hemfilo 2 semanas antes do procedimento
5,25
.
8.2 DOENA DAS AGLUTININAS A FRIO (CRIOAGLUTININAS)
Neste tipo de AHA, o tratamento feito com medicamentos citotxicos. Outras modalidades
teraputicas incluem proteo contra o frio e plasmafrese.
Agentes citotxicos
Medicamentos citotxicos, como ciclofosfamida e clorambucila, so teis para a reduo da
produo de anticorpos, tendo seu papel restrito s formas associadas doena linfoproliferativa
7
no
mbito da Oncologia.
Proteo contra o frio
uma medida efetiva para os casos deste tipo de AHA. O paciente deve ser orientado a se
manter aquecido mesmo durante o vero. Proteo das extremidades com meias e luvas altamente
recomendada
4
.
PIasmafrese
Pode ser usada como tratamento adjuvante para remover anticorpos gM da circulao,
levando a uma reduo da hemlise. O efeito da plasmafrese , no entanto, fugaz, pois o tempo
mdio necessrio para a produo de novos anticorpos de 5 dias, o que dificulta seu uso no
tratamento crnico. Alm disto, o procedimento necessita de preparo especial, como ambiente
aquecido e aquecimento do sangue durante a fase extracorprea. Plasmafrese deve ser reservada
para casos de hemlise e anemia grave (hemoglobina < 7 g/dl) e para pacientes com sintomas
neurolgicos associados
1
.
8.3 HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA A FRIO
A terapia desta AHA envolve elementos do tratamento dos dois tipos descritos anteriormente.
Como o mecanismo autoimune bsico depende da produo de gG, prednisona a primeira linha de
tratamento. As doses preconizadas so as mesmas da AHA por anticorpos "quentes. A proteo
contra o frio est recomendada neste subtipo de AHA. Caso no haja remisso com o uso de
prednisona em doses de at 60 mg/dia, outra opo teraputica para pacientes com hemlise
persistente e hemoglobina
< 10 g/dl ciclofosfamida (100 mg/dia para adultos e 2 mg/kg para crianas). Esplenectomia no est
indicada nesta situao, uma vez que a hemlise intravascular
2
.
8.4 FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 mg e 20 mg
Metilprednisolona: ampola de 500 mg
Ciclofosfamida: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg ou drgeas de 50 mg
Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral com 100 mg/ml em frasco de 50 ml
munoglobulina humana: frasco com 0,5, 1, 2,5, 3, 5 e 6 g
cido flico: comprimido de 5 mg
Corticosteroides: dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona. Para criana, a dose
similar. Quando os nveis de hemoglobina encontram-se > 10 g/dl, as doses de
prednisona podem ser reduzidas para 0,5 mg/kg/dia aps 2 semanas. Mantendo-se
controlados os nveis de hemoglobina, a prednisona deve ser diminuda lentamente no
perodo de 3 meses
14
. A dose de metilprednisolona indicada de 100-200 mg/dia por at
14 dias. Para tratamento da sndrome de Evans, ver Casos Especiais.
CicIofosfamida: 100 mg/dia, por via oral, ou 500-700 mg, por via intravenosa a cada 4-6
A
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semanas
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CicIosporina: 5-10 mg/kg/dia, por via oral, divididos em 2 doses dirias
ImunogIobuIina humana: 400-1.000 mg/kg/dia, por via intravenosa, por 5 dias A manuteno pode
ser necessria e feita a cada 21 dias
Os pacientes com AHA apresentam uma doena crnica com perodos de remisso e recidiva. O
tratamento deve ser institudo quando os pacientes apresentarem crise hemoltica e desenvolverem anemia
conforme orientao
1,5
.
A retirada dos corticosteroides deve ser feita de acordo com as recomendaes propostas. Os pacientes
refratrios a estes medicamentos e a esplenectomia normalmente necessitam de agentes imunossupressores
por longo tempo, e sua interrupo pode ser tentada aps resposta sustentada por pelo menos 6 meses.
Reduo do grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos
sintomas.
9 MONITORIZAO
A monitorizao deve ser feita a fim de estabelecer a presena e o grau de hemlise, bem como a
manifestao de toxicidade dos medicamentos.
Os testes laboratoriais mais teis para verificar a presena de hemlise so hemograma com contagem
de plaquetas, DHL, reticulcitos e haptoglobina. A hemoglobina deve ser mantida > 10 g/dl para garantir melhora
dos sintomas clnicos. Em pacientes idosos ou com comorbidades que diminuam a capacidade funcional, a
hemoglobina deve ser mantida em nveis que diminuam os sintomas
25
.
Em relao toxicidade dos medicamentos utilizados para o tratamento, devem ser monitorizados os
seguintes parmetros.
GIicocorticoides (prednisona ou metilprednisolona)
Antes do incio do tratamento, os pacientes devem ser monitorizados em relao a glicemia de jejum,
potssio, colesterol total, triglicerdios e aferio da presso arterial. Durante o uso de corticosteroides,
devem ser reavaliados clinicamente no mnimo de 3 em 3 meses e laboratorialmente no mnimo 1 vez
ao ano. Hipertenso arterial deve ser tratada com anti-hipertensivos. Hiperglicemia deve ser tratada com
dieta e, se necessrio, com antidiabticos orais ou insulina; hipopotassemia, com reposio de cloreto de
potssio oral (600-1.200 mg/dia).
CicIofosfamida
Deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas semanalmente no primeiro ms,
quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se houver mudana nas doses.
Tambm deve ser realizado controle da funo heptica (ALT/TGP, AST/TGO, GGT e bilirrubinas), na
mesma periodicidade dos hemogramas nos primeiros 6 meses e depois trimestralmente. Em caso de
surgimento de neutropenia
< 1.500/mm
3
, a dose do frmaco deve ser reduzida em 50%. Elevao das enzimas hepticas deve levar
interrupo temporria do frmaco, com reduo de 50% da dose aps a normalizao dos nveis.
CicIosporina
Deve ser realizada monitorizao dos nveis sricos do frmaco, mantendo o nadir entre 100-200 ng/ml.
A aferio da presso arterial sistmica e a avaliao da funo renal (creatinina) devem ser feitas antes
do incio do tratamento e repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e aps
mensalmente se os pacientes estiverem clinicamente estveis. Se houver desenvolvimento de
hipertenso, deve ser realizada reduo de 25%-50% da dose de ciclosporina; persistindo a hipertenso,
o tratamento deve ser descontinuado. ImunogIobuIina humana
Os pacientes podem apresentar reaes adversas relacionadas infuso (febre, nusea, vmitos),
devendo ela ser suspensa se ocorrer qualquer um destes sintomas. Este medicamento deve ser usado
com cuidado em pacientes com condies que possam levar perda de funo renal (idosos, doena
renal prvia, diabetes melito, spsis) por existirem relatos de casos de induo de insuficincia renal
aguda. Outra complicao relatada anemia hemoltica. Para a monitorizao destes efeitos adversos,
devem ser realizados exames laboratoriais (nvel srico de creatinina, hemograma) e avaliao clnica de
efeitos
adversos relacionados a infuso e dbito urinrio.
6.
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Os pacientes com AHA idioptica devem ser acompanhados ao longo de toda a vida, uma
vez que o curso da doena normalmente crnico. Os com AHA secundria, em especial aqueles
associados a medicamentos e ps-infecciosos, tm bom prognstico, sendo a recorrncia incomum.
O acompanhamento deve buscar sinais e sintomas de anemia. A avaliao laboratorial deve aferir
nveis de hemoglobina e provas de hemlise, buscando indcios laboratoriais de recorrncia. O
acompanhamento deve ser feito trimestralmente no primeiro ano aps a interrupo do tratamento
e anualmente depois disso. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento em caso de
surgimento de cansao, palidez, urina escura ou ictercia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a
durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas,
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos. Pacientes com AHA devem ser atendidos em
servios especializados em Hematologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de
tratamento e acompanhamento.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos,
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
O TER obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica.
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6&
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Termo de EscIarecimento e ResponsabiIidade
MetiIprednisoIona, CicIofosfamida, CicIosporina e
ImunogIobuIina Humana
Eu, (nome
do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes
e principais efeitos adversos relacionados ao uso de metiIprednisoIona, cicIofosfamida,
cicIosporina e imunogIobuIina humana, indicados para o tratamento da anemia hemoItica
autoimune.
pode trazer as seguintes melhoras:
reduo da hemlise, com elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso de metilprednisolona, ciclosporina e
imunoglobulina humana na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente
o mdico;
ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
efeitos adversos da metilprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso
arterial, problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos
(osteoporose), problemas de estmago (lceras), inflamao do pncreas (pancreatite),
dificuldade de cicatrizao de feridas, pele fina e frgil, irregularidades na menstruao e
manifestao de diabetes melito;
efeitos adversos da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco
aumentado de infeces, diminuio do nmero de clulas brancas no sangue, anemia,
infeces da bexiga acompanhada ou no de sangramento;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores,
aumento da quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva,
aumento do colesterol e triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos
do corao, convulses, confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea,
unhas e cabelos quebradios, coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite,
soluos, inflamao na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamao do
pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do
sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no
sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada
temperatura e aumento das mamas;
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes
no local de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido), problemas renais (aumento
dos nveis de creatinina e ureia no sangue, insuficincia renal aguda, necrose tubular
aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmtica);
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim,
comprometendo- me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for
interrompido. Sei tambm que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar
o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes
relativas ao tratamento, desde que assegurado o anonimato.
O meu tratamento constar dos seguintes medicamentos:
o metilprednisolona
o ciclofosfamida
o ciclosporina
o imunoglobulina humana
A
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A
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Local: Data:
Nome do paciente:
Mdico responsvel: CRM: UF:
Data:
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
65
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66
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Anemia HemoItica Autoimune
Paciente com diagnstico de sndrome
de anemia hemoItica autoimune
hemoglobina < 10 mg/dl
teste de Coombs direto positivo
elevao da contagem de reticulcitos ou
elevao de LDH ou diminuio da
haptoglobina
CIassificar de acordo com o tipo Critrios de excIuso:
intolerncia ou hipersensibilidade aos
medicamentos
Anticorpos
quentes
Hemoglobinria
paroxstia a frio
Crioaglutininas
Corticosteroides por 3 semanas
prednisona
metiIprednisoIona (se Hb < 7 mg/dI)
Medidas de proteo
contra o frio
Medidas de proteo
contra o frio
No
Resposta? Sim
Prednisona CicIofosfamida
esplenectomia? Resposta? No
EspIenectomia
Excluso
do PCDT
CicIofosfamida
Sim
Resposta? No
Imunossupressor por 1-4 meses
cicIofosfamida ou
cicIosporina
Observaes
Anticorpos 0uentes
Havendo recorrncia aps curso de
corticosteride, novo curso de pode ser tentado.
Crioa/lutininas
Considerar o uso de plasmafrese somente para
pacientes com Hb < 7 mg/dl e com sintomas
Sim
Resposta? No
Substituir o
imunossupressor
Sim
Resposta?
No
Excluso
do PCDT
Sim
ImunogIobuIina
67
Ane%ia ?e%o#+tica
A$toi%$ne
FIuxograma de Dispensao de MetiIprednisoIona, CicIofosfamida,
CicIosporina e ImunogIobuIina Humana
FIuxograma de Dispensao de CicIosporina, CicIofosfamida e ImunogIobuIina
HumanaAnemia HemoItica Autoimune
No
Paciente solicita o
medicamento.
preenchido e demais
Sim
CID-10: D59.0, D59.1
Exames:
hemograma com reticulcitos
teste de Coombs direto ou desidrogenase
lctica ou haptoglobina
Para a identificao do subtipo:
anti-gG ou anti-gA; ou
anti-C3 e pesquisa de crioaglutininas; ou
Dose:
mg a cada 4 a 6 semanas, EV CicIosporina:
5-10 mg/kg/dia por VO ImunogIobuIina
humana: 400-1000 mg/kg/dia por 5 dias, EV
Orientar o
paciente. CD-10, exames e dose
No esto de acordo com o
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
para cicIofosfamida:
hemograma e plaquetas. Periodicidade:
semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no
segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente
ou se mudana nas doses.
ALT, AST, GGT e bilirrubinas. Periodicidade: a
mesma do hemograma nos primeiros seis meses e,
aps, trimestralmente.
para cicIosporina:
nveis sricos do frmaco. Periodicidade: a critrio
mdico
No
No dispensar e
justificar ao
paciente.
deferido?
Sim
Orientar o
paciente.
creatinina e presso arterial. Periodicidade: a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e,
aps, mensalmente
para imunogIobuIina humana:
creatinina, hemograma. Periodicidade: a critrio mdico
monitorizao
Sim
Paciente apresentou alterao nos
exames no compatvel com o
curso do tratamento ou eventos
adversos significativos?
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
6:
A
n
e
%
ia
?
e
%
o#+
tic
a
A
Ficha Farmacoteraputica
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Carto Nacional de Sade: RG:
Nome do cuidador:
Sexo: o Masculino o Feminino DN: / / dade: Peso: Altura: Endereo:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM: Telefones:

2.1 Quais o tipo de anemia hemoltica autoimune?
o por anticorpos quentes
o por anticorpos frios
o forma mista
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?
6;
Ane%ia ?e%o#+tica
A$toi%$ne
Exames Iaboratoriais*
nicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Reticulcitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina srica
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Reticulcitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina srica
* Completar a tabela de acordo com os medicamentos utilizados.
** Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
Para cicIofosfamida:
3.1 Houve alterao significativa dos exames de funo heptica?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser reavaliada ou
medicamento descontinuado)
Para cicIosporina (monitorizar presso arterial e creatinina antes do incio do tratamento e repetir a
cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, aps, mensalmente se o paciente estiver
clinicamente estvel):
6>
A
n
e
%
ia
?
e
%
o#+
tic
a
A
3.2 Desenvolveu hipertenso ao longo do tratamento?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser reduzida de 25% a 50%;
persistindo hipertenso aps esta reduo o tratamento deve ser descontinuado)
3.3 Houve alterao significativa da creatinina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
Para imunogIobuIina humana:
3.4 Houve alterao significativa da creatinina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
Para todos os medicamentos:
3.5 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos Adversos)
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta 3.6
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Reaes adversas j reIatadas de acordo com o medicamento utiIizado
q Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
7.
Ane%ia ?e%o#+tica
A$toi%$ne
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7/
A
n
e
%
ia
?
e
%
o#+
tic
a
A
MetiIprednisoIona, CicIofosfamida, CicIosporina e
ImunogIobuIina Humana
sus. sEguindo suas oriEntaEs voc tEr mais chancE dE sE bEnEficiar com o
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE ANEmIA HEmOLTIcA
AuTOImuNE.
1 DOENA
Anemia hemoltica autoimune uma doena na qual ocorre a destruio das hemcias pelo prprio
organismo. s vezes a doena pode no ter sintomas, mas a maioria dos pacientes apresenta cansao,
dor de cabea, falta de ar, palidez ou pele amarelada.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm melhoram a anemia e seus sintomas.
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura
(cozinha e banheiro). Conserve o medicamento embalagem original.
A imunoglobulina humana deve ser guardada na geladeira, mas no deve ser congelada.
Tome as cpsulas ou drgeas sem mastigar ou abrir com ajuda de um lquido, de preferncia durante
as refeies.
Tome exatamente a dose e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os
dias.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
compensar a que foi esquecida.
A imunoglobulina humana deve ser aplicada em ambiente hospitalar.
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream algumas reaes
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos,
diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar.
- Exames:
Para ciclofosfamida: hemograma e plaquetas semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no
segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se mudana nas doses. ALT, AST, GGT e bilirrubinas
no mesmo intervalo que do hemograma nos primeiros 6 meses e, aps, trimestralmente.
7&
Ane%ia ?e%o#+tica
A$toi%$ne
Para ciclosporina: nveis sricos do frmaco com intervalo a critrio mdico. Creatinina a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, aps, mensalmente.
Para imunoglobulina humana: creatinina, hemograma com intervalos a critrio mdico.
8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto, dEvolva-o farmcia do SUS.
para imunoglobulina humana:
lEvar caixa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da
farmcia
at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na
gEladEira.
A
n
e
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%
o#+
tic
a
A
72
75
A)%a
Portaria SASBMS nD :.>C de /: de de3e%<ro de &./.
Em 01/02/2010 foram realizadas buscas de artigos nas bases de dados Medline/ Pubmed (http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) e Embase (http://ww w .info.embase.com/). A busca inicial no Medline/Pubmed
com a expresso +asthma therap.&'(esh) e com os limites "onl. items 1ith lin2s to "ull te3t% onl. items 1ith
lin2s to "ree "ull te3t% onl. items 1ith a!stracts% -umans% (eta4Anal.sis% Randomized Controlled Trial%
Guideline% n/lish% Core clinical 5ournals% 6.stematic Re$ie1s% (D7I*% Pu!(ed Central% All Adult8 9:;
.ears% Preschool Child8
<4= .ears% Child8 >49< .ears% Adolescent8 9?49@ .ears% Aoun/ Adult8 9:4<B .ears% Adult8 9:4BB .ears% (iddle
A/ed8 B=4>B .ears% (iddle A/ed ; A/ed8 B=; .ears% A/ed8 >=; .ears% @C and o$er8 @C; .ears% pu!lished in
the last 9C .ears% Dield8 (e6- (a5or Topic& em humanos, gerou 620 artigos.
A busca no Embase com os limites "Easthma therap.F A*D ('cochrane re$ie1)Glim HR 'meta
anal.sis)G lim HR 'randomized controlled trial)Glim HR 's.stematic re$ie1)Glim) A*D ('article)Glim HR
're$ie1)Glim) A*D ('en/lish)Glim HR 'portu/uese)Glim HR 'spanish)Glim) A*D 'humans)Glim A*D '9494
<CCC)Gsd *HT '94<4<C9C)G sd A*D '<CCC4<C9C)Gp& originou 95 artigos. As buscas adicionais incluram os
seguintes termos: "AsthmaG Dia/nosis&'(esh)% +Ironchodilators& +'(esh)% +inhaled corticosteroids& +'(esh) e
+AsthmaGDru/ Therap.&'(esh).
Foi tambm realizada busca de metanlises sobre intervenes em asma na Cochrane Library, tendo
sido identificados 36 trabalhos. Diretrizes nacionais e internacionais de sociedades mdicas envolvidas no
tratamento da asma (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, American Thoracic 6ociet., Iritish
Thoracic 6ociet., Sociedade Respiratria Europeia, Conselho Australiano de Manejo da Asma e niciativa
Global para a Asma GNA) foram revisadas.
Foram revisados todos os artigos resultantes da anlise, bem como as referncias das diretrizes
atuais. Foram tambm utilizados para elaborao do protocolo a base de dados ,pToDate% verso 17.2,
livros-texto de Pneumologia e artigos no indexados. A bibliografia de todas estas fontes tambm foi
revisada na procura de artigos no encontrados nas buscas anteriores. Estudos que foram considerados
inadequados do ponto de vista metodolgico ou sem adequada aplicabilidade externa, que avaliaram
intervenes teraputicas sem registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVSA), que se
mostraram inconclusivos ou que no resultaram em recomendaes por outros fatores (resultados no
reproduzidos, desfechos intermedirios ou sem relevncia clnica, efetividade no comprovada, medicina
alternativa/complementar, intervenes intra- hospitalares) no foram citados.
2 INTRODUO
Asma uma doena inflamatria crnica das vias areas inferiores. Clinicamente, caracteriza-se por
aumento da responsividade das vias areas a variados estmulos, com consequente obstruo ao fluxo
areo, de carter recorrente e tipicamente reversvel
1,2
. No Brasil, estima-se a prevalncia da asma em torno
de 10%. Estudo realizado nas cidades de Recife, Salvador, tabira, Uberlndia, So Paulo, Curitiba e Porto
Alegre concluiu que 13,3% das crianas na faixa etria de 6 a 7 anos e 13 a 14 anos eram asmticas
3
.
Conforme dados do DATASUS, em 2008 a asma foi a terceira causa de internao hospitalar pelo SUS,
com cerca de
300 mil hospitalizaes ao ano
2,4
.
Apesar de serem apenas 5%-10% dos casos, pacientes com asma grave apresentam maior
morbimortalidade relativa e so responsveis por um consumo desproporcionalmente alto dos recursos de
ConsuItores: Maria Anglica Pires Ferreira, Leila Beltrami Moreira, Gilberto Bueno Fisher,
Jos Roberto Lapa e Silva, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
76
sade em relao aos grupos de menor gravidade. Portadores de asma grave no controlada procuram 15
vezes mais as unidades de emergncia mdica e so hospitalizados 20 vezes mais do que os asmticos
moderados
5-7
.
SADE (CID-10)
J45.0 Asma predominantemente alrgica
J45.1 Asma no alrgica
J45.8 Asma mista
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de asma se d mediante a identificao de critrios clnicos e funcionais, obtidos por
anamnese e exame fsico, acrescidos de avaliao funcional pulmonar sempre que possvel. Outros
diagnsticos devem ser adequadamente excludos. A doena se caracteriza pelos seguintes achados clnicos:
anamnese:
sintomas recorrentes de obstruo das vias areas, como chiado no peito (sibilos), tosse, dificuldade
para respirar, aperto no peito;
Estes sintomas podem:
ocorrer/piorar noite ou pela manh ao despertar; ou
ocorrerem ou piorarem com exerccio, infeco respiratria, exposio a alrgenos/irritantes
inalatrios
(verificar o perfil ocupacional), mudanas climticas, riso ou choro intensos, estresse, ciclo menstrual.
ao exame fsico:
sinais de obstruo das vias areas, como sibilos expiratrios, hiperexpanso pulmonar e tiragem
intercostal;
Estes sinais podem ser:
de rinite alrgica; ou
de dermatite atpica/eczema.
O exame fsico pode ser normal no perodo intercrises, o que no exclui o diagnstico de asma.
avaIiao funcionaI/IaboratoriaI:
Os exames de funo pulmonar informam sobre a intensidade da limitao ao fluxo areo, sua
reversibilidade e variabilidade. A espirometria til para diagnstico, monitorizao clnica e avaliao
da resposta ao tratamento. O volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF ) ps-broncodilatador o
melhor parmetro espiromtrico para avaliar mudanas a longo prazo na funo pulmonar, sendo um indicador
de progresso da doena. A medida do pico de fluxo expiratrio (PFE) serve para avaliar a variabilidade da
obstruo e auxilia a monitorizao clnica e a deteco precoce de crises, especialmente em pacientes com
baixa percepo dos sintomas de obstruo. tambm til no diagnstico de asma ocupacional
1,2
.
So considerados compatveis com asma:
- espirometria (para pacientes com mais de 5 anos) demonstrando limitao ao fluxo areo de tipo
obstrutivo, varivel - VEF /FVC abaixo de 80%, com reversibilidade (resposta significativa ao
broncodilatador), definida
por aumento do VEF acima de 7% em relao ao valor previsto e 200 ml em valor absoluto, aps inalao
de beta-2-agonista de curta ao (400 mcg de salbutamol/fenoterol, aps 15 a 30 minutos). Em exacerbaes
ou na asma grave, pode no haver reversibilidade. A espirometria pode ser normal no perodo intercrises;
- teste de hiper-responsividade brnquica - pode ser usado no processo diagnstico, havendo suspeita
clnica (sintomas compatveis) e espirometria normal; deve ser realizado em servios especializados.
A avaliao funcional pulmonar completa, incluindo volume e capacidade pulmonares, difuso pulmonar
e curva fluxo-volume, deve ser realizada na presena de distrbio ventilatrio grave espirometria, hipoxemia
crnica ou ainda com manifestaes clnicas desproporcionais ao grau de obstruo pela espirometria. Exames
de funo pulmonar devem ser realizados por profissionais devidamente capacitados, conforme diretrizes da
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
8
.
O diagnstico diferencial no adulto inclui doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), bronquite aguda,
fibrose cstica, bronquiectasias, pneumonia eosinoflica, insuficincia cardaca, obstruo de vias areas por
1
1
1
77
A)%
a
corpo estranho ou tumor, doena do pnico, disfuno de prega vocal e sndrome de Churg-Strauss,
entre outras. Quanto DPOC, recomendada a diferenciao diagnstica sempre que possvel, uma
vez que diferenas fisiopatolgicas, clnicas e prognsticas entre as doenas influenciam a escolha
de medicamentos e seu tratamento a longo prazo
1
. Para excluso de outros diagnsticos conforme
suspeita clnica, pode ser indicado exame radiolgico simples de trax.
Alm dos critrios clnicos e funcionais, avaliao complementar deve ser feita para identificar
fatores desencadeantes ou agravantes que influenciam a evoluo, a tolerabilidade e a resposta
ao tratamento. Eles incluem comorbidades, exposies a alrgenos/irritantes respiratrios, uso de
medicamentos ou drogas ilcitas, hbitos e estilo de vida, condies socioeconmicas e situaes
especiais, como gestao e extremos de idade. Especial ateno ser dada ocorrncia de
rinossinusite, doena do refluxo gastroesofgico e polipose nasal. Rinite alrgica deve ser controlada.
ntolerncia ao cido acetilsaliclico deve ser identificada. Aspergilose broncopulmonar alrgica deve
ser considerada em pacientes com asma de difcil controle
9
. A asma ocupacional deve ser
pesquisada em adultos, e a anamnese incluir a histria ocupacional do paciente
1,10
.
O status tabgico deve ser avaliado, pois o tabagismo ativo em asmticos est associado a
obstruo persistente de vias areas, perda acelerada de funo pulmonar e reduo na resposta aos
corticosteroides. Aconselhamento antitabgico ser dirigido a todos os asmticos. Em adultos e
idosos, fatores de risco cardiovascular sero avaliados, e obesidade e sedentarismo devem ser
combatidos
1
.
Em crianas com menos de 5 anos, vrias condies podem se apresentar com sintomas
obstrutivos de vias areas, frequentemente de carter intermitente e transitrios, sendo recomendado
um cuidadoso processo de diagnstico diferencial a fim de se exclurem outros diagnsticos, como
fibrose cstica, malformaes de vias areas, bronquiolite obliterante ps-infecciosa, aspirao de
corpo estranho. Assim, nessa faixa etria o diagnstico se faz basicamente por anamnese e exame
fsico detalhados, considerando a presena de fatores de risco para a doena. A partir dos 5 anos,
provas de funo pulmonar esforo-dependentes, essencialmente espirometria e pico de fluxo
expiratrio, passam a ter maior utilidade para diagnstico e monitorizao clnica
1,11
.
A gravidade da asma definida a partir de sintomas e de achados de funo pulmonar (Tabela 1).
TabeIa 1 - CIassificao da Gravidade da Asma
1
Classificar pelo critrio de maior gravidade. Adaptado de: V Diretrizes Brasileiras para o Manejo da
Asma, 2006
1
.
Manifestaes
clnicas
1. Gravidade
ntermitente Persistente leve Persistente moderada
Persistente
grave
Sintomas
2x/semana ou
menos
Mais de 2x/
semana, mas no
diariamente
Dirios
Dirios ou
contnuos
Despertares
noturnos
2x/semana ou
menos
3-4x/ms Mais de 1x/semana
Quase
dirios
Necessidade de
beta-2-agonista
adrenrgico para
alvio
2x/semana ou
menos
Menos de 2x/
semana
Dirios Diria
Limitao de
atividades
Nenhuma
Presente nas
exacerbaes
Presente nas
exacerbaes
Contnua
Exacerbaes
gual 1/ano ou
nenhuma/ano
gual ou mais de 2/
ano
gual ou mais de 2/ano
gual ou mais
de 2/ano
VEF ou PFE
gual ou maior de
80% do previsto
gual ou maior de
80% do previsto
60%-80% do previsto
gual ou
menor de
60% do
previsto
Variao VEF ou
1
PFE
Abaixo de 20% 20%-30% Acima de 30%
Acima de
30%
7:
A)
%
a
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com 5 ou mais anos de idade que
apresentarem sinais e sintomas compatveis com o diagnstico de asma, tendo sido excludas outras causas de
dispneia, sibilncia ou tosse recorrentes. A partir dos 5 anos de idade, a espirometria deve ser solicitada
sempre que possvel na avaliao inicial e, aps, periodicamente, para monitorizao clnica.
A adaptao para crianas de 2 a 5 anos pode ser realizada, conforme o item Casos Especiais: asma
em pr-escolares.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com pelo menos 1 dos seguintes critrios:
tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave;
predomnio de doena pulmonar obstrutiva crnica;
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos propostos.
7 CASOS ESPECIAIS
Asma em pr-escoIares (2 a 5 anos)
O fentipo de sibilncia associada a viroses tem carter geralmente transitrio, mas, em alguns casos,
pode se comportar com a mesma gravidade da asma persistente. Crianas com sibilncia frequente (ao menos
4 episdios no ano anterior) e pelo menos 1 fator de risco maior (pais com asma ou criana com dermatite
atpica) ou 2 menores (rinite alrgica, eosinofilia ou sibilncia na ausncia de infeces virais) so
consideradas de maior risco para o desenvolvimento de asma. Em pr-escolares de alto risco conforme estes
critrios, corticosteroides inalatrios melhoram os sintomas e reduzem as exacerbaes durante o tratamento,
mas no h comprovao de que o uso regular nesta faixa etria previna o desenvolvimento de asma no
futuro
11-13
. Os beta-2-agonistas adrenrgicos de longa ao (B2LA) no tm comprovao de eficcia e
segurana em pacientes com menos de 5 anos, de forma que seu uso no est recomendado. Especial
ateno deve ser dada tcnica inalatria, verificando-se a indicao de uso de mscaras acopladas a
espaadores.
Asma ocupacionaI
A anamnese deve incluir questes sobre exposio a agentes qumicos, fsicos e poeira orgnica a fim
de identificar possveis causas de asma ocupacional. O ambiente de trabalho pode desencadear ou agravar asma
preexistente. Parecer de especialista em Medicina do Trabalho pode ser til para melhor caracterizao das
exposies e definio de medidas visando reduzir os riscos ocupacionais. Do ponto de vista do tratamento
medicamentoso, corticosteroides inalatrios so tambm a primeira escolha para asma persistente relacionada
ocupao
2
.
Asma em gestantes
Em cerca de um tero das mulheres asmticas ocorre piora dos sintomas na gestao. O tratamento da
asma na gestao segue os mesmos princpios gerais, sendo os medicamentos convencionais
(broncodilatadores beta-2-agonistas adrenrgicos e corticosteroides) considerados seguros. Os corticosteroides
inalatrios so a primeira escolha para o tratamento da asma persistente tambm em gestantes
1,2,14
.
8 TRATAMENTO
8.1 TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO
A educao do paciente parte fundamental da teraputica da asma e deve integrar todas as fases do
atendimento ambulatorial e hospitalar. Devem-se levar em conta aspectos culturais, informaes sobre a
doena, incluindo medidas para reduo da exposio aos fatores desencadeantes, e adoo de plano de auto-
cuidado baseado na identificao precoce dos sintomas
1,15,16
.
Em todos os casos, recomenda-se a reduo da exposio a fatores desencadeantes, incluindo
alrgenos/ irritantes respiratrios (tabagismo) e medicamentos. A cada consulta, o paciente deve receber
orientaes sobre autocuidado, plano escrito para crises e agendamento para reconsulta conforme a
gravidade apresentada
(Tabelas 2 e 3).
7;
A)%
a
8.2 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Tratamento medicamentoso iniciaI
A base do tratamento medicamentoso da asma persistente, em consonncia com o
conhecimento atual da fisiopatologia, o uso continuado de medicamentos com ao anti-
inflamatria, tambm chamados controladores, sendo corticosteroides inalatrios os principais
deles. Aos controladores se associam medicamentos de alvio, com efeito broncodilatador. A via
inalatria sempre preferida, para o que se faz necessrio o treinamento dos pacientes quanto
utilizao correta de dispositivos inalatrios. O ajuste da teraputica deve visar o uso das menores
doses necessrias para a obteno do controle da doena, com isso reduzindo o potencial de efeitos
adversos e os custos
1,2
.
A conduta inicial para o paciente sem tratamento adequado prvio considera a gravidade da
doena (Tabela 1), definida a partir do perfil de sintomas atual, histrico clnico e avaliao funcional.
Na asma intermitente, o tratamento medicamentoso direcionado para o alvio imediato dos
eventuais sintomas decorrentes de obstruo, indicando-se broncodilatadores de curta ao (BCA)
para uso conforme a necessidade
17
.
Na asma persistente, o tratamento medicamentoso volta-se para a supresso da inflamao.
Para isso so usados medicamentos ditos controladores, sendo os corticosteroides inalatrios os
melhores avaliados e com maior evidncia de benefcio para esse fim, tanto em adultos como em
crianas. O uso regular de corticosteroide inalatrio eficaz para a reduo de sintomas e
exacerbaes, bem como para a melhora da funo pulmonar. Os BCAs so indicados para
sintomas agudos, conforme a demanda. Casos no adequadamente controlados com a teraputica
inicial podem necessitar de associao de medicamentos
1, 18,19
.
Nas crises moderadas e graves, alm de BCA, recomenda-se um curso de corticoterapia oral
para a obteno do estado de controle e seguimento da teraputica anti-inflamatria com
corticosteroide inalatrio
20
. ndicao de atendimento hospitalar feita com base na avaliao de
gravidade e perfil de
risco
1,2,19
.
A)
%
a
7>
TabeIa 2 - Tratamento da Asma Conduta IniciaI em AduItos e AdoIescentes sem Tratamento ReguIar
Prvio Adequado para a Gravidade
Classificao inicial
da gravidade Conduta medicamentosa Conduta no medicamentosa
ntermitente
Beta-2-agonista adrenrgico de curta
ao (B2CA) para alvio conforme
necessidade.
Treinar tcnica inalatria.
Prescrever aerocmaras conforme adequado;
considerar espaadores artesanais.
Explicar sinais de alerta (sintomas de piora, aumento
do uso de medicamento de alvio).
Dar ateno para efeitos adversos; informar doses
mximas dirias.
Fornecer programa escrito de autocuidado/plano para
crises.
Persistente
Leve
Corticosteroide inalatrio (C) em dose
mdia mais B2CA para alvio
conforme demanda.
Todas as acima.
Reforar necessidade de uso regular dirio de
medicamento controlador.
Moderada
C em doses mdia a alta associado
a
B2CA para alvio conforme demanda
Todas as acima mais insero em Programa de
Educao em Asma (PEA) em servio especializado.
ndicar acompanhamento com especialista
(pneumologista ou, em casos de asma alrgica,
alergologista).
Grave
C em dose alta. Para alvio: B2CA.
Se clinicamente estvel, associar
B2LA
1-2 x/dia.
Se crise aguda ou instabilidade clnica,
considerar curso de corticosteroide
oral (aproximadamente 7 dias).
Associar B2LA caso o controle volte
a se deteriorar com a suspenso do
corticosteroide oral, assegurando-
se o uso contnuo de corticoterapia
inalatria em dose adequada.
Todos as acima.
Reavaliao mdica em 3-4 semanas.
Exacerbao Corticoterapia oral associada a
broncodilatadores de curta ao;
B2LA no devem ser usados para
tratar crises com sinais de gravidade.
Avaliar sinais de gravidade e indicao de
atendimento hospitalar.
Tratamento de manuteno
A classificao de gravidade avaliada em uma consulta inicial pode ser modificada durante o
acompanhamento, aps a introduo de medidas teraputicas. O conceito de controle leva em conta a
evoluo clnica e o tratamento necessrio para remisso e estabilizao dos sinais e sintomas
2,21,22
.
A asma dita controlada quando todos os seguintes so observados:
- no h sintomas dirios (ou 2 ou menos/semana);
- no h limitaes para atividades dirias (inclusive exerccios);
- no h sintomas noturnos ou despertares decorrentes de asma;
- no h necessidade de uso de medicamentos de alvio;
- no ocorrem exacerbaes;
- a funo pulmonar normal ou quase normal.
O controle avaliado a cada retorno do paciente. Na ausncia de controle, devem ser considerados m
:.
A)%
a
adeso, inadequao da tcnica inalatria, presena de fatores agravantes, falta de
percepo/ateno a sintomas ou mesmo diagnstico equivocado. A m adeso foi apontada em
estudo brasileiro como o principal fator contribuinte para a falta de controle de asmticos graves,
estando presente em 68% dos casos no controlados
10
. A percepo de sintomas pelo paciente deve
ser avaliada e discutida, pois tem efeito na adeso e na implementao de planos de autocuidado.
Tambm a tcnica de uso de dispositivos inalatrios, bem como a devida utilizao de aerocmaras
ou espaadores, quando indicados, so essenciais para o sucesso teraputico. Assim, a tcnica
inalatria deve ser revista a cada retorno e ajustada sempre que necessrio
22
.
Aps a anlise de causas da falta do controle, julgando-se adequado proceder ao incremento
da teraputica, deve-se faz-lo considerando as recomendaes apresentadas na Tabela 3.
TabeIa 3 - Tratamento de Manuteno Baseado no Grau de ControIe
Avaliao do
controle
Conduta medicamentosa Conduta no medicamentosa
Asma
controlada
Manter o tratamento, considerar a reduo
gradual aps a estabilizao clnica e funcional
por pelo menos 3-6 meses, iniciando-se
pelos ltimos medicamentos introduzidos. Se
corticosteroide inalatrio (C) associado com
beta-2-agonista adrenrgico de longa ao
(B2LA)
a
, reduzir a dose deste, se possvel at
passar para C isolado; se C em dose
elevada, reduzir para dose mdia.
Reforar aspectos de educao em
asma.
Monitorizar funo pulmonar
anualmente.*
Parci al mente
controlada
ou no
controlada
Excludos fatores de descompensao
potencialmente tratveis com medidas
especficas isoladas (m adeso/m tcnica
inalatria, iatrogenia, exposio a fatores
desencadeantes, etc.), aumentar a dose dos
medicamentos controladores da seguinte
forma:
- se C isolado prvio, inicialmente considerar
aumento isolado de dose at faixa mdia-
alta, especialmente em crianas at 5 anos*,
ou na presena de sinais de elevada hiper-
responsividade brnquica; adicionar B2LA 1-2
x/dia;
- se C associada a B2LA em esquema fixo e
em doses adequadas, adicionar B2LA tambm
para alvio
a
, e considerar corticoterapia oral em
dose mnima efetiva at o controle.
Revisar adeso, tcnica inalatria e
tolerncia ao tratamento.
dentificar e tratar fatores
desencadeantes ou agravantes.
Antes de cada modificao
teraputica, avaliar qualidade de
vida e relao risco-benefcio.
nserir em PEA.
Excluir outros diagnsticos.
b
.
Monitorizar efeitos adversos
c
.
Considerar acompanhamento
psicolgico e fisioterapia respiratria.
Na falta de controle durante 6
meses com teraputica otimizada,
encaminhar para servio
especializado.
Exacerbao
Condutas apropriadas para a ocorrncia:
corticoterapia oral e broncodilatador de curta
ao.
Avaliar sinais de gravidade e
indicao de internao hospitalar.
Reforar aspectos de educao em
asma.
b
.
Agendar reconsulta na alta.
* Ver Casos speciais J Asma em prK4escolares; a. B2LA para alvio (adultos): 6 mcg de formoterol,
no ultrapassando 40 mcg /dia. b. VEF ;PFE; b. Espirometria no mnimo anualmente; considerar
tambm medir o pico de fluxo expiratrio matinal na asma grave; c. avaliao oftalmolgica, glicemia
e osteoporose em caso de uso de corticoterapia sistmica prolongada; em crianas: monitorizar o
crescimento. Adaptado de: Global nitiative for Asthma, 2008
1
.
:/
1
A)
%
a
Em adultos, a adio de broncodilatador beta-2-agonista adrenrgico de longa ao (B2LA) como
segundo medicamento controlador (segunda linha) produz melhora mais rpida da funo pulmonar em
pacientes com asma moderada no adequadamente controlada com doses !ai3as a mdias de C do que a
duplicao da dose deste. O formoterol pode ser usado tambm para alvio, respeitada a dose mxima diria e
assegurado o uso contnuo de corticoterapia inalatria.
A adaptao do paciente ao dispositivo inalatrio tambm determinante para a adeso e efetividade
teraputica. Aps cada modificao no esquema, o controle obtido deve ser reavaliado em 4 a 6 semanas. A
cada etapa, devem ser reavaliados o tipo, as doses, a eficcia e a tolerabilidade dos medicamentos prescritos
anteriormente.
Obtido o controle por mais de 3 meses (ou 6 meses, em casos graves), procede-se reduo lenta
e gradual das doses e dos medicamentos (reduzir primeiro os broncodilatadores e por ltimo a dose do C),
mantendo-se o tratamento mnimo necessrio para o controle
2
. Na falta de controle aps todos estes passos,
devem ser considerados um curso de corticoterapia oral e encaminhamento do paciente a um especialista. Os
casos com falta de controle aps 6 meses de teraputica otimizada ou com efeitos adversos que necessitem de
modificao do tratamento devem ser direcionados para servio especializado no tratamento de asma
23-26
.
A seguir sero descritas as caractersticas dos medicamentos controladores e de alvio.
A) Medicamentos ControIadores
Corticosteroides inaIatrios (CI)
Os Cs so os mais eficazes anti-inflamatrios para tratar asma crnica sintomtica em adultos e
crianas
27
. Estudos avaliando sua eficcia comparativamente com antileucotrienos na asma crnica em adultos
e crianas, mostraram sua superioridade na melhora da funo pulmonar e da qualidade de vida, reduo de
sintomas diurnos e noturnos e necessidade de broncodilatadores de alvio
28, 29
.
O benefcio dos Cs na asma considerado um efeito de classe. A curva de dose-resposta dos C na
asma apresenta um plat acima do qual incrementos na dose no resultam em melhora clnica ou funcional.
Este plat no ocorre para efeitos adversos sistmicos. O ndice teraputico comea a declinar a partir de um
limiar de doses equivalentes a 400 mcg/dia de budesonida em crianas e a 800-1.000 mcg/dia de budesonida
ou beclometasona e a 500 a 1.000 mcg/dia de fluticasona em adultos
30-32
. A deposio pulmonar dos
corticosteroides influenciada pelo dispositivo inalatrio utilizado, pela tcnica inalatria, pelo tipo de
propelente (no caso dos aerossis) e pelo tipo de corticosteroide. Pacientes com asma grave podem ter
menor deposio pulmonar decorrente de obstruo de vias areas inferiores. Essa deposio o principal
determinante da biodisponibilidade sistmica do frmaco, pois a absoro diretamente a partir do tecido
pulmonar no sofre metabolismo heptico de primeira passagem
33
. Assim sendo, no h evidncia
demonstrando superioridade de eficcia ou segurana da fluticasona em relao s alternativas j disponveis
(beclometasona e budesonida). Maior potncia relativa no sinnimo de maior eficcia clnica, havendo
evidncias de bom nvel de que em doses equipotentes os corticosterides inalatrios so igualmente eficazes
no controle da asma. H evidncias de que a fluticasona tem maior risco de toxicidade (supresso adrenal)
em relao a beclometasona e budesonida. A duplicidade teraputica nas listas de medicamentos
considerada pouco racional, tendo sido selecionados dois representantes da classe, com efetividade clnica
comprovada em todas as situaes clnicas. O corticide de alta potncia escolhido a budesonida, pois
tambm permite dose nica diria em asma leve, tem baixa biodisponibilidade sistmica e o corticide
inalatrio mais estudado em gestantes.
Corticosteroides sistmicos (CS)
Ao contrLrio dos casos de asma le$e% pacientes com asma /ra$e "reMuentemente necessitam de cursos
de corticoterapia sistmica e% em muitos casos% a adiNOo de corticosteroide oral se "az necessLria para
o!tenNOo de melhor controle. Corticosteroides por $ia oral% usados por curto perodo% podem tam!Km ser
e"eti$os no tratamento de crises de rinite alKr/ica com intenso !loMueio nasal. Hs C6s sistmicos mais usados
sOo prednisona e prednisolona% os Muais apresentam meia4$ida intermediLria e menor potencial para e"eitos
ad$ersos
<%?B
.
Beta-2-agonistas adrenrgicos de Ionga ao (B2LA)
Salmeterol e formoterol so agonistas dos receptores beta-2 adrenrgicos, cujo efeito broncodilatador
persiste por at 12 horas. Salmeterol o mais seletivo de todos os beta-2-agonistas, dado ser o menos potente
:&
A)%
a
na estimulao dos receptores beta-1 cardacos. Demora cerca de 20 minutos para iniciar a ao, no
sendo usado no tratamento de dispneia aguda. H evidncias de que a associao de um B2LA de
longa ao a um corticosteroide inalatrio leva a um melhor controle dos sintomas na asma
persistente do que a duplicao da dose do corticosteroide em pacientes mal controlados com
corticoterapia inalatria em baixa ou mdia doses
18,35-38
.
O maior volume de evidncias em relao ao benefcio dos B2LA na asma se origina de
estudos que avaliaram seu desempenho como teraputica de adio em pacientes ambulatoriais,
clinicamente estveis, sem controle sintomtico adequado com a teraputica anterior (principalmente
corticosteroide inalatrio em dose baixa a mdia). Assim, no se recomenda associar B2LA ao
corticosteroide inalatrio como teraputica de primeira linha em pacientes portadores de asma
persistente leve a moderada virgens de tratamento com C
39
.
Em asmticos no controlados com corticosteroide inalatrio, a adio de um B2LA mostrou-se
mais eficaz do que a adio de inibidor de leucotrieno
40
. Em adultos, formoterol mostrou-se efetivo
quando utilizado tambm para alvio de sintomas, em esquema conforme necessidade, no tratamento
ambulatorial de manuteno de asma persistente
41-43
.
Estudos recentes apontam para maior risco de bito de pacientes em uso de B2LA na asma,
sendo que agncias internacionais de farmacovigilncia tm lanado repetidos alertas sobre o risco
de aumento de gravidade das crises nos tratados com B2LA, especialmente naqueles sem
corticoterapia inalatria associada. sso refora a importncia da indicao judiciosa do
medicamento
44,45
.
B) Medicamentos de AIvio
Beta-2-agonistas adrenrgicos de curta ao (B2CA)
Os beta-2 adrenrgicos de curta ao so os frmacos de escolha para a reverso de
broncoespasmo em crises de asma em adultos e crianas. Quando administrados por aerossol ou
nebulizao, levam broncodilatao de incio rpido, em 1-5 minutos, e o efeito teraputico perdura
por 2-6 horas. O uso de inaladores dosimtricos exige tcnica inalatria adequada, que depende de
coordenao da respirao com o disparo e prev perodo de apneia de 10 segundos aps a
inalao. Dificuldades na execuo da tcnica so muito comuns; no entanto podem ser sobrepujadas
em praticamente todos os casos, acoplando-se ao dispositivo uma aerocmara de grande volume (em
adultos 500-750 ml; em crianas com menos de 4 anos, cerca de 200 ml), permitindo inalao em
volume corrente, isto , sem necessidade de esforo ventilatrio
1, 2, 46
.
O objetivo do tratamento da asma a melhora da qualidade de vida, obtida pelo controle dos
sintomas e a melhora ou estabilizao da funo pulmonar, o que pode ser atingido na maior parte
dos casos, devendo o tratamento incluir medidas no medicamentosas (medidas educativas, controle
de fatores desencadeantes/agravantes), prescritas em todos os casos, e farmacoterapia, conforme
indicado.
8.3 FRMACOS
Beclometasona: cpsula inalante ou p inalante de 50 mg, 200 mg e 400 mcg e spray de 50
mg e 250 mg
Budesonida: cpsula inalante de 200 mg e 400 mg e p inalante ou aerossol bucal de 200 mg
Fenoterol: aerossol de 100 mg
Formoterol: cpsula ou p inalante de 12 g
Formoterol associado a budesonida: cpsula ou p inalante de 12 mg /400 mg e de
6 mcg /200 mg
Salbutamol: aerossol de 100 mcg e soluo inalante de 5 mg/ml
Salmeterol: aerossol bucal ou p inalante de 50 mg
Prednisona: comprimidos de 5 mg e de 20 mg
Prednisolona: soluo oral de fosfato sdico de prednisolona 4,02 mg/ml (equivalente a 3,0
mg de prednisolona por ml)
A)
%
a
:2
A) Medicamentos ControIadores
Corticosteroides inaIatrios (CI)
As "ai3as de doses diLrias por "Lrmaco estOo apresentadas na Ta!ela B. *a maioria dos casos% doses
!ai3as a mKdias em esMuema de administraNOo Pnica diLria sOo su"icientes para o!tenNOo e manutenNOo do
controle
BQ
. *o tratamento inicial da asma persistente le$e a moderada% doses mKdias a altas de$em ser
empre/adas% podendo !udesonida ser administrada em dose Pnica diLria na asma le$e. *o tratamento inicial da
asma persistente /ra$e% especialmente se hL e$idncia de intensa responsi$idade !rRnMuica% recomendam4se
doses mKdias a altas de corticosteroide inalatSrio% sendo em adultos o eMui$alente ou superior a @CC49.<CC mc/
Gdia de !udesonida e% em menores de 9< anos% a metade dessa dose. Todos os "Lrmacos de$em ser usados
ao menos duas $ezes ao dia na asma moderada e /ra$e
9%<
.
Recomenda4se a administraNOo de CI em aerossol dosimKtrico com espaNador% a "im de reduzir a
deposiNOo oral e otimizar a inalaNOo de partculas de tamanho adeMuado. m pacientes com o!struNOo
moderada a /ra$e% pode ser Ptil administrar um !roncodilatador de rLpido incio de aNOo =49C minutos antes de
usar o corticosteroide inalatSrio. TitulaNOo para a menor dose e"eti$a de$e ser realizada apSs atin/ido o estado
de controle e o!tida esta!ilizaNOo por ?4> meses. Geralmente% sOo necessLrias B semanas de uso contnuo
para Mue se alcance o melhor e"eito com determinada dose de CI.
TabeIa 4 - Doses Dirias Equipotentes de GIicocorticosteroides InaIatrios
1
Frmaco
Dose mnima diria
(em mcg)
Dose mdia diria
(em mcg)
Dose mxima diria
(em mcg)
Beclometasona 200 500 Mais de 500 1.000 Mais de 1.000 2.000
Budesonida* 200 400 Mais de 400 800 Mais de 800 1.600
Comparaes baseadas em dados de eficcia.
Pacientes considerados para receber altas doses dirias, exceto para perodos curtos, devem ser
encaminhados a especialista para avaliao de combinaes alternativas de controle. Doses mximas esto
associadas com aumento do risco de efeitos adversos sistmicos quando em uso prolongado.
* Em casos de asma leve, pode ser usada em dose nica diria.
Adaptado de: Glo!al 6trate/. "or Asthma (ana/ement and Pre$ention, Global nitiative for Asthma (GNA)
2009
1,48
.
Corticosteroides sistmicos (CS)
Para tratamento das crises, a dose de prednisona para adultos de 40-60 mg/dia; para crianas,
recomendam-se 1-2 mg/kg/dia de prednisolona. Quando indicado para crises, o corticosteroide deve ser
iniciado prontamente, podendo a dose diria ser dividida em 2 a 3 tomadas. Corticosteroides orais, quando em
uso prolongado, devem ser tomados preferencialmente pela manh. Crianas com 40 kg ou mais seguem a
mesma posologia do adultos
1,2
. No h necessidade de reduo escalonada se o uso for por at 7 dias.
Beta-2-agonistas adrenrgicos de Ionga ao (B2LA)
Salmeterol est disponvel em apresentao isolada em spra. e p inalante. Formoterol est disponvel
como p inalante isolado ou em associao (budesonida ou beclometasona). A dose padro de salmeterol para
tratamento de manuteno para adultos de 50 mcg por via inalatria, 2 vezes ao dia, enquanto a do
formoterol 12-24 mcg, 2 vezes ao dia.
No se recomenda o tratamento contnuo da asma persistente com beta-2-agonistas de longa ao
isolados, isto , sem corticoterapia inalatria associada.
B) Medicamentos de AIvio
Beta-2-agonistas adrenrgicos de curta ao (B2CA)
Para alvio de broncoespasmo agudo, devem ser utilizados 100-200 mcg (1-2 jatos), a cada 20 minutos,
em 1 ou 2 doses. Para preveno de broncoespasmo no exerccio (adultos) ou exposio inevitvel a alrgeno,
recomendam-se 200 mcg antes da exposio. Em exacerbaes de moderadas a graves, recomendam-se 4
jatos (400 mcg; aerossol dosado com aerocmara) de salbutamol (ou equivalente) a cada 10 minutos, ou 8
jatos
:5
A)%
a
a cada 20 minutos, por at 4 horas; aps, a cada 1 a 4 horas conforme necessrio. Alternativamente,
pode ser realizada nebulizao com 2,5-5 mg a cada 20 minutos por 3 doses ou 2,5-10 mg a cada
uma a 4 horas, conforme evoluo. Em crianas, a nebulizao pode ser realizada com 22, 5-30 mcg
(at 9 jatos por dose, aerossol com aerocmara) ou 0,15 mg/kg (mximo 5 mg) a cada 20 minutos e,
aps, conforme reavaliao clnica. Esquemas de tratamento de crises moderadas a graves devem
ser usados sob superviso mdica
46
.
Dispositivos inaIatrios
Medicamentos inalatrios para o tratamento da asma esto disponveis no mercado em vrias
apresentaes, incluindo solues para nebulizao (corticosteroides e broncodilatadores de curta
ao) e dispositivos dosimtricos. Estes incluem os aerossis pressurizados e os inaladores de p
seco e so considerados de escolha no tratamento da asma, dadas as vantagens sobre a nebulizao
no que se refere ao potencial para efeitos adversos, facilidade de higienizao e portabilidade, entre
outros. A escolha do inalador deve levar em conta a idade, a adaptao do paciente e os custos
33
.
Os aerossis pressurizados (spra.s) so os inaladores dosimetrados mais usados. Contm na
sua formulao um propelente, tradicionalmente o CFC, que recentemente vem sendo substitudo
pelo HFA, conforme resolues do Protocolo de Montreal para reduo de danos camada de
oznio. At janeiro de 2011, todos os inaladores pressurizados devero ser comercializados no Brasil
com propelente HFA. Algumas formulaes com HFA (soluo) ocasionam aumento da deposio
pulmonar do frmaco, sendo necessria a reduo de dose na mudana de dispositivo. A utilizao
de inaladores HFA no descarta a necessidade de espaadores, especialmente quando so usadas
doses mdias e altas de corticosteroides
49
.
O uso de um dispositivo nico associando corticosteroide e broncodilatador de longa ao tem
a desvantagem de dificultar a titulao de dose de cada componente isoladamente.
naladores de p so acionados pela inspirao. No so recomendados para crianas com
menos de 6 anos nem para casos com sinais de insuficincia ventilatria aguda grave, pois exigem
fluxo inspiratrio mnimo (geralmente acima de 60 l/min) para disparo do mecanismo e desagregao
das partculas do frmaco. Proporcionam deposio pulmonar semelhante dos aerossis
dosimtricos, quando estes so usados com aerocmara, de forma que uma equivalncia de dose 1:1
pode ser utilizada na mudana de dispositivo, preservado o mesmo frmaco
33
.
Ciclesonida apresenta maior custo e no demonstrou benefcio clinicamente significativo em
termos de eficcia e segurana em relao s alternativas anteriormente disponveis, sendo o
principal benefcio a reduo de efeitos adversos locais. No entanto, no dispensa o uso de
espaadores.
nibidores de leucotrienos so menos eficazes e mais onerosos do que corticosteroides
inalatrios no controle da asma; portanto seu uso no est recomendado.
A durao do tratamento da asma imprevisvel. Recomenda-se o ajuste do medicamento
preventivo para dose mnima efetiva conforme o estado de controle e os resultados de provas da
funo pulmonar.
So esperados controle dos sintomas, melhora da qualidade de vida, normalizao ou
estabilizao da funo pulmonar, reduo do absentesmo escolar e ao trabalho e reduo da
utilizao de servios de sade.
9 MONITORIZAO
O mximo efeito teraputico da corticoterapia inalatria ocorre aps 4-6 semanas de uso
regular. Pacientes com asma devem ser reavaliados a cada 1-6 meses, conforme o estado de
controle. A cada retorno, devem-se avaliar a adeso e a tolerncia ao tratamento, a ocorrncia de
sintomas e a funo pulmonar. Recomenda-se a realizao de espirometria a cada ano, para avaliar a
manuteno da funo pulmonar; porm asmticos graves necessitam de avaliaes de funo
pulmonar mais frequentes, pelo menos semestralmente
1,2
. A necessidade de aumento do uso de
medicamentos de
A)
%
a
:6
alvio e de cursos repetidos ou contnuos de corticoterapia oral indica deteriorao do controle da asma,
devendo tais situaes ser identificadas nas consultas de acompanhamento.
Aspectos de educao sobre a asma e habilidades de autocuidado devem ser reforados a cada
oportunidade. Asmticos graves ou com dificuldade de controle da doena devem ter acompanhamento por
especialista (pneumologista de adultos ou peditrico).
9.1 EFEITOS ADVERSOS
Corticosteroides inaIatrios
Os efeitos adversos locais da corticoterapia inalatria so relacionados a doses, durao do uso e tipo de
dispositivo inalatrio. A Tabela 5 apresenta os principais efeitos adversos e as respectivas medidas preventivas.
TabeIa 5 - Efeitos Adversos Locais de Corticosteroides InaIatrios
Efeito adverso Preveno e cuidado Observaes
Candidase oral Usar aerocmara; lavar a boca. Placas esbranquiadas dolorosas.
Rouquido
Revisar a dose, usar inaladores de
p.
Decorrente de miopatia dos msculos da laringe;
dependente de dose; no prevenvel por espaador.
Tosse
Usar aerocmara; considerar
inalador de p.
Mais frequente com aerossol dosimtrico (propelente)
ou inaladores com excipiente lactose. Avaliar
broncoespasmo.
Efeito "reon Usar aerocmara e inalador de p. Relacionado ao propelente.
rritao na
garganta
Usar aerocmara; considerar
dispositivo de p.
Avaliar possibilidade de candidase.
O risco de efeitos adversos sistmicos (supresso do eixo hipfise-suprarrenal, hiperglicemia, estrias,
prpura, acne, catarata, hipertenso arterial sistmica, retardo de crescimento em crianas) aumenta com a
dose e o tempo de uso. Os dados disponveis sugerem que doses menores de 400 mcg /dia para crianas e
menores de 800 mcg/dia de budesonida para adultos so consideradas seguras ou de pouco risco para
supresso do eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal. Em mulheres ps-menopusicas, especialmente se usadas
doses maiores de
800 mcg/dia de budesonida, medidas medicamentosas devem ser consideradas para preveno de
osteoporose (ver protocolo do Ministrio da Sade). H evidncias de que, apesar de reduo transitria na
velocidade de crescimento, a altura final de crianas asmticas tratadas por longos perodos com
corticosteroide inalatrio no resta comprometida.
Corticosteroides sistmicos
Efeitos adversos so proporcionais dose e ao tempo de uso, e incluem hipertenso, hiperglicemia,
ganho de peso, prpura, alteraes do estado mental, depresso, miopatia, supresso adrenal, osteoporose,
estrias, fragilidade capilar, telangectasias, acne, leucocitose, glaucoma, catarata subcapsular, tuberculose e
estrongiloidase sistmica. Suspenso abrupta aps uso prolongado (mais de 3 semanas) de doses superiores
s fisiolgicas (cerca de 7,5 mg de prednisolona ou equivalente) pode levar a insuficincia adrenal,
caracterizada por fraqueza, hipopotassemia, hipotenso, dor abdominal e risco de morte
50
. Se indicada
corticoterapia oral crnica, sequelas radiolgicas de tuberculose e risco de reativao devem ser avaliados.
Em tratamentos de at 3 semanas, com doses de at 40 mg/dia (adultos), a suspenso abrupta acarreta
baixo risco de insuficincia adrenal, mas pacientes que recebem cursos repetidos de corticosteroides devem
ser adequadamente avaliados quanto ao esquema de suspenso. Se a durao for superior a 3 semanas, a
reduo deve ser gradual at a dose equivalente a 7,5 mg/dia de prednisolona. A partir da, a reduo deve ser
mais lenta a fim de permitir a recuperao da funo adrenal. Em situaes de doena aguda ou trauma grave,
considerados de risco para o desenvolvimento do quadro, recomenda-se a administrao de dose de estresse
de corticosteroides
21
.
Pacientes em uso crnico devem ser avaliados periodicamente para o risco de osteoporose, conforme o
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas estabelecido pelo Ministrio da Sade.
:7
A)%
a
BroncodiIatadores de curta ao
Os efeitos mais comuns so tremores, cefaleia e taquicardia. Os mais incomuns incluem
palpitaes, cibras e irritao na boca e na garganta. Um efeito raro hipopotassemia. Os muito
raros incluem arritmias cardacas, broncoespasmo paradoxal, angioedema, urticria ou outras reaes
de hipersensibilidade
50
.
BroncodiIatadores de Ionga ao
Os efeitos adversos comuns do salmeterol (1%-10% dos casos) so tremores, cefaleia,
palpitaes, cibras. Os incomuns so rash e taquicardia. So efeitos muito raros reaes
anafilticas, hiperglicemia, artralgias, arritmias cardacas, incluindo fibrilao atrial, taquicardia
ventricular e extrassstoles, irritao orofarngea e broncoespasmo paradoxal. Tremor e cefaleia
tendem a ser transitrios e melhorar com a continuidade do tratamento. O tremor, assim como a
taquicardia, mais comum se as doses forem superiores a 50 g 2 vezes ao dia.
Os efeitos adversos comuns do formoterol (1%-10% dos casos) so tremores, cefaleia,
palpitaes, cimbras. Os incomuns so broncoespasmo, irritao da garganta, taquicardia, edema
perifrico, tontura, alterao de paladar, distrbios psiquitricos. So muito raras reaes de
hipersensibilidade, nusea, hiperglicemia, hipopotassemia artralgias e arritmias cardacas, incluindo
fibrilao atrial, taquicardia ventricular e extrassstoles.
10 MONITORIZAO
durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Pacientes com asma parcialmente controlada, no controlada ou exacerbada devem consultar
especialista e, especialmente os casos das duas ltimas condies, ser atendidos em servios
especializados em Pneumologia, para adequado diagnstico, e incluso no protocolo de tratamento.
Ressalta-se a importncia da monitorizao do tratamento destes pacientes pela morbidade
associada doena e necessidade de controle dos efeitos adversos dos medicamentos. Avaliao
contnua da adeso e da resposta ao tratamento deve ser realizada por equipe multidisciplinar. A
realizao de exames conforme indicados em Critrios de ncluso no Protocolo fundamental
para dispensao dos medicamentos. Recomenda-se adoo de taxa de dispensao mensal de
corticoterapia inalatria/pacientes cadastrados como indicador de eficincia.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos,
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
::
A)
%
a
BecIometasona, Budesonida, FenoteroI, FormoteroI,
SaIbutamoI e SaImeteroI
Eu, (nome do(a) paciente), declaro
ter sido informada claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de becIometasona, budesonida, fenoteroI, formoteroI, saIbutamoI e saImeteroI,
indicados para o tratamento da asma.
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
as seguintes melhoras:
- controle dos sintomas;
- melhora da qualidade de vida;
- normalizao ou estabilizao da funo pulmonar.
adversos e riscos do uso destes medicamentos:
- os riscos na gravidez e na amamentao ainda no so bem conhecidos; portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
- efeitos adversos da beclometasona e budesonida: problemas na fala (reversveis com a suspenso
do tratamento), infeces na boca (candidase), boca seca, alterao do paladar, irritao na garganta, tosse,
infeces urinrias, inchao, cansao, alergias de pele, palpitao, taquicardia, dor abdominal, vertigem,
tontura, ganho de peso; efeitos adversos mais raros: nuseas, vmitos, coceira, problemas na viso, agitao,
depresso, insnia, faringite, sinusite, alterao do ciclo menstrual, diarreia ou constipao, febre, dores de
cabea, infeces virais, reduo da velocidade do crescimento em crianas, aumento dos nveis de glicose no
sangue, reaes de hipersensibilidade, sangramento anal e osteoporose (em caso de tratamento longo);
- efeitos adversos do fenoterol, formoterol, salbutamol e salmeterol: ansiedade, agitao, insnia,
nuseas, vmitos, dores abdominais, priso de ventre, tonturas, dores de cabea, diminuio dos nveis de
potssio no sangue, tremores, palpitaes, tosse, respirao curta, alergias de pele, alterao do paladar,
secura da boca, dor muscular, reaes alrgicas de pele, problemas no corao, aumento ou diminuio
intensa da presso arterial, inchao dos ps e mos, cansao, infeces do trato respiratrio, falta de ar,
insnia, depresso, dor de dente, alterao do ciclo menstrual e problemas de viso;
- o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
outros medicamentos.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-
me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
O meu tratamento constar de um ou mais dos seguintes medicamentos:
o beclometasona
o budesonida
o
fenoter
ol o
formoterol o
salbutamol o
salmeterol
:;
A)%
a
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
:>
A)
%
a
Asma
Paciente com diagnstico de asma
(indivduos maiores do que 5 anos de idade)
Critrios de incIuso
espirometria compatvel com limitao ao fluxo areo
do tipo obstrutivo, com reversibilidade atual ou
histrica demonstrada pela significativa resposta ao
uso do broncodilatador, ou
hiperresponsividade brnquica demonstrada por
teste de broncoprovocao
Classificar a asma de acordo com a
gravidade
Critrios de excIuso
tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de
abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave.
predomnio de doena pulmonar obstrutiva crnica.
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos
descritos.
Intermitente
Persistente
Ieve
Persistente
moderada
Persistente
grave
B2CA para
alvio
conforme
necessidade
MNF
aquelas
recomendadas para
todos os pacientes
C dose mdia
B2CA para alvio
conforme
demanda
MNF
reforar necessidade
de uso dirio do C
C dose mdia
B2CA para alvio
conforme
demanda
MNF
todas as anteriores
insero em
Programa de
Educao em Asma
em servio
C dose alta
B2CA para alvio
conforme demanda
B2LA 1-2 vezes ao
dia quando estvel
Corticoide sistmico
por 7 dias se crise
aguda ou
instabilizao
MNF para todos os pacientes
treinar tcnica inalatria
prescrever aerocmaras (considerar espaadores
artesanais)
explicar sinais de alerta (piora dos sintomas ee/ou
aumento do uso de B2CA)
ateno para efeitos adversos e orientar doses
mximas dirias
fornecer por escrito programa de auto-cuidado e
especializado
iniciar
acompanhamento
com pneumologista
MNF
todas as anteriores
reavaliao mdica em
3-4 semanas
plano para crises
Resposta a broncodiIatador
aumento do VEF1 de 7% em relao ao valor
previsto e 200 mL em valor absoluto, aps
inalao de B2CA
Abreviaturas
B2CA: beta-2-agonista de curta ao
B2LA: beta-2-agonista de longa ao
CI: corticoide inalatrio
MNF: medidas no farmacolgicas
VEF1: volume expiratrio forado no primeiro
segundo
Casos Especiais
Pr-escoIares (entre 2 e 5 anos)
o diagnstico dar-se- pela evidncia de sibilncia
frequente (ao menos 4 episdios nos ltimos 12
meses) e pelo menos um fator de risco maior (pais
com asma ou criana com dermatite atpica) ou dois
fatores de risco menores (rinite alrgica, eosinofilia ou
sibilncia na ausncia de infeces virais)
nestes indivduos considerar o uso de corticides
inalatrios.
excepcionalmente poder-se- utilizar beta-2-agonistas
de longa ao, com reavaliao em 4-6 semanas.
;.
A)%
a
FIuxograma de Dispensao de BecIometasona, Budesonida,
FenoteroI, FormoteroI, SaIbutamoI e SaImeteroI.
Asma
FIuxograma de Dispensao de becIometasona, budesonida, fenoteroI, formoteroI,
saIbutamoI e saImeteroIAsma
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: J45.0, J45.1, J45.8
Exames:
espirometria (a partir dos 5 anos de idade)
teste de hiper-responsividade brnquica (se
necessrio - confirmao diagnstica se
espirometria normal)
Dose:
BecIometasona: 200-2.000 mcg/dia
Budesonida: 200-1.600 mcg/dia
FenoteroI: 100-1.600 mcg/dia
FormoteroI: 6-40 mcg/dia
SaIbutamoI: 100-800 mcg/dia
SaImeteroI: 50-200 mcg/dia
Orientar o
paciente.
CD-10, exames e dose
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No
Processo
deferido?
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
Exame necessrio para monitorizao:
Espirometria. Periodicidade: a cada ano.
tratamento ou cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
Sim
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
;/
A)
%
a
Asma
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.2 fumante?
o no
o sim g critrio de excluso, (exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental
ou doena psiquitrica grave)
2.3 Tem histria familiar de asma?
o no
o sim g qual o grau de parentesco?
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
;&
A)%
a
Espirometria
nicial 1
o
ano 2
o
ano 3
o
ano 4
o
ano
Data prevista
Data
Pico de fluxo expiratrio (PFE) ou
Volume expiratrio forado (VEF1)
3.1 Foi realizada espirometria (a cada ano)?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
3.2 Houve alterao significativa espirometria?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para reavaliao do tratamento
no g Dispensar
no g Dispensar
;2
A)
%
a
Data da
Entrevista
;5
A)%
a
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
;6
A)
%
a
BecIometasona, Budesonida, FenoteroI, FormoteroI, SaIbutamoI e SaImeteroI
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE ASMA.
1 DOENA
Doena inflamatria crnica das vias areas que leva a crises de falta de ar, devido ao inchao da
mucosa brnquica, excesso de produo de muco e a contrao da musculatura lisa das vias areas.
Outros sintomas incluem tosse, dor e chiado no peito e dificuldade para respirar. Podem piorar noite,
ao acordar, durante o exerccio, exposio a substncias irritantes (como poeira ou cheiros fortes),
mudanas climticas e at mesmo risos e choro intensos.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
(cozinha e banheiro).
Observe a apresentao e a dosagem do medicamento que voc retirou no SUS. Algumas vezes
podem vir 2 substncias associadas no mesmo medicamento.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. Pea orientaes ao mdico ou
farmacutico quanto ao modo de usar. A correta utilizao do medicamento responsvel pelo
sucesso do tratamento.
Alguns medicamentos vm com cpsulas para inalao. Elas devem ser inaladas e no engolidas.
Recomenda-se que, se voc estiver fazendo uso de corticosterides inalatrios, aps cada inalao de
medicamento, sejam feitos gargarejos com gua sem engolir. Esta medida diminui os efeitos adversos
em nvel local.
Em caso de esquecimento de uma dose, use a prxima dose assim que possvel.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
desagradveis, tais como irritao na garganta, infeces na boca, nuseas, vmitos, aumento da
frequncia dos batimentos do corao, coceiras, dificuldade para dormir.
;7
A)%
a
7 OUTRAS INFORMAES IMPORTANTES
O uso de espaadores acoplados aos aerossis dosimetrados (bombinhas) faz com que o
medicamento atue no local correto, diminuindo as chances de ocorrerem efeitos indesejveis.
Crianas com menos de 5 anos devem utilizar medicamentos atravs de nebulizao, visto
que ainda no tm coordenao para usar outro dispositivo.
No interrompa o tratamento sem o conhecimento do mdico.
Em caso de gravidez, comunique ao mdico imediatamente.
A realizao da espirometria garante uma correta avaliao sobre a evoluo da doena. Em
alguns casos, pode ser necessrio alterar a dose do medicamento ou suspend-lo.
- Exames: A espirometria deve ser pelo menos 1 vez ao ano.
9 EM CASO DE DVIDA
10 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
A)
%
a
;:
;;
Dia<ete) In)+1ido
Portaria SASBMS nD :/.C de /: de de3e%<ro de &./.
Como fontes de busca de artigos foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e
livros- texto de Medicina, sem restrio a data e a lnguas.
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 20/03/2010), utilizando-se as expresses "Dia!etes
Insipidus&[(esh] restringindo-se para artigos em humanos com os filtros "Practice Guideline&[ptyp],
+Guideline&[ptyp]% "Clinical Trial[ptyp], "(eta4Anal.sis[ptyp] e +Randomized Controlled Trial&[ptyp], foram
obtidos 92 artigos.
Na base de dados Embase (acesso em 20/03/2010), utilizando-se a expresso 'dia!etes insipidusFGe3p
e restringindo-se para artigos em humanos com os filtros [cochrane re$ie1]/lim HR [controlled clinical trial]/
lim HR [meta anal.sis]/lim HR [randomized controlled trial]/lim HR [s.stematic re$ie1]/lim, foram obtidos 78
artigos.
A busca em livros-texto baseou-se no livro ,pToDate, verso 17.3, disponvel no site
11 1 .uptodateonline. com, consultado em 10/03/2010.
Todos os artigos foram revisados, e os identificados como revises, consensos ou estudos clnicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
Diabetes inspido uma sndrome clnica caracterizada pela incapacidade de concentrao do filtrado
urinrio, com consequente desenvolvimento de urina hipotnica e aumento de volume urinrio
1
. Pode ocorrer
por deficincia do hormnio antidiurtico (ADH)
2
ou por resistncia sua ao nos tbulos renais
3
.
Quando h deficincia na sntese do ADH, o diabetes inspido chamado central, neuro-hipofisrio ou
neurognico; quando h resistncia sua ao nos tbulos renais, dito renal ou nefrognico.
O diagnstico diferencial de diabetes inspido inclui polidipsia primria (polidipsia psicognica) e
causas de diurese osmtica
4
. Na polidipsia primria, o distrbio inicial o aumento da ingesto de gua,
manifestando- se principalmente em pacientes com transtornos psiquitricos e mais raramente em pacientes
com leses hipotalmicas que afetam o centro de controle da sede. O diagnstico de diurese osmtica
ocorre por aumento da filtrao de um soluto osmoticamente ativo e consequente aumento do volume
urinrio. A mais comum, dentre as causas de diurese osmtica, o diabetes melito, com o aumento da
diurese devido ao osmtica da glicose na urina.
importante a diferenciao entre os tipos de diabetes inspido. Os tratamentos para o diabetes
inspido central e para o renal so distintos. O diabetes inspido central, associado reduo na secreo de
ADH, mais frequentemente idioptico, ou associado a trauma, cirurgia, tumores da regio hipotalmica ou
a encefalopatia hipxica/isqumica
2
. J o diabetes inspido renal, associado a diferentes graus de resistncia
ao do ADH, ocorre nas formas hereditrias, induzido por frmacos (por exemplo, ltio) ou secundrio
hipercalcemia
3
.
O diabetes inspido gestacional, por expresso de vasopressinases (enzimas que degradam o ADH)
pela placenta, uma forma rara e transitria da doena, que se manifesta mais comumente no terceiro
trimestre da gestao e apresenta resoluo do quadro alguns dias aps o parto
5, 6
.
O prognstico dos pacientes com diabetes inspido depende da etiologia, das comorbidades associadas
ConsuItores: Jos Miguel Dora, Rossana Corbo Ramalho de Mello, Brbara Corra Krug e
;>
e da instituio de tratamento adequado
7, 8
. O tratamento com desmopressina, um anlogo do ADH, foi
descrito em 1972
9
e, desde ento, o padro para os casos de diabetes inspido central e gestacional. O
diabetes inspido renal no ser abordado neste protocolo por tratar-se de doena decorrente da resistncia renal
ao do ADH.
Em 2008 e 2009, foram registrados, no SUS, respectivamente, 63.863 e 73.768 procedimentos
relacionados com o cdigo de diabetes inspido, totalizando 137.631, dos quais 99,9% no Sistema de
nformaes Ambulatoriais (SA-SUS).
SADE (CID-10)
E23.2 Diabetes inspido
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
A primeira manifestao do diabetes inspido costuma ser noctria pela perda de capacidade de
concentrao da urina no perodo da noite. A apresentao clnica ocorre com poliria (volume urinrio em 24
horas > 3 l [> 40 ml/ kg] em adolescentes e adultos e > 2 l/m
2
de superfcie corporal [> 100 ml/kg] em crianas)
2
e
consequente aumento da ingesto de gua (polidipsia). A velocidade de instalao dos sintomas importante,
visto que, na maioria dos pacientes com diabetes inspido renal hereditrio, a manifestao se verifica j na
primeira semana de vida. Nos casos de diabetes inspido central hereditrio, a manifestao pode ocorrer na
infncia aps o primeiro ano de vida ou na adolescncia.
Em adultos, o incio dos sintomas costuma se dar de forma sbita nos casos de diabetes inspido central e
de forma insidiosa nos casos de diabetes inspido renal. O aumento do volume urinrio, que pode chegar a 18 l
em
24 horas, compensado com o aumento da ingesto hdrica. Em pacientes sem acesso livre a gua (por
exemplo, sedados), com alterao hipotalmica no centro da sede (por exemplo, leses hipotalmicas) e
naqueles com grande volume urinrio, pode haver distrbios hidroeletrolticos graves
7
.
4.2 LABORATORIAL
Em paciente com poliria, a concentrao de sdio plasmtico > 142 mEq/l sugere o diagnstico de
diabetes inspido, ao contrrio da concentrao < 137 mEq/l
10
. Sdio plasmtico entre 137-142 mEq/l pode
observado tanto em pacientes com diabetes inspido como nos com polidipsia primria.
No diagnstico diferencial entre diabetes inspido e polidipsia primria, pode ser necessrio solicitar teste
de restrio hdrica
10
. Para sua realizao, pelo risco de desidratao e distrbios hidroeletrolticos graves,
sugere- se internao hospitalar. O objetivo do teste elevar a osmolalidade plasmtica > 295 mOsmol/kg ou o
sdio plasmtico > 147 mEq/l e avaliar a resposta administrao de desmopressina
10
. Em pacientes com
osmolalidade plasmtica > 295 mOsmol/kg ou sdio plasmtico > 147 mEq/l, pode-se prescindir do teste de
restrio hdrica, avaliando-se apenas a osmolalidade urinria e a resposta administrao desmopressina
10
, que
o que diferencia diabetes inspido renal dos outros tipos de diabetes inspido (central e gestacional).
Principalmente para paciente com volume urinrio > 10 l/24 horas, sugere-se que o teste de restrio
hdrica inicie pela manh, com suspenso da ingesto de lquidos, pesagem do paciente, esvaziamento vesical
completo, avaliao da osmolalidade urinria e da osmolalidade e do sdio plasmticos no incio do teste (tempo
zero). Pesagem do paciente e avaliao de volume e osmolalidade urinrias devem ser realizadas a cada hora, e
de osmolalidade e sdio plasmticos, a cada 2 horas. Com a pesagem do paciente, verifica-se a adeso
restrio hdrica. Se o paciente apresentar perda de peso > 3%, a osmolalidade e o sdio plasmticos devem ser
avaliados, mesmo que o perodo de 2 horas da avaliao anterior no tenha transcorrido.
Abaixo, prope-se um modelo para a anotao dos parmetros avaliados durante a realizao do teste de
restrio hdrica.
>.
Dia<ete)
In)+1ido
Parmetros para o Teste de Restrio Hdrica
HORA PESO DO PACENTE VOLUME (U) OSM (U) OSM (P) NA (P)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Volume (U) = volume urinrio; Osm (U) = osmolalidade urinria; Osm (P) = osmolalidade plasmtica; Na (P)
= sdio plasmtico; Casela hachurada = no necessrio medir.
A osmolalidade urinria, a osmolalidade plasmtica e o sdio plasmtico podem ser critrios
indicativos de encerramento do teste. O teste finalizado quando o paciente apresentar um dos seguintes
critrios:
- osmolalidade urinria > 600 mOsm/kg,
- osmolalidade plasmtica > 295 mOsm/kg, ou
- sdio plasmtico > 147 mEq/l.
O tempo mximo de durao do teste de 6 horas para crianas com menos de 6 meses, de 8 horas
para crianas entre 6 meses e 2 anos e de 12 horas para crianas com mais de 2 anos. Para adolescentes
e adultos, no h limite mximo de tempo.
Valores de osmolalidade urinria > 600 mOsm/kg indicam adequada produo e ao do ADH e
afastam o diagnstico de diabetes inspido
10
.
Quando o teste for encerrado por osmolalidade plasmtica > 295 mOsm/kg ou sdio plasmtico >
147 mEq/l, deve-se prosseguir a avaliao para estabelecer o diagnstico diferencial entre diabetes inspido
central e renal, com manuteno da restrio hdrica e administrao de desmopressina
10
. Para verificao
da variao na osmolaridade urinria, importante que seja realizado esvaziamento vesical completo no
momento da administrao da desmopressina.
Aps a administrao da desmopressina - na dose de 10 mg por via nasal ou 4 mg por via
subcutnea em adolescentes e adultos e 5-10 mg por via nasal ou 1 mg por via subcutnea em crianas -, o
teste prossegue com monitorizao de osmolalidade e volume urinrios de 30 em 30 minutos nas 2 horas
subsequentes. Transcorridas 2 horas da administrao da desmopressina, o teste encerrado, sendo
permitido ao paciente ingerir lquidos livremente.
Abaixo, prope-se um modelo para a anotao dos parmetros avaliados aps a administrao de
desmopressina no teste de restrio hdrica.
Di
a
<
et
e)
In
)+
>/
Tera14$tica)
Parmetros avaIiados para o Teste de Restrio Hdrica
MNUTOS PESO DO PACENTE VOLUME (U) OSM (U)
0
30
60
90
120
Volume (U) = volume urinrio; Osm (U) = osmolalidade urinria; Casela
hachurada = no necessrio medir.
Em relao osmolalidade urinria, a resposta administrao de desmopressina costuma ser de
aumento de:
- 100% nos pacientes com diabetes inspido central completo
3,10
;
- 15%-50% nos pacientes com diabetes inspido central parcial
3,10,11
;
- 10%-45% nos pacientes com diabetes inspido renal parcial
3,10
;
- menos de 10% nos pacientes com diabetes inspido renal completo
3,10
.
4.3 EXAMES DE IMAGEM
Todos os pacientes com diagnstico de diabetes inspido central devem submeter-se a exame de
imagem da regio hipotalmico-hipofisria, para investigao etiolgica e para afastar a presena de tumor
2
.
Nos casos em que a tomografia computadorizada mostrar leso, o exame de ressonncia magntica
ficar reservado para quando houver dvida diagnstica ou necessidade de melhor resoluo de imagem
para interveno cirrgica.
Em paciente sem leso neoplsica tomografia computadorizada de hipotlamo/ hipfise, mas com
diagnstico de diabetes inspido central, deve-se proceder ao exame de ressonncia magntica para excluir
tumor de base de crnio.
ndependentemente da presena ou no de tumor, o tratamento do diabetes inspido est indicado.
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que tenham diagnstico de diabetes
inspido
central baseado nos dois critrios abaixo:
poliria (volume urinrio em 24 horas acima de 3 l [> 40 ml/kg] em adultos e adolescentes e > 2 l/m
2
de superfcie corporal [> 100 ml/kg] em crianas); e
resposta administrao de desmopressina - na vigncia de osmolalidade plasmtica > 295
mOsm/ kg ou sdio plasmtico > 147 mEq/l - com aumento na osmolalidade urinria > 15% e
osmolaridade urinria > 600 mOsm/kg.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem hipersensibilidade ou
intolerncia a desmopressina.
7 CASOS ESPECIAIS
Pacientes com diabetes inspido gestacional que atendam aos critrios de incluso devero receber
tratamento ao longo da gestao at a normalizao do quadro, conforme especificado no tem
Monitorizao, e ser monitorizadas aps o parto para identificar-se a necessidade de manuteno do uso de
desmopressina.
Pacientes ps-resseco hipofisria por tumor sero tratados se apresentarem os critrios de incluso
anteriormente referidos.
>&
Dia<ete)
In)+1ido
8 TRATAMENTO
Desmopressina um anlogo sinttico do ADH com maior tempo de ao, maior potncia
antidiurtica e menor efeito pressrico quando comparado ao ADH. O tratamento do diabetes
inspido com desmopressina tem embasamento em sries de casos. O primeiro relato de seu uso
no tratamento de diabetes inspido central envolveu uma srie de 10 pacientes com a condio
9
.
Nesse estudo, que utilizou como controles os dados histricos dos 10 pacientes no perodo em que
usavam o ADH como tratamento, a desmopressina mostrou-se segura e apresentou vantagens em
relao ao ADH, principalmente quanto ao nmero de aplicaes do medicamento (6-10 doses/dia
com ADH e 1-3 doses/dia com desmopressina) e aos efeitos adversos (comuns com ADH e no
detectados com desmopressina)
9
. Pela inequvoca demonstrao de tratar-se de um frmaco com
perfil de segurana e efetividade favorveis, a desmopressina no tratamento do diabetes inspido
central foi amplamente adotada, no existindo ensaios clnicos randomizados comparando ADH e
desmopressina no tratamento da condio. Desmopressina, que um peptdio resistente ao
das vasopressinases placentrias, tambm o tratamento de escolha no diabetes inspido
gestacional
5,6
, com dados de segurana favorveis tanto para a gestante como para o feto
12
.
8.1 FRMACO
Desmopressina: 0,1 mg/ml (100 mg/ml) com aplicao nasal (frasco de 2,5 ml em soluo
ou spra.)
H duas apresentaes de aplicao nasal de desmopressina disponveis, com algumas
particularidades quanto sua administrao. A soluo nasal aplicada atravs de tbulo plstico,
que deve ser preenchido com a dose a ser utilizada, por capilaridade (encostando uma ponta do
tbulo na soluo contida no frasco). Aps assegurar-se de que a dose est correta, uma das
extremidades do tbulo colocada na cavidade nasal, e outra, na boca do paciente. Atravs da
extremidade colocada na boca, o medicamento soprado para a cavidade nasal, onde absorvido.
J a aplicao por spray nasal realizada atravs de jato nasal com dose fixa de 10 mg/jato.
O uso do spra. nasal mais simples, porm no permite a flexibilidade das doses que a soluo
nasal possibilita. O spra. nasal fornece doses fixas mltiplas de 10 mg (por exemplo, 10, 20, 30 mg).
J a soluo nasal possibilita a aplicao de doses mltiplas de 5 mg (por exemplo, 5, 10,
15, 20 mg), o que pode ser mais adequado para alguns pacientes, principalmente para os peditricos.
A dose inicial de desmopressina recomendada de 10 mg em adultos e adolescentes e de 5
mg em crianas. Sugere-se que a dose inicial seja administrada noite e que o incremento gradual
no nmero de aplicaes e na dose seja feito de forma individualizada, de acordo com a resposta do
paciente.
Existem graus muito variveis de deficincia do ADH, o que repercute na variabilidade da
dose de manuteno da desmopressinna, conforme a seguir:
desmopressina soluo nasal - 5-20 mg, 1 a 3 vezes ao dia
desmopressina spra. nasal - 10-20 mg, 1 a 3 vezes ao dia
8.3 TEMPO DE TRATAMENTO
O tratamento do diabetes inspido central deve ser mantido por toda a vida, visto que a
supresso de desmopressina pode causar risco ao paciente.
O tratamento do diabetes inspido central com desmopressina ocasiona melhora dos sintomas
e da qualidade de vida e evita complicaes decorrentes de distrbios eletrolticos em pacientes
com deficincias graves do ADH
9
.
>2
Di
a
<
et
e)
In
)+
O tratamento com desmopressina pode ocasionar reteno hdrica e consequentes hiponatremia e ganho
de peso, o que, em casos mais graves, pode resultar em convulses. Dores de cabea, nuseas e hipotenso
transitria so efeitos adversos que ocorrem com menor frequncia.
9 MONITORIZAO
O acompanhamento do tratamento do diabetes inspido central deve basear-se em critrios clnicos e
laboratoriais. Clinicamente, importante avaliar o controle da noctria e do volume urinrio ao longo do dia,
tendo como parmetro a satisfao do paciente no controle desses sintomas. Laboratorialmente, deve-se
realizar o controle do sdio plasmtico com o objetivo de mant-lo entre 137 e 145 mEq/l. Sugere-se que o
incio do tratamento e a definio da posologia da desmopressina sejam feitos com o paciente internado, com
controle de volume de diurese e natremia dirios, pelo risco de desenvolvimento de hiper/hiponatremia nesse
perodo. Aps estabilizao do volume urinrio e do sdio plasmtico, o acompanhamento ambulatorial deve
ser realizado, com avaliao clnica e sdio plasmtico em intervalos de at 3 meses.
adequao de uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento.
efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER obrigatrio ao se
1. Majzoub JA, Srivatsa A. Diabetes insipidus: clinical and basic aspects. Pediatr Endocrinol Rev. 2006 Dec;4
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>5
Dia<ete)
In)+1ido
Desmopressina
Eu, (nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de desmopressina, indicada para o tratamento de diabetes inspido.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo
mdico (nome do mdico que prescreve).
melhora dos sintomas e da qualidade de vida dos pacientes;
diminuio das complicaes das doenas mais graves.
adversos e riscos do uso deste medicamento:
estudos em animais no mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h pesquisas
em humanos;
efeitos adversos: dor de cabea, cansao, nusea, dor no estmago, dor e sangramento nasal,
dor de garganta, queda da presso com aumento dos batimentos cardacos, vermelhido da face,
reaes alrgicas;
a segurana para o uso da desmopressina durante a amamentao ainda no foi estabelecida;
em sries de casos, tem sido utilizada durante a amamentao sem registro de problemas para a
me ou criana;
a ingesto de lquidos dever ser controlada de acordo com as orientaes do mdico para evitar
intoxicao por excesso de lquidos e hiponatremia (diminuio do sdio);
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao frmaco;
continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
>6
Di
a
<
et
e)
In
)+
Diabetes Inspido
Diabete nsipido
Diabetes nsipido
Diagnstico: clnico e laboratorial
No
Possui critrios de
incluso para
tratamento?
Sim
Poliria (volume urinrio >3 litros/24hs [>40ml/Kg] em
adultos e adolescentes e >2 litros/m
2
[>100ml/Kg] em
crianas) e
Resposta administrao de desmopressina (na
vigncia de osmolalidade plasmtica >295mOsm/Kg
Excluso
do PCDT
Sim
Possui algum critrio de
excluso?
No
hipersensibilidade ou
intolerncia desmopressina.
Excluso
do PCDT
Tratamento com
desmopressina
Monitorizao do
tratamento com
desmopressina:
Volume urinrio;
Sdio plasmtico
Sinais de edema*.
* Se suspeita de perda de
funo renal, solicitar creatinina
Sim
Normalizao da
diurese e natremia
normal?
No
Manter esquema de
tratamento e reavaliar
a cada 3 meses.
Revisar adeso ao
tratamento e ajustar a
dose da desmopressina.
>7
Dia<ete)
In)+1ido
FIuxograma de Dispensao de Desmopressina
Diabetes Inspido
FIuxograma de Dispensao de DesmopressinaDiabete Inspido
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: E23.2
Exames:
Osmolalidade plasmstica e urinria (por
resposta administrao da
desmopressina)
Dose:
Desmopressina: 5-60 mcg/dia, via nasal
Orientar o
paciente.
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
Exame necessrio para monitorizao:
Sdio plasmtico. Periodicidade: a cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
Sim
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
>:
Di
a
<
et
e)
In
)+
Ficha F ar macoteraputica
Diabetes Inspido
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a idade do diagnstico?
2.2 Qual a causa do diabetes inspido central?
o idioptica
o trauma
o cirurgia
o tumores na regio hipotalmica
o encefalopatia hipxica/isqumica
o no
o simgQuais?
Nome comercial Nome genrico Dose total/dia; Via Data de incio Prescrito
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
Exame nicial 3 ms 6 ms 9 ms 12 ms
Data prevista
Data
Sdio plasmtico
>;
Isotretinona
Dia<ete)
In)+1ido
3.1 Sdio plasmtico fora da faixa preconizada como alvo teraputico (137-145 mEq/l)?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para reavaliao do tratamento
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Principais reaes adversas j reIatadas: edema, ganho de peso, nuseas, cefaleia, tonturas ao
levantar, convulses
*Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
qConduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
>>
Di
a
<
et
e)
In
)+
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao (Necessita
de parecer mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Farmacutico/CRF
Observaes
/..
Dia<ete)
In)+1ido
Desmopressina
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE DIABETES INSPIDO.
1 DOENA
O diabetes insipido ocasionado pela deficincia do hormnio antidiurtico (vasopressina) ou pela
insensibilidade dos rins a este hormnio. caracterizada por sede excessiva e pela eliminao de
grandes quantidades de urina, mesmo quando a ingesto de lquidos reduzida.
O hormnio antidiurtico controla o modo como os rins removem, filtram e reabsorvem fluidos dentro
da corrente sangunea. Quando ocorre a falta desse hormnio (ou quando os rins no podem
responder a este), os fluidos passam pelos rins e se perdem por meio da urina.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas e a qualidade de vida, evitando complicaes da doena.
Este medicamento deve ser guardado na geladeira (entre 2-8C), sem necessidade de ser congelado.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. O medicamento pode ser apresentar
na forma de spra. ou soluo, ambos a serem utilizados pela via nasal.
Pea orientaes ao mdico ou farmacutico quanto ao modo de usar. A correta utilizao do
medicamento importante para o sucesso do tratamento.
Em caso de esquecimento de uma dose, use a prxima dose assim que possvel.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
desagradveis, tais como dores de cabea, nuseas, tontura ao levantar-se, inchao e ganho de
peso.
- Exame: sdio plasmtico a cada 3 meses.
Di
a
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/./
8
A

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E
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G
C
r
A
a
S
v
O
e
DE DVIDA
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude,
procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
9 OUTRAS INFORMAES
lEvar caiXa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da
farmcia at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na
gEladEira.
SE, POR ALGUM MOTVO, NO USAR O MEDCAMENTO,
DEVOLVA-O FARMCA DO SUS.
/.&
Doena de A#3Eei%er
Portaria SASBMS nD 5>/C de &2 de )ete%<ro de &./.
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase, livros-texto de Medicina e o ,pToDate
(ww w .uptodateonline.com, verso 17.3).
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses "Alzheimer
Disease[(esh] A*D "Dru/ Therap.[(esh] e restringindo-se para artigos em humanos publicados de 2002 a
2010, com os filtros ensaios clnicos, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados, foram obtidos 140 artigos.
Na base de dados Embase (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses Ealzheimer diseaseFG
e3p A*D Edru/ therap.FGe3p e restringindo-se para artigos em humanos e em lngua inglesa, publicados de
2002 a 2010, com os filtros [cochrane re$ie1]/lim HR [meta anal.sis]/lim HR [randomized controlled trial]/lim
HR [s.stematic re$ie1]/lim, foram encontrados 221 artigos.
Todos os artigos foram revisados e, quando analisados individualmente, a maioria foi excluda por
avaliar desfechos sem relevncia ou por tratar de medicamentos no registrados na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (ANVSA). Os artigos identificados como revises sistemticas, consensos ou estudos
clnicos sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
A Doena de Alzheimer (DA) um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se manifesta
por deteriorao cognitiva e da memria, comprometimento progressivo das atividades de vida diria e uma
variedade de sintomas neuropsiquitricos e de alteraes comportamentais.
Estudos de prevalncia sugerem que no ano 2000 o nmero de pessoas com DA nos Estados Unidos
era de 4,5 milhes. A porcentagem de indivduos com DA duplica aproximadamente em cada 5 anos de
idade a partir dos 60 anos, representando 1% aos 60 anos e em torno de 30% aos 85 anos
1
. Sem avanos
no tratamento, a previso do nmero de casos sintomticos nos EUA aumentar para 13,2 milhes em
2050
2
, sendo estimado um alto custo para o cuidado dos pacientes
3
.
As taxas de incidncia de DA tm mostrado grande variabilidade, desde 3,2 por 1.000 pessoas-ano
na ndia a 25,2 em ndianpolis nos EUA
4,5
. No Brasil, trs estudos investigaram as prevalncia e incidncia
desta doena, utilizando amostras de idosos de base comunitria e critrios diagnsticos atuais
6,7,8
. A
prevalncia de demncia na populao com mais dos 65 anos foi de 7,1%, sendo que a DA foi responsvel
por 55% dos casos
6
. A taxa de incidncia foi 7,7 por 1.000 pessoas-ano no estudo de So Paulo
7
e 14,8 por
1.000 pessoas- ano no estudo do Rio Grande do Sul
8
. Considerando a prevalncia de demncia no Brasil e
a populao de idosos de aproximadamente 15 milhes de pessoas, a estimativa para demncia de 1,1
milho.
A DA se instala, em geral, de modo insidioso e se desenvolve lenta e continuamente por vrios anos.
As alteraes neuropatolgicas e bioqumicas da DA podem ser divididas em duas reas gerais: mudanas
estruturais e alteraes nos neurotransmissores ou sistemas neurotransmissores. As mudanas estruturais
incluem os enovelados neurofibrilares, as placas neurticas e as alteraes do metabolismo amiloide, bem
como as perdas sinpticas e a morte neuronal. As alteraes nos sistemas neurotransmissores esto
ligadas s mudanas estruturais (patolgicas) que ocorrem de forma desordenada na doena. Alguns
neurotransmissores so significativamente afetados ou relativamente afetados indicando um padro de
degenerao de sistemas.
Porm sistemas neurotransmissores podem estar afetados em algumas reas cerebrais, mas no em outras,
ConsuItores: Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Paulo Dornelles Picon, Brbara Corra Krug e
/.2
como no caso da perda do sistema colinrgico corticobasal e da ausncia de efeito sobre o sistema colinrgico
do tronco cerebral. Efeitos similares so observados no sistema noradrenrgico.
Os fatores de risco bem estabelecidos para DA so idade e histria familiar da doena (o risco aumenta
com o nmero crescente de familiares de primeiro grau afetados)
9
. A etiologia de DA permanece indefinida,
embora progresso considervel tenha sido alcanado na compreenso de seus mecanismos bioqumicos e
genticos. sabido que o fragmento de 42 aminocidos da protena precursora B-amiloide tem alta relevncia
na patognese das placas senis e que a maioria das formas familiais da doena associada superproduo
desta protena
10,11
. Algumas protenas que compem os enovelados neurofibrilares, mais especialmente a
protena tau hiperfosforilada e a ubiquitina, foram identificadas, mas a relao entre a formao das placas, a
formao do enovelado neurofibrilar e a leso celular permanece incerta
10
. Sabe-se que o alelo e
4
do gene da
apolipoprotena E (ApoE) cerca de 3 vezes mais frequente nas pessoas com DA do que nos sujeitos-controle
pareados por idade e que pessoas homozigotas para o gene apresentam maior risco para a doena do que
as no homozigotas. Entretanto, a especificidade e a sensibilidade do teste da ApoE
4
so muito baixas para
permitir seu uso como teste de rastreamento na populao geral
12
. O ritmo da investigao nesta rea
rpido, e provvel que as direes destas pesquisas levem a tratamentos mais efetivos no futuro.
Embora no haja cura para DA, a descoberta de que caracterizada por de"icit colinrgico resultou
no desenvolvimento de tratamentos medicamentosos que aliviam os sintomas e, assim, no contexto de alguns
pases onde esta questo extremamente relevante, retardam a transferncia de idosos para clnicas (nursin/
homes)
13-15
. nibidores da acetilcolinesterase so a principal linha de tratamento da DA. Tratamento de curto
prazo com estes agentes tem mostrado melhora da cognio e de outros sintomas nos pacientes com DA leve
a moderada
16-19
.
SADE (CID-10)
G300 Doena de Alzheimer de incio precoce
G301 Doena de Alzheimer de incio tardio
G308 Outras formas de doena de Alzheimer
4 DIAGNSTICO
O diagnstico da DA de excluso. O rastreamento inicial deve incluir avaliao de depresso e
exames de laboratrio com nfase especial na funo da tireoide e nveis sricos de vitamina B12. O
diagnstico de DA no paciente que apresenta problemas de memria baseado na identificao das
modificaes cognitivas especficas, como descrito nos critrios do *ational Institute o" *eurolo/ic and
Communicati$e Disorders and 6tro2e and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association
(*I*CD64ADRDA)
20
(Tabela 1). Exames fsico e neurolgico cuidadosos acompanhados de avaliao do
estado mental para identificar os de"icits de memria, de linguagem e visoespaciais devem ser realizados.
Outros sintomas cognitivos e no cognitivos so fundamentais na avaliao do paciente com suspeita de
demncia.
/.5
Doena de
A#3Eei%er
TabeIa 1. [Elementos-chave dos] critrios para doena de Alzheimer segundo o *ational
Institute o" *eurolo/ic and Communicati$e Disorders and 6tro2e and the Alzheimer Disease and
Related Disorders Association (*I*CD64ADRDA) 'Criteria "or Alzheimer Disease *I*CD64ADRDA)
DAGNSTCO DE DA PROVVEL
Presena de sndrome demencial;
Deficits em 2 ou mais reas da cognio;
Piora progressiva da memria e de outra funo cognitiva;
ncio entre os 40 e 90 anos de idade; e
Ausncia de doenas sistmicas que podem causar a sndrome.
ACHADOS QUE SUSTENTAM DA PROVVEL
Afasia, apraxia e agnosia progressivas (incluindo disfuno visoespacial);
Atividades de vida diria (AVDs) comprometidas e alterao comportamental;
Histria familiar; e
Achados inespecficos (ou exames normais) de lquor, eletroencefalogrma (EEG) e
tomografia computadorizada (TC) de crnio.
ACHADOS CONSSTENTES COM DAGNSTCO DE DA PROVVEL
Plat no curso da progresso da doena.
Sintomas psiquitricos e vegetativos associados (depresso, insnia, delrio, alucinaes,
problemas de controle comportamental, transtorno de sono e perda de peso).
Outras anormalidades neurolgicas na doena avanada (aumento do tnus muscular,
mioclonia ou distrbios da marcha).
Convulses na doena avanada.
TC normal para a idade.
AS SEGUNTES CARACTERSTCAS REDUZEM MUTO A CHANCE DE DAGNSTCO DE
DA PROVVEL
ncio sbito, apopltico;
Achado neurolgico focal precoce no curso da doena; ou
Convulses ou distrbios da marcha precoces no curso da doena.
DAGNSTCO CLNCO DE DA POSSVEL
Pode ser feito com base na sndrome demencial quando as seguintes condies so
preenchidas:
Ausncia de outros transtornos neurolgicos, psiquitricos ou sistmicos suficientes para
causar demncia
Presena de achados atpicos no incio, na apresentao ou no curso clnico.
Pode ser feito na presena de um segundo transtorno que possa levar demncia, mas
que no seja a nica causa provvel de demncia.
4.2 DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Segundo as diretrizes da Academia Americana de Neurologia
21
, depresso uma
comorbidade comum e tratvel em pacientes com demncia e deve ser rastreada. A deficincia de
vitamina B12 comum em idosos, devendo a dosagem de nvel srico de B12 ser includa na rotina
de avaliao. Devido frequncia, hipotireoidismo deve ser rastreado nos pacientes idosos.
Um exame de imagem cerebral - TC ou ressonncia magntica (RM) - til para excluir
leses estruturais que podem contribuir para demncia, como infarto cerebral, neoplasia, colees
de lquido extracerebral. O processo de investigao diagnstica para preencher os critrios inclui
/.6
D
o
e
n
a
d
e
A#
3E
histria completa (com paciente e familiar ou cuidador), avaliao clnica (incluindo a escala de avaliao
clnica da demncia CDR
22,23
), rastreio cognitivo (testes cognitivos como o MiniExame do Estado Mental -
MEEM), exames laboratoriais (hemograma, eletrlitos, glicemia, ureia e creatinina, TSH e ALT/AST), sorologia
srica para sfilis (VDRL), eletrocardiografia, radiografia de trax e imagem cerebral (TC sem contraste ou RM).
At o momento no h evidncias suficientes que sustentem a indicao de uso dos seguintes testes
21
:
medidas lineares ou volumtricas por RM ou TC, SPECT (tomografia computadorizada por emisso simples de
ftons), testes genticos para demncia de corpos de Lewy ou doena de Creutzfeld-Jakob, genotipagem da
ApoE para DA, EEG, puno lombar (exceto na presena de cncer metasttico, suspeita de infeco do
sistema nervoso central (SNC), sorologia srica para sfilis reativa, hidrocefalia, idade menor de 55 anos,
demncia rapidamente progressiva ou no usual, imunossupresso, suspeita de vasculite do SNC), PET
(tomografia por emisso de psitrons), marcadores genticos para DA no listados acima, marcadores
biolgicos no lquor ou outros para DA, mutaes da protena tau em pacientes com demncia frontotemporal,
mutaes gnicas da DA em pacientes com demncia frontotemporal.
O diagnstico definitivo de DA s pode ser realizado por necropsia (ou bipsia) com identificao do
nmero apropriado de placas e enovelados em regies especficas do crebro, na presena de histria clnica
consistente com demncia. Bipsia no recomendada para diagnstico.
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes que preencherem todos os critrios abaixo:
diagnstico de DA provvel, segundo os critrios do *ational Institute o" *eurolo/ic and
Communicati$e
Disorders and 6tro2e and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association
(*I*CD64ADRDA) Criteria "or Alzheimer Disease *I*CD64ADRDA20 (ver Tabela 1);
MEEM com escore entre 12 e 24 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade ou entre 8 e
21 para pacientes com at 4 anos de escolaridade;
escala CDR 1 ou 2 (demncia leve ou moderada);
TC ou RM do encfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenas frequentes nos idosos
que possam provocar disfuno cognitiva: hemograma (anemia, sangramento por plaquetopenia),
avaliao bioqumica (dosagem alterada de sdio, potssio, glicose, ureia ou creatinina), avaliao
de disfuno tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para lues (VDRL) e nvel srico de vitamina
B12.
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem pelo menos uma das
condies abaixo:
identificao de incapacidade de adeso ao tratamento;
evidncia de leso cerebral orgnica ou metablica simultnea no compensada (conforme exames
do item Critrios de ncluso);
insuficincia cardaca ou arritmia cardaca graves; ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos.
Alm dos citados, o uso de galantamina est contraindicado em casos de insuficincia heptica ou renal
graves.
7 TRATAMENTO
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, envolvendo os diversos sinais e sintomas da doena e
suas peculiaridades de condutas.
O objetivo do tratamento medicamentoso propiciar a estabilizao do comprometimento cognitivo, do
comportamento e da realizao das atividades da vida diria (ou modificar as manifestaes da doena), com
um mnimo de efeitos adversos.
Desde a introduo do primeiro inibidor da acetilcolinesterase, os frmacos colinrgicos donepezila,
galantamina e rivastigmina so considerados os de primeira linha, estando todos eles recomendados para o
tratamento da DA leve a moderada.
O fundamento para o uso de frmacos colinrgicos recai no aumento da secreo ou no prolongamento
da meia-vida da acetilcolina na fenda sinptica em reas relevantes do crebro. sabido h muitos anos que a
/.7
Doena de
A#3Eei%er
degenerao das vias colinrgicas cerebrais desencadeia algumas das manifestaes da DA avanada
e, em particular, contribui para os de"icits caractersticos da cognio. Diversas abordagens colinrgicas,
como agonistas muscarnicos e nicotnicos e compostos para aumentar a liberao da acetilcolina, foram
experimentadas como tratamento para a DA, mas sem efeitos clnicos teis. Alguns compostos foram
muito efmeros em seus efeitos teraputicos, e um problema comum e previsvel foi a incidncia de
efeitos adversos devido ao colinrgica perifrica.
Os inibidores da colinesterase, que retardam a degradao da acetilcolina naturalmente
secretada, ofereceram um avano mais significativo. Para serem teis, tais frmacos devem cruzar a
barreira hematoenceflica; para minimizar os efeitos adversos, devem inibir a degradao da acetilcolina
a um menor grau no resto do corpo do que no crebro. O primeiro dos inibidores a ser
comercializado para o tratamento da DA foi tacrina. Embora tenha se mostrado efetiva em ensaios
clnicos
24
, tem uma alta incidncia de efeitos adversos potencialmente srios, tendo j sido superada por
frmacos mais novos.
A donepezila, rivastigmina e galantamina tm propriedades farmacolgicas levemente diferentes,
mas todas inibem a degradao da molcula de acetilcolina, o neurotransmissor classicamente
associado funo de memria, por bloquear a enzima acetilcolinesterase. Ao contrrio da donepezila, a
rivastigmina inibe a butilcolinesterase e a acetilcolinesterase. A galantamina, alm de inibir a
acetilcolinesterase, tem atividade agonista nicotnica. A significncia clnica destas diferenas ainda no
foi estabelecida. A donepezila tem meia-vida mais longa, sendo a administrao feita 1 vez ao dia.
A DA provoca comprometimento cognitivo, do comportamento e das atividades de vida diria,
podendo ocasionar estresse ao cuidador. Estas alteraes so o alvo do tratamento
25
. O efeito
comprovado destes medicamentos o de modificar as manifestaes da DA.
Revises da Cochrane Collaboration de cada um dos inibidores da colinesterase j foram
completadas e publicadas
26-28
. Nestas revises, todas as evidncias disponveis, publicadas e no
publicadas relatando os estudos dos inibidores, foram identificadas, avaliadas e descritas. H vinte e
trs estudos com donepezila (5.272 pacientes randomizados), nove com rivastigmina (3.449 pacientes
randomizados) e nove com galantamina (5.194 pacientes randomizados). O objetivo da maioria destes
estudos avaliar a eficcia e a tolerabilidade do inibidor da colinesterase detectando diferenas entre a
taxa de deteriorao da funo cognitiva entre os grupos tratados e placebo ao longo de 3 ou 6 meses. A
funo cognitiva geralmente avaliada pelas medidas da ADAS-Cog (a subescala cognitiva da Escala da
Doena de Alzheimer de Doenas Associadas AlzheimerTs Disease and Associated Disorders)
29
ou do
MiniExame do Estado Mental MEEM
30,31
.
O diagnstico de DA, de acordo com os critrios-padro do *ational Institute o" *eurolo/ical%
Communicati$e Disorders and 6tro2e and AlzheimerFs Disease and Related Disorders Association 4
*I*CD64ADRDA20, o DSM- R
32
leve a moderado, geralmente definido por MiniExame do
Estado Mental entre 10 ou 11 e 24 ou 26. H 2 estudos de pacientes com doenas mais graves (MEEM 5
a 17)
e 1 com mais doena leve. A maioria dos estudos patrocinada por companhias farmacuticas que
fabricam e comercializam os medicamentos.
As revises chegam a concluses similares: em certas doses testadas, nas mais altas do que
nas mais baixas, os inibidores da colinesterase mostram maior eficcia sobre a funo cognitiva,
atividades de vida diria, comportamento e estado clnico global comparada do placebo bem como
mais efeitos adversos, como nusea, anorexia, vmitos, cefaleia e dor abdominal, associados com o
inibidor da colinesterase do que com o placebo. Um perodo de escalonamento de dose de
aproximadamente
3 meses necessrio para desenvolver tolerncia e minimizar os efeitos adversos. Os efeitos adversos
dos inibidores da acetilcolinesterase foram, em geral, bem tolerados
25,33-36
.
Comparados com placebo, os inibidores da colinesterase revelaram efeitos consistentes nos
domnios da cognio e avaliao global, mas a estimativa resumida mostrou pequenos tamanhos de
efeito. Desfechos nos domnios de comportamento e de qualidade de vida foram menos frequentemente
avaliados e indicaram efeitos menos consistentes
37-40
. A maioria dos estudos avaliou os desfechos
cognitivos com a escala ADAS-cog (AlzheimerFs Disease Assessment 6cale 4 co/niti$e su!scale) de 70
pontos e mostrou diferenas significativas de 1,5 a 3,9 pontos a favor dos inibidores da colinesterase.
Apenas 46% dos ensaios clnicos randomizados discutiram a significncia clnica dos seus
resultados, sendo que a maioria das medidas de significncia clnica era baseada em opinio
40
.
A reviso encomendada pelo *ational Institute "or Clinical 3cellence (NCE)
41
a respeito
dos
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dos
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D
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3E
/.:
com DA leve, moderada e grave, com o objetivo de fornecer critrios clnicos para a nglaterra
40
, concluiu que
os 3 inibidores em doses mais elevadas mostraram benefcio na funo cogntiva, mas os efeitos do tratamento
eram pequenos, na faixa de 3 a 4 pontos na escala ADAS-cog de 70 pontos
29
.
A concluso geral das revises sistemticas, mesmo considerando as limitaes e os tamanhos de
efeito, a de que, para o tratamento da DA, os inibidores da colinesterase podem melhorar os sintomas
primariamente nos domnios cognitivos e na funo global, sendo indicados em demncia leve a moderada.
nexiste diferena de eficcia entre os trs medicamentos. A substituio de um frmaco por outro s
justificada pela intolerncia ao medicamento, e no pela falta de resposta clnica.
7.1 FRMACOS
Donepezila: comprimidos de 5 e 10 mg.
Galantamina: cpsulas de liberao prolongada de 8, 16 e 24 mg.
Rivastigmina: cpsulas de 1,5; 3; 4,5 e 6 mg; soluo oral de 2 mg/ml.
Donepezila: niciar com 5 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 10 mg/dia aps 4-6
semanas, devendo ser administrada ao deitar. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem alimentos.
Galantamina: niciar com 8 mg/dia, por via oral, durante 4 semanas. A dose de manuteno de
16 mg/dia por, no mnimo, 12 meses. A dose mxima de 24 mg/dia. Como se trata de cpsulas de liberao
prolongada, devem ser administradas uma vez ao dia, pela manh, de preferncia com alimentos. Em
insuficincia heptica ou renal moderada, a dose deve ser ajustada considerando a dose mxima de 16 mg/dia.
Rivastigmina: niciar com 3 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 6 mg/dia aps
2 semanas. Aumentos subsequentes para 9 e para 12 mg/dia devem ser feitos de acordo com a tolerabilidade
e aps um intervalo de 2 semanas. A dose mxima de 12 mg/dia. As doses devem ser divididas em duas
administraes, junto s refeies. No necessrio realizar ajuste em casos de insuficincia heptica ou
renal, mas deve-se ter cautela na insuficincia heptica (administrar as menores doses possveis).
O tratamento deve ser suspenso em 3 situaes distintas
42
:
identificao de incapacidade de adeso ao tratamento;
aps 3-4 meses do incio do tratamento, no havendo melhora ou estabilizao da deteriorao do
quadro reavaliao (por falta de benefcio);
mesmo que os pacientes estejam em tratamento continuado, este deve ser mantido apenas
enquanto o MEEM estiver acima de 12 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade e
acima de 8 para pacientes com menos de 4 anos de escolaridade, abaixo do que no h qualquer
evidncia de benefcio; de forma semelhante, somente devem ser mantidos em tratamento
pacientes com Escala CDR igual ou abaixo de 2;
em casos de intolerncia ao medicamento, situao em que pode-se substituir um medicamento por
outro.
Reduo na velocidade de progresso da doena
Melhora da memria e da ateno
8 MONITORIZAO
Trs a quatro meses aps o incio do tratamento, o paciente deve ser submetido a uma reavaliao.
Aps este perodo, ela deve ocorrer a cada 6 meses, para estimar o benefcio e a necessidade de continuidade
do tratamento pela avaliao clnica e realizao do MEEM e da Escala CDR.
/.
;
DonepeziIa
Os efeitos adversos mais comuns so insnia, nusea, vmito, diarreia, anorexia, dispepsia, cibras
musculares, fadiga. Menos comumente podem ocorrer cefaleia, sonolncia, tontura, depresso, perda de peso,
sonhos anormais, aumento da frequncia urinria, sncope, bradicardia, artrite e equimoses.
Como a donepezila metabolizada por enzimas hepticas, a taxa do metabolismo pode ser aumentada
por medicamentos que elevam a quantidade destas enzimas, como carbamazepina, dexametasona,
fenobarbital,
Doena de
A#3Eei%er
fenitona e rifampicina. Ao aumentar sua eliminao, estes frmacos podem reduzir os efeitos da
donepezila. Cetoconazol mostrou bloquear as enzimas hepticas que metabolizam donepezila. Desta
forma, o uso concomitante de cetoconazol e donepezila pode resultar no aumento das concentraes
de donepezila e, possivelmente, levar maior ocorrncia de efeitos adversos. Quinidina tambm
demonstrou inibir as enzimas que metabolizam donepezila e podem piorar o perfil de efeitos
adversos.
Donepezila deve ser usada com cautela em indivduos com anormalidades supraventriculares
da conduo cardaca ou naqueles em uso de frmacos que reduzam significativamente a frequncia
cardaca, com histria de convulso de asma ou DPOC e com risco de lcera.
GaIantamina
Os efeitos adversos mais comuns incluem nusea, vmito, diarreia, anorexia, perda de peso,
dor abdominal, dispepsia, flatulncia, tontura, cefaleia, depresso, fadiga, insnia, sonolncia. Menos
comuns so infeco do trato urinrio, hematria, incontinncia, anemia, tremor, rinite e aumento da
fosfatase alcalina. Devem ser monitorizadas as funes renal (creatinina) e heptica (ALT/AST).
Succinilcolina aumenta o bloqueio neuromuscular. Agentes colinrgicos podem apresentar
efeitos sinrgicos. nibidores centrais da acetilcolinesterase podem aumentar o risco de sintomas
piramidais relacionados aos antipsicticos.
Galantamina deve ser usada com cautela em pacientes com atraso da conduo cardaca
ou em uso de frmacos que atrasam a conduo no nodo AS ou AV, com histria de lcera pptica,
convulso, doenas respiratrias graves e obstruo urinria.
Rivastigmina
Os efeitos mais comuns so tontura, cefaleia, nusea, vmito, diarreia, anorexia, fadiga,
insnia, confuso e dor abdominal. Menos comumente podem ocorrer depresso, ansiedade,
sonolncia, alucinaes, sncope, hipertenso, dispepsia, constipao, flatulncia, perda de peso,
infeco do trato urinrio, fraqueza, tremor, angina, lcera gstrica ou duodenal e erupes cutneas.
Os agentes anticolinrgicos podem reduzir seus efeitos. Outras interaes significativas no
foram observadas.
Rivastigmina deve ser usada com precauo em pacientes com lcera pptica, histria de
convulso, alteraes da conduo cardaca e asma.
Os pacientes com suspeita de DA devem ser encaminhados para servio especializado em
Neurologia, Geriatria ou Psiquiatria, para diagnstico da doena, que tambm pode ser feito por
mdico com treinamento na avaliao de demncias.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de doentes neste protocolo, a
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Para dispensao dos medicamentos, necessrio relatrio mdico com descrio da
apresentao da doena, evoluo, sintomas neuropsiquitricos apresentados e medicamentos
empregados.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
Farmacutica.
D
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n
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3E
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//
.
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MINIEXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM
TOTAL:
Estao do ano utilizada no sul do Brasil.
Horrio (com tolerncia de 1 hora para mais e
para menos) utilizado nas demais regies.
Rua usado para visitas domiciliares.
Localparaconsultasnohospitalououtrainstituio.
//&
ESCALA CDR: CAIXA DE ESCORES PARA ESCORE FINAL
SAUDVEL CDR 0
DEM.
QUESTONVEL
CDR 0,5
DEMNCA LEVE
CDR 1
DEMNCA MODERADA
CDR 2
DEMNCA GRAVE
CDR 3
MEMRA
Sem perda de
memria, ou apenas
esquecimento
discreto e
inconsistente.
Esquecimento leve
e consistente;
lembrana parcial
de eventos;
"esquecimento
benigno.
Perda de memria
moderada, mais acentuada
para fatos recentes;
o de"icit interfere com
atividades do dia-a-dia.
Perda de memria grave;
apenas material muito
aprendido retido;
materiais novos so
rapidamente perdidos.
Perda de memria
grave; apenas
fragmentos
permanecem.
ORENTAO
Plenamente
orientado.
Plenamente orientado.
Dificuldade moderada com
as relaes de tempo;
orientado no espao no
exame, mas pode ter
desorientao geogrfica
em outros locais.
Geralmente desorientado.
Orientao pessoal
apenas.
JULGAMENTO E
SOLUO DE
PROBLEMAS
Resolve bem
problemas do dia-
a-dia, juzo crtico
bom em relao
ao desempenho
passado.
Leve
comprometimento na
soluo de problemas,
semelhanas e
diferenas.
Dificuldade moderada na
soluo de problemas,
semelhanas e diferenas;
julgamento social
geralmente mantido.
Gravemente comprometido
para soluo de problemas,
semelhanas e diferenas.
Juzo social geralmente
comprometido.
ncapaz de resolver
problemas ou de ter
qualquer juzo crtico.
ASSUNTOS NA
COMUNDADE
Funo independente
na funo habitual de
trabalho, compras,
negcios, finanas, e
grupos sociais.
Leve dificuldade
nestas atividades.
ncapaz de funcionar
independentete nestas
ativid. embora ainda possa
desempenhar algumas;
pode parecer normal
avaliao superficial
Sem possibilidade de
desempenho fora de casa.
Parece suficientemente
bem para ser levado a
atividades fora de casa
Sem possibilidade de
desempenho fora de
casa. Parece muito
doente para ser levado
a atividades fora de
casa.
LAR E PASSATEMPO
Vida em casa,
passatempos,
e interesses
intelectuais mantidos.
Vida em casa,
passatempos e
interesses intelectuais
levemente afetados.
Comp. leve, mas evidente
em casa; abandono
das tarefas + difceis;
passatempos e interesses
mais complicados so
tambm abandonados.
S realiza as tarefas mais
simples. nteresses muito
limitados e pouco mantidos.
Sem qualquer atividade
significativa em casa.
CUDADOS PESSOAS Plenamente capaz. Plenamente capaz.
Necessita de assistncia
ocasional.
Requer assistncia no
vestir e na higiene.
Muito auxlio nos CP.
Em geral incontinente.
Doena de A#3Eei%er
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ei
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/
DonepeziIa, GaIantamina e Rivastigmina
Eu, (nome do(a) paciente), declaro ter sido
informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados
ao uso de donepeziIa, gaIantamina e rivastigmina, indicadas para o tratamento de doena de AIzheimer.
reduo na velocidade de progresso da doena;
melhora da memria e da ateno.
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso destes medicamentos na gravidez; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos da donepezila mais comuns: insnia, nusea, vmitos, diarreia, perda de apetite,
dispepsia, cibras musculares, cansao; menos comuns: dor de cabea, sonolncia, tontura,
depresso, perda de peso, sonhos anormais, aumento da frequncia urinria, desmaios, bradicardia,
artrite e manchas roxas na pele;
efeitos adversos da galantamina mais comuns: nusea, vmitos, diarreia, perda de apetite, perda
de peso, dor abdominal, dispepsia, gases, tontura, dor de cabea, depresso, cansao, insnia e
sonolncia; menos comuns: infeco do trato urinrio (com sangue na urina), incontinncia urinria,
anemia, tremor, rinite e problemas hepticos;
efeitos adversos da rivastigmina mais comuns: tontura, dor de cabea, nusea, vmito, diarreia,
perda de apetite, cansao, insnia, confuso mental e dor abdominal; menos comuns; depresso,
ansiedade, sonolncia, alucinaes, desmaios, hipertenso, dispepsia, priso de ventre, gases,
perda de peso, infeco do trato urinrio, fraqueza, tremor, angina, lcera gstrica ou duodenal e
erupes cutneas;
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida aos frmacos;
o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
devolv- lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazer em uso de informaes relativas ao
O meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o donepezila
o galantamina
o rivastigmina
//5
Doena de
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Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
//6
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Doena de AIzheimer
Paciente com diagnstico de doena de
AIzheimer provveI
(segundo critiros NNCDS-ADRDA)
Critrios de incIuso
presena de sndrome demencial
deficit em 2 ou mais reas da cognio
piora progressiva da memria e de outra
funo cognitiva
incio entre os 40 e 90 anos de idade
ausncia de doenas sistmicas que
No
MEEM e CDR dentro da
faixa de tratamento?
Sim
possam causar a sndrome
Faixas de tratamento
MEEM (miniexame do estado mental)
At 4 anos de escolaridade: entre 8 e 21
4 ou mais anos de escolaridade: entre 12 e 24
CDR (escala clnica de avaliao de demncia)
1 ou 2
Critrios de excIuso
identificao de incapacidade de adeso ao
tratamento;
evidncia de leso cerebral orgnica ou
metablica simultnea no compensada ;
insuficincia cardaca ou arritmia cardaca
graves; ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos
medicamentos.
insuficincia renal ou heptica (para
galantamina) Ausncia de doenas
sistmicas que possam causar a sndrome
Os pacientes com suspeita de DA devem ser
encaminhados para servio especializado em
Neurologia, Geriatria ou Psiquiatria, para diagnstico
da doena, que tambm pode ser feito por mdico
com treinamento na avaliao de demncias.
No
Confirma diagnstico,
MEEM e CDR ?
Excluso
do PCDT
Tratar por 3-4 meses com:
donepeziIa ou gaIantamina
ou rivastigmina
Melhora ou estabilizao
do MEEM e CDR?
No
Manter tratamento
Sim
MEEM e CDR continuam na
faixa de tratamento?
No
Manter tratamento com reavaliaes a
cada 6 meses com mdico assistente
e/ou centro de referncia.
Excluso
do PCDT
//7
Sim
Em casos de intolerncia a um medicamento, pode
ser realizada a troca por outro representante.
Nos casos de falha teraputica, no se justifica a
troca por outro represenante.
Sim
Doena de
A#3Eei%er
FIuxograma de Dispensao de DonepeziIa,
GaIantamina e Rivastigmina
Doena de AIzheim
F
e
Iu
r
xograma de Dispensao de DonepeziIa, GaIantamina e Rivastigmina
Doena de AIzheimer
No
Orientar o
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento.
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: G30.0, G30.1, G30.8
Exames:
miniexame do estado mental
(MEEM)
escala clnica de avaliao de
demncia (CDR)
TC ou RM do encfalo
hemograma
glicose, ureia e creatinina
TSH
VDRL
nvel srico de vitamina B12
Dose:
DonepeziIa: 5 - 10 mg/dia, VO
GaIantamina: 8 - 20 mg/dia, VO
Rivastigmina: 3 - 12 mg/dia, VO
paciente.
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
MEEM e CDR. Periodicidade: ao final de 3-4 meses
do inicio do tratamento e aps a cada 6 meses
Para galatamina:
creatinina, TGO e TGP. Periodicidade: a critrio mdico
monitorizao
Sim
Paciente apresentou piora do
MEEM e CDR ou eventos
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
D
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//:
Doena de AIzheimer
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual o grau de escolaridade?
2.2 Qual o escore do MEEM?
o 12 -14 g Critrio de incluso para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade
o 8 - 21 g Critrio de incluso para pacientes com menos de 4 anos de escolaridade
o Nenhum dos anteriores g critrio de excluso
2.3 Qual o escore da escala CDR?
o 1 - 2 g Critrio de incluso
o Outro g Critrio de excluso
o no
o simgQuais?
(critrio de excluso: insuficincia cardaca ou arritmia cardaca graves; evidncia de leso cerebral orgnica ou
metablica simultnea no compensada. Para galantamina: contraindicada em casos de insuficincia heptica
ou renal graves)
2.6 Quais os medicamentos j utilizados para a doena de Alzheimer?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
//;
Doena de
A#3Eei%er
2.8 Apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
Escores nicial 6
o
ms 12
o
ms 18
o
ms 24
o
ms
Data prevista
Data
MEEM
CDR
3.1 Apresentou melhora ou estabilizao do MEEM e da CDR?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio para suspenso do
tratamento)
sim g Dispensar
Exames Laboratoriais para Uso de GaIantamina
Exames* nicial 3
o
ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Creatinina
TGO
TGP
3.2 Para galantamina: apresentou exames laboratoriais com alteraes significativas?
no g Dispensar
no g Dispensar
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistentete
//>
D
o
e
n
a
d
e
A#
3E
Data da
Entrevista
qConduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
/&.
Doena de
A#3Eei%er
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
/&/
D
o
e
n
a
d
e
A#
3E
DonepeziIa, GaIantamina e Rivastigmina
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE DOENA DE ALzhEIMER.
1 DOENA
Doena neurolgica que afeta o comportamento, a memria e o entendimento, com prejuzo
da qualidade de vida como um todo.
Muitas vezes os sintomas so confundidos com problemas da idade ou estresse.
Afeta geralmente pessoas com mais de 65 anos.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a memria e a ateno, retardando a velocidade da piora da doena.
Conserve os comprimidos ou as cpsulas na embalagem original, bem fechada.
Mantenha o medicamento fora do alcance de crianas.
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com a ajuda de um lquido. Tome
exatamente a dose prescrita pelo o mdico, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Procure tomar o medicamento logo aps as refeies.
reaes desagradveis, tais como nuseas, vmitos, diarreia, priso de ventre, dor de cabea,
cansao, sonolncia, tonturas, dor na barriga e azia.
Tome bastante gua durante o tratamento, no mnimo 2 litros por dia.
/&&
Doena de
A#3Eei%er
- Exames: miniexame do estado mental (MEEM) e escala clnica de avaliao de demncia
(CDR) ao final de 3-4 meses do incio do tratamento e, aps, a cada 6 meses.
Para gaIantamina:
creatinina, TGO e TGP com intervalos de realizao a critrio mdico.
9 EM CASO DE DVIDA
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar
qualquer atitude, procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
10 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
D
o
e
n
a
d
e
A#
3E
/&2
/&5
Doena de CroEn
Portaria SASBMS nD ://C de /: de de3e%<ro de &./.
Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 07/02/2010. Todos
os estudos disponveis foram avaliados e selecionadas para avaliao meta-anlises e ensaios clnicos
randomizados, controlados e duplo-cegos publicados at 31/01/2010. Foram excludos estudos de fase ,
estudos com desfechos intermedirios e estudos com intervenes no medicamentosas.
Na base Medline/Pubmed, a busca foi feita atravs das expresses "Crohn Disease[All Dields] A*D
("humans[(e6- Terms] A*D Randomized Controlled Trial[pt.p]). Foram encontrados 513 artigos.
Na base de dados Embase, com as expresses "Crohn Disease/e3p A*D "therap./e3p A*D ([meta
anal.sis]/lim HR [randomized controlled trial]/lim) HR [s.stematic re$ie1]/lim) A*D [humans]/lim A*D
[em!ase]/lim% foram encontrados 589 artigos.
Revises sistemticas do grupo Cochrane, atravs "("Cochrane Data!ase 6.st Re$[Journal] HR
("cochrane[All Dields] A*D "re$ie1[All Dields]) HR "cochrane re$ie1[All Dields]) A*D crohn[All Dields],
identificaram 51 resultados. Vinte meta-anlises referiam-se a ltimas verses de revises sobre
intervenes medicamentosas.
Para o embasamento da eficcia dos tratamentos, foram citadas preferencialmente meta-anlises e,
na sua falta, ensaios clnicos randomizados. Em uma situao, na ausncia de melhor evidncia, foi citada
uma srie de casos. Tambm foram consultados artigos no indexados, livros de Farmacologia, artigos de
reviso e artigos sobre a prevalncia da doena de Crohn no Brasil.
2 INTRODUO
A doena de Crohn (DC) uma doena inflamatria intestinal de origem no conhecida e
caracterizada pelo acometimento focal, assimtrico e transmural de qualquer poro do tubo digestivo, da
boca ao nus. Apresenta-se sob trs formas principais: inflamatria, fistulosa e fibroestenosante. Os
segmentos do tubo digestivo mais acometidos so leo, clon e regio perianal. Alm das manifestaes no
sistema digestrio, a DC pode ter manifestaes extraintestinais, sendo as mais frequentes as
oftalmolgicas, as dermatolgicas e as reumatolgicas
1
. A prevalncia e a incidncia em pases
desenvolvidos situam-se em torno de 5:100.000 e 50:100.000 respectivamente. Uma estimativa da
prevalncia na cidade de So Paulo encontrou uma prevalncia de 14,8 casos por 100.000 habitantes
2
. A
DC inicia mais frequentemente na segunda e terceira dcadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa
etria.
A DC no curvel clnica ou cirurgicamente e sua histria natural marcada por agudizaes e
remisses. A diferenciao entre doena ativa e em remisso pode ser feita com base no ndice de Harvey-
Bradshaw (HB)
3
apresentado na Tabela 1, que mais simples e mantm uma boa correlao com o ndice
de Atividade da DC, correlao de Pearson = 0,93 (P = 0,001)
4
, padro-ouro para a caracterizao dos
estgios da doena
5
. Um paciente considerado em remisso sintomtica quando est sem sintomas (HB
igual ou abaixo de 4) e sem uso de corticosteroide
4
. Pacientes que necessitam de corticosteroide para
permanecer assintomticos so classificados como corticodependentes, no sendo considerados em
remisso, devido ao risco de toxicidade do tratamento prolongado. Pacientes com doena leve a
moderada (HB igual a 5, 6 ou 7) costumam ser atendidos ambulatorialmente, toleram bem a alimentao,
esto bem hidratados, no
apresentam perda de peso superior a 10%, sinais de toxicidade, massas dolorosas palpao ou sinais de
ConsuItores: Guilherme Becker Sander, Carlos Fernando de Magalhes Francesconi, Brbara Corra Krug e
/&6
obstruo intestinal. Pacientes com doena moderada a grave (HB igual ou acima de 8)
4
usualmente esto
com o estado geral bastante comprometido e tm seus sintomas acompanhados de um ou mais dos seguintes:
febre, perda de peso, dor abdominal acentuada, anemia ou diarreia frequente (3 a 4 evacuaes ou mais
por dia). Pacientes com manifestaes acentuadas/fulminantes usualmente tem HB maior do que 8, tiveram
insucesso com o tratamento ambulatorial ou apresentam febre alta, vmitos persistentes, sinais obstrutivos
intestinais, sinais de caquexia, sinais de irritao peritoneal ou com abscessos intra-abdominais
1
. Resposta
clnica significativa (reduo no ADC igual ou superior a 100 pontos) equivale a uma reduo de 3 pontos ou
mais na escala HB, com uma margem de erro de 16%, usualmente em favor de uma maior sensibilidade no
diagnstico de resposta clnica ao utilizar-se o HB
4
.
TabeIa 1 - ndice de Harvey-Bradshaw
VariveI Descrio Escore
1 Bem-estar geral 0 = muito bem
1 = levemente comprometido
2 = ruim
3 = muito ruim
4 = pssimo
2 Dor abdominal 0 = nenhuma
1 = leve
2 = moderada
3 = acentuada
3 Nmero de evacuaes lquidas por dia 1 por cada evacuao
4 Massa abdominal 0 = ausente
1 = duvidosa
2 = definida
3 = definida e dolorosa
5 Complicaes 1 por item:
Artralgia
Uvete
Eritema nodoso
lceras aftosas
Pioderma gangrenoso
Fissura anal
Nova fstula
Abscesso
Total Soma dos escores das variveis de 1 a 5
3 DIAGNSTICO
O diagnstico pode ser difcil devido heterogeneidade das manifestaes e sobreposio destas com
as da retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausncia de sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma
mais comum no momento do diagnstico diarreia, seguida por sangramento (40%-50%), dor abdominal (70%)
e perda de peso (60%). Os sinais mais comuns so febre, palidez, caquexia, massas abdominais, fstulas e
fissuras perianais. Mais de 6 semanas de diarreia o critrio sugerido como prazo til para diferenciao com
diarreia aguda infecciosa
6
. Nos exames radiolgicos, os achados mais caractersticos so acometimento do
intestino delgado e demonstrao de fstulas. A endoscopia mostra tipicamente leses ulceradas, entremeadas
de reas com mucosa normal, acometimento focal, assimtrico e descontnuo, podendo tambm ser til para
a coleta de material para anlise histopatolgica
6
. A anlise histolgica pode indicar acometimento transmural
(quando da anlise de resseces cirrgicas), padro segmentar e presena de granulomas no caseosos.
Atualmente anlises de mutaes genticas permanecem como instrumentos de pesquisa, no tendo
ainda utilidade no diagnstico, prognstico ou direcionamento do tratamento. Pesquisas de anticorpos contra
6accharom.ces cere$isiae, CBir1, OmpC no revelam resultados suficientemente sensveis ou especficos para
definir o diagnstico
1
.
/&7
Doena de
CroEn
4 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS
K50.0 Doena de Crohn do intestino delgado
K50.1 Doena de Crohn do intestino grosso
K50.8 Outra forma de doena de Crohn
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de DC atestado
por relatrio mdico e comprovado por pelo menos um dos seguintes laudos: endoscpico,
radiolgico, cirrgico ou anatomopatolgico.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerncia ou
hipersensibilidade aos medicamentos indicados.
7 CASOS ESPECIAIS
7.1 PACIENTES PEDITRICOS
Devido ao risco de problemas osteoarticulares, no aconselhvel o uso de ciprofloxacino
em crianas e adolescentes em vista da existncia de alternativas eficazes. O tratamento da DC
em crianas tende a ser mais agressivo com o uso de imunomoduladores como a azatioprina em
fases mais precoces, evitando o emprego prolongado de corticosteroides
7
. O crescimento e o
desenvolvimento puberal devem ser monitorizados. Caso haja retardo, fatores relacionados ao seu
desencadeamento devem ser avaliados. As causas mais frequentes incluem reduo na ingesto
alimentar, perdas intestinais, inflamao e uso de corticosteroides. No caso de doena em atividade
leve e contraindicao ao uso de corticosteroides, sugere-se a avaliao em servio especializado
de referncia, para que seja considerada terapia nutricional com dieta polimrica. Crianas com DC
apresentam estas complicaes com maior frequncia do que as com retocolite ulcerativa. Caso haja
indicao de terapia anti-TNF, o infliximabe est aprovado para a faixa etria entre 6 e 17 anos; mas o
adalimumabe no est aprovado para uso peditrico.
7.2 GESTANTES E NUTRIZES
Pacientes com DC quiescente tm a mesma fertilidade da populao geral, enquanto mulheres
com DC em atividade tm fertilidade reduzida. Durante a gestao, a atividade da doena est
relacionada a abortamento, parto pr-termo e baixo peso ao nascimento
7
.
Sulfassalazina interfere no metabolismo normal do cido flico, que deve ser suplementado no
perodo pr-concepo. seguro durante os dois primeiros trimestres da gestao e na
amamentao
8
. No ltimo trimestre, seu uso poderia aumentar o risco de 2ernicterus. Mesalazina
considerada segura durante a gestao em doses de at 3 g/dia, no tendo sido testadas doses
maiores
7
.
Metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinognico em ratos, no devendo ser usado
no primeiro trimestre da gestao
8
. No segundo e terceiro trimestres, o uso deve se restringir a casos
em que o benefcio compense os riscos. No deve ser utilizado durante a amamentao
8
.
Os corticosteroides podem ser usados durante a gestao para controle de doena ativa,
preferindo-se aqueles mais metabolizados pela placenta, como prednisona
7
.
Azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experincia em pacientes
transplantados ou reumatolgicos em uso de azatioprina mostra que o frmaco no est associado
com diminuio de fertilidade, prematuridade ou defeitos congnitos
7
.
Metotrexato teratognico e seu uso est contraindicado formalmente na gestao. Mulheres
em idade frtil devem adotar anticoncepo segura. Tambm est contraindicado na amamentao
7
.
A ciclosporina atravessa a placenta. Foram observados casos de parto pr-termo e de baixo peso
ao nascimento com sua utilizao durante a gestao. Somente deve ser prescrita se os provveis
D
o
e
n
a
d
e
/&:
benefcios superarem estes riscos. Pacientes em uso de ciclosporina no devem amamentar
8
.
nfliximabe e adalimumabe no foram avaliados quanto sua segurana na gestao. Seu uso,
nessa situao, deve ser feito somente se estritamente necessrio. A amamentao est contraindicada
concomitantemente ao emprego de agentes anti-TNF
8
.
7.3 DC EM ESFAGO, ESTMAGO E DUODENO.
DC apenas no esfago raro. Somente 5% dos pacientes com doena tm acometimento
gastroduodenal. Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas manifestaes da doena. Quando ocorre
acometimento do estmago e do duodeno, justifica-se o uso de medicamentos que diminuam a agresso
pptica, sendo indicados inibidores da bomba de prtons. Os aminossalicilatos no atingem concentrao
teraputica no esfago e no estmago, pois so formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais
distais no trato digestivo. Tendo em vista estas consideraes, o tratamento da doena nessas localizaes
segue as mesmas diretrizes do tratamento das formas ileocolnicas da doena.
Recomenda-se o atendimento em servio especializado de referncia para avaliao mdica, tratamento
e acompanhamento dos pacientes e administrao de infliximabe ou de adalimumabe.
9 TRATAMENTO E ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
O tratamento da DC complexo, exigindo habilidades clnicas e cirrgicas em algumas situaes. A
abordagem clnica feita com aminossalicilatos, corticosteroides, antibiticos e imunossupressores e objetiva a
induo da remisso clnica, a melhora da qualidade de vida e, aps, a manuteno da remisso. A abordagem
cirrgica necessria para tratar obstrues, complicaes supurativas e doena refratria ao tratamento
clnico
9
. No momento no h evidncia para a indicao de cidos graxos mega 3
10
ou probiticos
11
.
Tambm no h evidncias atuais para a indicao de talidomida
12,13
ou terapia tuberculosttica objetivando o
controle da DC
14
. No existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC
15
, embora, devido
gravidade do quadro, baseados em estudos no controlados, alguns autores recomendem o uso de
ciclosporina. As pesquisas com terapia isolada com antibiticos para o controle da atividade inflamatria so
pequenas e no tm mostrado resultados conclusivos. Alm disso, a toxicidade com o uso prolongado, como
neuropatia perifrica com metronidazol, bem como o potencial de induo de resistncia antimicrobiana, tm
sugerido que antimicrobianos isoladamente no devam ser utilizados para o tratamento da DC, a despeito do
uso clnico corrente
1,9
. Devem ser indicados quando h suspeita de complicao infecciosa, como abscessos, e
para o tratamento de fstulas.
Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientaes para parar de fumar
16
. Alm disso, existem
dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de anti-inflamatrios no esteroides, que
podem agravar as manifestaes da doena
17
. Pacientes com DC tm risco aumentado, embora ainda no
estimado, de cncer de clon, e pacientes em uso de imunossupressores tm risco aumentado de linfoma no
Hodgkin
18
. H evidncia indireta de que rastreamento de cncer de clon com colonoscopia possa reduzir a
mortalidade por cncer de clon nestes pacientes
19
.
O tratamento da DC definido segundo a localizao da doena, o grau de atividade e as complicaes
9
.
As opes so individualizadas de acordo com a resposta sintomtica e a tolerncia ao tratamento.
Sulfassalazina, mesalazina e antibiticos no tm ao uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto
corticosteroides, imunossupressores e terapias anti-TNF parecem ter uma ao mais constante em todos os
segmentos gastrointestinais
1
.
Tratamento da DC com atividade infIamatria intestinaI Ieve a moderada
Dois grandes ensaios clnicos clssicos mostraram a eficcia dos corticosteroides no tratamento da fase
aguda
20,21
. Sulfassalazina foi eficaz no tratamento da doena colnica, mas no foi melhor do que o placebo no
tratamento de doena restrita ao intestino delgado e, de maneira geral, foi menos eficaz do que os
corticosteroides. Tendo em vista o perfil pior de efeitos adversos dos corticosteroides, recomenda-se iniciar o
tratamento da doena leve a moderada colnica ou ileocolnica com sulfassalazina na dose de 3-6 g/dia
(sulfassalazina 500 mg/dia por via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerncia do paciente)
1
.
Pacientes com doena ileal devem ser tratados com corticosteride (qualquer representante e via de acordo
coma situao clnica), uma vez que foi
/&;
Doena de
CroEn
demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com nveis teraputicos nesta regio, tem efeito
muito modesto quando comparado ao placebo
22
. Pacientes que no obtiverem resposta clnica
significativa aps 6 semanas devem ser tratados como se tivessem doena moderada a grave, de
acordo com seu estado clnico.
Pacientes com doena colnica ou ileocolnica que se tornem intolerantes ao uso da
sulfassalazina pelo desenvolvimento de reaes alrgicas, discrasias sanguneas, hepatite,
pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave podem utilizar
mesalazina (4g/dia por via oral).
Tratamento da DC com atividade infIamatria intestinaI moderada a grave
Pacientes com doena moderada a grave devem ser tratados com prednisona na dose de
40-60 mg/dia at a resoluo dos sintomas e cessao da perda de peso
1,20
. Altas doses de
corticosteroide (1 mg/kg de prednisona ou 1 mg/kg de metilprednisolona) tm taxas de resposta de
80% a 90%
1
. No h benefcio em associar aminossalicilatos ao esquema com corticosteroide
21
. Aps
a melhora dos sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose reduzida lentamente, para evitar
recadas e proporcionar o retorno gradual da funo da glndula adrenal. A dose do
corticosteroide deve ser lentamente diminuda, pois uma reduo abrupta pode ocasionar recidiva
da inflamao, alm de insuficincia adrenal
9
. Recomenda-se reduzir de 5 a 10 mg/semana de
corticosteroide at a dose de 20 mg e, aps,
2,5 a 5 mg/semana at suspender o tratamento
1
. A azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia, dose nica diria)
tambm eficaz em induzir a remisso da DC, principalmente aps a dcima stima semana de uso,
sugerindo um perodo de latncia no efeito
23
. A azatioprina tambm til para pacientes com
recorrncia do sintomas, sendo eficaz tanto na induo da remisso como em sua manuteno
24
.
Em alguns pacientes no se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos sintomas,
sendo considerados pacientes esteride-dependentes. Para eles recomenda-se o incio de
metotrexato parenteral (25 mg/semana por via intramuscular) que mostrou ser superior ao placebo na
melhora dos sintomas de pacientes com quadros clnicos refratrios ao corticosteroide
25
. Pela
experincia de uso e ampla evidncia, o imunomodulador de escolha deve ser azatioprina e, se
houver falha ou intolerncia, metotrexato.
Em pacientes refratrios a corticosteroides, azatioprina e metotrexato, os anticorpos
monoclonais antifator de necrose tumoral (anti-TNF) infliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6) ou
adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2) podem ser considerados, ou caso haja
contraindicaes ou intolerncia a corticosteroides e imussupressores convencionais. A terapia anti-
TNF deve ser suspensa se no houver resposta aps duas doses, definida por uma reduo de
pelo menos 3 pontos do HB
4,26
. Os riscos do tratamento com anti-TNF devem ser ponderados em
relao aos seus benefcios, sendo indicado para pacientes com grande comprometimento do estado
geral, perda de peso, dor abdominal acentuada e fezes diarreicas (3-4 vezes/dia), correspondendo a
um HB de 8 ou mais
27
. No h comparao direta entre infliximabe e adalimumabe, logo no se pode
sugerir superioridade de um sobre o outro
27
.
Pacientes com infeces ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com
drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies assistenciais do
local de atendimento. Entre 50% e 80% dos pacientes com DC vo necessitar de cirurgia em algum
momento da evoluo da doena, sendo os principais motivos estenoses sintomticas, refratariedade
ao tratamento clnico ou complicaes com fstulas e doenas perianais
27
. O limiar para indicao
cirrgica mais baixo em pacientes com doena ileocolnica localizada, sendo que alguns advogam
cirurgia antes da terapia anti-TNF nestes casos
10
.
Tratamento da DC com atividade infIamatria intestinaI grave a fuIminante
Pacientes nesta situao sero preferencialmente tratados em hospitais tercirios. Devem
receber terapia de suporte com reidratao, transfuses e suporte nutricional se clinicamente
indicado. Pacientes com infeces ou abscessos devem ser submetidos a antibioticoterapia
apropriada com drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies
assistenciais do local de atendimento. A avaliao cirrgica ser solicitada se houver suspeita de
obstruo. nicia-se com hidrocortisona por via intravenosa na dose de 100 mg, de 8/8 h, se no
houver contraindicao. Aps a melhora clnica e a retomada da via oral, pode-se substituir o
D
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e
corticosteroide parenteral por
/&>
40-60 mg de prednisona por via oral, sendo ento os pacientes tratados da mesma forma que os com doena
moderada a grave. Deve ser considerada a associao de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral)
ou metotrexato (15 mg, por via subcutnea, 1 vez/semana), especialmente naqueles com recada precoce.
Pacientes que no melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirrgica. No h estudos controlados
sobre o uso de infliximabe ou adalimumabe nesta situao
1
. No existem estudos controlados com ciclosporina
para pacientes com DC
15
, entretanto, alguns autores recomendem o uso de ciclosporina nesta situao como
meio de evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirrgico urgente
1
.
Em quadros clnicos sugestivos de subocluso crnica associado desnutrio significativa, consultoria
cirrgica dever ser obtida.
Tratamento de manuteno da DC em remisso aps abordagem cInica
Para pacientes que tenham obtido remisso, deve-se considerar o tratamento de manuteno.
improvvel que um paciente que tenha necessitado de corticosteroides para induzir a remisso permanea
assintomtico por mais de 1 ano sem tratamento de manuteno. Para preveno de recorrncias, pode-se
iniciar com azatioprina. No h benefcio da manuteno de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de
reagudizaes aps remisso clnica
28
. Os corticosteroides no devem ser usados como terapia de
manuteno. Nos pacientes corticodependentes, deve-se considerar o uso de metotrexato (15 mg, por via
subcutnea, 1 vez/semana) ou azatioprina (2 a 2,5 mg/kg). Para pacientes que entraram em remisso com o
uso de metotrexato, pode-se manter este frmaco
29
. A azatioprina e o metotrexato tambm so opes para a
manuteno de pacientes com remisso induzida por terapia anti-TNF
9
. Em caso de falha na manuteno da
remisso com uso de azatioprina ou metotrexato, pode-se utilizar 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou
40 mg de adalimumabe a cada 2 semanas, at a falha (incluindo necessidade de cirurgia) ou por no mximo 12
meses consecutivos
26
. O tratamento com terapia anti-TNF pode ser continuado se houver clara evidncia de
doena ativa, determinada por sintomas clnicos ou por marcadores biolgicos de inflamao ou por achados
endoscpicos, devendo a continuidade do tratamento ser reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem
recada aps a parada programada da terapia anti-TNF podem fazer novo ciclo de at 12 meses de
tratamento
26
.
Tratamento da DC em remisso aps abordagem cirrgica
Recomenda-se reviso endoscpica em 6 meses se o stio da cirurgia foi acessvel. Se houver recidiva
clnica ou endoscpica, sugere-se o incio de azatioprina (2- 2,5 mg/kg/dia). Pacientes com resseces
mltiplas ou doena grave devem receber azatioprina a partir do ps-operatrio
30
. A terapia anti-TNF no foi
adequadamente estudada neste contexto
30
.
Tratamento da DC compIicada por fstuIas
Complicaes supurativas requerem drenagem cirrgica, assim como abscessos perianais e perirretais.
Complicaes perianais no supurativas usualmente respondem a metronidazol com ou sem ciprofloxacino. O
uso de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral) no foi formalmente avaliado em estudos controlados,
mas uma srie de estudos no controlados mostra eficcia a longo prazo
1
. Terapia anti-TNF mostrou benefcio
na cicatrizao de fstulas
31
. nfliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e aps 5 mg/kg a cada 8 semanas) ou
adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2 e aps 40 mg a cada 2 semanas) esto indicados
quando no h resposta a metronidazol/ ciprofloxacino e a azatioprina nas fstulas perianais complexas,
retovaginais ou retoabdominais
4
. No h indicao para o uso de terapia anti-TNF em fstulas perianais
simples
7,26
, as quais usualmente respondem a tratamento cirrgico local, que deve ser realizado quando a
doena inflamatria intraluminal estiver controlada
32
.
9.2 FRMACOS
Sulfassalazina: comprimido de 500 mg
Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800 mg.
Hidrocortisona: soluo injetvel de 100 e 500 mg
Prednisona: comprimido de 5 e 20 mg
Metilprednisolona: soluo injetvel 500 mg
Metronidazol: comprimido de 250 e 400 mg
/2.
Doena de
CroEn
Ciprofloxacino: comprimido de 500 mg.
Azatioprina: comprimido de 50 mg
Metotrexato: soluo injetvel de 50 e 500 mg
Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50, 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml (frasco com 50 ml).
nfliximabe: frasco-ampola com 100 mg.
Adalimumabe: seringas pr-preenchidas com 40 mg.
No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser percebida alguma
melhora e em at 16 semanas normalmente observada a resposta mxima.
A terapia de manuteno com azatioprina deve ser mantida por longos perodos. Discute-se o
aumento de risco de linfomas no Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo o risco
parece ser pequeno e compensado pelos benefcios de manter-se a DC em remisso. A maior parte
dos autores concorda que azatioprina pode ser usada por perodos superiores a 4 anos se
apropriadamente monitorizada
9
.
No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se no houver resposta
aps 2 doses (reduo de pelo menos 3 pontos no HB)
26
. No tratamento de fstulas, deve-se
suspender o tratamento anti-TNF se no houver resposta aps 3 doses
26
. Os pacientes em uso de
terapia anti-TNF para manuteno devem utiliz-la at a falha ou por no mximo 12 meses
consecutivos
26
. O tratamento com terapia anti-TNF pode ser mantido se houver clara evidncia de
doena ativa, determinada por sintomas clnicos ou por marcadores biolgicos de inflamao ou por
achados endoscpicos, devendo ser a continuidade do tratamento reavaliada a cada 12 meses.
Pacientes que tiverem recada aps a parada programada (ou seja, que no tenha sido causada por
falha teraputica) podem fazer um novo ciclo de at 12 meses de tratamento
26
.
Em pacientes com doena ativa, o desfecho esperado a remisso dos sintomas, definida como
HB igual ou inferior a 4, e a manuteno deste estado por pelo menos 6 meses.
Em pacientes em remisso, o objetivo a preveno de recorrncias. Espera-se que os
medicamentos em uso sejam capazes de manter a remisso por pelo menos 6 meses para serem
considerados efetivos.
Em pacientes com fstulas, o objetivo primrio o fechamento de todas elas (ausncia de
drenagem, com compresso leve do trajeto fistuloso, durante 1 ms) e a manuteno deste estado
sem o surgimento de novas fstulas por pelo menos 6 meses.
10 MONITORIZAO
Embora preconizada por alguns autores, no existe at o momento uma definio consensual
de que a cicatrizao da mucosa deva ser considerada como um objetivo primrio de tratamento.
Por este motivo no h indicao do acompanhamento regular da atividade da doena por mtodos
endoscpicos. A cada 6 meses, o HB deve ser reavaliado, assim como sempre que um medicamento
estiver sendo iniciado, reiniciado ou sua dose estiver sendo alterada.
Antes do incio da administrao de sulfassalazina e mesalazina, devem-se realizar
hemograma, exame qualitativo de urina e creatinina. Pacientes com doena renal pr-existente ou em
uso de outros medicamentos nefrotxicos devem ter a funo renal monitorizada durante o
tratamento. Hemograma e dosagem de creatinina devem ser repetidos a cada 4 meses
9
.
Pacientes em uso de metronidazol no devem consumir lcool at 3 dias aps a interrupo do
medicamento. A terapia prolongada pode ocasionar o desenvolvimento de neuropatia perifrica, que,
se presente, indica a suspenso imediata do medicamento. Deve-se realizar exame fsico peridico
para detectar anormalidades sugestivas de neuropatia.
Para pacientes em uso de corticosteroides, recomendam-se dosagens de potssio, sdio
e glicemia de jejum, repetindo-se periodicamente conforme critrio mdico. Deve-se tambm aferir
periodicamente a presso arterial e realizar avaliao oftalmolgica e rastreamento de osteoporose
8
.
Durante o uso de azatioprina, recomenda-se a realizao de hemograma completo semanalmente
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no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente e quando houver
mudana de dose. Tambm deve ser realizado controle de testes hepticos a cada 3 meses
8
. O tratamento
deve ser interrompido caso o paciente apresente quadro clnico de pancreatite aguda.
Durante o uso de metotrexato, recomendam-se realizao de hemograma, contagem de plaquetas
mensalmente e dosagem dos nveis sricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina a cada 2 meses, ou
conforme necessidade clnica. Recomenda-se ainda considerar bipsia heptica para os pacientes que
utilizarem dose cumulativa entre 1.000 mg e 1.500 mg. A administrao concomitante de cido flico reduz a
incidncia de citopenias, estomatites e outros sintomas digestivos sem comprometer sua eficcia. Pacientes
que estiverem recebendo metotrexato devem evitar consumo de lcool, exposio solar excessiva e uso de
medicamentos anti-inflamatrios no hormonais
8
.
Quando utilizada ciclosporina intravenosa, os pacientes devem ser observados continuamente nos
primeiros 30 minutos de infuso e frequentemente at o final da infuso. H risco de reao anafiltica, sendo
que equipe e equipamentos apropriados para o tratamento desta complicao devem estar disponveis.
recomendado que antes do tratamento a presso arterial seja aferida, e creatinina srica, ureia, sdio, potssio,
magnsio, perfil lipdico e cido rico sejam avaliados. Durante o tratamento, estas medidas devem ser
repetidas pelo menos 2 vezes por semana. Nveis plasmticos de ciclosporina tambm so teis para ajuste de
doses
8
.
Durante a infuso de infliximabe, os pacientes devem ser monitorizados em ambiente equipado para o
tratamento de reaes anafilticas. Os sinais vitais devem ser monitorizados a cada 10 minutos se os pacientes
apresentarem algum sintoma e a infuso interrompida caso no haja melhora dos sintomas com a teraputica
instituda (corticoesteroides e antialrgicos). Antes do tratamento, recomendado que os pacientes realizem
radiografia de trax e prova de Mantoux que dever ser negativo ou com rea de endurao inferior a 5 mm.
Caso haja reao positiva (acima de 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de leso residual ou ativa de
tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou profilaxia desta doena, conforme
as normas estabelecidas no SUS. Provas de funo heptica devem ser realizadas antes de cada dose, e o
medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes acima do limite superior da
normalidade
8
. Os pacientes devem ser monitorizados e orientados a procurar atendimento na eventualidade
de surgimento de sinais de doena infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes no devem receber
vacinas com vrus atenuados.
O adalimumabe pode ser administrado por via subcutnea. Antes do tratamento, recomendado que
os pacientes submetam-se a radiografia de trax e a prova de Mantoux, que dever ser negativa ou com rea
de endurao inferior a 5 mm. Caso haja reao positiva (acima 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de
leso residual ou ativa de tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou profilaxia de
tuberculose. Hemograma completo deve ser realizado periodicamente. Os pacientes devem ser monitorizados
e orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doena infecciosa de
qualquer natureza. Estes pacientes no devem receber vacinas com vrus atenuados.
O tratamento no tem durao pr-determinada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas e
exames complementares, dever ser programado conforme a evoluo clnica e a monitorizao de toxicidade
dos medicamentos.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, a
adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER obrigatrio ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
/2&
Doena de
CroEn
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/25
Doena de
CroEn
SuIfassaIazina, MesaIazina, Azatioprina, Metotrexato,
CicIosporina, InfIiximabe e AdaIimumabe
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de suIfassaIazina, mesaIazina, azatioprina, metotrexato,
cicIosporina, infIiximabe ou adaIimumabe, indicados para o tratamento da doena de Crohn.
remisso dos sintomas se portador de doena ativa;
preveno de recorrncias se em remisso;
fechamento de todas as fstulas;
efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:
no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez; portanto, caso
risco na gravidez improvvel com o uso de sulfassalazina e mesalazina; estudos em
animais
no mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h estudos em humanos;
h evidncias de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefcio potencial pode
ser maior do que os riscos.
efeitos adversos mais comuns da sulfassalazina: dores de cabea, reaes alrgicas
(dores nas juntas, febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios
solares, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia; efeitos adversos
mais raros: diminuio do nmero dos glbulos brancos no sangue, parada na produo
de sangue pela medula ssea (anemia aplsica), anemia por destruio aumentada dos
glbulos vermelhos do sangue (anemia hemoltica), diminuio do nmero de plaquetas no
sangue (aumento dos riscos de sangramento), piora dos sintomas da retocolite ulcerativa,
problemas no figado, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dor
nas juntas, dificuldade para engolir, cansao associado formao de bolhas e perda de
reas da pele e de mucosas (sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica)
e desenvolvimento de sintomas semelhantes aos do lpus eritematoso sistmico (ou seja,
bolhas na pele, dor no peito, mal-estar, erupes cutneas, falta de ar e coceira);
efeitos adversos da mesalazina: dores de cabea, reaes alrgicas (dores nas juntas,
febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios solares, queda de
cabelo, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia, diarreia com
sangue, tonturas, rinite, cansao ou fraqueza; efeitos adversos mais raros: hepatite
medicamentosa, pancreatite e pericardite;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas
do sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no
fgado e no pncreas, febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda
de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar, presso baixa,
problemas nos pulmes, reaes de hipersensibilidade e diminuio das defesas
imunolgicas do organismo com ocorrncia de infeces. Azatioprina pode causar cncer
em animais e provavelmente tenha o mesmo efeito na espcie humana;
efeitos adversos do metotrexato: convulses, confuso mental, febre, calafrios, sonolncia,
queda de cabelo, espinhas e furnculos, alergias de pele, sensibilidade luz, alteraes
da pigmentao da pele, formao de bolhas e perda de reas da pele e de mucosas
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(sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica), nuseas, vmitos, perda de apetite,
inflamao na boca, lceras de trato gastrointestinal, problemas no fgado, diminuio das clulas
brancas do sangue e das plaquetas, problemas nos rins, problemas nos pulmes, diminuio das
defesas imunolgicas do organismo com ocorrncia de infeces;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores, aumento da quantidade
de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerdios,
formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso mental,
ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira, espinhas,
nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade para engolir,
sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das
clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido
rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada
temperatura e aumento das mamas;
efeitos adversos do inflixamabe: nuseas, diarreia, dor abdominal, vmito, m digesto, azia, dor
de cabea, fadiga, febre, tontura, dor, rash cutneo, prurido, bronquite, rinite, infeco de vias
areas superiores, tosse, sinusite, faringite, reativao de tuberculose, reao infuso, dor no
peito, infeces, reaes de hipersensibilidade, dor nas juntas, dor nas costas, infeco do trato
urinrio; outros efeitos: abscesso, hrnia abdominal, aumento das transaminases hepticas (ALT e
AST), anemia, ansiedade, apendicite, artrite, problemas no corao, carcinoma basocelular, clica
biliar, fratura ssea, infarto cerebral, cncer de mama, celulite, colecistite, colelitase, confuso,
desidratao, delrio, depresso, hrnia diafragmtica, falta de ar, disria, inchao, confuso mental,
endometriose, endoftalmite, furnculos, lcera gstrica, hemorragia gastrointestinal, hepatite
colesttica, herpes-zster, hidronefrose, presso alta ou baixa, hrnia de disco intervertebral,
inflamao, obstruo intestinal, perfurao intestinal, estenose intestinal, cisto articular,
degenerao articular, infarto renal, leucopenia, linfangite, lpus eritematoso sistmico, linfoma,
mialgia, isquemia miocrdica, osteoartrite, osteoporose, isquemia perifrica, problemas nos
pulmes, problemas nos rins, problemas no pncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, cncer de
pele, sonolncia, tentativa de suicdio, desmaios, problemas nos tendes, diminuio de plaquetas,
trombose, lceras e perda de peso. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e
bacterianas;
efeitos adversos da adalimumabe: infeco do trato respiratrio superior, dor, inchao, vermelhido
e prurido no local da injeo; outras reaes: vrios tipos de infeces (respiratrias, urinrias,
dermatolgicas), linfopenia, anemia, dor de cabea, dormncias, hipertenso, tosse, dor
nasofarngea, congesto nasal, distrbios gastrointestinais (nuseas, dor abdominal), distrbios
cutneos e subcutneos, fadiga e fraqueza. Algumas precaues devem ser tomadas em relao
possvel reativao do vrus da hepatite B em portadores crnicos do vrus, ou em casos de
infeces localizadas e crnicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e
bacterianas;
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o sulfassalazina
o mesalazina
o azatioprina
o metotrexato
o ciclosporina
o infliximabe
o adalimumabe
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Doena de
CroEn
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
/2:
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Doena de Crohn
Paciente com diagnstico de doena de
Crohn
Diagnstico
realizado por laudo mdico associado a
laudo endoscpico, radiolgico, cirrgico
ou anatomopatolgico.
No
Terapia de
manuteno
Doena ativa? Sim
Classificar de acordo com
atividade da doena
Avaliada atravs do ndice
de Harvey-Bradshaw
Leve a moderada Moderada a Grave Grave a fuIminante
Restrita a ileo
terminal e colon?
No Hidrocortisona
Sim
Melhora? No
Sim
ntolerncia ou efeito
adverso grave?
No Trocar para corticoide para
oral e tratar como doena
moderada a grave
Reconsiderar
terapia cirrgica
MesaIazina
Sim
Resposta
adequada?
No
Terapia de
manuteno
ndicada para todos os pacientes que
necessitaram de uso de corticosteroides
Azatioprina ou
metotrexato
No
Falha ou recidiva? Sim
Azatioprina
No
Falha, intolerncia
ou contraindicao?
Sim
No
Falha, intolerncia ou
contraindicao?
Sim
Metotrexato
Manter
InfIiximabe ou
AdaIimumabe
Terapia de
No
Falha, intolerncia ou
contraindicao?
Sim
InfIiximabe
ou
InfIiximabe e AdaIimumabe
resposta deve ser avaliada aps 2 doses
suspender tratamento se no houver
reduo de pelo menos 3 pontos do
ndice de gravidade
havendo resposta, manter tratamento por
manuteno
AdaIimumabe
12 meses
Sim
Tratamento como doena
moderada a grave
Prednisona por 7-28 dias
com reduo graduaI
/2;
Doena de
CroEn
FIuxograma de Dispensao de SuIfassaIazina, MesaIazina,
Azatioprina, Metotrexato, CicIosporina, InfIiximabe e AdaIimumabe
Doena De Crohn
ioprina,
No
Paciente solicita o
medicamento.
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: K50.0, K50.1, K50.8
Exames/Iaudo:
laudo mdico com comprovao endoscpica,
radiolgica, cirrgica ou anatomopatolgica da
doena.
Doses:
SuIfassaIazina: 3-6 g/dia, VO
MesaIazina: 4g/dia, VO
Metotrexato: 25 mg/semana, M
CicIosporina: 4 mg/kg, V
InfIiximabe: 5 mg/kg, EV
AdaIimumabe: 40-160 mg/semana, SC
Orientar o
No
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
para suIfassaIazina e mesaIazina:
Hemograma e creatinina. Periodicidade: a cada 4
meses.
para azatioprina:
hemograma. Periodicidade: a cada ms
No
deferido?
Sim
TGO e TGO Periodicidade: a cada 3 meses
para metotrexato:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada ms;
TGO, TGP, fosfatase alcalina, creatinina. Periodicidade: a
cada
2 meses ou a critrio mdico
para cicIosporina:
creatinina srica, uria, sdio, potssio, magnsio,
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
colesterol, triglicerdeos, HDL, LDL, cido rico. Periodicidade:
a cada ms
para infIiximabe:
TGO e TGP. Periodicidade: antes de cada dose
para adaIimumabe:
hemograma. Periodicidade: a critrio mdico
Entrevista
monitorizao
Sim
No
Dispensar* e solicitar
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
* Observao: para infIiximabe: se AST/TGO e ALT/TGP 5 vezes acima do limite do valor basal: no dispensar.
/2>
FIuxograma de Dispensao de SuIfassaIazina, MesaIazina, Azat
Metotrexato, CicIosporina, InfIiximabe e AdaIimumabe
Doena de Crohn
D
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Doena de Crohn
1 DaDos Do Paciente
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2 avaIiao FarmacoteraPutica
2.2 Faz uso de bebidas alcolicas?
o no
o sim g Desaconselhar o uso durante o tratamento
2.3 Mulher encontra-se em idade frtil?
o no
o sim g Orientar sobre a anticoncepo durante o tratamento
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
3 monitorizao Do tratamento
ndice de Harvey-Bradshaw (IHB)
nicial 3 ms 6 ms 9 ms 12 ms
Data prevista
Data
Escore
/5.
Doena de
CroEn
Exames Laboratoriais*
Exames IniciaI
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
TGO
TGP
Fosfatase alcalina
Creatinina
Sdio
Potssio
Magnsio
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
cido rico
Ureia
Ciclosporina srica
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
3.1 Houve alteraes significativas nos exames laboratoriais?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Para infliximabe: se TGO e TGP
5 vezes acima do limite da normalidade, no dispensar.
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta 3.3
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente em relao ao evento adverso?
no g Dispensar
/5/
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Data da
Entrevista
/5&
Doena de
CroEn
taBeIa De reGistro Da DisPensao
1
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ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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d
e
SuIfassaIazina, MesaIazina, Azatioprina, Metotrexato,
CicIosporina, InfIiximabe e AdaIimumabe
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE Doena De crohn.
1 DOENA
A doena de Crohn uma doena inflamatria crnica que afeta principalmente o intestino, podendo
tambm se manifestar em qualquer parte do trato gastrointestinal (da boca ao nus). Os principais
sintomas so dores abdominais, diarreia, perda de peso e febre.
A doena pode apresentar perodos com e outros sem sintomas. Pode progredir continuamente com
aumento das leses no intestino, ou ser no progressiva, com regenerao das regies atingidas.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
Sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina: devem ser protegidos do calor, ou
seja, evite lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento
embalagem original.
nfliximabe e adalimumabe devem ser guardados na geladeira (entre 2-8C), porm no deve ser
congelado.
SuIfassaIazina, mesaIazina, azatioprina, cicIosporina:
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido.
Sulfassalazina, azatioprina e ciclosporina devem ser tomados durante ou aps as refeies.
Mesalazina deve ser tomado antes das refeies.
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em
caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
Metotrexato:
Dever ser administrado por injeo intramuscular.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
aps o uso.
AdaIimumabe:
Deve ser aplicado por via subcutnea.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento com o seu mdico ou
profissional de enfermagem; no injetar o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
aps o uso.
InfIiximabe:
Deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso do profissional de
enfermagem.
/5
5
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor no local de aplicao, dor de
cabea, nuseas, cansao, tonturas, perda de peso, perda de apetite, reaes alrgicas, dor no peito,
falta de ar.
Doena de
CroEn
Procure atendimento mdico se houver febre quando em uso do infliximabe ou de
adalimumabe, pois pode ser sinal de doena infecciosa e deve ser controlada imediatamente.
Estes medicamentos podem causar problemas ao feto. Por isso, se engravidar comunique
imediatamente ao mdico.
No utilizar bebidas alcolicas durante o tratamento.
Mantenha uma boa higiene bucal e faa revises peridicas com o dentista, pois podem
ocorrer problemas devido ao uso dos medicamentos.
Evite contato com pessoas com doenas infecciosas.
No caso de metotrexato, evite exposio ao sol, pois pode causar reaes alrgicas.
- Exames:
SuIfassaIazina e mesaIazina: hemograma, creatinina a cada 4 meses.
Azatioprina: hemograma a cada ms; TGO e TGO a cada 3 meses.
Metotrexato: hemograma e plaquetas a cada ms; TGO, TGP, fosfatase alcalina, creatinina a cada
2 meses ou a critrio mdico.
CicIosporina: creatinina srica, uria, sdio, potssio, magnsio, colesterol, triglicerdeos, HDL,
LDL, cido rico a cada ms.
InfIiximabe: TGO, TGP a cada ms.
AdaIimumabe: hemograma a cada ms.
9 EM CASO DE DVIDA
10 OUTRAS INFORMAES
sE, por algum motivo, no usar o mEdicamEnto,
dEvolva-o farmcia do SUS.
para infliximabE E adalimumabE:
lEvar caixa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia
at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na
gEladEira.
D
o
e
n
a
d
e
/56
/57
E1i#e1)ia
Portaria SASBMS n
o
5>&C de &2 de )ete%<ro de &./.
Foram realizadas buscas no Medline/Pubmed com as palavras-chave "epileps. [(esh] A*D "dru/
therap. [(esh] A*D "anticon$ulsants [(esh]. Todos os estudos encontrados metanlises e ensaios
clnicos randomizados, controlados, publicados at 31/01/2010, foram avaliados.
Quando usados limites de metanlises, ensaios clnicos randomizados, em lngua inglesa,
publicados a partir de 2004, foram encontrados 236 artigos. Apenas os que referiam medicamentos
disponveis no Brasil foram considerados. Em anlise mais acurada, foram excludos outros procedimentos,
estudos primariamente de outras doenas neurolgicas, outras metodologias (estudos abertos,
comparaes entre tratamentos precoces e tardios) e estudos com outros desfechos principais que no
controle de crises (sono, reproduo, funo cardaca, refratariedade ao tratamento, cognio, gestao,
funes executivas, alteraes do sistema imunolgico, emoes, qualidade de vida, osteoporose,
descargas epileptiformes interictais, retirada de medicamentos), chegando-se a um total de 67 artigos
elegveis para referncias bibliogrficas.
Na base de dados Cochrane, em acesso realizado em 04/03/2010, utilizando-se a estratgia
"epileps. A*D "pharmacolo/ical treatment. foram identificadas 52 revises sistemticas que, avaliadas
individualmente, resultaram em 17 revises consideradas relevantes e includas na elaborao do protocolo.
Foram tambm utilizados livros-textos de Neurologia e artigos no indexados.
2 INTRODUO
Epilepsia uma doena cerebral crnica causada por diversas etiologias e caracterizada pela
recorrncia de crises epilpticas no provocadas
1
. Esta condio tem consequncias neurobiolgicas,
cognitivas, psicolgicas e sociais e prejudica diretamente a qualidade de vida do indivduo afetado
2
.
Estima-se que a prevalncia mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5%-1,0% da populao
3
e que cerca de 30% dos pacientes sejam refratrios, ou seja, continuam a ter crises, sem remisso, apesar
de tratamento adequado com medicamentos anticonvulsivantes
4
. A incidncia estimada na populao
ocidental de 1 caso para cada 2.000 pessoas por ano. A incidncia de epilepsia maior no primeiro ano
de vida e volta a aumentar aps os 60 anos de idade. A probabilidade geral de ser afetado por epilepsia ao
longo da vida de cerca de 3%
5
. No Brasil, Marino e colaboradores
6
e Fernandes e colaboradores
7
encontraram prevalncias de 11,9:1.000 na Grande So Paulo e de 16,5:1.000 para epilepsia ativa em Porto
Alegre.
De forma prtica, as epilepsias podem ser classificadas segundo dois grandes eixos: topogrfico e
etiolgico. No eixo topogrfico, as epilepsias so separadas em generalizadas e focais. As generalizadas
manifestam-se por crises epilpticas cujo incio envolve ambos os hemisfrios simultaneamente. Em geral,
so geneticamente determinadas e acompanhadas de alterao da conscincia; quando presentes, as
manifestaes motoras so sempre bilaterais. Crises de ausncia, crises mioclnicas e crises tnico-
clnicas generalizadas (TCG) so seus principais exemplos
8
.
Nas epilepsias focais, as crises epilpticas iniciam de forma localizada numa rea especfica do
crebro, e suas manifestaes clnicas dependem do local de incio e da velocidade de propagao da
descarga epileptognica. As crises dividem-se em focais simples (sem comprometimento da conscincia) e
focais complexas (com comprometimento ao menos parcial da conscincia durante o episdio). Por fim, uma
crise focal, seja simples ou complexa, quando propagada para todo o crtex cerebral, pode terminar numa
ConsuItores: Jos Augusto Bragatti, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Brbara Corra Krug e
/5:
crise TCG, sendo ento denominada crise focal secundariamente generalizada
9
.
No eixo etiolgico, as epilepsias so divididas em idiopticas (sem leso estrutural subjacente),
sintomticas (com leso) ou criptognicas (presumivelmente sintomticas, mas sem uma leso aos exames
de imagem disponveis no momento)
10
. As causas lesionais mais frequentes das epilepsias focais sintomticas
so esclerose temporal mesial, neoplasias cerebrais primrias, anomalias vasculares e malformaes do
desenvolvimento corticocerebral
11
.
Na infncia, situaes relativamente benignas, como epilepsia rolndica benigna da infncia e
convulses febris simples, podem ocorrer. Encefalopatias epilpticas, tais como as sndromes de West e de
Lennox-Gastaut, esto comumente associadas a alguma doena de base (so, portanto, sintomticas na sua
maioria) e geralmente apresentam mau prognstico tanto do ponto de vista do controle medicamentoso de
crises como no tocante ao desenvolvimento neuropsicomotor
12
.
A epilepsia rolndica benigna da infncia geralmente tem incio na pr-adolescncia (7 a 10 anos de
idade), predomina em meninos (numa proporo de 1,5:1) e apresenta alta prevalncia (15% das epilepsias
da infncia). As crises caracterizam-se por sintomas motores ou sensoriais faciais unilaterais, manifestaes
orofarngeas, paralisia da fala e hipersalivao. uma epilepsia geneticamente determinada, com evidncias
de ligao com o cromossoma 15q14. Sua herana autossmica dominante, com penetrncia idade-
dependente. Apesar de clinicamente as crianas terem aspecto muito prximo do normal, o
eletroencefalograma mostra-se desproporcional e gravemente alterado, com atividade epileptognica localizada
em uma ou em ambas as regies centrais, sobretudo durante o sono. O prognstico excelente: o risco de
desenvolver crises generalizadas infrequentes na idade adulta inferior a 2%. A remisso das crises ocorre
2-4 anos aps o incio do quadro e sempre antes dos 16 anos de idade. A maioria dos pacientes apresenta
menos de 10 crises ao longo do tratamento
13
.
Convulses febris devem-se a uma suscetibilidade aumentada a crises epilpticas, so idade-
dependente (6 meses - 5 anos) e geneticamente determinadas. As crises so precipitadas por febre, sem
evidncia de infeco do sistema nervoso central (SNC) ou outra causa. H uma leve predominncia do sexo
masculino (60%). A prevalncia de cerca de 3% das crianas. As crises duram menos de 15 minutos, so
generalizadas e no se acompanham de de"icits neurolgicos. No h necessidade de medicamentos
anticonvulsivantes preventivos. Cerca de 3% das crianas que tiveram crises febris desenvolvem algum tipo de
epilepsia na idade adulta. Em geral, o prognstico bom, com desenvolvimentos cognitivo e comportamental
adequados
14
.
A sndrome de West uma encefalopatia epilptica relacionada especificamente a crianas com menos
de 1 ano de idade, resultante de mltiplas causas. Ela caracterizada por um tipo especfico de crise epilptica,
denominada "espasmos epilpticos, e anormalidades grosseiras ao eletrocardiograma (o chamado padro
hipsarrtmico ou hipsarritmia). O desenvolvimento psicomotor invariavelmente prejudicado. Cerca de 60% das
crianas desenvolvem outros tipos de crises, evoluindo para sndrome de Lennox-Gastaut
15
.
Lennox-Gastaut uma sndrome da infncia caracterizada pela trade: crises epilpticas polimorfas
intratveis (em geral, tnicas, atnicas ou de ausncia atpica), anormalidades cognitivas e comportamentais e
EEG com paroxismos de atividade rpida e descargas generalizadas de complexos onda aguda-onda lenta a
2,5 Hz. Manifesta-se antes dos 11 anos de idade, e as crises geralmente resultam em quedas. A exemplo da
de West, esta sndrome tambm apresenta uma vasta lista de possveis etiologias. O prognstico ruim, com
5% de mortalidade. Cerca de 80%-90% dos pacientes continuam a apresentar crises epilpticas na vida
adulta
16
.
SADE - CID 10
G40.0 Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas definidas por sua localizao (focal) (parcial)
com crises de incio focal;
G40.1 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial)
com crises parciais simples;
G40.2 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial)
com crises parciais complexas;
G40.3 Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas;
G40.4 Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas;
G40.5 Sndromes epilpticas especiais;
G40.6 Crise de grande mal, no especificada (com ou sem pequeno mal);
/5;
E1i#e1)
ia
G40.7 Pequeno mal no especificado, sem crises de grande mal; ou
G40.8 Outras epilepsias.
4 DIAGNSTICO
4.1. CLNICO
Na maioria dos casos, o diagnstico de uma crise epilptica pode ser feito clinicamente
atravs da obteno de uma histria detalhada e de um exame fsico geral, com nfase nas reas
neurolgica e psiquitrica. Muitas vezes, o auxlio de uma testemunha ocular importante para que a
crise seja descrita em detalhes. A existncia de aura bem como as condies que possam ter
precipitado a crise devem ser registradas. dade de incio, frequncia de ocorrncia e intervalos mais
curtos e mais longos entre as crises devem ser caracterizados, muitas vezes com o auxlio de um
dirio de crises. A histria deve cobrir a existncia de eventos pr e perinatais, crises no perodo
neonatal, crises febris, qualquer crise no provocada e histria de epilepsia na famlia. Trauma
craniano, infeco ou intoxicaes prvias tambm devem ser investigados
9
.
fundamental um diagnstico diferencial correto com outros distrbios paroxsticos da
conscincia, como sncopes e crises no epilpticas psicognicas.
4.1. COMPLEMENTAR
Os exames complementares devem ser orientados pelos achados da histria e do exame
fsico. O principal exame a eletroencefalografia (EEG), cujo papel auxiliar o mdico a estabelecer
um diagnstico acurado. EEG capaz de responder a trs importantes questes diagnsticas nos
pacientes com suspeita de epilepsia: 1) o paciente tem epilepsia?, 2) onde est localizada a zona
epileptognica? e 3) o tratamento est sendo adequado?
17
.
Exames de imagem (ressonncia magntica (RM) do encfalo e tomografia computadorizada
(TC) de crnio) devem ser solicitados na suspeita de causas estruturais (leses cerebrais, tais como
tumores, malformaes vasculares ou esclerose hipocampal), que esto presentes na maioria dos
pacientes com epilepsia focal
18
. O diagnstico de uma causa estrutural subjacente tem implicaes
teraputicas as quais podem embasar a indicao de tratamento cirrgico da epilepsia, e
prognsticas, definindo mais precocemente uma refratariedade ao tratamento medicamentoso. Cerca
de 75% dos pacientes avaliados em centros tercirios, especializados em epilepsias refratrias,
apresentam anormalidades RM do encfalo
19
. Metade dos pacientes epilpticos, na populao
geral, apresenta anormalidades estruturais detectadas por exame de imagem
20
. Contudo, numa srie
de 341 casos com epilepsia focal e TC de crnio normal, somente 26% dos pacientes no
apresentaram alteraes RM do encfalo
21
. Portanto, os exames de imagem, de preferncia RM do
encfalo, desempenham papel fundamental na avaliao de pacientes com epilepsia.
5.1 CLNICOS
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes com diagnstico estabelecido de
epilepsia, segundo a Classificao nternacional das Epilepsias e Sndromes Epilpticas
10
, ou seja, os
que tenham apresentado duas crises epilpticas com mais de 24 horas de intervalo.
5.2 EXAMES COMPLEMENTARES EXIGIDOS
Exames de eletroencefalografia em viglia e em sono so obrigatrios para confirmao
diagnstica de epilepsia (diagnstico diferencial com crises no epilpticas), para deteco de sinais
de intoxicao medicamentosa e como auxlio definio da sndrome epilptica
12
. Entretanto,
resultado normal do exame no exclui o paciente do protocolo. Em geral (90% dos pacientes com
epilepsia), a repetio do exame suficiente para detectar a alterao. A EEG em sono
obrigatria, tanto pela ativao que este estado fisiolgico exerce sobre as descargas epileptiformes
(que podem ser ocultadas em exames de viglia), quanto para uma confirmao de ausncia de
anormalidades nos
E
1i#
e
1)
/5>
casos de suspeita de crises no epilpticas ou de potencial suspenso do tratamento
22
.
Em casos de pacientes refratrios a tratamentos medicamentosos (persistncia de crises epilpticas
apesar do uso de dois frmacos anticonvulsivantes de primeira linha, em doses adequadas)
9
, os seguintes
procedimentos so auxiliares na investigao e conduo dos casos:
RM do encfalo obrigatria para pacientes com epilepsias focais refratrias, para os quais a
presena de uma leso cerebral forte preditor de refratariedade a tratamento medicamentoso em
monoterapia
18
;
dirio de registro de crises, importante para a determinao de refratariedade;
relatrio mdico, com descrio dos medicamentos e doses mximas previamente empregadas no
tratamento; e
teste psicomtrico para casos de efeitos cognitivos negativos provocados pelo uso de medicamentos
convencionais.
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes com diagnstico duvidoso de epilepsia ou
suspeita de crises no epilpticas: pacientes com eventos paroxsticos no epilpticos.
7 CASOS ESPECIAIS
Recomenda-se individualizar o tratamento de acordo com as necessidades especficas dos grupos,
conforme o que segue.
Idosos (idade acima de 60 anos)
Recomendam-se antiepilpticos no indutores do metabolismo heptico (como a gabapentina e
lamotrigina) ao invs de frmacos antiepilpticos indutores enzimticos clssicos (como a carbamazepina,
fenitona e fenobarbital)
23,24
. O escalonamento de dose deve ser lento, e a dose mxima a ser atingida deve ser
menor do que a normalmente recomendada para os medicamentos. Nesta populao, deve-se tentar evitar o
uso de politerapia medicamentosa anticonvulsivante
9
.
Crianas e adoIescentes (at 18 anos)
Crianas e adolescentes frequentemente sofrem o estresse no apenas das crises mas tambm das
limitaes impostas pela doena s suas atividades de lazer e pelos efeitos adversos de frmacos
antiepilpticos. A epilepsia mioclnica juvenil (EMJ) inicia na adolescncia e relativamente fcil de controlar
desde que sejam evitados fatores precipitantes de crises (como privao de sono, ingesto lcool e m
adeso ao tratamento). A EMJ requer tratamento por toda a vida, pois o ndice de recorrncia de crises aps
a retirada de frmacos superior a 90%
9
.
Doentes psiquitricos
Depresso e ansiedade so frequentemente subdiagnosticados em pacientes epilpticos,
especialmente nos refratrios. Nestes pacientes, seguro utilizar tanto medicamentos inibidores da recaptao
sinptica da serotonina como ansiolticos. Deve-se evitar o tratamento da epilepsia com fenitona e fenobarbital,
que podem induzir transtornos afetivos, e preferir a lamotrigina, que pode ter efeito estabilizador do humor
9
.
8 TRATAMENTO
O objetivo do tratamento da epilepsia propiciar a melhor qualidade de vida possvel para o paciente,
pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mnimo de efeitos adversos.
A determinao do tipo especfico de crise e da sndrome epilptica do paciente importante, uma
vez que os mecanismos de gerao e propagao de crise diferem para cada situao, e os frmacos
anticonvulsivantes agem por diferentes mecanismos que podem ou no ser favorveis ao tratamento
25
. Os
frmacos anticonvulsivantes atuam atravs de um ou de vrios dos seguintes mecanismos: bloqueio de canais
de sdio, aumento da inibio gabargica, bloqueio de canais de clcio ou ligao protena SV2A da vescula
sinptica
26
.
A deciso de iniciar um tratamento anticonvulsivante baseia-se fundamentalmente em trs critrios: risco
de recorrncia de crises, consequncias da continuao de crises para o paciente e eficcia e efeitos adversos
/6.
E1i#e1)
ia
do frmaco escolhido para o tratamento. O risco de recorrncia de crises varia de acordo com o tipo
de crise e com a sndrome epilptica do paciente
27
, e maior naqueles com descargas epileptiformes
ao EEG, defeitos neurolgicos congnitos, crises sintomticas agudas prvias e leses cerebrais e
em pacientes com paralisia de Todd
28
. ncidncia de novas crises epilpticas so inaceitveis para
pacientes que necessitam dirigir, continuar empregados ou ser responsveis por familiares
vulnerveis
29
. A deciso de iniciar tratamento fica bem mais fortalecida aps a ocorrncia de 2 ou
mais crises epilpticas no provocadas com mais de 24 horas de intervalo.
At o momento, foram publicados quatro guias oficiais de recomendaes (/uidelines),
baseados em evidncias, para o tratamento da epilepsia. Vrias discrepncias significativas entre
eles foram constatadas. Por exemplo, a Academia Americana de Neurologia (AAN) recomenda tanto
frmacos estabelecidos (carbamazepina, fenitona, cido valproico) como novos anticonvulsivantes
(lamotrigina, topiramato) para o tratamento de crises focais com ou sem generalizaes
secundrias
30
, enquanto o guia NCE (*ational Institute "or Clinical 3cellence), do Reino Unido,
prope que novos frmacos sejam usados neste tipo de crise somente quando o paciente no
responder adequadamente aos j estabelecidos
31
. O guia SGN (6cottish Intercolle/iate Guidelines
*et1or2) apresenta recomendaes intermedirias, selecionando dois frmacos da antiga gerao e
dois novos como monoterapia de primeira linha
27
. Entretanto, a reviso sistemtica da LAE
32
concluiu
que a melhor evidncia disponvel no foi suficiente para ser utilizada em recomendaes para
diagnstico, monitorizao e tratamento de pacientes com epilepsia.
Com relao a ensaios clnicos randomizados (ECRs), existem, at o momento, seis estudos
bem delineados
23,24,33,34,35,36
, todos realizados com epilepsias focais. Em geral, a lamotrigina e
gabapentina foram mais efetivas do que a carbamazepina em idosos
34,36
. Em adultos jovens, a
carbamazepina foi mais efetiva do que o fenobarbital, primidona e vigabatrina
24,33
, enquanto o cido
valproico teve eficcia comparvel de carbamazepina. Recente ensaio aberto randomizado
comparou carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina e topiramato em epilepsias
focais, bem como cido valproico, lamotrigina e topiramato em epilepsias generalizadas e
inclassificveis
37
. O estudo concluiu que a lamotrigina mais efetiva do que a carbamazepina,
gabapentina e topiramato como monoterapia de primeira linha para epilepsia focal
37
, e o cido
valproico mais efetivo (eficcia + tolerabilidade) do que o topiramato e mais eficaz do que a
lamotrigina nas epilepsias generalizadas e inclassificveis
37
. Entretanto, a reviso sistemtica
Cochrane conclui pela igualdade de eficcia
38
.
As recomendaes da LAE
32
, baseadas apenas em evidncias de eficcia e efetividade, para
escolha de frmacos anticonvulsivantes so as seguintes:
a - adultos com epilepsia focal - carbamazepina, fenitona e cido valproico;
b - crianas com epilepsia focal - carbamazepina;
c - idosos com epilepsia focal - lamotrigina e gabapentina;
d - adultos e crianas com crises TCG, crianas com crises de ausncia, epilepsia rolndica e
epilepsia mioclnica juvenil - nenhuma evidncia alcanou nveis A ou B.
Numa reviso sistemtica incluindo apenas dois ECRs comparando a oxcarbazepina com
a fenitona, foram estudados 480 pacientes com crises parciais. Os resultados foram controversos:
quando utilizados os desfechos "tempo para suspenso do tratamento e tempo para incidncia de
uma primeira crise, houve vantagem para a oxcarbazepina. Porm, com o desfecho "remisso de
crises, de 6 a 12 meses, no houve diferena entre os medicamentos
39
. evidente a carncia de
estudos comparando as oxcarbazepina e carbamazepina, este ltimo frmaco normalmente
considerado de primeira linha para crises parciais. A igualdade de eficcia foi demonstrada no
tratamento de epilepsias focais refratrias em reviso sistemtica conduzida por Castillo e
colaboradores
40
, que avaliou dois ECRs, incluindo 961 pacientes, e encontrou uma razo de chances
(RC) para reduo de 50% ou mais na frequncia de crises de 2,96 (C95% 2,20-4,00)
40
.
Para as crises generalizadas, o cido valproico permanece como frmaco de primeira
escolha
9
. A seleo do frmaco dever levar em considerao outros fatores alm da eficcia, tais
como efeitos adversos, especialmente para alguns grupos de pacientes (crianas, mulheres em idade
reprodutiva, gestantes e idosos), tolerabilidade individual e facilidade de administrao.
Especificamente para
crises de ausncia, uma anlise sistemtica incluindo cinco pequenos estudos, dos quais apenas um
E
1i#
e
1)
/6/
randomizado, comparando a eficcia de etossuximida, cido valproico, lamotrigina e placebo, no foi suficiente
para levantar evidncias teis na prtica clnica
41
. Mais recentemente, um ECR com 453 crianas com
diagnstico recente de epilepsia do tipo ausncia, comparou a eficcia do cido valproico com a da
etossuximida e da lamotrigina. Os resultados mostraram eficcia semelhante para o cido valproico e a
etossuximida e inferior para a lamotrigina
42
.
Mesmo utilizando frmacos adequados ao tipo de crise, um controle insatisfatrio ocorre em cerca de
15% dos pacientes com epilepsia focal, sendo estes candidatos a tratamento cirrgico da epilepsia
43
.
Em caso de falha do primeiro frmaco, deve-se tentar sempre fazer a substituio gradual por outro,
de primeira escolha, mantendo a monoterapia. Em caso de falha na segunda tentativa de tratamento em
monoterapia, pode-se tentar a combinao de dois frmacos anticonvulsivantes
44,45
. Entretanto, somente h
evidncias de sinergismo entre o cido valproico e a lamotrigina quando utilizados em combinao no
tratamento de crises focais e generalizadas. Poucos pacientes parecem obter benefcio adicional com a
associao de mais de dois frmacos. Em um estudo prospectivo, 47% de 470 pacientes em tratamento inicial
se beneficiaram com o primeiro frmaco, 13% com o segundo e apenas 3% com associao de dois frmacos.
Entretanto, outros autores relatam controle adicional de crises em 10%-15% dos pacientes refratrios a
monoterapia com acrscimo do segundo frmaco
46
.
Carbamazepina
A Carbamazepina um iminodibenzil que inibe os disparos neuronais corticais repetitivos, sustentados
e de alta frequncia atravs do bloqueio dos canais de sdio voltagem-dependente. Tambm possui uma
discreta ao anticolinrgica.
Sua eficcia foi avaliada em duas revises sistemticas
47,48
. Tudur e colaboradores
44
compararam
carbamazepina e fenobarbital em monoterapia. Em quatro diferentes ensaios, incluindo 684 participantes,
o estudo no encontrou diferenas entre esses dois frmacos na remisso de crises por 12 meses, nem no
tempo de aparecimento da primeira crise. O fenobarbital menos tolerado do que a carbamazepina. Gamble e
colaboradores
48
compararam a carbamazepina com a lamotrigina e encontraram maior eficcia da
carbamazepina e melhor tolerncia lamotrigina em epilepsias focais e generalizadas. Esta reviso
sistemtica estudou cinco ensaios, com 1.384 pacientes.
Indicaes:
Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalizao secundria.
Crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de idade.
CIobazam
O principal stio de ao dos benzodiazepnicos um receptor ps-sinptico do cido gama-
aminobutrico (GABA), o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Ao ligar-se aos receptores GABAA, o
clobazam, como todos os benzodiazepnicos, aumenta a frequncia de aberturas destes receptores,
aumentando, assim, o ndice de correntes inibitrias no crebro.
O clobazam rapidamente absorvido pelo trato digestivo, atingindo picos de concentrao mximos no
sangue em cerca de 90 minutos. A meia-vida longa (em torno de 20 horas). Este frmaco fortemente ligado
s protenas sricas (cerca de 85% das molculas). Suas principais vantagens so a alta eficcia, o rpido
incio de ao e a boa tolerabilidade. Possveis desvantagens so o desenvolvimento de tolerncia em 40% dos
casos e potenciais problemas relacionados sua retirada (abstinncia).
Reviso sistemtica conduzida por Michael e Marson
49
, incluindo 196 pacientes, concluiu que o
clobazam como agente anticonvulsivante adjuvante pode reduzir a frequncia de crises nas epilepsias focais.
No entanto, o estudo no define que tipo de paciente poder se beneficiar mais com o frmaco, nem o perodo
de tempo em que o benefcio se manter.
Indicaes:
Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratrias.
Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais).
Etossuximida
Este frmaco apresenta um espectro de ao anticonvulsivante bastante restrito, exclusivo para crise
/6&
E1i#e1)
ia
de ausncia. Seu principal mecanismo de ao o bloqueio dos canais de clcio, com consequente
inibio do circuito tlamo-cortical, que est intimamente relacionado gerao das crises de
ausncia.
A etossuximida til no tratamento em monoterapia das crises de ausncia tpicas e como
adjuvante nas mioclonias negativas, crises atnicas e mioclonias
41
.
Indicaes:
Tratamento de crises de ausncia em pacientes com ou mais de 3 anos de idade.
Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises astticas e certos tipos de epilepsias
mioclnicas.
Fenitona
Seu principal mecanismo de ao o bloqueio dos canais de sdio voltagem-dependentes, o
que lhe confere grande eficcia contra crises epilpticas de incio focal.
Aps ingesto, a fenitona atinge picos de concentrao em cerca de 6 horas, sendo
fortemente ligada s protenas plasmticas (mais de 85%), com uma meia-vida de eliminao em
torno de 20 horas. Est contraindicada nas crises de ausncia e mioclnicas, podendo ser efetiva nas
crises tnicas (prprias da sndrome de Lennox-Gastaut)
38,50,51
.
Suas principais desvantagens so efeitos adversos de curto e longo prazos, limitaes para
uso crnico em mulheres (efeitos estticos e propriedades teratognicas) e janela teraputica restrita
e muito prxima dos nveis txicos, necessitando de frequentes monitoraes dos nveis sricos.
Devido sua farmacocintica peculiar, aps atingir dosagens em torno de 300 mg/dia, pequenos
incrementos de dose podem gerar aumentos desproporcionais dos nveis sricos, o que exige cautela
em sua administrao.
Revises sistemticas no encontraram diferenas significativas de eficcia entre fenitona
e fenobarbital em monoterapia para crises focais e TCG
38
(apesar de a fenitona ter sido mais
bem tolerada), entre fenitona e cido valproico em monoterapia para crises focais e TCG
50
e entre
fenitona e carbamazepina em monoterapia para crises epilpticas
51
).
Indicaes:
Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou combinao de ambas, em crianas,
adolescentes e adultos.
Preveno e tratamento de crises epilpticas durante ou aps procedimento neurocirrgico.
FenobarbitaI
Este frmaco possui largo espectro de ao com efetividade similar de outros frmacos
anticonvulsivantes. seguro e disponvel em apresentaes orais e parenterais. Seu principal
mecanismo de ao o prolongamento da abertura dos canais de cloro, dos receptores GABAA e
consequente hiperpolarizao da membrana ps-sinptica. O fenobarbital tambm pode bloquear
os canais de sdio e potssio, reduzir o influxo de clcio pr-sinptico e, provavelmente, reduzir as
correntes mediadas pelo glutamato.
Apresenta rpida absoro por via oral, porm uma meia-vida de eliminao longa (2-7 dias),
apesar de ser fracamente ligado s protenas (20%-50%). As principais desvantagens so seus
efeitos colaterais, principalmente na rea cognitiva, o que limita seu uso tanto em crianas quanto em
idosos. No adequado tentar a substituio de fenobarbital em pacientes bem controlados, a
menos que seu uso esteja associado a efeitos adversos inaceitveis. A retirada deve ser feita em
dosagens muito pequenas e por longo perodo de tempo devido ao risco de crises por abstinncia.
Doses elevadas devem ser evitadas (em adultos, dose mxima de 300 mg/dia).
O fenobarbital ainda largamente utilizado na prtica clnica, por apresentar eficcia
equivalente de fenitona no tratamento em monoterapia tanto de crises focais como nas
generalizadas
52
.
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer idade, inclusive
recm-nascidos.
Gabapentina
A gabapentina apresenta estrutura semelhante do GABA, no entanto no tem nenhuma
inte
ra
E
1i#
e
1)
o com os receptores GABAA ou GABAB. Seu stio de ligao a protena alfa2-gama, uma
/62
subunidade dos canais de clcio voltagem-dependentes, embora ainda no haja uma compreenso completa
do exato mecanismo anticonvulsivante deste frmaco
53
.
Ensaios clnicos testaram sua eficcia apenas com a dose de 2.400 mg/dia, mas, na prtica,
doses mais elevadas podem ser benficas
54,55
. Em ECR duplo-cego, a gabapentina demonstrou eficcia e
tolerabilidade semelhantes s de carbamazepina em monoterapia para o tratamento de epilepsia parcial com
ou sem generalizao secundria
56,57
. No entanto, num estudo aberto comparativo de efetividade (eficcia mais
tolerabilidade), a gabapentina mostrou ser inferior a lamotrigina no desfecho "tempo de falha no tratamento
e inferior a carbamazepina no desfecho "tempo de remisso de crises em 12 meses
37
. Em crianas, ela foi
avaliada para tratamento adjuvante de crises focais refratrias. Em ECR duplo-cego contra placebo, em
crianas de 3-12 anos, a eficcia de gabapentina foi significativa em doses de 23-35 mg/kg/dia
58
. Em todos os
estudos, houve boa tolerabilidade com baixa toxicidade.
A gabapentina apresenta uma absoro saturvel, dependente de dose, ou seja, em doses maiores
pode haver menor absoro no duodeno, levando a uma menor eficcia
59
. A absoro varia de pessoa para
pessoa. Por no ser ligada a protenas plasmticas, eliminada pelos rins, no interferindo com o metabolismo
de outros frmacos
60,61
, o que a torna ideal para idosos e para pacientes com doena crnica que geralmente
usam outros medicamentos
34,48
.
Estudos clnicos demonstraram ser ela bem tolerada, no tendo apresentado efeitos adversos
significativos. Estudos em crianas indicaram a ocorrncia de alguns distrbios comportamentais, como
agressividade e irritabilidade, que parecem ser mais frequentes em crianas com deficincia mental ou com
problemas comportamentais prvios
62,63
. Sedao, ataxia e ganho de peso tambm foram relatados. A
gabapentina tem poucos efeitos cognitivos, no tendo sido observados efeitos teratognicos durante a
gestao
64,65
.
Reviso sistemtica realizada por Marson e colaboradores
66
, composta por cinco ECRs e incluindo
997 pacientes, concluiu que a gabapentina tem eficcia como agente adjuvante em pacientes com epilepsia
focal refratria. No entanto, foi feita a ressalva de que os trabalhos revisados foram de relativa curta durao,
deixando, portanto, de mostrar evidncias para uma eficcia de longo prazo. Os resultados tambm no podem
ser extrapolados para monoterapia ou para pacientes com outros tipos de epilepsia.
Indicao:
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de
3 anos de idade.
Primidona
A primidona, com base em sua estrutura qumica, no pode ser considerada um barbitrico; no entanto,
parte do seu efeito clnico pode ser atribudo biotransformao heptica de suas molculas em fenobarbital.
Um grande estudo multicntrico controlado comparou 622 pacientes com epilepsia focal, no
encontrando qualquer vantagem na eficcia de primidona sobre o fenobarbital, fenitona e carbamazepina
29
.
Alm de controlar crises focais em um menor nmero de pacientes, houve grande excluso de pacientes que
faziam uso de primidona devido a seus efeitos sedativos.
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratrios ou intolerantes aos frmacos
de primeira linha
67
.
Topiramato
Este frmaco bem absorvido e minimamente ligado s protenas plasmticas. parcialmente
metabolizado no fgado, e cerca de 60% da dose excretada inalterada na urina. Seu metabolismo sofre a
influncia de frmacos indutores de enzimas hepticas, tendo a meia-vida diminuda com o uso concomitante
destes frmacos.
O topiramato apresenta um largo espectro de eficcia, e sua estrutura distinta da dos outros
anticonvulsivantes, tendo sido implicado em vrios mecanismos de ao, incluindo bloqueio dos canais de
sdio dependentes de voltagem, modulao negativa dos canais de clcio tipo-L, ativao da condutncia do
potssio, potencializao da ao inibitria GABArgica, alm de antagonismo a receptores glutamatrgicos e
inibio da anidrase carbnica
53
.
Reviso sistemtica conduzida por Jette e colaboradores
68
confirmou a eficcia do topiramato como
/65
E1i#e1)
ia
frmaco adjuvante no tratamento das epilepsias focais refratrias. Nesse estudo, foram revisados dez
ECRs, incluindo 1.312 pacientes. Os estudos foram relativamente de curta durao (11-19 semanas na
fase duplo-cega). Comparado ao placebo, o risco relativo (RR) para 50% ou mais de reduo de crises foi
de 2,85 (C95% 2,27-3,59). Uma anlise de regresso de doses revelou aumento do efeito teraputico
proporcional dose utilizada, mas nenhuma vantagem adicional com doses acima de 300 mg ou de 400
mg/dia.Ataxia, tonturas, fadiga, nusea, sonolncia e "anormalidades do pensamento so efeitos
adversos associados ao topiramato.
Em recente reviso sistemtica, Ben-Menachem e colaboradores
69
encontraram trs
estudos randomizados, controlados e duplo-cegos que demonstraram adequada efetividade do
topiramato em monoterapia em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada. Os estudos
mostraram que o uso de altas doses de topiramato (400-500 mg/dia), comparado ao de baixas doses (50
mg/dia), est associado a significativa reduo do nmero de crises aps 6 meses de tratamento (54%
$ersus 39%; p = 0,02) e a maior tempo para a ocorrncia de uma primeira crise (p < 0,001), alm de
maior probabilidade de remisso de crises aps 12 meses de tratamento (76% $ersus 59%; p = 0,001).
Estes desfechos estiveram diretamente ligados s concentraes plasmticas de topiramato
69,70
. Em
estudo comparativo com carbamazepina (600 mg/dia) e com cido valproico (1.250 mg/dia), no houve
diferena significativa na reduo de crises em 6 meses de tratamento em relao a topiramato (100 e
200 mg/dia). Os ndices de reduo de crises se mantiveram entre 44% e 49% com os 3
medicamentos
71
. Os efeitos adversos mais encontrados com o uso de topiramato durante a fase de
escalonamento de doses nos trs estudos foram parestesias (25%), fadiga (16%), tonturas (13%),
sonolncia (13%) e nuseas (10%). Na fase de manuteno, foram observadas cefaleia (20%),
diminuio do apetite (11%) e perda de peso (11%)
70-72
. Arroyo e colaboradores
71
encontraram disfuno
cognitiva em 15% dos pacientes em uso de 50 mg/dia e em 24% dos pacientes em uso de 400 mg/dia. A
incidncia destes efeitos adversos parece ser menor em crianas e adolescentes
73
.
Em estudo comparativo entre topiramato (50-175 mg/dia) e cido valproico (500- 1.750 mg/dia),
em pacientes com epilepsia mioclnica juvenil, Arajo Filho e colaboradores
74
no encontraram
diferenas significativas em 11 de 13 subtestes neuropsicolgicos (WSC ) entre os grupos. No
entanto, o cido valproico foi associado a escores significativamente maiores em testes de memria de
curto prazo, ateno e velocidade de processamento, quando comparado com topiramato. Outro
efeito adverso frequente observado com o uso de topiramato foi nefrolitase (15%).
Recente estudo aberto randomizado demonstrou que a eficcia do topiramato em adultos e
crianas equivalente de carbamazepina nas epilepsias focais e de cido valproico nas epilepsias
generalizadas recentemente diagnosticadas. No entanto, o estudo teve uma srie de limitaes referentes
ao no cegamento, no controle de doses utilizadas e a no classificao adequada dos tipos de
crises
24,37
. O topiramato altamente eficaz no tratamento de pacientes com sndrome de Lennox-Gastaut
bem como no de pacientes com epilepsias catastrficas da infncia
75
.
Indicaes:
Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de
idade com intolerncia ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha.
Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas
com a sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de 2 anos de idade.
Lamotrigina
O principal mecanismo de ao da lamotrigina parece envolver a inibio dos canais de sdio
voltagem-dependentes, resultando em inibio dos potenciais eltricos ps-sinpticos. No parece ter
efeito GABArgico e no tem semelhana qumica com os anticonvulsivantes indutores enzimticos
(fenobarbital, fenitona, carbamazepina)
76
.
Recente ECR aberto indicou a lamotrigina como frmaco de primeira escolha para epilepsia focal,
por ter tido eficcia equivalente mas ter sido mais bem toleradado do que o cido valproico
23
. Porm, no
mesmo estudo, a lamotrigina foi menos eficaz do que o cido valproico nas epilepsias generalizadas e
inclassificveis
24
. Alguns autores sugerem uma associao de lamotrigina com cido valproico em
pacientes refratrios, a fim de obter uma eficcia maior, devido s possveis interaes farmacodinmicas
favorveis entre os dois medicamentos
33
. Outros estudos, ainda, demonstraram que a lamotrigina mais
bem tolerada do que a carbamazepina em idosos
34,77
.
Uma atualizao dos parmetros prticos recomendados pela LAE no tratamento da epilepsia
em
mul
her
es,
co
m
foc
o
na
ges
ta
o,
real
E
1i#
e
1)
izou uma reviso sistemtica de artigos publicados entre 1985 e
/66
2007. Conclui-se que altamente provvel que a exposio intrauterina a cido valproico, no primeiro trimestre
da gestao, tenha maior risco para malformaes congnitas importantes em relao a carbamazepina, e
possivelmente em comparao com a fenitona e com a lamotrigina. No entanto, convm lembrar que o uso de
anticoncepcionais orais diminui a concentrao plasmtica de lamotrigina, alm do que, durante a gestao,
o metabolismo deste frmaco encontra-se aumentado
78
. Recente estudo demonstrou que, com uma rigorosa
monitorizao do paciente, o risco de aumento da frequncia de crises no foi maior do que com outros
anticonvulsivantes
79
. Por conta dos menores riscos de teratognese e por proporcionar menor ganho de peso
em relao ao cido valproico, lamotrigina tem sido apontada como um medicamento de escolha no tratamento
da epilepsia mioclnica juvenil em mulheres em idade frtil
80
. Porm nem todos os tipos de crises so tratados
com a mesma eficcia por lamotrigina, e alguns deles inclusive podem ser agravados, como determinadas
crises mioclnicas
81
.
Reviso sistemtica da Cochrane, recentemente revisada, reafirmou a eficcia da lamotrigina como
terapia adjuvante na reduo da frequncia de crises em pacientes com epilepsias focais refratrias
82
. Foram
revisados 1.243 pacientes em trs estudos de lamotrigina como frmaco adjuvante e em oito estudos cruzados.
Comparada ao placebo, a lamotrigina apresentou maior reduo na frequncia de crises (50% ou mais), com
uma RC geral de 2,71 (C95% 1,87-3,91).
Indicaes:
Monoterapia para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de
12 anos de idade em situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha.
Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos de idade
em situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha.
Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade.
Terapia adjuvante para crises generalizadas da sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com
mais de 2 anos de idade.
Vigabatrina
A vigabatrina um anlogo estrutural do cido gama-aminobutrico (GABA) que inibe irreversivelmente a
GABA-transaminase (GABA-T), aumentando os nveis sinpticos de GABA no crebro
83
.
As duas maiores indicaes clnicas deste frmaco so o tratamento de crises do tipo espasmos
infantis e de crises focais refratrias. Seu uso em adultos restringe-se a pacientes com epilepsia grave que no
respondem a outros medicamentos anticonvulsivantes devido a seus potenciais graves efeitos adversos
86
. No
entanto, comparada a carbamazepina, sua eficcia inferior em pacientes com epilepsia recentemente
diagnosticada
85
. Ela tambm agrava mioclonias
86
. Em crianas, no entanto, a vigabatrina altamente efetiva na
sndrome de West, especialmente quando associada a esclerose tuberosa
87
.
Numa reviso sistemtica, incluindo 747 pacientes em uso adjuvante de vigabatrina para tratamento de
epilepsias focais, em 11 ECRs, Hamming e colaboradores
88
concluram que a vigabatrina 2,5 vezes mais
eficaz do que placebo. Tambm os pacientes tratados com vigabatrina apresentaram 2,5 vezes mais efeitos
adversos quando comparados a placebo (principalmente fadiga e sonolncia). A eficcia da vigabatrina maior
nas crises focais sem generalizao secundria, tanto como medicamento adicional
89,90
quanto em
monoterapia
24,91
.
A vigabatrina eficaz para tratamento da sndrome de West (espasmos infantis, hipsarritmia e retardo
do desenvolvimento neuropsicomotor). Apesar de haver poucos estudos metodologicamente aceitveis e, at
o momento, poucos pacientes selecionados, Hancock e colaboradores
87
concluram, numa reviso
sistemtica, que a vigabatrina deve ser considerada o medicamento de primeira escolha em espasmos infantis
associados a esclerose tuberosa.
A vigabatrina piora crises generalizadas primrias, provoca aumento de ausncias e pode desencadear
crises mioclnicas. contraindicada para epilepsias mioclnicas e para crises TCG primrias
81
. Os principais
efeitos adversos so irritabilidade, insnia e distrbios psiquitricos
83
. Efeitos sobre os campos visuais (retrao
concntrica) foram confirmados em muitos estudos, sendo encontrados em at 40% dos pacientes tratados
30
.
Eles so progressivos nos pacientes que continuam usando o medicamento e dependem de dose cumulativa,
sendo reversvel apenas quando suspensa precocemente. Estes efeitos so provavelmente resultantes da
toxicidade da vigabatrina sobre os cones da retina perifrica e devem ser ativamente buscados atravs de
estudos de
eletrorretinografia e potenciais evocados visuais, uma vez que a maioria dos pacientes assintomtica
30
.
/67
E1i#e1)
ia
Indicaes:
Monoterapia no tratamento de espasmos infantis.
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes de
qualquer idade.
Precursores do on vaIproato: cido vaIproico e vaIproato de sdio
Valproato o on circulante no sangue responsvel pelo efeito anticonvulsivante das
diferentes formulaes farmacuticas. Foi inicialmente comercializado sob a forma cida e depois na
de sal (de sdio ou de magnsio) e de amido. Mais recentemente, foi desenvolvida a molcula de
divalproato de sdio. No h na literatura ECR que tenha demonstrado superioridade em eficcia
anticonvulsivante entre as diferentes formulaes.
O cido valproico um dos principais anticonvulsivantes utilizados, com eficcia estabelecida
para mltiplos tipos de crises. Picos mximos de concentrao so atingidos 2 horas aps a ingesto
oral. altamente ligado s protenas (90%), e a meia-vida de eliminao de cerca de 15 horas.
Seu mecanismo de ao pode envolver reduo na frequncia de disparos dos canais de
sdio, ativao da condutncia do potssio e, possivelmente, ao direta sobre outros canais inicos.
sabido que o cido valproico tem um efeito GABArgico atravs da elevao do GABA cerebral por
diversos mecanismos: inibio da GABA-transaminase, aumento das enzimas sintetizadoras do
GABA, aumento da liberao e inibio da recaptao do GABA.
Suas principais desvantagens so maior incidncia de efeitos adversos em mulheres
(alteraes hormonais, ganho de peso e teratogenicidade) e em crianas com menos de 2 anos de
idade, especialmente naquelas em politerapia, com doenas metablicas congnitas ou com retardo
mental (devido a risco aumentado de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal). O uso de cido
valproico para crises focais apresenta eficcia limitada devido principalmente necessidade de doses
significativamente maiores do que as usadas para crises generalizadas.
Reviso sistemtica, incluindo cinco ensaios randomizados e 1.265 pacientes, no encontrou
evidncias para apoiar o uso de carbamazepina em crises focais nem de cido valproico em crises
generalizadas
92
. No entanto, os intervalos de confiana obtidos foram muito amplos para confirmar
equivalncia entre os dois frmacos nos diferentes tipos de crises epilpticas. Assim, na ausncia de
evidncia definitiva, continuam a ser adotados critrios tradicionais de tratamento.
Indicao:
Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos de idade e com qualquer
forma de epilepsia.
8.2 FRMACOS E ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Carbamazepina: comprimidos de 200 mg, xarope de 20 mg/ml
Dose inicial:
Adultos: 200 mg/dia
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia
Crianas abaixo de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia
Escalonamento:
Adultos: 200 mg/dia/semana
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia/semana
Crianas < 6 anos: 5-10 mg/kg/dia/semana
Dose mxima:
Adultos: 1.800 mg/dia
Crianas de 6 a 12 anos: 600-1.000 mg/dia
Crianas < 6 anos: 35 mg/kg/dia
ntervalo de dose: 2 a 3 administraes/dia
CIobazam: comprimidos de 10 e 20 mg
Dose inicial: 5-10 mg/dia
Escalonamento: 5 mg/dia/semana
/6:
E
1i#
e
1)
Dose mxima: 40 mg/dia
ntervalo de dose: 1 administrao/dia ( noite)
Etossuximida: xarope de 50 mg/ml
Dose inicial: 250 mg/dia
Dose mxima: 1.500 mg/dia
ntervalo de dose: 2-3 administraes/dia
Fenitona: comprimidos de 100 mg, suspenso oral 25 mg/ml
ntervalo de dose: 1-2 administraes/dia
FenobarbitaI: comprimidos de 100 mg e soluo oral 40 mg/ml
ntervalo de dose: dose nica diria
Primidona: comprimidos de 100 e 250 mg
ntervalo de dose: 3 administraes/dia
cido vaIproico: comprimidos ou cpsulas de 250 mg, comprimidos de 500 mg e soluo e xarope de
50 mg/ml.
Escalonamento: 250 mg/dia a cada 3 dias
Dose mxima: 3.000 mg/dia
Gabapentina: cpsulas de 300 e 400 mg
Dose inicial: 15 mg/kg/dia ou mximo de 300 mg/dia
Escalonamento: 300 mg/dia (15 mg/kg/dia)
Dose mxima: 3.600 mg/dia (50-100 mg/kg/dia)
Topiramato: comprimidos 25, 50 e 100 mg
Adultos:
Escalonamento: 25-50 mg/semana
Crianas de 6-16 anos: Dose
inicial: 1-3 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Crianas de 2-6 anos:
/6;
E1i#e1)
ia
Dose inicial: 0,5-1 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Obs.: Pacientes com insuficincia renal, recomenda-se utilizar a metade da dose.
Lamotrigina: comprimidos 25, 50 e 100 mg
Monoterapia:
Dose inicial: 25 mg/dia por 2 semanas; 50 mg/dia por mais 2 semanas
Escalonamento: 50-100 mg a cada 1-2 semanas
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Terapia adjuvante com cido valproico:
Dose inicial: 25 mg a cada 2 dias por 2 semanas (0,15 mg/kg/dia); 25 mg/dia por mais
2 semanas (0,3 mg/kg/dia)
Escalonamento: 25-50 mg a cada 1-2 semanas (0,3 mg/kg)
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Terapia adjuvante com frmacos anticonvulsivantes indutores enzimticos
Dose inicial: 50 mg/dia por 2 semanas (0,6 mg/kg/dia); 100 mg/dia por mais 2 semanas
(1,2 mg/kg/dia)
Escalonamento: 100 mg a cada 1-2 semanas (1,2 mg/kg)
Dose mxima: 700 mg/dia (5-15 mg/dia)
Vigabatrina: comprimidos de 500 mg
Escalonamento: 500 mg/semana
Dose mxima: 3.000 mg/dia (150-200 mg/kg/dia)
8.3 COMBINAES DE FRMACOS (POLITERAPIA)
H evidncias de sinergismo entre o cido valproico e a lamotrigina quando utilizados em
combinao no tratamento de crises focais e generalizadas
93,94
. Outras combinaes possveis
carecem de evidncias
95-98
. H, tambm, evidncias de que o uso de carbamazepina em combinao
com lamotrigina pode favorecer o aparecimento de efeitos adversos neurotxicos devido a interaes
farmacodinmicas adversas
99
.
Critrios para o uso de associao medicamentosa
100
:
Controle inadequado de crises com duas monoterapias seqenciais; ou
Paciente de alto risco para agravamento de crises, definido por epilepsias generalizadas
sintomticas, quando em uso de anticonvulsivante de espectro estreito.
Critrios para troca de medicamento (manuteno de monoterapia):
Assegurada adeso ou nvel srico (quando disponvel) recomenda-se a troca de
medicamentos nas seguintes situaes:
ntolerncia a primeira monoterapia em doses adequadas; ou
Falha no controle ou presena de exacerbao de crises.
/6>
E
1i#
e
1)
Por faIha de tratamento
O perodo de avaliao da resposta ser de 3 meses com o tratamento em doses mximas, aps o
que, caso no haja resposta, um segundo medicamento ser adicionado ao esquema teraputico.
Por remisso das crises
O paciente considerado livre de crises quando elas no ocorrerem por pelo menos 2 anos, em
vigncia de tratamento com dose inalterada neste perodo. Pacientes com crises aps este perodo so
considerados refratrios
4
. Estima-se que 30% sejam refratrios aos frmacos atuais.
No h diretrizes definitivas para a interrupo do tratamento. A deciso deve ser tomada
individualmente, considerando-se as consequncias mdicas e psicossociais da recorrncia dos ataques e os
riscos de efeitos adversos do tratamento prolongado. Nas epilepsias sintomticas, a persistncia das crises
est definida pela persistncia da leso determinante. Nas epilepsias focais complexas associadas a esclerose
temporal mesial, apenas 10% dos pacientes ficam livres de crises contra cerca de 60% com bons resultados
cirrgicos
101
.
O ndice de no recorrncia de crise aps a suspenso do medicamento maior nas epilepsias
idiopticas. A persistncia de alteraes paroxsticas ao EEG est associada a maior risco de recorrncia. A
maioria dos centros considera um perodo de tempo mnimo de 3 anos aps a ltima crise associado
ausncia de alteraes paroxsticas ao EEG para a suspenso do tratamento.
Reviso sistemtica, que incluiu sete ECRs com 924 crianas (no houve estudo elegvel com adultos),
comparou os riscos de recorrncia de crises epilpticas aps a retirada precoce (menos de 2 anos de remisso
de crises) e tardia (mais de 2 anos sem crises) dos anticonvulsivantes
44
. Retirada precoce de anticonvulsivantes
associou-se a maiores ndices de recorrncia de crises em pacientes com crises focais (RR 1,52; C (95%):
0,95-2,41) ou ao EEG anormal (RR 1,67; C(95%): 0,93-3,00).
Portanto, h evidncias apoiando uma espera de pelo menos 2 anos livres de crises antes da retirada
do medicamento anticonvulsivante em crianas, principalmente se o paciente tiver crises focais ou EEG
anormal. No h evidncias para determinar quando suspender o tratamento em crianas e adolescentes com
crises generalizadas nem em adultos livres de crises.
9 MONITORIZAO
O tempo de tratamento da epilepsia , em geral, imprevisvel. H duas situaes em que ele pode ser
interrompido: por falha do tratamento ou por remisso completa das crises. O perodo de reavaliao de 3
meses. Na reavaliao, o mdico verificar eficcia e segurana do tratamento.
A resposta ao tratamento deve ser avaliada com base na reduo do nmero de crises - dirio de
crises -, bem como na tolerabilidade, levando em considerao os efeitos adversos, especialmente os
cognitivos e comportamentais. Sugere-se elaborao de um dirio de crises contendo doses do medicamento
em uso, descrio das crises e efeitos colaterais.
Efeitos positivos
O alvo principal do tratamento da epilepsia assegurar a melhor qualidade de vida, compatvel com a
natureza do transtorno epilptico do paciente e com quaisquer deficincias fsicas ou mentais associadas. Para
atingi-lo, vrios objetivos devem ser buscados. O primeiro deles, e certamente o mais importante, o controle
completo das crises. Frmacos antiepilpticos podem produzir efeitos adversos graves, especialmente quando
utilizados em doses elevadas ou em combinao com outros frmacos. Sempre que o controle completo de
crises se revelar inalcanvel, uma estratgia alternativa adequada combinar uma frequncia de crises
mnima desejvel com efeitos adversos mantidos dentro de limites aceitveis. Por exemplo, em pacientes com
vrios tipos de crise, como na sndrome de Lennox-Gastaut, importante evitar as crises com maior impacto
sobre a qualidade de vida do paciente. Assim, muito mais importante tentar suprimir as crises atnicas (que
levam a quedas fulminantes do pacientes) do que as crises focais ou de ausncia atpicas que acompanham o
quadro. Da mesma forma, o tratamento das crises TCG exerce maior impacto sobre a qualidade de vida do
paciente do que o tratamento das crises focais simples.
Mesmo com um tratamento farmacolgico adequado, importante que o paciente identifique e evite
/7.
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situaes que aumentem sua suscetibilidade a crises, como exposio a "lashes de luz intermitentes
(por exemplo, videogame), privao de sono ou abuso de bebidas alcolicas.
Nveis teraputicos, medidos na corrente sangunea, foram estabelecidos para os frmacos
anticonvulsivantes. No Brasil, dispe-se de nveis sricos para carbamazepina (nveis teraputicos
entre 4-12 g/ml), fenitona (10-20 g/ml), fenobarbital (10-30 g/ml) e cido valproico (50- 100 g/ml).
Eles representam as faixas de concentrao dentro das quais a maioria dos pacientes apresenta
controle de crises sem efeitos adversos
102
. Recomendam-se medidas da concentrao srica dos
frmacos anticonvulsivantes, podendo ser teis nas seguintes situaes clnicas
88
: 1) avaliar adeso
ao tratamento; 2) diagnosticar intoxicao medicamentosa; 3) estabelecer concentraes clinicamente
teraputicas individuais para cada paciente; 4) orientar ajuste de doses quando houver variabilidade
farmacocintica (troca de formulao, crianas, idosos, presena de comorbidades); 5) apresentar
potenciais alteraes farmacocinticas (gestao, politerapia); e 6) apresentar farmacocintica dose-
dependente ou janela teraputica restrita (por exemplo, fenitona).
Efeitos adversos
Efeitos adversos relacionados ao uso de frmacos antiepilpticos podem ser relacionados ou
no dose. Em geral, os efeitos relacionados dose utilizada, como letargia, sonolncia, ataxia e
diplopia, so reversveis, isto , desaparecem com a reduo da dose ou com a suspenso do
frmaco causador dos sintomas. No entanto, alguns quadros provocados por superdosagem so
potencialmente graves e irreversveis, como a sndrome de Stevens-Johnson, observada pela
combinao de cido valproico e lamotrigina. Da mesma forma, reaes no relacionadas dose
requerem suspenso imediata do frmaco. Para evitar quadros clnicos graves e de difcil conduo,
potencialmente fatais, devem ser identificados pacientes pertencentes a grupos de risco para o
desenvolvimento de efeitos adversos, especialmente aqueles com histria familiar de graves reaes
alrgicas, idosos, pacientes com massa corporal baixa e com doenas coexistentes (em uso de vrios
medicamentos).
Na ps-menopausa, artralgias e dores musculares podem indicar osteoporose associada ao
uso de frmacos antiepilpticos, especialmente de indutores enzimticos
9
. Nos homens, disfuno
sexual e aumento de peso durante tratamento com frmacos antiepilpticos podem ocorrer.
Os principais efeitos adversos relatados encontram-se a seguir arrolados.
Fenitona: ataxia, sonolncia, letargia, sedao e encefalopatia (dose-dependentes),
hiperplasia gengival, hirsutismo e dismorfismo facial (uso crnico).
Fenobarbital: tontura, sedao, depresso, transtornos comportamentais, prejuzo
cognitivo e da concentrao, hiperatividade em crianas.
Clobazam: sonolncia, efeitos cognitivos e compotamentais, desenvolvimento de tolerncia
Primidona: semelhantes aos do fenobarbital.
Carbamazepina: sedao, cefaleia, diplopia, viso turva, rash cutneo, transtornos
gastrointestinais, ataxia, tremor, impotncia, hiponatremia, neutropenia.
Topiramato: sonolncia, anorexia, fadiga, nervosismo, pensamento lento, dificuldade
de encontrar paalavras, dificuldade de concentrao, perda de peso, parestesias, dores
abdominais, acidose metablica, nefrolitase, miopia e glaucoma de ngulo fechado.
Gabapentina: aumento do apetite, ganho de peso, tontura, ataxia, nistagmo, cefaleia,
tremor, fadiga, diplopia, nusea, comportamento agressivo em crianas.
Lamotrigina: rash cutneo, cefaleia, diplopia, nusea, tontura, ataxia, tremor, astenia e
ansiedade.
Etossuximida: transtornos gastrointestinais, sonolncia, perda de peso, fotofobia, euforia,
soluos, cefaleia, transtornos comportamentais (menos frequentes).
cido valproico: sonolncia, fadiga, tremor (relacionados ao SNC); insuficincia heptica,
pancreatite hemorrgica aguda, encefalopatia hiperamonmica, trombocitopenia, ganho de
peso, alopecia (sistmicos).
Vigabatrina: defeitos no campo visual, sedao, cefaleia, tontura, ataxia, transtornos de
memria e comportamentais, parestesias, ganho de peso e tremor.
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/7/
10 REGULAO/CONTROLE E AVALIAO PELO GESTOR
Os pacientes com epilepsia refratria devem ser atendidos por mdicos especialistas em Neurologia
em hospitais tercirios, habilitados na alta complexidade em Neurologia/Neurocirurgia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso de medicamento.
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1999;40(8):1141-6.
96. Rowan AJ, Meijer JW, de Beer-Pawlikowski N, van der Geest P, Meinardi H. Valproate-
ethosuximide combination therapy for refractory abdsence seizures. Arch Neurol. 1983;40(13):797-802.
97. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, Penry JK, Smith LD, White BG. The efficacy of
carbamazepine combinations in epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1975;18(6):733-41.
98. Brodie MJ, Mumford JP. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-
resistant partial epilepsy. 012 Study group. Epilepsy Res. 1999;34(2-3):199-205.
99. Leach JP, Brodie MJ. Synergism with GABAergic drugs in refractory epilepsy. Lancet.
1994;343(8913):1650.
100. Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Lamotrigine and topiramate may be a useful combination. Lancet.
1998;351(9107):958-9.
101. Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M; Effectiveness and Efficiency of Surgery for Temporal Lobe
Epilepsy Study Group. A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. N Engl J Med.
2001;345(5):311-8.
103. Sirven J, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with
epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD001902. doi:
10.1002/14651858.CD001902.
/77
E1i#e1)
ia
/7:
E
1i#
e
1)
Tera14$tica)
Quadro resumo com as indicaes dos medicamentos para cada tipo de peilepsia, baseado no texto deste PCDT
Carbamazepina Clobazam Etossuximida Fenitona
Crise focal Monoterapia ou terapia adjuvante
somente nos casos com ou sem
generalizao secundria
Monoterapia ou terapia
adjuvante somente nos
casos com ou sem gener-
alizao secundria
Crise tcg Somente em maiores de 1 ano X
Crise parcial Terapia adjuvante em
casos refratarios
Crise generalizada Terapia adjuvante em
casos refratarios
Terapia
intermitente
X
Rise de ausncia Somente em pctes
com 3 anos ou mais
Mioclonia negativa Tratamento adjuvante
Crise asttica Tratamento adjuvante
Epilepsias
mioclnicas
Tratamento adjuvante
Preveno e
tratamento de
crises epilpticas
durante ou aps tto
cirurgico
X
Crise associada a
sindr. Lennox-
gastaut
Espasmo infantil
/7;
E1i#e1)
ia
Fenobarbital Gabapentina Primidona Topiramato Lamotrigina Vigabatrina Valproato
X Terapia adjuvante em
maiores de 3 anos
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Em monotera-
pia ou como
adjuvante
Em monotera-
pia p/ maiores
de 10 anos
em casos
refratrio ou
intolerante 1
linha
Em monote-
rapia para
maiores
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intoleran-
cia
1 linha ou
adjuvante em
maiores de 2
anos
Como adju-
vante
Em monote-
rapia ou
como ad-
juvante em
maiores de
10 anos
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Adjuvante nos
casos
primariamente
generalizado
Em monotera-
pia nas crises
Primariamente
generalizadas
para maiores
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intolerancia
1 linha
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Em monote-
rapia
/7>
E
1i#
e
1)
CIobazam, Etossuximida, Gabapentina, Primidona, Topiramato,
Lamotrigina e Vigabatrina
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de cIobazam, etossuximida, gabapentina, primidona, topiramato, Iamotrigina e
vigabatrina, indicados para o tratamento da epiIepsia.
diminuio dos eventos convulsivos;
melhora da qualidade de vida.
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso de primidona, lamotrigina, gabapentina, topiramato na
gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
clobazam e etossuximida no podem ser usados durante a gravidez pelo risco de m formao do
feto;
vigabatrina apresenta risco na gravidez, porm o beneficio pode ser maior do que o risco; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos da clobazam - ansiedade, boca seca, coceiras, priso de ventre, dor de cabea,
cansao, nuseas, vmitos, perda de memria, sonolncia, vermelhido na pele;
efeitos adversos da etossuximida - tontura, sonolncia, dor de cabea, soluos, perda de peso,
nuseas, vmitos, reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele potencialmente graves,
incluindo a sndrome de Stevens-Johnson, irritabilidade, dificuldade de concentrao, pesadelos,
alteraes nas clulas do sangue (raramente);
efeitos adversos da gabapentina - diminuio das clulas brancas do sangue, constipao, secura
na boca, nuseas, vmitos, tontura, sonolncia, cansao, depresso, confuso, nervosismo,
descoordenao, amnsia, ganho de peso, viso turva ou dupla, coceira na pele, rinite, bronquite,
faringite, tosse e infeces respiratrias, edema perifrico, febre;
efeitos adversos da primidona - tonturas, sonolncia, problemas de coordenao motora, problemas
na pele, dor nas juntas, febre, problemas gastrointestinais, nuseas, vmitos, perda de apetite,
problemas nos olhos;
efeitos adversos da topiramato - nuseas, dores abdominais, tonturas, fadiga, sonolncia, cansao,
dificuldade de concentrao ou ateno, nervosismo, irritabilidade, agresso, agitao, dificuldade
de expresso verbal, confuso, depresso, edema, diminuio da audio, problemas para urinar,
sangue na urina, febre, perda de apetite, perda de peso, cefaleia, coceiras, diminuio do apetite
sexual ou impotncia, alteraes no ciclo menstrual, conjuntivite;
efeitos adversos da lamotrigina - reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele
potencialmente graves (sndrome de Stevens-Johnson), estando relacionadas com aumento abrupto
da dose, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, constipao ou diarreia,
secura na boca, indigesto, nuseas, vmitos, dor abdominal, inflamao no esfago, inflamao no
pncreas, tontura, sonolncia, dor de cabea, irritabilidade, depresso, descoordenao, tremores,
amnsia, perda de peso, viso turva ou dupla, alteraes no ciclo menstrual, febre;
efeitos adversos da vigabatrina - diminuiodas clulas vermelhas do sangue,
constipao, secura na boca, nuseas, vmitos, dor de estmago, tontura, dor de cabea,
depresso, confuso, nervosismo, dificuldade de concentrao, sonolncia, cansao,
ganho de peso, crescimento da gengivas, viso dupla, reaes alrgicas de pele;
/:.
E1i#e1)
ia
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) aos componentes da frmula;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
outros medicamentos.
O meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
o clobazam
o etossuximida
o gabapentina
o primidona
o topiramato
o lamotrigina
o vigabatrina
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada
na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
/:/
E
1i#
e
1)
EpiIepsia
Epilepsia
No
epilepsia
Possui critrios
de incluso
Sim
Diagnstico: clnico + eletroencefalogrfico
d i a g n s t i c o e s t a b e l e c i d o d e
e p i l e p s i a (ocorrncia de duas crises
epilpticas com mais de 24h de intervalo)
compatvel com o diagnstico
ressnanci a magnti ca do encfal o
obrigatria para pacientes com epilepsias
focais refratrias.
Excluso
do PCDT
Sim
de excluso?
No
pacientes com diagnstico
duvidoso de epilepsia
suspeita de crises no
epilpticas
No
Tipos de crises
conforme definido no
PCDT?
*Vide item 7
Sim
Tratamento
individualizado* para
a situao.
*Vide itens 7 e 8
Crises focais
simples
Crises focais
complexas
Generalizadas
Espasmos
infantis
Ausncia
Carbamazepina,
fenobarbital ou
cido valprico
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenitona ou cido
valprico
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenitona ou cido
valprico
Vigabatrina
Etossuximida ou
cido valprico
Se resposta insatisfatria:
considerar clobazam, gabapentina,
primidona, topiramato, lamotrigina
ou vigabatrina, conforme critrios
definidos no PCDT
Para detalhes sobre esquemas de
administrao, vide item 8.1.
Para critrios de interrupo do
tratamento, vide item 8.4.
Para detalhes sobre a monitorizao
do tratamento, vide item 9.
Se resposta
insatisfatria:
considerar
lamotrigina
/:&
E1i#e1)
ia
FIuxograma de Dispensao de CIobazam, Etossuximida,
Gabapentina, Primidona, Topiramato, Lamotrigina, Vigabatrina
EpiIepsia
FIuxograma de Dispensao
cIobazam, etossuximida, gabapentina, primidona, topiramato, Iamotrigina,
vigabatrina
EpiIepsia
No
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento.
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: G40.0, G40.1, G40.2,
G40.3, G40.4, G40.5, G40.6, G40.7,
G40.8
Exames:
exames de eletroencefalografia
em viglia e em sono
Para pacientes refratrios:
pacientes com epilepsias focais
refratrias)
dirio de registro de crises
relatrio mdico, com descrio
dos medicamentos e doses
mximas previamente
empregadas e
teste psicomtrico para casos de
efeitos cognitivos negativos
Orientar o
paciente.
No
Sim
provocados pelo uso de
Dose: vide PCDT, conforme o
medicamento
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No
No dispensar e
justificar ao
paciente.
deferido?
Sim
Orientar o
paciente.
Sim
Paciente apresentou suspeita
de no adeso ao tratamento,
intoxicao medicamentosa,
resposta inadequada ao
tratamento?
No
Dispensao a cada ms
de tratamento Entrevista
monitorizao
No
Realizou medida
srica do
medicamento?
Sim Dispensar.
Dispensar e encaminhar
ao mdico assistente
para realizao de nveis
sricos do medicamento.
Sim
Paciente apresentou
eventos adversos
significativos?
No
Dispensar e
encaminhar o paciente
ao mdico assistente.
Dispensar.
/:2
E
1i#
e
1)
EpiIepsia
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a classificao da epilepsia?
o Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises
de incio focal
o Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com
crises parciais simples
o Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas definidas por sua localizao (focal) (parcial) com
crises parciais complexas
o Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas
o Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas
o Sndromes epilpticas especiais
o Crise de grande mal, no especificada (com ou sem pequeno mal)
o Pequeno mal no especificado, sem crises de grande mal
o Outras epilepsias
2.2 Paciente apresenta mais de 60 anos?
o no
o sim g Preferir medicamentos no indutores do metabolismo heptico (como gabapentina e
lamotrigina). Deve-se tentar evitar o uso de politerapia medicamentosa anticonvulsivante.
2.3 Paciente apresenta doena psiquitrica?
o no
o sim g Preferir medicamentos inibidores da recaptao da serotonina. Deve-se evitar tratamento
com fenitona e fenobarbital, preferir a lamotrigina.
2.4 Qual o grau de escolaridade?
o no
osimgQuais?
/:5
E1i#e1)
ia
2.7 Quais os medicamentos j utilizados para a epilepsia?
2.7 Faz uso de outros medicamentos*? o no o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
*Contraceptivos orais podem ter sua eficcia reduzida: orientar uso de outros mtodos contraceptivos.
o no
o sim g Quais?Aque medicamentos?
Data
Nvel srico
1)
2)
3)
3.1 Apresentou suspeita de no adeso ao tratamento, intoxicao medicamentosa, resposta
inadequada ao tratamento?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para avaliao de nveis sricos
dos medicamentos (quando em uso de carbamazepina, fenitona, fenobarbital e cido valproico)
no g Dispensar
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente em relao ao evento adverso?
no g Dispensar
/:6
E
1i#
e
1)
Data da
Entrevista
Observar as reaes adversas j reIatadas de acordo com o medicamentos
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever).
/:7
E1i#e1)
ia
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
/::
E
1i#
e
1)
CIobazam, Etossuximida, Gabapentina, Primidona, Topiramato,
Lamotrigina e Vigabatrina
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE EpiIEpsia.
1 DOENA
uma doena neurolgica que leva a convulses, com prejuzo da qualidade de vida como um todo.
Pode afetar qualquer idade, mas ocorre principalmente em crianas e idosos.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos evitam ou diminuem a frequncia das crises convulsivas, com melhora
significativa na qualidade de vida.
Conserve os comprimidos ou cpsulas na embalagem original, bem fechada.
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido. Tome
exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em caso de
necessidade (pacientes com muita dificuldade de engolir ou crianas menores), pode-se abrir a cpsula
ou triturar os comprimidos, misturando-se ao alimento ou um lquido.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
Tanto faz tomar o medicamento antes ou depois das refeies.
desagradveis, tais como sonolncia, sedao, tonturas, dor de cabea, cansao, entre outros.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
O tratamento s deve ser interrompido sob orientao mdica. A parada repentina pode causar reaes
desagradveis ou reaparecimento das convulses.
O uso de bebidas alcolicas pode levar a um aumento das reaes desagradveis, como tonturas e
sonolncia.
Para mulheres em uso de topiramato, a ao da plula anticoncepcional pode ficar reduzida. Procure
orientao de um ginecologista para uso de outros mtodos para evitar a gravidez.
Evite dirigir ou operar mquinas, pelo menos no incio do tratamento, pois pode ocorrer tonturas,
sonolncia e viso borrada.
/:;
E1i#e1)
ia
- Receita mdica atual e dirio das crises
9 EM CASO DE DVIDA
atitude, procure orientao com seu mdico ou farmacutico do SUS.
10 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
dEvolva-o farmcia do sus
E
1i#
e
1)
/:>
/;.
E)c#ero)e M#ti1#a
Portaria SASBMS nD 5>2C de &2 de )ete%<ro de &./.
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase, em 08/02/2010, com os
seguintes termos: "(ultiple 6clerosis& and "Therapeutics and ("Inter"eron !etaor "/latirUmer acetate or
"azathioprine or "c.clophosphamide or "natalizuma! or "meth.lprednisolone). Foram estabelecidos limites
para ensaios clnicos, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados. Na base de dados Cochrane, foram
realizadas, na mesma data, buscas de revises sistemticas completas que contivessem a expresso
"multiple sclerosis no ttulo. Foram selecionadas as que tratavam de frmacos voltados ao tratamento da
histria natural da doena. No foram localizados estudos clnicos relevantes para o uso de ciclofosfamida
no tratamento da esclerose mltipla.
Para busca de artigos do tratamento em crianas e gestantes, foram tambm includos os unitermos
"children, "pre/nanc. or /estation e "dia/nosis, ampliando-se os limites com a incluso de artigos de
coorte ou sries de casos.
As buscas no foram restritas para data, e de todos os artigos revisados foram includos aqueles
de interesse para a elaborao do PCDT. Tambm foram includos artigos no indexados. Outras fontes
consultadas foram livros-texto e o ,pToDate verso 17.3.
2 INTRODUO
A Esclerose mltipla (EM) uma doena autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC),
mais especificamente a substncia branca, causando desmielinizao e inflamao. Afeta usualmente
adultos na faixa de 18-55 anos de idade, mas casos fora destes limites tm ocorrido. No Brasil, sua taxa de
prevalncia de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes
1,2
.
H quatro formas de evoluo clnica: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva
(EM-PP), primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP).
A forma mais comum a EM-RR, representando 85% de todos os casos no incio de sua apresentao. A
forma EM-SP uma evoluo natural da forma EM-RR em 50% dos casos aps 10 anos do diagnstico (em
casos sem tratamento histria natural). As formas EM-PP e EM-PP com surto perfazem 10-15% de todos
os casos
3,4
.
O quadro clnico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo
entrar em remisso de forma espontnea ou com o uso de corticosteroides (pulsoterapia). Os sintomas mais
comuns so neurite ptica, paresia ou parestesia de membros, disfunes da coordenao e equilbrio,
mielites, disfunes esfincterianas e disfunes cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em
combinao. Recomenda-se atentar para os sintomas cognitivos como manifestao de surto da doena,
que atualmente vem ganhando relevncia neste sentido.
O diagnstico baseado nos Critrios de McDonald revisados
5
, sendo o diagnstico diferencial
bastante amplo e complexo. Estes critrios so os adotados pela comunidade cientfica mundial para o
diagnstico de esclerose mltipla.
O tratamento preconizado apenas para as formas EM-RR e EM-SP, pois no h evidncia de
benefcio para as demais
6
. O tratamento inicial deve ser feito com uma das opes dentre o glatirmer e as
betainterferonas (1a ou 1b), que so igualmente eficazes no controle das recidivas
7-9
.
ConsuItores: Alessandro Finkelsztejn, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Brbara Corra Krug e
/;/
SADE (CID-10)
G35 Esclerose mltipla
4 DIAGNSTICO
O diagnstico feito com base nos Critrios de McDonald revisados
5
(Tabela 1). Ressonncia
magntica (RM) do encfalo demonstrar leses caractersticas de desmielinizao; devem ser realizados
alguns exames laboratoriais (exames de anti-HV e VDRL e dosagem srica de vitamina B12) no sentido
de excluir outras doenas de apresentao semelhante EM. Deficincia de vitamina B12, neurolues ou
infeco pelo HV (o vrus HV pode causar uma encefalopatia com imagens RM semelhantes s que
ocorrem na EM) apresentam quadros radiolgicos semelhantes aos de EM, em alguns casos.
O exame do lquor ser exigido apenas no sentido de afastar outras doenas quando houver dvida
diagnstica (por exemplo, suspeita de neurolues, ou seja, VDRL positivo no sangue e manifestao
neurolgica). O Potencial Evocado Visual tambm ser exigido apenas quando houver dvidas quanto ao
envolvimento do nervo ptico pela doena.
TabeIa 1 - Estratificao de Risco na Neutropenia FebriI
13,16-22
Grupo de risco Caractersticas dos pacientes
Alto risco
neutropenia grave (< 100/mm
3
) e prolongada (> 10 dias); neoplasia hematolgica;
doena primria no controlada; transplante de clulas-tronco hematopoiticas
(TCTH); idade > 60-65 anos; comorbidade significativa* ou baixo estado de
performance**; sepse/choque, infeco profunda/grave (por exemplo, pneumonia,
meningite, infeco fngica invasiva)
Risco intermedirio
tumores slidos quimioterapia intensiva TCTH autlogo; durao moderada
de neutropenia (7-10 dias); comorbidade mnima; estabilidade clnica e
hemodinmica
Baixo risco
tumores slidos quimioterapia convencional; neutropenia de curta durao
(> 7dias); nenhuma comorbidade; estabilidade clnica e hemodinmica; febre de
origem indeterminada ou infeco no complicada (por exemplo, TU, celulite no
complicada)
Uma leso desmielinizante medular RM de coluna pode ser considerada equivalente a uma leso
infratentorial para fins diagnsticos de EM; uma leso impregnada pelo gadolnio deve ser considerada
equivalente a uma leso impregnada pelo contraste no encfalo; leses medulares podem ser associadas s
leses enceflicas para totalizar o nmero mnimo de leses em T2 definido pelos Critrios de Barkhoff.
A necessidade de o paciente apresentar 2 surtos para o diagnstico atualmente pode ser substituda por
1 surto associado progresso de leses RM (novas leses ou surgimento de impregnao pelo gadolnio
em leses anteriormente no impregnadas, ou aumento do tamanho de leses prvias), aps o primeiro surto.
Aps o estabelecimento do diagnstico, deve-se estadiar a doena, ou seja, estabelecer seu estgio ou
nvel de acometimento por meio da Escala Expandida do Estado de ncapacidade (3panded Disa!ilit. 6tatus
6cale - EDSS), que se anexa.
O EDSS a escala mais difundida para avaliao de EM. Possui vinte itens com escores que variam de
0 a 10, com pontuao que aumenta meio ponto conforme o grau de incapacidade do paciente. utilizada para
o estadiamento da doena e para monitorizar o seguimento do paciente.
Sero includos neste protocolo de tratamentos os pacientes que apresentarem:
diagnstico de EM pelos Critrios de McDonald revisados;
EM-RR (forma surto-remisso) ou EM-SP (forma secundariamente progressiva);
leses desmielinizantes RM; e
diagnstico diferencial com excluso de outras causas.
/;&
E)c#ero)e
M#ti1#a
Para receber o natalizumabe, os pacientes, alm dos critrios citados,
devem ter apresentado falha teraputica com glatirmer e betainterferona anteriormente;
devem estar sem receber imunomodulador por pelo menos 45 dias ou azatioprina por 3
meses;
no podem ter sido diagnosticados com micose sistmica nos ltimos 6 meses, herpes
grave nos ltimos 3 meses, infeco por HV, qualquer outra infeco oportunista nos
ltimos 3 meses ou infeco atual ativa;
devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se
apresentarem leses suspeitas radiografia de trax; e
devem apresentar ao hemograma neutrfilos
10
acima de 1.500/mm3 e linfcitos acima de
1.000/mm3.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem:
EM-PP ou EM-PP com surto;
incapacidade de adeso ao tratamento e de monitorizao dos efeitos adversos; ou
intolerncia ou hipersensibilidade aos medicamentos.
7 CASOS ESPECIAIS
Sndrome cInica isoIada de aIto risco de converso para EM
Esta definio clnica se refere a pacientes com o primeiro surto sugestivo de EM, sem fechar
todos os critrios diagnsticos atuais da doena, mas que possuem ao menos 2 leses tpicas de
EM RM cerebral. Estas leses so desmielinizantes, com pelo menos 1 ovalada, periventricular ou
infratentorial, medindo ao menos 3 mm de dimetro. Nesta situao, o paciente dever ser
investigado para os diversos diagnsticos diferenciais, incluindo outras doenas autoimunes que
acometem o sistema nervoso central (SNC), doenas paraneoplsicas e infeces crnicas do SNC.
O preenchimento dos critrios deve ser feito de acordo com o previsto pelos Critrios de McDonald
revisados, em que h necessidade de demonstrar disseminao no espao e no tempo. Entende-se
por disseminao no espao RM preenchendo os Critrios de Barkhoff ou RM com pelo menos duas
leses sugestivas de EM e lquido cefalorraquidiano (LCR) positivo (presena de bandas oligoclonais
pelo mtodo qualitativo ou aumento do ndice de gG pelo mtodo quantitativo). Entende-se por
disseminao no tempo a presena de um segundo surto (pelo menos 30 dias aps o surto inicial) ou
RM com nova leso em T2 (pelo menos 30 dias aps a RM anterior) ou nova impregnao pelo
gadolnio em leso situada em topografia diferente da do surto anterior (aps pelo menos 3 meses da
RM anterior). Quatro estudos
11-14
sugerem reduo da taxa de converso para EM nos pacientes
tratados com glatirmer ou betainterferona em relao ao placebo que receberam medicamento
imediatamente aps o surto inicial. Tal reduo da taxa de converso para EM variou de 37-44%
na anlise dos estudos aps 2 anos de seguimento. Contudo, meta-anlise publicada pela
Cochrane
15
demonstrou haver necessidade de mais estudos para recomendar tal indicao.
Assim, este Protocolo recomenda que todo paciente que apresentar um nico surto da doena
deva primeiro ser acompanhado com RM de crnio a cada 3-6 meses, como o objetivo de identificar
o surgimento de novas leses desmielinizantes ou leses impregnadas pelo contraste que no
apresentavam esta caracterstica antes ou, ainda, aumento das dimenses de leses previamente
existentes. Qualquer das alteraes configura quadro evolutivo, permitindo o diagnstico de EM de
forma antecipada.
Crianas e adoIescentes
A EM pode acometer crianas e adolescentes. Nestes casos, recomenda-se que o neurologista
solicite uma avaliao para afastar leucodistrofias. Confirmada a doena, pode-se tratar com
betainterferonas (qualquer representante) ou glatirmer. No h ensaios clnicos para esta faixa
etria, sendo os melhores estudos de segurana do tratamento em crianas e adolescentes so
sries de casos
16-18
em que se demonstra bom perfil de segurana. Quanto escolha do
medicamento, qualquer
E)
c#
er
o)
e
M
#
/;2
uma das opes - betainterferonas ou glatirmer - pode ser utilizada. O natalizumabe no est aprovado para
uso em idades menores de 18 anos.
Gestantes
Na gestao, a doena fica mais branda, com reduo de at 80% da taxa de surtos
19,20
. Contudo, no
primeiro trimestre, pode voltar a ficar muito ativa, com risco de surtos mais graves. Em casos de evoluo
favorvel da doena (EDSS estvel e baixo, baixa taxa de surtos), recomenda-se no usar imunomoduladores
nem imunossupressores por possurem perfil de segurana desfavorvel na gestao. Seu uso deve ser
oferecido para casos em que a evoluo clnica da doena vem sendo desfavorvel. De qualquer forma, esta
deciso do mdico assistente.
H dvidas acerca dos riscos de amamentar, e no h dados na literatura para apoiar qualquer deciso.
Assim, recomenda-se no amamentar.
Recomenda-se o atendimento em Centros de Referncia para avaliao diagnstica e dispensao dos
medicamentos.
9 TRATAMENTO
O tratamento de EM baseado em ensaios clnicos da dcada de 1990, em que quatro frmacos foram
testados contra placebo, todos com resultados favorveis. Atualmente, h novos estudos head4to4head e
tambm meta-anlises de diferentes tratamentos.
O uso de imunossupressores no a primeira opo, mas a azatioprina mostrou-se eficaz, como
demonstrado em alguns ensaios clnicos e em meta-anlise recente
21
, sendo seu uso orientado neste protocolo.
O uso de mitoxantrona, que parecia promissor, atualmente vem sendo evitado, pois diversas sries de casos
demonstraram baixo perfil de segurana
22
. O uso de corticosteroides a longo prazo no recomendado no
tratamento de EM
23
, tampouco a associao de medicamentos devido falta de evidncias de benefcio
teraputico
24
.
Em casos de EM-RR refratrios a betainterferona, preconiza-se troc-la por glatirmer, pois h elevada
taxa de anticorpos neutralizantes que reduzem a eficcia das interferonas
25
. Se aps a troca persistirem os
surtos e a progresso da doena, recomenda-se natalizumabe, anticorpo monoclonal que reduz a taxa de
surtos e a progresso da incapacidade
26-30
. O natalizumabe o medicamento indicado para casos de
refratariedade ou falha teraputica aos imunomoduladores (interferonas ou glatirmer).
Portanto, a recomendao do natalizumabe deve ocorrer somente aps ter sido tentado o uso de
betainterferona e de glatirmer. Se o paciente iniciou o tratamento para EM com glatirmer e houve falha
teraputica, este deve ser substitudo por betainterferona. Se esta tambm falhar, deve-se troc-la por
natalizumabe. Em outro cenrio, se o paciente iniciou o tratamento com betainterferona e houve falha
teraputica, esta deve ser substituda por glatirmer. Se houver nova falha teraputica, recomenda-se a troca
para natalizumabe.
Reao adversa grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) j foi relatada quando em
associao com betainterferona. Em funo dos casos de LEMP, preconiza-se o uso do natalizumabe sem
qualquer associao com outro imunomodulador ou imunossupressor, sendo esta uma condio indispensvel
para sua administrao.
Em suma, glatirmer e betainterferonas, igualmente eficazes, so os frmacos de primeira escolha. A
escolha muitas vezes definida pela via de administrao, por intervalo ou por perfil de efeitos adversos. A
azatioprina deve ser utilizada em casos de pouca adeso s formas parenterais (intramuscular, subcutnea ou
endovenosa), sendo uma opo menos eficaz
21
. Recomenda-se que o natalizumabe seja iniciado em casos
refratrios tanto a betainterferonas quanto a glatirmer. A metilprednisolona recomendada para o tratamento
de surto de EM, podendo ser utilizada por 3-5 dias, devendo-se suspender nesse perodo o uso de outros
medicamentos.
9.1 FRMACOS
Glatirmer
31-34
: frasco-ampola ou seringa preenchida de 20 mg
Betainterferonas (1a ou 1b)
35-38
: seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 U (22 mcg),
frasco- ampola ou seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 U (30 mcg), seringa
preenchida de
/;5
E)c#ero)e
M#ti1#a
betainterferona 1a - 12.000.000 U (44 mcg), frasco-ampola de betainterferona 1b - 9.600.000
U (300 mcg)
Azatioprina10: comprimidos de 50 mg
Metilprednisolona
31
: frasco-ampola de 500 mg
Natalizumabe
26-30
: frasco-ampola de 300 mg
Glatirmer: 20 mg, por via subcutnea, 1 vez ao dia.
Betainterferonas:
Betainterferona 1a: 22 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
Betainterferona 1a: 44 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
Betainterferona 1a: 30 mcg, por via intramuscular, 1 vez por semana.
Betainterferona 1b: 300 mcg, por via subcutnea, de 48 em 48 horas.
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez ao dia.
Metilprednisolona (apenas para tratamento do surto de EM): 1 g/dia, por via intravenosa, 3-5
dias. Natalizumabe: 300 mg, por via intravenosa, 1 vez ao ms.
O tempo de tratamento ou a troca de medicamento so determinados pela falha teraputica
ou pelo surgimento de efeitos adversos intolerveis, aps considerar todas as medidas para sua
atenuao. Consideram-se falha teraputica dois ou mais surtos num perodo de 12 meses, de
carter moderado ou grave (com sequelas ou limitaes significantes, pouco responsivas
pulsoterapia) ou evoluo do EDSS em 1 ponto, ou progresso significativa de leses em atividade
da doena. Tais critrios so vlidos para qualquer dos tratamentos preconizados, inclusive com
natalizumabe.
Melhora sintomtica
Diminuio da frequncia e gravidade das recorrncias
Reduo do nmero de internaes hospitalares
10 MONITORIZAO
Betainterferonas
A monitorizao dos pacientes clinicolaboratorial. Devem ser observados taxa e gravidade
dos surtos, escala de incapacidade (EDSS), efeitos adversos e perfil laboratorial (hemograma,
TGO/AST, TGP/ALT, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, TSH).
Os parmetros clnicos (taxa e gravidade dos surtos, bem como EDSS) e o perfil laboratorial
devero ser observados. Os efeitos adversos devem ser monitorizados com a avaliao do perfil
laboratorial em 30, 60 e 180 dias do incio do uso do medicamento.
O TSH dever ser realizado antes do incio do tratamento, devido concomitncia de EM e
doena da tireoide em aproximadamente 8% dos casos. Alteraes da disfuno tireoideana devero
ser monitorizados anualmente
40
.
Em caso de efeitos adversos clnicos ou alterao laboratorial, a conduta mdica deve seguir
as recomendaes a seguir.
Alteraes de provas hepticas
41
Para valores de TGO/AST, TGP/ALT, gama-GT e fosfatase alcalina, deve-se seguir a
classificao de gravidade em grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade), grau 2
(2,5-5 vezes acima do limite superior da normalidade), grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da
normalidade) e grau 4 (mais de 20 vezes acima do limite superior da normalidade).
Para valores de bilirrubinas, deve-se seguir a classificao de gravidade em grau 1 (1-1,5 vezes
acima do limite superior), grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior), grau 3 (3-10 vezes acima do
limite superior) e grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior).
E)
c#
er
o)
e
M
#
/;6
As seguintes condutas so preconizadas, de acordo com a classificao de gravidade:
Grau 4 ou ictercia - suspender a betainterferona definitivamente;
Grau 3 - interromper a betainterferona, reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem
< 2,5 vezes acima do limite superior;
Grau 3 "de forma recorrente - suspender a betainterferona definitivamente;
Grau 2 - interromper a betainterferona, reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem
menos de 2,5 vezes acima do limite superior.
Alteraes de hemograma
Reduzir a dose pela metade ou suspender, frente a qualquer uma das seguintes alteraes
42
:
hemoglobina menor de 10 g/dl;
leuccitos abaixo de 3.000/mm3;
neutrfilos abaixo de 1.500/mm3;
linfcitos abaixo de 1.000/mm3;
plaquetas abaixo de 75.000/mm3.
Alguns eventos adversos, como depresso, alteraes menstruais, inflamao ou necrose de pele nos
locais de injeo subcutnea e sintomas gripais, devem ser monitorizados durante o tratamento.
GIatirmer
A monitorizao clnica (taxa de surtos, EDSS e efeitos adversos). Alteraes hepticas no so
frequentes. Os efeitos adversos mais comuns so as reaes de pele (lipoatrofia) em 45% dos pacientes.
Podem ocorrer desde quadros leves at mais graves. Os pacientes devem ter os locais de aplicao
frequentemente examinados por inspeo visual e palpao. Outras reaes menos comuns so dor torcica
(21%), dispneia (19%), ansiedade (23%) e linfadenopatia (12%). Quando qualquer uma destas reaes ocorrer,
as doses subsequentes do glatirmer devem ser reduzidas para 25% da dose preconizada por alguns dias;
recomenda- se aumento de 25% da dose de forma progressiva at que seja atingida a dose usual. Devido ao
risco de linfadenopatia, os pacientes devem ter os linfonodos cervicais, axilares e inguinais palpados
periodicamente
37
. No so exigidos testes laboratoriais.
Azatioprina
A monitorizao clinico-laboratorial (taxa de surtos, EDSS, efeitos adversos, TGO/AST, TGP/
ALT, bilirrubinas, fosfatase alcalina, gama-GT e hemograma), realizada 30-60 dias aps o incio e depois
de
6/6 meses. As mesmas condutas de monitorizao para o uso de betainterferonas podem ser seguidas.
NataIizumabe
A monitorizao clinico-laboratorial. As reavaliaes devero ser semestrais, necessitando de laudo
que informe sobre a evoluo do paciente (taxa de surtos e EDSS realizado a cada 3 meses), efeitos adversos
e hemograma. Hemograma deve ser realizado mensalmente antes de cada infuso. Em caso de alterao,
deve- se repetir o exame a cada 15-30 dias at a melhora das contagens. Se no houver melhora, o
medicamento no deve ser utilizado at que haja normalizao das contagens.
Devero ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso dos medicamentos.
Deve ser, ainda, demonstrada capacidade (paciente ou familiar) de assegurar que a adeso ao
tratamento ser mantida e que a monitorizao dos efeitos adversos ser adequadamente realizada e relatada
ao mdico prescritor.
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER obrigatrio ao se
/;7
E)c#ero)e
M#ti1#a
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E)c#ero)e
M#ti1#a
PROTOCOLO CLNCO E DRETRZES TERAPUTCAS ESCLEROSE MLTPLA
Escala de EDSS sistemas funcionais (SF) para a escala EDSS
FUNES PRAMDAS:
Normal 0
Sinais anormais sem incapacidade 1
ncapacidade mnima 2
Discreta ou moderada paraparesia ou hemiparesia; monoparesia grave 3
Paraparesia ou hemiparesia acentuada; quadriparesia moderada; ou monoplegia 4
Paraplegia, hemiplegia ou acentuada quadriparesia 5
Quadriplegia 6
Desconhecido (*)
FUNES CEREBELARES:
Normal 0
Sinais anormais sem incapacidade 1
Ataxia discreta em qualquer membro 2
Ataxia moderada de tronco ou de membros 3
ncapaz de realizar movimentos coordenados devido ataxia. 4
Desconhecido (*)
FUNES DO TRONCO CEREBRAL:
Normal 0
Somente sinais anormais 1
Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve 2
Nistagmo grave, acentuada paresia extraocular ou incapacidade moderada de outros cranianos 3
Disartria acentuada ou outra incapacidade acentuada 4
ncapacidade de deglutir ou falar 5
Desconhecido (*)
FUNES SENSTVAS:
Normal 0
Diminuio de sensibilidade ou estereognosia em 1-2 membros 1
Diminuio discreta de tato ou dor, ou da sensibilidade posicional e/ou diminuio moderada da 2
vibratria ou estereognosia em 1-2 membros; ou diminuio somente da vibratria em 3-4 membros.
Diminuio moderada de tato ou dor, ou posicional, e/ou perda da vibratria em 1-2 membros; ou 3
diminuio discreta de tato ou dor e/ou diminuio moderada de toda propriocepo em 3-4 membros.
Diminuio acentuada de tato ou dor, ou perda da propriocepo em 1-2 membros; ou diminuio 4
moderada de tato ou dor e/ou diminuio acentuada da propriocepo em mais de 2 membros.
Perda da sensibilidade de -2 membros; ou moderada diminuio de tato ou dor e/ou perda da 5
propriocepo na maior parte do corpo abaixo da cabea.
Anestesia da cabea para baixo 6
Desconhecido (*)
FUNES VESCAS:
Normal 0
Sintomas urinrios sem incontinncia 1
ncontinncia < ou igual uma vez por semana 2
ncontinncia > ou igual uma vez por semana
3
ncontinncia diria ou mais que 1 vez por dia
4
Caracterizao contnua
5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfuno retal
6
Desconhecido
(*)
FUNES NTESTNAS:
E)
c#
er
o)
e
M
#
/;>
Normal
0
Obstipao menos que diria sem incontinncia
1
Obstipao diria sem incontinncia
2
ncontinncia < uma vez semana
3
ncontinncia > uma vez semana mas no diria
4
Sem controle de esfncter retal
5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfuno retal
6
Desconhecido
(*)
FUNES VSUAS:
Normal
0
Escotoma com acuidade visual (AV) igual ou melhor que 20/30
1
Pior olho com escotoma e AV de 20/30 a 20/59
2
Pior olho com grande escotoma, ou diminuio moderada dos campos, mas com AV de 20/60 a 20/99
3
Pior olho com diminuio acentuada dos campos a AV de 20/100 a 20/200; ou grau 3 com AV do
melhor olho igual ou menor que 20/60
4
Pior olho com AV menor que 20/200; ou grau 4 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60
5
Grau 5 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60
6
Desconhecido
(*)
FUNES MENTAS
Normal
0
Alterao apenas do humor
1
Diminuio discreta da mentao
2
Diminuio normal da mentao
3
Diminuio acentuada da mentao (moderada sndrome cerebelar crnica)
4
Demncia ou grave sndrome cerebral crnica
5
Desconhecido
(*)
OUTRAS FUNES:
Nenhuma
0
Qualquer outro achado devido EM
1
Desconhecido
(*)
Escala de EDSS Sistemas funcionais para a escala EDSS.
A soma dos escores expressa como (*), quando a informao desconhecida e, portanto, no soma valor.
/>.
E)c#ero)e
M#ti1#a
NTERPRETAO DOS SSTEMAS FUNCONAS E ESCALA DE EDSS EDSS
Exame neurolgico normal (todos SF grau 0; Grau 1 SF mental aceitvel) 0
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em 1 SF. (por ex.: sinal de Babinski ou diminuio da
sensibilidade vibratria).
1
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em mais de 1 SF. 1,5
ncapacidade mnima em 1 SF (1 SF grau 2, outros 0 ou 1) 2,0
ncapacidade mnima em 2 SF (2 SF grau 2, outros 0 ou 1) 2,5
ncapacidade moderada em 1 SF (1 SF grau 3, outros 0 ou 1), ou incapacidade discreta em 3 ou 4 SF
(3 ou 4 SF grau 2, outros 0 ou 1).
3,0
Pode caminhar a distncia que quiser. ncapacidade moderada em 1 SF (grau 3) e 1 ou 2 SF grau 2; ou
2 SF grau 3; ou 5 SF grau 2 (outros 0 ou 1).
3,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 500m. Auto-suficiente. (1 SF grau 4 (outros 0 ou 1), ou
vrios graus 3 ou menores)
4,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 300m. Hbil para trabalhar todo o dia, podendo apresentar
alguma limitao ou requerer mnima assistncia. (1 SF grau 4 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus
menores que excedam limites de estgios anteriores)
4,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 200m. Apresenta incapacidade que compromete as
atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus menores que excedam
especificaes para o grau 4).
5,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 100m. ncapacidade grave suficiente para impedir a
realizao das atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus menores que
excedam especificaes para o grau 4)
5,5
Auxlio intermitente ou unilateral constante (bengalas,muletas) para caminhar cerca de 100m com ou
sem descanso. (combinaes de SF com mais de 2 com grau 3)
6,0
Auxlio bilateral constante para caminhar 20m sem descanso. (combinaes de SF com mais de 2 com
grau 3).
6,5
ncapacidade para caminhar mais de 5m, mesmo com auxlio; uso de cadeira de rodas; capaz de entrar
e sair da cadeira sem ajuda. (combinaes com mais de 1 SF grau 4; mais raramente, SF piramidal
grau 5 isolado).
7,0
No consegue dar mais do que alguns poucos passos, essencialmente restrito cadeira de rodas; pode
precisar de ajuda para entrar e sair da cadeira; no
consegue permanecer na cadeira de rodas comum o dia inteiro (somente na motorizada).
Combinaes com mais de 1 SF grau 4.
7,5
Essencialmente confinado cadeira de rodas ou cama. Consegue se locomover com a cadeira de
rodas, porm no consegue ficar fora da cama por muito
tempo. Consegue realizar algumas funes de sua higiene e mantm o uso dos braos. (combinaes,
geralmente grau 4 em vrias funes).
8,0
Permanece na cama a maior parte do dia; consegue realizar algumas funes para cuidar de sua
prpria higiene e mantm algum uso dos braos. (combinaes, geralmente grau 4 em vrias funes).
8,5
Acamado e incapacitado; consegue se comunicar e comer. No realiza higiene prpria.(combinaes,
9,0
Totalmente incapacitado; no consegue se comunicar efetivamente ou de comer/engolir. (combinaes,
9,5
Morte devido envolvimento tronco ou falncia respiratria; ou morte conseqente longo tempo acamado
no leito com pneumonia, sepsis, uremia ou falncia respiratria.
10
Fonte: Chaves MLF, Finkelsztejn A, Stefani MA. Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia. Porto Alegre.
Artmed, 2008. Captulo "Escalas em Neurologia.
/>/
E)
c#
er
o)
e
M
#
Azatioprina, MetiIprednisoIona, GIatirmer,
Betainterferonas e NataIizumabe
Eu, (nome do(a) paciente), declaro ter sido
informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de azatioprina, metiIprednisoIona, gIatirmer, betainterferonas e nataIizumabe,
indicados para o tratamento de escIerose mItipIa.
melhora dos sintomas;
reduo do nmero de internaes hospitalares.
no se sabe ao certo os riscos do uso da betainterferona e natalizumabe na gravidez; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
h evidncias de riscos ao beb com o uso de azatioprina e metilprednisolona, mas um benefcio
potencial pode ser maior que os riscos;
pouco provvel que o glatirmer apresente risco para o beb; os benefcios potenciais
provavelmente sejam maiores que os riscos;
efeitos adversos da azatioprina - diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado,
febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da metilprednisolona - reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de
estmago (lceras), inflamao do pncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrizao de feridas,
pele fina e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de diabetes melito;
efeitos adversos das betainterferonas - reaes no local de aplicao, sintomas de tipo gripal,
distrbios menstruais, depresso (inclusive com ideao suicida), ansiedade, cansao, perda
de peso, tonturas, insnia, sonolncia, palpitaes, dor no peito, aumento da presso arterial,
problemas no corao, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, falta
de ar, inflamao na garganta, convulses, dor de cabea e alteraes das enzimas do fgado;
efeitos adversos do glatirmer - dor e irritao no local da injeo, dor no peito e dores difusas,
aumento dos batimentos do corao, dilatao dos vasos, ansiedade, depresso, tonturas,
coceira na pele, tremores, falta de ar e suor;
efeitos adversos do natalizumabe - dores de cabea, tontura, vmitos, nuseas, alergias,
arrepios, cansao e alteraes nas enzimas do fgado. Leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LEMP) reao adversa grave, j foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados
regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir
LEMP, como infeces e reaes de hipersensibilidade.
/>&
E)c#ero)e
M#ti1#a
o
azatioprina
o metilprednisolona
o betainterferona 1a
o betainterferona 1b
o glatirmer
o
natalizumabe
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente
Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
NOTA: A administrao intravenosa de metilprednisolona compatvel com o procedimento
0303020016
- PULSOTERAPA (POR APLCAO), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses,
Prteses e Materiais do SUS.
E)
c#
er
o)
e
M
#
/>2
EscIerose MItipIa
Critrios de incIuso
EM-RR (forma surto-remisso) ou EM-SP (forma
secundariamente progressiva)
leses desmielinizantes RM e
excluso de outras doenas que possam mimetizar
os achados de EM
Betainterferona ou gIatiramer
Critrios de excIuso
EM-PP ou EM-PP com surto
incapacidade de adeso ao tratamento ou a
monitorizao dos efeitos
No Falha
teraputica?
Sim
medicamentos
Manter
tratamento
No
Trocar medicamento
Falha
teraputica?
Sim
FaIha teraputica:
2 ou mais surtos num perodo de 12 meses, de
carter moderado ou grave (com sequelas ou
limitaes significantes, pouco responsivas
pulsoterapia) ou
evoluo do EDSS em 1 ponto, ou
progresso significativa de leses em atividade da
doena
Manter
tratamento NataIizumabe
betainterferona trocar para
glatiramer; se inicialmente
com glatiramer, trocar para
betainterferona.
No
Manter
tratamento
Falha
teraputica?
Sim
nterromper
tratamento
Critrios de ExcIuso:
Apresentar idade inferior a 18 anos
Ter recebido imunomodulador nos ltimos 45 dias ou azatioprina nos ltimos 90 dias
Ter recebido diagnstico de micose sistmica nos ltimos 6 meses; herpes grave nos ltimos 3 meses; infeco
pelo HV; qualquer infeco oportunstica nos ltimos 3 meses
Apresentar infeco atual ativa
Apresentar neutropenia (< 1.500 neutrfilos / mm) ou linfopenia (< 1.000 linfcitos /mm)
Apresentar RX torax suspeito de tuberculose sem liberao de pneumologista ou infectologista
Situaes Especiais
Pacientes pouco aderentes a terapia parenteraI: azatioprina pode ser considerada para tratamento.
Surto: metilprednisolona pode ser utilizado para tratamento por curto perodo (3-5 dias)
Gestantes: no recomendado o tratamento, para pacientes com evoluo desfavorvel, o mdico assistente pode
considerar a utilizao dos imunomoduladores ou imunossupressores;
Exames exigidos:
RNM: com leso caracterstica
Anti-HV, VDRL e vitamina B12: para diagnstico
diferencial com doenas que podem mimetizar
EM
Liquor: para pacientes com suspeita clnica de
doenas alternativas em SNC
Potencial evocado visual: quando houver dvidas
quanto ao envolvimento do nervo ptico
Esquemas de administrao:
Glatirmer: 20 mg, SC, 1 vez ao dia
Betainterferona 1a 22 mcg: 1 amp SC, 3 vezes por
semana
Betainterferona 1a 44 mcg: 1 amp SC, 3 vezes por
semana
Betainterferona 1a 30 mcg: 1 amp SC, 3 vez por
semana
Betainterferona 1b 300 mcg: 1 amp SC, 48/48 horas
Azatioprina: 2 mg/mg/dia, por via oral, 1 vez ao dia
Metilprednisolona: 1 g por dia por 3-5 dias
Natalizumabe: 300 mg, V, 1 vez por ms
/>5
Paciente com diagnstico de escIerose
mItipIa (critrios de McDonald revisados)
Recomenda-se o atendimento em Centros
de Referncia para avaliao diagnstica e
dispensao dos medicamentos
E)c#ero)e
M#ti1#a
FIuxograma de Dispensao de Azatioprina, MetiIprednisoIona,
GIatirmer, Betainterferonas e NataIizumabe
EscIerose MFItIiupxIoagrama de Dispensao de Azatioprina, MetiIprednisoIona,
GIatirmer, Betainterferonas e NataIizumabeEscIerose MItipIa
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: G35
Exame/escaIa:
Ressonncia Magntica
Escala Expandida do Estado de ncapacidade (EDSS)
anti-HV, VDRL, dosagem de vitamina B12
exame de liquor (no obrigatrio, apenas se dvida
diagnstica)
Para nataIizumabe ainda:
rx de trax e hemograma
GIatirmer: 20 mg, 1x/dia, SC
Betainterferona 1a: 22 ou 44 mcg, 3x/semana, SC
Betainterferona 1a: 30 mcg, 1x/semana, M
Betainterferona 1b: 300 mcg, de 48 em 48 horas, SC
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, 1x/dia, VO
NataIizumabe: 300 mg, 1x/ms, V
Orientar o
paciente.
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
EDSS. Periodicidade: a cada 6 meses
Para betainterferonas:
hemograma, TGO, TGP, GGT, fosfatase
alcalina, bilirrubinas. Periodicidade: 1, 2 e
6 ms de tratamento
TSH. Periodicidade: a cada ano
Para azatiprina:
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
TGO, TGP, bilirrubinas, fosfatase alcalina,
GGT e hemograma. Periodicidade: 30-60
dias aps o incio e depois de 6/6 meses.
Para nataIizumabe:
hemograma. Periodicidade: a cada ms
Entrevista
monitorizao
Sim
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
E)
c#
er
o)
e
M
#
/>6
EscIerose MItipIa
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a forma de evoluo da doena? (coletar informao no LME)
o Remitente-recorrente (EM-RR)
o Primariamente progressiva (EM-PP) g sem indicao de tratamento medicamentoso
o Primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) g sem indicao de tratamento
medicamentoso
o Secundariamente progressiva (EM-SP)
2.3 Quais os medicamentos j utilizados para a esclerose mltipla*?
*O tratamento inicial deve ser feito com glatirmer ou betainterferonas (1a ou 1b).
o no
o sim g Quais?
2.5 Faz uso de outros medicamentos? o no o sim g Quais
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
/>7
E)c#ero)e
M#ti1#a
Para betainterferonas e azatioprina
Exames nicial 1
o
ms 2
o
ms 6
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
TGO
TGP
GGT
Fosfatase alcalina
Bilirrubinas
TSH*
XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX
* Somente para monitorizao do uso das betainterferonas.
3.1 Houve alteraes dos valores de TGO/AST, TGP/ALT, GGT e fosfatase alcalina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Definir a gravidade:
grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade)
grau 2 (2,5-5 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona,
reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem menos de 2,5 vezes acima do limite
superior
grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona,
reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem < 2,5 vezes acima do limite superior;
se "forma recorrente, suspender a betainterferona definitivamente
grau 4 (mais de 20 vezes acima do limite superior da normalidade) ou ictercia g suspender a
betainterferona definitivamente
3.2 Houve alteraes dos valores de bilirrubinas?
no g Dispensar
grau 1 (1-1,5 vezes acima do limite superior)
grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior)
grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior)
grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior)
3.3 Houve alteraes do hemograma (hemoglobina < 10 g/dl; leuccitos < de 3.000/mm
3
;
neutrfilos < 1.500/mm
3
; linfcitos < 1.000/mm
3
; plaquetas < 75.000/mm
3
)
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio de reduo de dose
pela metade ou suspenso de tratamento)
/>:
E)
c#
er
o)
e
M
#
Para nataIizumabe
Exames nicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Exames 7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
3.4 Apresentou alteraes significativas no hemograma?
no g
Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Solicitar novo hemograma a cada 15-
30 dias at a melhora das contagens. Se no houver melhora, o medicamento no deve ser utilizado at
que haja normalizao das contagens.
no g
Dispensar
sim g Passar para a pergunta
3.6
no g
Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico
assistente
/>;
E)c#ero)e
M#ti1#a
Data da
Entrevista
Observar as reaes adversas j reIatadas de acordo com o medicamento utiIizado
(nutrio, ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU)
outro (descrever)
/>>
E)
c#
er
o)
e
M
#
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
&..
E)c#ero)e
M#ti1#a
Azatioprina, GIatirmer, Betainterferonas e NataIizumabe
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE EScLEROSE MLTIPLA.
1 DOENA
Esclerose mltipla ocorre quando o sistema de defesa do prprio organismo destri a camada
de gordura que envolve os neurnios, levando a vrios sinais e sintomas, tais como
problemas na viso, coordenao, equilbrio e fora. Evolui lentamente ao longo dos anos,
podendo se manifestar por crises de perda de viso e de fraqueza muscular.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm diminuem a frequncia e a gravidade das
crises, podendo aliviar os sintomas por longos perodos.
Azatioprina deve ser guardada protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao
de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento embalagem original.
Glatirmer, betainterferonas e natalizumabe: devem ser guardados na geladeira (entre 2-8C),
sem necessidade de serem congelados.
Azatioprina:
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido, de preferncia durante as
refeies. Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio
todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em
dobro para compensar a que foi esquecida.
GIatirmer e betainterferonas:
Betainterferona dever ser administrada por injeo subcutnea ou intramuscular.
Glatirmer dever ser administrado por injeo subcutnea.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento com o seu
mdico ou profissional de enfermagem, bem como a forma de preparo do mesmo. No
prepare ou injete o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e
agulhas aps o uso.
NataIizumabe:
O medicamento deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob
superviso do profissional de enfermagem.
reaes desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor no local
de aplicao, dor de cabea, nuseas, cansao, tonturas, perda de peso, perda de apetite,
reaes alrgicas, dor no peito, falta de ar.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas comunique-se com o mdico ou farmacutico.
&./
E)
c#
er
o)
e
M
#
Observe com cuidado o medicamento que voc recebeu na farmcia. De acordo com o medicamento
pode haver diferenas na quantidade e a via que deve ser utilizada. Em caso de dvida, procure
orientaes com o profissional de sade (mdico, enfermeiro ou farmacutico do SUS).
- Exames: EDSS a cada 6 meses.
- E ainda de acordo com o medicamento:
Para betainterferonas: hemograma, TGO, TGP, GGT, fosfatase alcalina e bilirrubinas no 1, 2 e 6 ms
de tratamento. TSH a cada ano.
Para azatiprina: TGO, TGP, bilirrubinas, fosfatase alcalina, GGT e hemograma a cada 30-60 dias aps
o incio e depois de 6 em 6 meses.
Para natalizumabe: hemograma a cada ms.
9 EM CASO DE DVIDA
10 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
PARA GLATIRMER, BETAINTERfERONAS E NATALIzuMABE:
lEvar caiXa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia
at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na gEladEira.
&.&
E)1ondi#o)e
Como fontes de busca de artigos, foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e
livros-texto de medicina, acessados em 03/03/2010. No foram empregados limites de data ou lnguas.
Com os termos "Spondylosis[Mesh] e "Diagnosis[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos
com os filtros "Meta-Analysis[ptyp], "Practice Guideline[ptyp], "Consensus Development Conference
[ptyp] ou "Guideline[ptyp], foram obtidos 14 artigos. Com os termos "Spondylosis[Mesh] e "Therapeutics
[Mesh], restringindo-se para artigos em humanos com os filtros "Clinical Trial[ptyp], "Meta-Analysis [ptyp],
"Practice Guideline[ptyp], "Randomized Controlled Trial[ptyp], "Consensus Development Conference[ptyp],
"Controlled Clinical Trial[ptyp] ou "Guideline[ptyp], 42 artigos foram encontrados.
Utilizando-se os termos "spondylosis/exp e "diagnosis/exp e restringindo-se para artigos em
humanos com os filtros "cochrane review/lim, "meta analysis/lim, "systematic review/lim, foram obtidos 12
artigos. Com os termos "spondylosis/exp e "therapy/exp, restringindo-se para artigos em humanos com os
filtros "cochrane review/lim, "controlled clinical trial/lim, "meta analysis/lim, "randomized controlled trial/lim,
"systematic review/lim, foram encontrados 113 artigos.
O livro UpToDate, disponvel no site ww w .uptodateonline.com, verso 17.3, tambm foi consultado.
Todos os artigos foram revisados e os identificados como revises, consensos ou estudos clnicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao do protocolo.
2 INTRODUO
Espondilose o termo geral utilizado para definir alteraes degenerativas inespecficas da coluna
vertebral. Estas alteraes so mais comuns nas pores relativamente mveis, como as regies cervical e
lombar, e menos frequentes nas pores relativamente rgidas, como a regio dorsal
1
.
Suas causas ainda no esto bem estabelecidas, mas idade o principal fator de risco. As alteraes
degenerativas ocorrem no disco vertebral, nas articulaes zigoapofisrias e uncovertebrais e nos corpos
vertebrais. Gradualmente, ocorrem neoformaes sseas nestas reas, chamadas ostefitos, os quais
podem resultar em estreitamento do formen neural, causando compresso das razes nervosas e
consequente radiculopatia. Tais alteraes ao longo da margem dos corpos vertebrais e do ligamento
longitudinal posterior podem causar compresso da medula espinhal (mielopatia)
1
.
A doena degenerativa cervical muito freqente e sua prevalncia aumenta com a idade
2
. Quase
metade da populao apresenta cervicalgia em algum momento da vida
3
. Estudo de base populacional
inglesa mostrou que 25% das mulheres e 20% dos homens em atendimento primrio apresentavam dor
cervical recorrente
4
. Dados de alta prevalncia da condio foram confirmados em estudo que, avaliando
10.000 adultos noruegueses, identificou quadro de dor cervical em 34% deles no ano anterior ao da
pesquisa
5
. No Brasil, dados de prevalncia de espondilose no so disponveis.
A dor cervical a segunda causa mais frequente de consulta nos servios primrios de sade do
mundo inteiro, ficando apenas atrs da dor lombar
3,6
. Aproximadamente 70%-80% da populao sofrem de
alguma dor incapacitante da coluna ao longo da vida
7
. Dor lombar a primeira causa de absentesmo ao
trabalho nos pases industrializados, ficando atrs apenas do resfriado comum
7,8
.
A espondilose pode levar a protruso discal ou perda da altura do disco, sobrecarregando outros
ConsuItores: Beatriz Antunes de Mattos, Jos Miguel Dora, Luiz Roberto de Fraga Brusch,
Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
&.2
elementos da coluna e causando radiculopatia ou mielopatia
9
. A idade mdia ao diagnstico em torno dos 48
anos, e a incidncia anual, de cerca de 107 por 100.000 em homens e de 63 por 100.000 em mulheres
1
.
SADE (CID-10)
M 47.1 Outras espondiloses com mielopatia;
M 47.2 Outras espondiloses com radiculopatia; ou
M 47.8 Outras espondiloses.
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
A espondilose cervical geralmente assintomtica. Nos pacientes sintomticos, o diagnstico se baseia
no quadro clnico de dor cervical indolente que, na maioria das vezes, se agrava com o incio dos movimentos,
mas melhora com a sua continuidade (padro mecnico)
1
. Pode ocorrer dor referida na regio occipital, retro-
orbital, temporal, nos ombros ou nos braos. Os sinais clnicos podem revelar dor pobremente localizada,
movimentos limitados dos braos e alteraes neurolgicas menores. Os achados neurolgicos podem ser
evidentes nos
10% da populao sintomtica em que h mielorradiculopatia
2
.
Quando ocorre herniao do ncleo pulposo do disco intervertebral, os sintomas podem se desenvolver
de forma aguda. Neste caso, parestesias ou formigamentos na distribuio da raiz nervosa acometem 80%
dos pacientes. Mesmo quando a radiculopatia grave, sua localizao clnica difcil em razo da extensa
sobreposio dos suprimentos nervosos nos dermtomos
1
. Quando os sintomas so intensos, o diagnstico
diferencial com outras dores cervicais, como leses mecnicas da coluna, doenas inflamatrias, doenas
metablicas, infeces e neoplasias, deve ser considerado
3
.
4.2 RADIOLGICO
Radiografias da coluna no so necessrias para o diagnstico, porm, quando realizadas, podem
mostrar perda da lordose natural e outras alteraes degenerativas. Entretanto, alteraes degenerativas
radiografia no se correlacionam com sintomatologia clnica, sendo encontradas com grande frequncia em
pacientes assintomticos
10
.
Sero includos neste Protocolo os pacientes com quadro clnico doloroso cervical ou lombar, com
padro mecnico, na presena ou no de mielorradiculopatia.
Sero excludos os pacientes com contraindicao ou intolerncia a medicamento especificado neste
Protocolo.
7 TRATAMENTO
O tratamento da espondilose sintomtico
11
, sendo paracetamol o frmaco de escolha. Paracetamol
um analgsico no opioide eficaz no controle da dor. Para pacientes em que o controle dos sintomas com este
frmaco insatisfatrio, a prescrio de anti-inflamatrios no esteroides (ANEs) pode ser adicionada
ao esquema analgsico. Os ANEs so medicamentos efetivos no controle dos sintomas dolorosos e tm
papel agonista no controle da dor quando ministrados em associao com paracetamol
11
. Entretanto, os
ANEs no alteram a histria natural das doenas degenerativas ou inflamatrias. Dentre os efeitos adversos
mais comuns, esto os gastrointestinais, como dispepsia e lcera pptica; e renais, como reteno hdrica,
hipertenso e perda de funo renal
12,13
.
nexistem evidncias que suportam o uso de sulfassalazina para espondilose. A utilizao de relaxantes
musculares, antidepressivos tricclicos, benzodiazepnicos, opiceos e medidas no medicamentosas - como
orientao postural, exerccios, alongamentos e aplicao de calor local - so utilizados, porm sem
demonstrao
inequvoca de benefcio na literatura cientfica.
&.5
Doena de
A#3Eei%er
7.1 FRMACOS
Paracetamol: comprimidos de 500 mg e soluo oral de 200 mg/ml.
buprofeno: comprimidos de 200, 300 e 600 mg e soluo oral de 50 mg/ml.
Paracetamol: administrar, por via oral, 500 mg at 6 vezes ao dia.
buprofeno: administrar, por via oral, 600 mg at 3 vezes ao dia.
O tempo de tratamento depender da resposta clnica e ser estabelecido com base na
avaliao dos sintomas do paciente.
Melhora dos sintomas de dor, atividade e capacidade funcional
9,14
.
8 MONITORIZAO
Os portadores de espondilose cervical e lombar devem ser avaliados periodicamente de acordo
com a intensidade dos sintomas. Naqueles que se encontram em uso de ANEs, devem ser
consideradas queixas gastrointestinais, presso arterial sistmica e sinais de edema em todas as
consultas. Se houver suspeita de perda de funo renal associada ao uso de ANEs, dosagens de
creatinina e ureia sricas devero ser solicitadas.
dispensadas e a adequao de uso do medicamento.
Cirurgia permanece como tratamento de escolha para os casos de espondilose que
apresentam acometimento mielorradicular ou que no respondem ao tratamento clnico, devendo ser
realizada em hospitais habilitados em alta complexidade em Ortopedia ou Neurocirurgia
9,11,12
.
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E)
1
o
n
di#
&.6
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&.7
E)1ondi#o
)e
&.:
E)
1
o
n
di#
EspondiIose
Espondilose
Espondilose
Diagnstico: clnico
No
Possui critrios de
incluso para
tratamento?
Sim
Quadro doloroso cervical ou lombar,
com padro mecnico, com ou sem
mieloradiculopatia
Excluso
do PCDT
Sim
Possui algum critrio de
excluso?
Contra-indicao ou
intolerncia a acetaminofeno,
ibuprofeno ou diclofenaco.
No
Excluso
do PCDT
Tratamento com
acetaminofeno
AvaIiao cInica durante
uso de ibuprofeno:
queixas gastrointestinais;
presso arterial;
sinais de edema*.
* Se suspeita de perda de
funo renal, solicitar creatinina
srica.
Sim Melhora da dor? No
Tratamento com
ibuprofeno
Sim
Melhora da dor? No
Manter esquema de
tratamento e reavaliar
regularmente.
Revisar adeso ao
tratamento
&.;
E)1ondi#o
)e
FIuxograma de Dispensao de ParacetamoI e Ibuprofeno
EspondiIose
FIuxograma de Dispensao de ParacetamoI e Ibuprofeno
EspondiIose
Paciente solicita o
medicamento.
Dose:
ParacetamoI: 500 - 3000 mg/dia
Ibuprofeno: 600 - 1800 mg/dia
No
Possui receita mdica
atual e a dose est de
acordo com o PCDT?
Sim
Orientar o
paciente.
monitorizao
Sim
Paciente apresentou eventos
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
&.>
Realizar entrevista
com o farmacutico.
Orientar o
paciente.
E)
1
o
n
di#
EspondiIose
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
o no
o sim g Quais?
____________________________________________________________________________________
2.3 Quais os medicamentos j utilizados para a espondilose?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
no g Dispensar
no g Dispensar
&/.
E)1ondi#o
)e
Data da
Entrevista
Evento adverso *ntensidade q Conduta
Principais reaes adversas j reIatadas
ParacetamoI e Ibuprofeno: nusea, dor no estmago, tontura, alergias na pele, dor de cabea,
ictercia
outro (descrever)
E)
1
o
n
di#
&//
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Farmacutico/CRF
Observaes
&/&
E)1ondi#o
)e
ParacetamoI e Ibuprofeno
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE ESPONDILOSE.
1 DOENA
Espondilose provoca dores na coluna e pode aparecer em pessoas mais idosas.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a dor, facilitando a realizao das atividades dirias.
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao
de temperatura (cozinha e banheiro).
Conserve os comprimidos ou a soluo na embalagem original, bem fechada.
Mantenha o medicamento fora do alcance de crianas.
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido. A soluo oral deve ser
agitada antes de ser usada.
Tome exatamente a dose prescrita pelo mdico, estabelecendo um mesmo horrio todos
os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em
dobro para compensar a que foi esquecida.
O efeito do medicamento mais rpido quando tomado de estmago vazio, porm
tambm pode ser tomado de estmago cheio sem que haja prejuzo na ao final do
medicamento.
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream
algumas reaes desagradveis, tais como nuseas, dor no estmago, tontura, alergias na
pele, dor de cabea, amarelo.
No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de
um profissional de sade.
8 EM CASO DE DVIDA
E)
1
o
n
di#
&/2
9 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
&/5
-eni#cetonria
Portaria SASBMS nD :/&C de /: de de3e%<ro de &./.
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed, a busca foi realizada em 26/05/2010 com os unitermos
"Phen.l2etonurias [(esh] A*D "Therapeutics[(esh], restringindo-se a artigos em humanos e a tipos
ensaio clnico, ensaio clnico randomizado, metanlise, reviso e consenso, o que resultou em 108 artigos.
Na base de dados Embase, a busca foi realizada em 05/07/2010 com os unitermos 'Phen.l2etonuriaFG
e3p A*D ETherap.FGe3, restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio clnico controlado, metanlise
e reviso sistemtica, o que resultou em 60 artigos.
Na Cochrane, foi realizada busca em 27/07/2010. Foram identificadas 14 revises sistemticas com o
termo "Phen.l2etonuria. Destas, apenas 2 abordavam a doena e foram includas neste protocolo. As
demais eram sobre outras doenas no relacionadas.
Foram tambm consultados livros-texto de Gentica, Endocrinologia Peditrica e erros inatos do
metabolismo, alm do ,pToDate, verso 18.1, disponvel em ww w .uptodateonline.com. Outros artigos no
indexados tambm foram includos na elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
Fenilcetonria (FNC) uma doena gentica, autossmica recessiva, causada por mutaes no gene
localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifica a enzima heptica fenilalanina-hidroxilase (FAH). A
ausncia ou deficincia desta enzima impede a converso heptica de fenilalanina (FAL), um dos
aminocidos essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando acmulo de FAL no sangue e
em outros tecidos
1-7
.
uma doena metablica rara, com prevalncia global mdia estimada de 1:10.000 recm-nascidos
8
.
A incidncia varia entre as diferentes naes do mundo e os diferentes grupos tnicos. As maiores taxas so
encontradas na rlanda (1:4.500) e na Turquia (1:2.600), e as menores, na Finlndia, no Japo e na
Tailndia (1:200.000, 1:143.000 e 1:212.000, respectivamente)
9,10
.
Em 2001, Carvalho
11
, em levantamento feito no Brasil por meio do Programa Nacional de Triagem
Neonatal (PNTN), encontrou uma prevalncia de FNC de 1:15.839. Em 2002, a prevalncia foi de 1:24.780.
Este levantamento referia-se a 18 estados brasileiros
12
. Desde a descoberta deste transtorno metablico,
houve enorme progresso em relao a seu diagnstico precoce, tratamento e seguimento
13,14
.
Mais de 500 mutaes foram identificadas no gene responsvel pela doena, o que corresponde a
uma gama enorme de fentipos e, portanto, a uma grande variedade de manifestaes clnicas e
diversidade de gravidade. Nveis variados e crescentes de FAL podem ocorrer. O excesso neurotxico e
leva a defeitos no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo
1-7
. O retardo mental irreversvel se no
diagnosticado e tratado em idade precoce
7
.
FNC o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminocidos
15
. O alto nvel sanguneo leva
excreo urinria aumentada de FAL e de seus metablitos, as fenilcetonas
16
- fenilacetato e
fenilactato
1
. Aproximadamente 75% do catabolismo da FAL da dieta realizado via FAH, que catalisa sua
converso em tirosina. Na FNC, os nveis de FAL esto aumentados enquanto os de tirosina so
praticamente normais ou
baixos. O cofator enzimtico tetra-hidrobiopterina (BH4) necessrio para a atividade da FAH e defeitos no
ConsuItores: Beatriz Antunes de Mattos, da Vanessa Doederlein Schwartz, Brbara Corra Krug e
&/6
seu metabolismo so responsveis por aproximadamente 2% dos casos de hiperfenilalaninemia (HFA), definida
pelo valor sanguneo de FAL > 2 mg/dl
1,4
.
Os indivduos com deficincia de FAH apresentam nveis plasmticos de FAL persistentemente
> 2 mg/dl (120 mmol/l) sem tratamento
9
.
Existem algumas classificaes para as HFAs, que se baseiam nas concentraes plasmticas da FAL
ao diagnstico (paciente ainda sem tratamento), na tolerncia FAL e no grau de deficincia da FAH
1,7,10,16-18
.
Entretanto, apenas os graus de HFA mais elevados so prejudiciais para o desenvolvimento cognitivo
19
.
Muitas vezes, nveis < 10 mg/dl podem significar HFA transitria, por imaturidade heptica ou enzimtica.
Nas formas transitrias, os pacientes no necessitam de dieta isenta de FAL porque os nveis tendem a
diminuir nos primeiros meses de vida, nunca se elevam > 10 mg/dl e os pacientes tm desenvolvimento
psicomotor normal
2
.
O mecanismo fisiolgico responsvel pelo retardo mental na HFA no est ainda bem entendido, mas
a FAL por si s parece ser o agente txico maior
3,16
. O excesso de FAL interferiria no crescimento cerebral, no
processo de mielinizao, na sntese dos neurotransmissores e no desenvolvimento sinptico e dendrtico
1,3
. O
excesso de FAL inibe competitivamente o transporte e a captao neuronal de outros aminocidos cerebrais
atravs da barreira hematoenceflica, causando diminuio da concentrao cerebral intracelular de tirosina
e de 5-hidroxitriptofano, limitando a produo de serotonina e das catecolaminas dopamina, noradrenalina e
adrenalina, alm da melatonina
3
.
A variabilidade entre os fenilcetonricos no depende apenas dos fatores genticos; fatores ambientais e
estilos de vida diferentes, como a idade do incio do tratamento e o grau de controle da dieta, tambm
contribuem para estas variaes
16
.
Os recm-nascidos portadores de HFA so assintomticos antes de passarem a receber alimentos que
contenham FAL (leite materno ou frmulas infantis prprias da idade). Se a doena no for detectada pelo
rastreamento metablico, seu incio insidioso e s se manifestar clinicamente em torno do 3
o
ou 4
o
ms de vida
1,20
. Nessa poca, a criana comea a apresentar atraso global do desenvolvimento
neuropsicomotor, podendo mostrar irritabilidade ou apatia, perda de interesse pelo que a rodeia,
convulses, eczema crnico, hipopigmentao cutnea, cheiro caracterstico da urina, da pele e dos cabelos
(odor de rato pela presena do cido fenilactico) e padro errtico do sono
1,3,12,20
.
A principal caracterstica da doena no tratada retardo mental, que vai piorando durante a fase de
desenvolvimento do crebro e que se estabilizaria com a maturao completa deste rgo. O quociente de
inteligncia (Q) mede a extenso deste retardo e varia de leve a gravemente prejudicado
1
. A HFA no tratada
resulta em progressivo retardo mental, com Q < 50. A piora est relacionada aos nveis sanguneos de FAL
6
.
Com o passar do tempo, a criana pode apresentar problemas de postura para sentar, anormalidade da
marcha, hiperatividade e distrbios comportamentais
1
. A fala e o desenvolvimento intelectual vo se tornando
bastante afetados
3
. Pode haver tambm comprometimento emocional, como depresso, e complicaes
neurolgicas, como tremores, espasticidade, ataxia e epilepsia que iniciam na infncia e progridem na
adolescncia
6
.
Se a doena for diagnosticada logo aps o nascimento e o paciente for mantido em dieta restrita em FAL,
os sintomas podem ser prevenidos e a criana pode ter desenvolvimento e expectativa de vidas normais
3,7
.
O acompanhamento de meninas com FNC ou com HFA no FNC9 merece ateno especial em caso
de gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser orientada antes e durante toda a gestao com o objetivo de evitar
a embriopatia por FAL ou sndrome da FNC materna, visto que pode ocasionar malformaes cardacas,
microcefalia, anomalias vertebrais, estrabismo e retardo mental mesmo que o feto no tenha FNC
1,2
.
O rastreamento no Brasil realizado pelo "teste do pezinho, cuja necessidade consta no Estatuto da
Criana e do Adolescente regulamentado pela portaria que estabeleceu o Programa Nacional de Triagem
Neonatal para diagnstico precoce de fenilcetonria.
SADE (CID-10)
E 70.0 Fenilcetonria clssica
E 70.1 Outras hiperfenilalaninemias (por deficincia de fenilalanina-hidroxilase)
&/7
4 DIAGNSTICO
4.1 CLNICO
-eni#ceton$ria
Nveis elevados de FAL causam dano
neurolgico s crianas em desenvolvimento,
resultando em retardo mental, microcefalia, retardo
da fala, convulses, distrbios do comportamento,
irritabilidade, hipopigmentao cutnea, eczemas e
odor de rato na urina
2,21
. imperativo acompanhar
o desenvolvimento cognitivo e social das crianas e
dos adultos afetados
2
. Mesmo com o controle
diettico precoce, ocorrem de"icits de
processamento da informao, de execuo e de
abstrao em qualquer idade
15
.
4.2 LABORATORIAL
Rastreamento neonatal o modo mais eficaz
de diagnosticar FNC. A coleta de sangue deve ser
feita a partir de 48 horas at o 5
o
dia do
nascimento aps exposio a dieta protica.
Recm-nascidos com nveis elevados devem ser
encaminhados para avaliao diagnstica,
conforme recomenda o Programa Nacional de
Triagem Neonatal do Ministrio da Sade
16
. O
teste se tornou rotina devido ao excelente
prognstico para crianas com deficincia de FAH
tratadas precocemente pelo alto risco de dano
cerebral grave e irreversvel para as que no eram
tratadas
9
.
Os mtodos laboratoriais utilizados para
medir FAL so espectrometria de massa em
tandem, cromatografia lquida de alto desempenho
(HPLC), cromatografia gasosa e testes enzimticos
e fluorimtricos
1
. Resultado positivo de
rastreamento para HFA ocorre quando os nveis de
FAL esto acima do ponto de corte, ou seja, > 2
mg/dl (120 mmol/l) e devem ser confirmados por
uma segunda anlise dos aminocidos FAL e
tirosina (quantitativa). Nos casos confirmados,
geralmente a razo FAL/ tirosina 3. Nos
pacientes com FNC, a tirosina est diminuda, e a
anlise da urina mostra excreo aumentada de
fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato
3
.
O diagnstico de FNC feito quando os
nveis sricos de FAL encontram-se
persistentemente elevados e os nveis de tirosina
esto normais ou diminudos, tendo sido excluda a
deficincia de BH4
3,16,22
. Excluir a deficincia de
BH4 importante para o processo diagnstico
16
.
A BH4 um cofator essencial para as enzimas
fenilalanina-hidroxilase, tirosina-hidroxilase e
triptofano-hidroxilase. Defeitos no seu metabolismo
seriam responsveis por 2% dos pacientes com
HFA. Clinicamente h aumento dos nveis de FAL
sricos ou progressiva piora neurolgica por
diminuio da produo dos neurotransmissores
dopamina, epinefrina, norepinefrina e serotonina. O
diagnstico feito pela dosagem de biopterina ou
neopterina no sangue, na urina ou no lquor
1
.
nexiste consenso internacional quanto ao ponto de corte
para o tratamento, variando entre
-e
ni#
ce
to
n
r
6,7 mg/dl (400
mmol/l) no Reino
Unido, 10 mg/dl
(600 mmol/l) na
Alemanha e Frana
e 6 a 10 mg/dl
(360 a 600 mmol/l)
nos EUA
3
.
C
riana
s com
nveis
> 10
mg/dl
(600
mmol/
l)
deve
m
come
ar
com
dieta
logo
que
poss
vel,
ideal
ment
e com
7 a
10
dias
de
vida
16,
22
.
Nvei
s
entre
8 e
10
mg/dl
(480 -
600
mmol/
l)
persis
tentes
(pelo
meno
s em
3
dosag
ens
conse
cutiva
s,
sema
nais,
em
dieta normal) tambm indicam tratamento
16
.
A anlise molecular que avalia as mutaes
da FAH no obrigatria para o diagnstico,
podendo auxiliar na deteco de heterozigotos,
diagnstico pr-natal, aconselhamento gentico,
acompanhamento e prognstico da gravidade
clnica a longo prazo
1,7,16
.
Sero includos neste protocolo de
tratamento os pacientes com nveis de FAL
10mg/dl (600 mol/l) em dieta normal
1,16
e todos os
que apresentarem nveis de FAL entre 8 e 10 mg/dl
persistentes (pelo menos em 3 dosagens
consecutivas, semanais, em dieta normal)
10
.
&/:
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem as seguintes condies:
aumento de FAL secundrio a tirosinemia (caracterizado pelo aumento concomitante de FAL e
tirosina);
hiperfenilalaninemia transitria (caracterizada pela normalizao espontnea dos nveis de FAL
durante os 6 primeiros meses de vida);
hiperfenilalaninemia por defeito de BH4 (os defeitos no metabolismo do BH4 so responsveis por
2% dos casos com nveis aumentados de FAL. O diagnstico diferencial realizado pela dosagem de
biopterina ou neopterina no sangue, na urina ou no lquor)
1
.
7 CASOS ESPECIAIS
Gestao
Meninas portadoras de FNC e de HFA no FNC
9
em idade frtil deve receber orientao especial
quanto aos mtodos anticoncepcionais e ao planejamento da gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser
estabelecida antes e durante toda a gestao com o objetivo de evitar embriopatia por FAL ou sndrome da
FNC materna
1,2,12,23
.
A exposio intratero ao excesso de FAL, potente agente teratognico
9
, no incio da vida fetal gera
efeitos graves. A concentrao de FAL maior no feto do que no plasma materno
1
, pois a placenta
naturalmente concentra altos nveis de aminocidos, entre eles FAL. Retardo mental ocorrer em 90% destas
crianas e malformaes congnitas em 25%, dentre as quais malformaes cardacas, microcefalia, anomalias
vertebrais e estrabismo
1,2
. O perodo crtico para o sistema nervoso central, crnio e corao ocorre entre a 5
a
e
a 8
a
semana aps a ltima menstruao. Portanto, se uma grvida com FNC no estiver metabolicamente
controlada antes da 5
a
semana de gestao, os nveis altos de FAL passam para o feto atravs da placenta e
vo exercer efeitos teratognicos irreversveis no seu desenvolvimento
2
.
O controle metablico atingido com nveis de FAL < 6 mg/dl antes da concepo e durante toda a
gestao
2
. As normas britnicas e alems recomendam manter estes nveis entre 1 e 4 mg/dl (60-240 mmol/l)
antes e durante a gestao, enquanto o Estudo Colaborativo Materno de FNC, baseado em mais de 500
gestaes, recomenda mant-los entre 2-6 mg/dl (120-360 mmol/l)
16
.
O tratamento dos pacientes com FNC, conforme definido pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal
do Ministrio da Sade, deve ser realizado em centros de atendimento estaduais especializados (Servio de
Referncia em Triagem Neonatal - SRTN), incluindo, tambm, aconselhamento gentico
9
. O acompanhamento
dos pacientes deve ser feito por equipe multidisciplinar com composio mnima de mdico e nutricionista
especializados, podendo agregar outros profissionais na dependncia da estrutura do servio
22
.
9 TRATAMENTO
Dieta restrita em FAL eficaz em reduzir os nveis sanguneos de FAL e melhorar o Q e o prognstico
neuropsicolgico dos pacientes com HFA
24
.
O tratamento deve ser iniciado to cedo quanto possvel, idealmente at o 10
o
dia de vida. O
aleitamento materno deve ser encorajado e associado ao uso de frmula isenta de FAL. Os nveis de
FAL devem ser diminudos rapidamente
1,3,5,16,24
.
Estudos randomizados controlados so necessrios, mas a tendncia atual recomendar tratamento
diettico para toda a vida
1,6,12,16,20,24-26
. O conceito de que, devido maturidade cerebral, o Q estabilizaria
aps os 10 anos de idade
27
no foi confirmado em recente metanlise que mostrou associao
inversa entre os nveis de FAL e Q. Nesta metanlise, para cada aumento de 1,7 mg/dl nos nveis
sanguneos de FAL, houve reduo de 1,3 a 3,9 pontos no Q em pacientes com FNC tratados
precocemente, com nveis de FAL acima 6,5 a 12,5 mg/dl, mostrando que o crebro continua susceptvel
neurotoxicidade da FAL
10
.
O suporte principal para o controle metablico dos pacientes dieta restrita em alimentos que
contenham FAL combinada com um substituto proteico isento ou com taxas muito baixas de FAL. Geralmente
so misturas de aminocidos ou hidrolisados de protenas que suprem as necessidades para crescimento e
desenvolvimento normais
1,5,8,28,29
, evitando nveis neurotxicos de FAL, mas ao mesmo tempo oferecendo-o
em quantidades mnimas necessrias. Estas quantidades podem vir das frmulas industrializadas ou do
prprio leite materno,
que possui menor teor de FAL do que as frmulas e maiores benefcios imunolgicos e psicolgicos
2,13,22,28,30,31
.
&/;
-eni#ceton
ria
As frmulas so medicamentos que devem conter as quantidades recomendadas de vitaminas e sais
minerais adequadas faixa etria do paciente, ou seja, devem seguir as recomendaes da
Resoluo RDC n
o
269, de 22/11/2005, da ANVSA, para pessoas normais. A frmula isenta de
fenilalanina recomendada para todos os pacientes em todas as idades, sendo que a quantidade e
qualidade (tipo de frmula) varia conforme a idade e peso.
O tratamento sempre acompanhado de monitoramento rigoroso dos nveis sricos da
FAL
1,16,22,28,30,32,33
. O tratamento diettico restritivo bem sucedido, requerendo adeso contnua dos
pacientes e de suas famlias
22-24
. Os maiores benefcios do manejo diettico ocorrem no recm-
nascido e na criana, mas, conforme comentado anteriormente, o controle por toda a vida dos nveis
da FAL srica recomendado para prevenir manifestaes neurolgicas, comportamentais e cutneas
na vida adulta
22,34,35
.
Para crianas com FNC, visando no incorrer em prejuzo do seu crescimento, recomenda-
se ingesto de protenas acima (em torno de 113% a 129%) do preconizado para crianas no
fenilcetonricas da mesma faixa etria
36
. A ingesto de frmula deve ser dividida em 3 pores junto
s refeies principais
37
.
Quanto populao de adultos nascidos antes dos testes de rastreamento, portadores de
incapacidades intelectuais, problemas de comportamento e dependentes, h estudo que sugere que a
dieta restrita em FAL melhora o comportamento, o que, consequentemente, propicia melhor qualidade
de vida aos pacientes e a seus cuidadores
38
. Outros estudos sugerem que diagnosticar adultos com
retardo mental portadores de FNC importante, j que o tratamento diettico especfico benfico
mesmo numa fase tardia
13,39
. Os efeitos deletrios do excesso de FAL sobre o sistema nervoso central
ocorridos nos primeiros anos de vida so irreversveis, no entanto certos efeitos txicos sobre
distrbios comportamentais parecem ser reversveis, como a melhora da agitao e da
agressividade
40
.
A composio da dieta para FNC mudou muito pouco desde que foi instituda nos anos 1950.
Basicamente, uma dieta pobre em protenas suplementada por uma mistura de aminocidos isenta
de FAL e acrescida de minerais, vitaminas e outros nutrientes
21
.
Segue um Guia Diettico para FNC.
AIimentos
1
Grupo Verde
Permitidos - Alimentos deste grupo no precisam de clculo do contedo de FAL para serem
consumidos
Frutas: maioria das frutas, com exceo de figos secos
Vegetais: maioria dos vegetais, picles em vinagre
Gorduras: manteiga, margarina, toucinho, leos e gorduras vegetais
Bebidas: limonada, caf, ch, gua mineral, sucos de frutas e refrigerante sem aspartame
Acares: refinados, balas de frutas e gomas, mel, pirulitos, geleias de frutas, manjar, tapioca,
Grupo AmareIo
Alimentos deste grupo contm nveis mdios de FAL, devendo seu contedo ser calculado
acuradamente. Pesar a comida aps cozinhar
Vegetais: batatas, aipim, batata doce
Frutas: banana (uma pequena poro por dia), abacate, maracuj, frutas secas
Alimentos especiais com baixo teor de protena
Arroz
Grupo VermeIho
Alimentos deste grupo contm altos nveis de FAL e no devem ser consumidos por pacientes com
FNC
Todos os tipos de carne, peixe, ovos
Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijo, leite e produtos feitos destes alimentos
Laticnios: leite, queijos, sorvete, cremes
Gros, mingau de leite, cereais, po, massas, aveia
Chocolate e achocolatados
Aspartame
9
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&/>
MacDonald e colaboradores
41
demonstraram que o uso livre de frutas e vegetais contendo 51 a
100mg/100g de FAL no descompensa crianas portadoras de FNC e aumenta a tolerabilidade da dieta. So
permitidos livremente bananas, cogumelos, alho-por, abacate e passas de uvas secas.
CompIementos
Os aminocidos essenciais, as vitaminas e os sais minerais so administrados por meio de frmulas
alimentares, normalmente apresentadas em forma de p e consumidas aps dissoluo em lquidos. So
misturas de aminocidos sintticos isentas de FAL e acrescidas dos elementos acima citados mais gorduras e
carboidratos para suprir as necessidades das diferentes faixas etrias. Estas misturas possuem odor e paladar
desagradveis, e sua ingesto, contrariando as orientaes, geralmente feita de uma vez s, prejudicando
sua utilizao biolgica e aumentando os efeitos adversos (nuseas, vmitos, tonturas, diarreia). A qualidade
de vida sob esta dieta fica comprometida, e a adeso ao tratamento diminui medida que o paciente cresce
20,21
.
No mercado esto disponveis vrias formulaes que se diferenciam pelo teor calrico, pela adio de
gordura e carboidratos e, principalmente, pela especificao etria. Embora sejam de fcil prescrio, so
produtos caros e resultam numa dieta pouco palatvel e montona
20
. Um primeiro estudo randomizado
controlado cruzado foi realizado com um substituto proteico lquido pronto para ser ingerido. Sua resposta foi
eficaz, melhorando a adeso e a independncia de adolescentes e adultos
42
.
Alguns substitutos proteicos em cpsulas, pequenas barras e sachs com gosto e cheiro de frutas mais
palatveis j so oferecidos em lojas especializadas, com melhor aceitao do que as frmulas tradicionais
43
.
No entanto, a restrio diettica, que o grande problema da adeso, continua.
As quantidades de aminocidos, protenas e FAL recomendadas esto detalhadas nas tabelas abaixo.
Para crianas de at 2 anos de idade, recomenda-se que o consumo da frmula isenta de FAL seja
distribudo igualmente ao longo das 24 horas do dia para minimizar as flutuaes nas concentraes
plasmticas de FAL e dos aminocidos. A administrao deve ser feita em 6 pores iguais, divididas durante o
dia e a noite, reproduzindo o padro fisiolgico dos indivduos normais
44
.
Para adolescentes e adultos, as orientaes variam e so mais ou menos liberais, mas o consenso que
a dieta deve ser seguida por toda a vida
9
.
TabeIa 1 - Recomendaes Dirias de Ingesto de Aminocidos e Protena Totais para Lactentes,
Crianas
e AduItos Portadores de FNC
Idade (anos)
Protena da frmuIa metabIica
(g/kg de peso/dia)
Protena totaI
(g/kg de peso/dia)
0 a 2 2,5 (mnimo) 3
3 a 10 1,7 2 a 2,5
11 a 14 1,25 1,5
> 14 0,8 1
Adaptado de MacDonald e colaboradores 2006
31
; Acosta e colaboradores 2003
36
;
Cockburn e colaboradores 1993
45
TabeIa 2 - Orientao IniciaI para o Uso de FAL
Idade (anos)
Necessidade aproximada de FAL
(mg/kg de peso/dia)
0 a 0,5 20 - 70
0,5 a 1 15 - 50
1 a 4 15 - 40
4 a 7 15 - 35
7 a 15 15 - 30
15 a 19 10 - 30
Fonte: Acosta e colaboradores 2003
36
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O tratamento diettico restritivo em alimentos que contenham FAL deve ser mantido por toda a
vida
1,2,6,12,16,22,25,26
. Desta maneira, a adeso dieta um dos fatores mais crticos a serem abordados
pelas equipes multidisciplinares e gestores de sade pblica que lidam com esta doena
22
.
FNC uma das poucas doenas genticas em que o retardo mental pode ser prevenido
com diagnstico e tratamento precoces
21
. Com o aumento da experincia e dos dados da literatura
especializada, consenso que a maior adeso ao tratamento e a manuteno da dieta por toda a
vida promovem melhor resultado a longo prazo no que diz respeito ao crescimento, desenvolvimento,
comportamento e cognio dos portadores de fenilcetonria
22,31
. So pessoas que passam a conviver
em sociedade sem desvios comportamentais, vislumbrando o pleno exerccio de sua cidadania, como
indivduos inclusos e produtivos
22,46
.
10 MONITORIZAO
Recomenda-se que a monitorizao dos nveis sricos de FAL seja feita a cada 15 dias nos
pacientes fenilcetonricos de at 1 ano de idade e nas mulheres grvidas e mensalmente nos demais
ao longo da vida. Esta recomendao poder ser adaptada s necessidades dos pacientes e s
condies do centro de tratamento.
As concentraes de FAL recomendadas e associadas a um timo neuro-desenvolvimento so
incertas. No h consenso entre os diferentes centros americanos ou pases. O Consenso do nstituto
Nacional de Sade Americano (NH) de outubro de 2000 recomenda
47
:
0 a 12 anos - manter entre 2 a 6 mg/dl ou 120 a 360 mmol/l;
> 12 anos - manter entre 2 e 15 mg/dl ou 120 a 900 mmol/l.
Nveis mais baixos - entre 2 a 10 mg/dl ou 120 a 600 mmol/l - so fortemente encorajados, j
que o desenvolvimento cerebral continua durante a adolescncia e pouco se sabe sobre nveis mais
altos de FAL aps os 12 anos de idade. Os guias enfatizam os fatores individuais na tomada de
decises em cada caso
8,16
.
Neste protocolo, a recomendao para os nveis-alvo de FAL esto contidos na Tabela 3
48
.
TabeIa 3 - Nveis-AIvo de FAL Preconizados
Idade FAL aIvo (moI/I) FAL aIvo (mg/dI)
0 - 12 meses 120 - 360 2 - 6
1 - 13 anos 120 - 360 2 - 6
> 13 anos
permitido
desejvel
gestao
120 - 900
120 - 600
120 - 360
2 - 15
2 - 10
2 - 6
Fonte: Blau e Blaskovics (1996)
48
Estudos indicam alta incidncia de osteopenia nestes pacientes, assim como deficincias
nutricionais naqueles que no aderem dieta ou que no consomem adequadamente a frmula
metablica. A deficincia de vitamina B12 comum. Portanto, o controle de vitamina B12, ferrititina,
hemoglobina e clcio deve ser realizado uma vez ao ano, e os pacientes, tratados conforme o caso. O
raio X simples para avaliar a idade ssea deve ser feito em crianas e adolescentes, e a densitometria
ssea, a cada 2 anos, para avaliao da densidade mineral ssea nos pacientes com mais de 18
anos
9,22,25
.
Nesta rotina de cuidados, monitorar o crescimento e o desenvolvimento nutricional, intelectual e
neuropsicolgico mandatrio.
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&&5
-eni#ceton
ria
&&6
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FeniIcetonria
Critrios de incIuso
Fenilalanina (FAL) > 10 mg/dl ou
Fenilalanina entre 8 e 10 mg/dl em 3
dosagens consecutivas
FrmuIa isenta em FAL de acordo com a idade
Critrios de excIuso
Tirosinemia
Hiperfenilalaninemia transitria
Hiperfenilalaninemia por defeito de BH4
Monitorar nveis de FAL
Quinzenalmente: 1 ano de vida e gestantes
Mensalmente: demais indivduos
Ajustar prescrio da frmula e da dieta
objetivando os nveis sricos de FAL
Recomendaes dirias de ingesto de aminocidos e protena totais para lactentes, crianas e
adultos portadores de FNC
dade (anos)
Protena da frmula metablica (g/kg
de peso/dia)
Protena Total (g/kg de peso/dia)
0 a 2 2,5 (mnimo) 3
3 a 10 1,7 2 a 2,5
11 a 14 1,25 1,5
Acima de 14 0,8 1
Recomendaes de FAL que podem ser utilizadas como orientao inicial
dade (anos) Necessidade aproximada de FAL (mg/kg de peso/dia)
0 a 0,5 20 70
0,5 a 1 15 50
1 a 4 15 40
4 a 7 15 35
7 a 15 15 -30
15 a 19 10 30
Nveis alvo de FAL preconizados neste Protocolo
dade FAL alvo (mi mol/L) FAL alvo (mg/dL)
0 12 meses 120 360 2 6
1- 13 anos 120 360 2 6
> 13 anos
- permitido
- desejvel
- gestao
120 900
120 600
120 360
2 15
2 10
2 6
&&7
Paciente com diagnstico feniIcetonria
Dieta restrita em FAL de acordo com idade
-eni#ceton
ria
FIuxograma de Dispensao de FrmuIa de Aminocidos
Isenta de FeniIanina
FeniIcetonria
feniIaIaninaFeniIcetonria
No
Paciente solicita a
frmula.
Possui LME corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: E70.0, E70.1
Exames:
Nveis de fenilalanina (se entre 8-10 mg/dL
apresentar 3 exames consecutivos)
Dose:
FrmuIa isenta de feniIaIanina: de
acordo com a idade, ver PCDT
paciente.
CD-10, exames e doses
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
nveis de fenilalanina. Periodicidade: a
cada
15 dias para pacientes com at um 1 ano de
idade e para as mulheres grvidas. Aos
demais casos, a cada ms.
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
monitorizao
Paciente apresentou alterao
com o curso do tratamento?
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim
&&:
FIuxograma de Dispensao de FrmuIa de aminocidos isenta de
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FeniIcetonria
1 DaDos Do PaCiente
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2 avaIiao FarmaCoteraPutiCa
2.1 Foi realizado teste do pezinho ao nascer?
o no g Como foi feito o diagnstico?
o sim
2.2 Qual idade de diagnstico?
2.3 Tem histria familiar da doena?
o no
o sim g Qual o grau de parentesco?
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
3 monitorizao Do tratamento
nicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista*
Data
dade
Peso
Dosagem de FAL
&&;
-eni#ceton
ria
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista*
Data
dade
Peso
Dosagem de FAL
* At o primeiro ano de tratamento as dosagens de FAL devem ser feitas a cada 15 dias.
3.1 Apresentou alguma doena no decorrer do tratamento? o no o sim g Quais?
Data da
entrevista
Doena/manifestaes Data de
diagnstico
3.2 Comeou a fazer uso de algum medicamento? o no o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
3.3 Quantas vezes por dia est usando a frmula? (reforar importncia da utilizao da frmula
fracionada durante o dia)
&&>
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taBeIa De reGistro Da DisPensao
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
&2.
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FrmuIa de Aminocidos Isenta de FeniIaIanina
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE FeniICetonria.
1 DOENA
uma doena gentica caracterizada pelo defeito ou ausncia de uma enzima (fenilalanina
hidroxilase), que degrada a fenilalanina, levando a um aumento desta no organismo.
Se a doena no tratada, o aumento da fenilalanina no sangue traz uma srie de problemas de
sade, tais como atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulses, agitao,
tremores e agressividade, dentre outros.
2 FRMULA
Esta frmula usada na dieta de fenilcetonricos, sendo calculada de acordo com o peso e a
necessidade nutricional.
Se a doena identificada logo ao nascer e o tratamento estabelecido adequadamente (dieta restrita
de fenilalanina e uso da frmula isenta deste aminocido), o indivduo pode levar uma vida normal, sem
sequelas.
O tratamento (frmula e dieta) deve ser feito por toda a vida.
3 GUARDA DA FRMULA
Guarde a frmula protegida do calor e da umidade, conservando-a na embalagem original, bem fechada.
4 ADMINISTRAO DA FRMULA
Somente prepare a quantidade que for utilizar no dia, misturando com gua (a temperatura ambiente). A
frmula tambm pode ser misturada aos alimentos, porm no podem estar quentes.
Procure no utilizar o preparado de um dia para o outro.Tome a quantidade indicada pelo mdico ou
nutricionista.
5 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS OU DIETAS
No faa uso de outros medicamentos ou dietas sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
Lembre-se de que a suspenso da dieta (frmula e alimentos restritos de fenilalanina) pode causar
danos srios a sade do paciente.
Mulheres fenilcetonricas que queiram engravidar devem receber orientao mdica.
A amamentao de crianas com fenilcetonria pode ser feita desde que haja controle dos nveis de
fenilalanina no sangue do beb e que haja suplementao da alimentao com a frmula, de acordo
com a orientao do mdico.
7 PARA SEGUIR RECEBENDO A FRMULA
- Exames: nveis de fenilalanina a cada ms at 1 ano de idade e, aps, a cada 3 meses.
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-eni#ceton
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8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
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I%$no))$1re))o no
Tran)1#ante ?e1=tico e%
Pediatria
Portaria SASBMS nD :/2C de /: de de3e%<ro de &./.
1 MetodoIogia de busca da Iiteratura
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com a expresso "Liver
Transplantation[Mesh] AND "mmunosuppression[Mesh]. Da busca, realizada em 01 de maro de 2010 e
limitada a artigos em humanos e na populao peditrica (0 a 18 anos), resultaram 451 artigos dos quais 64
relacionavam imunossupresso em transplantes peditricos. Desses, a maioria enfocava aspectos
conceituais da imunossupresso. Quando a busca foi dirigida para metanlise ou ensaio clnico
randomizado e controlado, foram detectadas 15 referncias, 12 anteriores a 2000 e somente 4 relacionadas
aos medicamentos abordados neste protocolo. Esta busca foi repetida na base de dados Embase, mas no
foram identificados outros artigos alm daqueles relevantes j identificados no Medline/Pubmed. Alm disso,
foram includos na reviso artigos no indexados e livros-textos de Hepatologia e Gastroenterologia
Peditrica.
O livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site ww w .uptodateonline.com, tambm foi consultado.
2 iNtroduo
No Brasil, realizaram-se, em 2009, 177 transplantes de fgado em doentes de at 18 anos de idade
e, tambm relativamente a esta faixa etria, forneceram-se 773.420 unidades de imunossupressores, sendo
75,64% de tacrolimo.
Os avanos no desenvolvimento da terapia imunossupressora causaram impacto significativo nos
resultados dos transplantes, tanto na longevidade dos enxertos quanto na dos pacientes. Os princpios
gerais da imunossupresso de crianas transplantadas so semelhantes aos de adultos. Os pacientes
peditricos so propensos a respostas imunolgicas mais intensas
1
.
nexiste consenso sobre o regime ideal de imunossupresso2. Mesmo com os recursos teraputicos
atuais, ainda se observam rejeio aguda em uma alta percentagem de pacientes transplantados, variando
de 20% a 80%, e rejeio crnica em cerca de 5% a 10% dos casos
3-5
.
Dados de 38 centros norte-americanos que realizaram transplantes de fgado em crianas mostraram
que 528 dos 1.092 (48,4%) pacientes apresentaram pelo menos um episdio de rejeio aguda
5
. Na anlise
multivariada dos fatores que influenciaram os episdios de rejeio, a imunossupresso adotada aps o
transplante foi o fator mais importante. Tacrolimo foi associado a uma taxa menor de rejeio
comparativamente a ciclosporina (44,9% versus 64,3%). O esquema de imunossupresso inicial no
influenciou a sobrevida em at 3 anos, tanto do enxerto como do paciente. Rejeio crnica foi observada
em 5,8% dos casos, e rejeio resistente a esterides, em 11,2%5.
A rejeio ao enxerto envolve uma grande variedade de clulas: leuccitos T citotxicas (CD8+),
clulas T auxiliares (CD4+), macrfagos e plasmcitos. Na grande maioria dos episdios de rejeio as
clulas T so as principais envolvidas. Forma-se uma cascata de eventos que culmina na expanso clonal
de clulas efetoras e de anticorpos que causam a deteriorao dos enxertos se a reao no for controlada
adequadamente pelos imunossupressores. O processo completo que conduz ativao do linfcito T
requer sinais externos em receptores localizados na membrana das clulas. Ao iniciar a resposta imune,
os antgenos presentes no enxerto so captados e processados pelas clulas que os apresentam os
antgenos aos receptores das
clulas T.
6-8
ConsuItores: Themis Reverbel da Silveira, Carlos Oscar Kieling, Brbara Corra Krug e
&26
Considera-se como primeiro sinal o reconhecimento das molculas HLA pelo receptor da clula T. H,
ento, a ativao de uma srie de protenas que, por sua vez, ativam as vias bioqumicas efetoras. O segundo
sinal importante para a ativao celular completa da clula T reconhecido pela coestimulao de molculas
com seus "encaixes. A coordenao dos sinais intracelulares que ocorrem aps a exposio aos antgenos e a
unio com as molculas coestimuladoras ainda no est completamente elucidada. Sabe-se que necessria a
ativao produzida por protenas regulatrias (as citocinas) do tipo interleucina 2 (L-2). A interao da L-2 com
seu receptor estimula tanto a diviso celular (a clula T passar da fase G0 do ciclo celular para a fase ativada
G1) quanto a expanso clonal das clulas auxiliares e citotxicas. O terceiro sinal ocorre quando as citocinas so
encaixadas nos seus receptores e passam a emitir os sinais de transduo para o ncleo das clulas. Estes
sinais passam pela protena conhecida como mTOR (Mammalian target of rapamycin) e ativam sistemas
enzimticos importantes para a progresso das clulas da fase G1 para a fase S da sntese de DNA. O
conhecimento dessa cascata de ativao, com a destruio celular cclica que determina, e do stio de ao dos
frmacos imunossupressores importante para a correta terapia da rejeio.
6-8
3 cIassiFicao estatstica iNterNacioNaI das doeNas e ProbIeMas reIacioNados
sade (cid-10)
Z94.4 Transplante heptico
4 diagNstico
Todos os pacientes que se submeteram a transplante heptico devem receber terapia imunossupressora.
Os objetivos da imunossupresso aps o transplante de fgado so evitar e controlar a rejeio, prevenindo a
leso e a perda do enxerto.
A rejeio ao enxerto em pacientes transplantados hepticos pode ser dividida em rejeio aguda e
crnica. A rejeio aguda a forma mais comum de rejeio ao enxerto e pode ser reversvel, enquanto a
rejeio crnica geralmente irreversvel e costuma ser precedida por episdios de rejeio aguda no
resolvidos com o tratamento.
4.1 REJEIO AGUDA
Na populao peditrica, a rejeio aguda menos frequente em lactentes (20% - 47%) do que em
crianas mais velhas (aproximadamente 50%).9-10 Atualmente, responsvel por perda do enxerto em menos
de 10% dos casos.
Diagnstico cInico
A rejeio aguda ocorre geralmente nas primeiras semanas aps o transplante, mas pode se manifestar
em qualquer perodo aps o procedimento. As manifestaes clnicas so variveis, desde ausentes at
presena de ictercia, febre e dor abdominal de grande intensidade.
Diagnstico IaboratoriaI
Frequentemente h alterao de enzimas hepatobiliares (gama-glutamiltransferases e aminotransferases)
e hiperbilirrubinemia. O hemograma pode apresentar leucocitose e eosinofilia.
Diagnstico histoIgico
Os critrios diagnsticos da rejeio aguda e de sua gravidade so essencialmente histolgicos. Suas
bases foram definidas em reunies de consenso conhecidas como Critrios de Banff
11
. O ndice Banff de
atividade/intensidade da rejeio gradua o processo em 3 graus (leve, moderado e grave) e, apesar de no ter
sido validado para pacientes peditricos, apresenta indiscutvel utilidade prtica. Nos casos de rejeio leve,
h, no fgado, discreto infiltrado inflamatrio com alteraes limitadas a poucos espaos portais; nos casos de
rejeio moderada, as alteraes se estendem para a maioria dos espaos portais; nos de rejeio grave, alm
disso, observam-se inflamao perivenular que se estende ao parnquima e necrose de hepatcitos.
4.2 REJEIO CRNICA
A prevalncia de rejeio crnica em crianas inferior a 10% dos transplantados de fgado
9
. O curso
clnico varivel e inclui desde a ausncia de sintomas at o desenvolvimento de manifestaes relacionadas
isquemia progressiva dos ductos biliares e dos hepatcitos.
&27
I%$no))$1re))o no Tran)1#ante ?e1=tico e% Pediatria
Diagnstico cInico
Na fase inicial, pode ser indistinguvel da rejeio aguda. caracterizada pela colestase
progressiva devido a ductopenia. Ocorre geralmente no primeiro ano aps o transplante.
Diagnstico IaboratoriaI
As principais alteraes laboratoriais no incio do processo esto associadas elevao das
bilirrubinas sricas e das enzimas que expressam colestase. Posteriormente haver
comprometimento das funes de sntese do enxerto.
Diagnstico histoIgico
O diagnstico se baseia na avaliao histolgica. O desaparecimento dos ductos biliares
interlobulares (vanishing bile duct syndrome) em 50% ou mais dos espaos portais, em amostra
histolgica que contenha no mnimo 20 desses espaos, a caracterstica histolgica mais marcante
da rejeio crnica
12
.
5 critrios de iNcIuso
Sero includos neste protocolo de tratamento, para recebimento dos medicamentos
imunossupressores, os pacientes peditricos (at 18 anos) submetidos a transplante heptico,
conforme o Regulamento Tcnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente.
6 critrios de eXcIuso
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem intolerncia ou
hipersensibilidade a algum dos medicamentos preconizados.
7 trataMeNto
A tendncia atual seguir a estratgia de combinar medicamentos visando diminuir seus
efeitos adversos individualmente e oportunizar o bloqueio da ativao imune por diferentes
mecanismos de ao. Assim, as doses de cada frmaco podero ser reduzidas abaixo do nvel
txico tanto na induo quanto na manuteno do tratamento. Em termos gerais, na grande maioria
dos programas de transplantes, a induo da imunossupresso aps os transplantes estabelecida
com um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) associado a corticosteroide endovenoso
(EV) em altas doses que sero reduzidas progressivamente, em 7 a 10 dias. Para a manuteno, o
grande desafio assegurar imunossupresso sem exagerar nas doses dos medicamentos,
minimizando as consequncias do uso a longo prazo.
O nmero de ensaios clnicos randomizados (ECR) relacionados aos efeitos de
imunossupresso em crianas transplantadas de fgado muito reduzido e com nmero pequeno de
pacientes.
5,13-15
No existem ECR bem delineados que possam assegurar diferenas de efetividade de
um ou de outro esquema de tratamento imunossupressor, especialmente no que diz respeito
segurana a longo prazo (sobrevida do enxerto ou do paciente). As consideraes a seguir foram
baseadas na experincia (sries de casos) da grande maioria dos centros transplantadores.
5,6,16,17
De uma maneira simplificada, podem-se classificar os imunossupressores em dois grandes
grupos: 1) os especficos para clulas T, agindo seja por inibio de funo (ciclosporina, tacrolimo)
ou pela reduo do nmero celular (anticorpos anti-receptor L-2, globulina antitimcitos); e 2) os
agentes teraputicos que agem de maneira inespecfica (corticosteroides, azatioprina e micofenolato).
Tratamento da rejeio aguda
O tratamento da rejeio aguda baseado nos critrios de gravidade de Banff (ver item
Diagnstico). Nos casos de rejeio celular aguda leve, o controle da situao realizado,
geralmente, com o aumento dos nveis sanguneos dos inibidores de calcineurina. Quando a rejeio
moderada/ grave, so utilizadas altas doses de corticosteroides e, quando a rejeio do tipo
resistente, o esquema teraputico poder ser triplo, com a incluso de micofenolato ou azatioprina.
A rejeio aguda , em geral, de fcil controle.
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menos comum em lactentes (aproximadamente 20% a 47%)
9,10
e mais frequente em crianas mais
velhas (aproximadamente 50%)
9
. Atualmente responsvel por perda do enxerto em menos de 10% dos
casos. nexiste consenso sobre qual a melhor alternativa medicamentosa, mas a grande maioria dos esquemas
contempla:
administrao em bolus de altas doses de metilprednisolona, 10-20 mg/kg/dia, por via intravenosa em
3 dias consecutivos, seguido por prednisona (via oral) com reduo gradual da dose.
elevao das doses de inibidor de calcineurina (caso o nvel sanguneo esteja baixo); ou
substituio por tacrolimo nos pacientes que esto medicados com ciclosporina.
O controle da rejeio aguda pode ser monitorado pela avaliao bioqumica. nexiste consenso sobre a
realizao de bipsia heptica para acompanhar a evoluo.
No tratamento da rejeio aguda recorrente adiciona-se micofenolato.
Tratamento da rejeio crnica
Os pacientes peditricos respondem relativamente bem ao aumento das doses dos imunossupressores,
assim como adio de micofenolato e substituio de ciclosporina por tacrolimo. A falta de resposta indica a
necessidade imperiosa de retransplante.
munossupressores inibidores da calcineurina: ciclosporina e tacrolimo (TAC)
So agentes imunossupressores de primeira linha. Aps os transplantes, so utilizados inicialmente em
associao com os corticosteroides na induo e, posteriormente, na manuteno a longo prazo. O esquema
de administrao varia ao longo da vida do indivduo transplantado. Os medicamentos inibidores da
calcineurina agem a partir da sinalizao dos receptores das clulas T mediante a formao de complexos com
as protenas receptoras (ciclofilina para a ciclosporina e FK-BP para o TAC). Os complexos imunofilina-frmaco
inibem a atividade fosfatsica da calcineurina e impedem a defosforilao do fator nuclear da clula T ativada.
Ambas apresentam toxicidade semelhante no tocante gravidade e incidncia de nefrotoxicidade,
hipertenso arterial e neurotoxicidade.
13,14,18,19
CicIosporina
A ao principal da ciclosporina o bloqueio dos efeitos das clulas T sem causar mielossupresso ou
inibir a imunidade dirigida contra organismos bacterianos. O local da ao da ciclosporina o citoplasma onde
feita a ligao com um receptor proteico da famlia das imunofilinas, a ciclofilina. Para que haja a reao de
isomerizao das pontes de ligao peptdica, necessria a presena de ciclofilina. Essa atividade
interrompida quando a ciclofilina se junta ciclosporina. Este complexo liga-se, ento, calcineurina e inibe a
expresso de vrios fatores que so crticos para a ativao da clula T. A ciclosporina age sobre os linfcitos
T auxiliares e sobre os citotxicos bloqueando a produo de L-2 e de outras citocinas (L-1, L-3, FN-gama).
A inibio da atividade de L-2 especialmente importante e est associada reduo de resposta a antgenos
HLA- e que so fundamentais para desencadear a cascata da rejeio. Haver, ento, um efeito redutor na
ativao e na proliferao dos linfcitos.
7
O metabolismo da ciclosporina ocorre primariamente no fgado, no sistema enzimtico citocromo P450,
e gera mais de 17 metablitos. Aps a biotransformao no fgado, a maior parte de ciclosporina excretada
pela bile e uma pequena poro reabsorvida, estabelecendo, assim, um ciclo enteroheptico. A meia-vida do
medicamento varivel de paciente para paciente, sendo, em geral, de aproximadamente 15 horas (variao
de 10-40 horas. Sua biodisponibilidade geralmente se situa entre 20% e 50% da dose oral, j a administrao
endovenosa contnua produz nveis sistmicos mais constantes. Uma vez absorvida, a ciclosporina se distribui
no sangue nos componentes hidrofbicos: 50% se liga a eritrcitos, 10% aos leuccitos e 40% a lipoprotena.
Considerando que a eliminao da ciclosporina depende da atividade do citocromo P450, ela ser modificada
segundo a funo do enxerto.
7
TacroIimo (TAC)
A estrutura qumica de um composto hidrofbico, virtualmente insolvel em gua e pouco absorvido no
trato intestinal. Em 1987, finalmente, foi selecionada uma formulao que satisfez os requisitos de absoro
oral e de estabilidade. 100 vezes mais potente do que a ciclosporina na inibio de linfcitos in vitro e 10
vezes in vivo. nibe muitos outros fatores envolvidos nas reaes de rejeio, tais como: produo de linfocinas,
expresso de L-2, L-4, L-8 e FN-gama.
7
&2;
Em termos simplificados, TAC forma um complexo com a protena FK-BP (FK binding protein) e
se torna biologicamente ativo. O complexo ativado se liga calcineurina, necessria para a ativao
da clula T, por via dependente de clcio. Esta inibio resulta na diminuio dos fatores de
transcrio da clula T (NF-AT) responsveis pela ativao e transcrio dos genes de citocinas (L-
2, L-3, L-4. L-5, FN gama, TNF-alfa) determinando bloqueio da ativao dos linfcitos. Alm disso,
o TAC reduz a imunidade humoral pela inibio de clulas B secundria ao bloqueio da produo de
L-2.
O TAC rapidamente absorvido, com um tempo mdio para atingir o pico de concentrao de
aproximadamente 1,5-2 horas. Na circulao, liga-se aos eritrcitos, resultando numa taxa de
distribuio sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. O jejuno e o duodeno so os principais
locais de absoro, e a bile a via mais importante de eliminao. quase completamente
metabolizado pelo sistema enzimtico do citocromo P-450-3A4 antes de sua eliminao do organismo
e apenas menos de 2% encontrado na urina. A biodisponibilidade aps administrao oral de
20%-25% e bastante varivel entre os indivduos, no havendo correlao entre a dose e o nvel
srico. Vrios medicamentos interagem com TAC aumentando ou diminuindo os nveis sanguneos
quando coadministrados. O TAC no removido por dilise.
7
Corticosteroides (prednisona, prednisoIona e metiIprednisoIona)
Estes medicamentos constituem at hoje a base da induo e da manuteno da terapia
imunossupressora. No ps-operatrio precoce, so utilizados em altas doses que sero reduzidas nas
primeiras semanas, progressivamente, at a desejvel retirada completa a partir do 3 6 ms se no
for observada rejeio. Possuem efeito anti-inflamatrio inespecfico e atuam sobre a transcrio de
citocinas.
Os corticosteroides exercem suas atividades imunossupressora no seletiva e anti-inflamatria
mediante uma ampla variedade de mecanismos. Previnem o recrutamento e a ativao das clulas
T e, dentro de poucas horas aps a administrao, j existe uma reduo significativa no nmero
de linfcitos. nibem tambm a expresso de citocinas (L-1, L-2, L-6) necessrias para a ativao
linfocitria, o fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a habilidade dos macrfagos de
responderem a sinais derivados dos linfcitos. Alm disso, h receptores em moncitos, neutrfilos e
eosinfilos
7
.
A absoro razoavelmente uniforme e rpida no trato digestivo. Circulam no sangue ligado a
protenas plasmticas (albumina e outras glicoprotenas) e tm uma vida mdia de aproximadamente
3 horas. So metabolizados no fgado, e os metablitos inativos so eliminados pela urina. Estes
medicamentos cruzam a placenta e so encontrados no leite materno.
7
Azatioprina (AZA)
Este medicamento metabolizado no fgado onde convertido em 6-mercaptopurina e,
posteriormente, ao composto ativo cido tioinosnico. Atua como anlogo das bases da purina inibindo
a sntese de DNA e RNA celulares. Os metablitos so excretados na urina. Quando houver alterao
renal significativa, as doses devem ser reduzidas. No est envolvida na produo de citocinas, mas
afeta as respostas humorais e celulares, pois tem efeitos tanto nos linfcitos T quanto nos B. H,
portanto, reduo na secreo de imunoglobulinas e de L-2. Pode ser utilizada para complementar a
ao do esquema corticoide com inibidores da calcineurina.
8
cido micofenIico
O cido micofenlico a forma ativa de um antibitico com propriedades imunossupressoras,
isolado a partir do cultivo de Penicillium. H dois compostos disponveis, micofenolato de mofetila
(MMF) e micofenolato de sdio (MFS), que, aps a absoro, so rapidamente convertidos em cido
micofenlico no fgado. Este medicamento pode ser usado em combinao com corticosteroides e
inibidores da calcineurina. Apesar de terem mecanismos de ao semelhantes, o cido micofenlico
um imunossupressor mais efetivo e tem menos efeitos adversos do que a azatioprina
7
.
O cido micofenlico atua inibindo seletivamente a sntese de purinas e, portanto, um potente
inibidor especfico da proliferao das clulas T e B. O frmaco metabolizado pela da glicuronil
transferase e eliminado, em cerca de 90%, pela urina como um glicurondio do cido micofenlico,
sua forma inativa. Em caso de insuficincia renal, deve haver ajuste da dose. A biodisponibilidade oral
do cido micofenlico varia de 80,7% a 94% aps a administrao do MMF e de aproximadamente
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72% aps MFS. Porm os efeitos adversos so similares nas duas formulaes porm o MFS apresenta
menos efeitos colaterais gastrointestinais do que o MMF; a eficcia e a segurana so similares para doses de
1.000 mg, 2 vezes ao dia, de MMF e de 720 mg, 2 vezes ao dia, de MFS.
7,9,10,20
7.1 FRMACOS
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg. Soluo oral de 100 mg/ml (frascos de 50 ml)
Metilprednisolona: soluo injetvel de 500 mg
Micofenolato de mofetila: comprimidos de 500 mg
Micofenolato de sdio: comprimidos de 180 e 360 mg
Prednisolona: soluo oral de 1 mg/ml
Tacrolimo: cpsulas de 1 e 5 mg
CicIosporina
Em razo de sua propriedade lipoflica, a ciclosporina, quando administrada por via intravenosa, exige que
seja utilizado vidro, e no material plstico para no aderir s paredes. Quando a via oral adotada, deve-se
controlar a ingesto de alimentos, pois h influncia na absoro do medicamento. A soluo oral, pouco
palatvel, deve ser diluda, de preferncia, com suco de laranja ou de mas; tambm podem ser usados
refrigerantes ou outras bebidas, de acordo com o gosto individual. Devido possvel interferncia no sistema
enzimtico 450-dependente, deve-se evitar a diluio em suco de grapefruit e de uva, por determinar aumento
nos nveis da ciclosporina.
Durante a hospitalizao, a dose inicial de ciclosporina a ser administrada intravenosamente de 2 mg/kg/dia
em infuso contnua. Logo aps, deve ser trocada para via oral (5 mg/kg/dia). A dose depende da eventual
combinao com outros medicamentos. Na impossibilidade da manuteno da via oral, a ciclosporina pode ser
administrada intravenosamente, sendo a dose preconizada de 1/3 da dose calculada para via oral (Tabela 1).
TabeIa 1 - Estratificao de Risco na Neutropenia FebriI
13,16-22
Avaliao dos nveis sanguneos de ciclosporina
Tempo aps transplante (em meses)
Nvel srico
0 3 meses 200 - 250 ng/ml
4 12 meses 150 - 200 ng/ml
A partir do ms 12 50 - 100
TacroIimo
A dose inicial de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia dividida em duas administraes, por sonda nasogstrica, tem incio
6 horas aps a cirurgia. A administrao deve ser feita 1 hora antes ou 1 hora aps a alimentao para evitar
alterao da absoro (Tabela 2).
TabeIa 2 - Nveis Sanguneos de TacroIimo na Imunossupresso Primria e na Terapia de Resgate
munossupresso primria Valores mnimos mximos
Do 1 ao 14 dia 10 15 ng/ml
Do 15 ao 30 dia 5 10 ng/ml
Do 1 a 3 ms 5 8 ng/ml
A partir do 3 ms 5 6 ng/ml
Terapia de resgate
Rejeio aguda 10 15 ng/ml
&5.
Corticosteroides
O esquema do uso dos corticosteroides varia muito nos diferentes programas de transplante.
Um dos fatores a considerar a indicao dos transplantes. Nos casos de infeces virais em
atividade (hepatite C, por exemplo), h interesse em rapidamente diminuir-se a dose. Nos casos de
doena autoimune, no h urgncia na reduo das doses. De uma maneira geral, inicia-se por
ocasio da cirurgia com uma formulao intravenosa (usualmente metilprednisolona) que, to logo
seja possvel, ser substituda por prednisona ou prednisolona, por via oral. A maioria dos centros de
transplante peditrico adota o esquema apresentado na Tabela 3.
TabeIa 3 - Esquema de Corticosteroides utiIizado no TranspIante de Fgado
1) ntraoperatrio aps a revascularizao do enxerto: 10 mg/kg metilprednisolona em infuso por
via intravenosa
2) No ps-operatrio (Prednisona por via oral)
PO 1 10 mg/kg/dia
PO 2 8 mg/kg/dia
PO 3- 6 mg/kg/dia
PO 4- 4 mg/kg/dia
PO 5 2 mg/kg/dia
PO 6 at PO 10 1 mg/kg/dia
PO 11 at at o terceiro ms manter 0,5 mg/kg/dia
Dependendo da evoluo suspender corticide aps o terceiro ms, com exceo dos casos de
doena autoimune.
Azatioprina
Dose inicial 1 a 2 mg/kg/dia em uma nica administrao.
cido mofetIico
- Micofenolato de mofetila: a dose inicial de 10 a 20 mg/kg/dia em duas administraes, por
via oral, de 12/12 horas.
- Micofenolato de sdio: a dose inicial de 7,5 a 15 mg/kg/dia em duas administraes, por
via oral, de 12/12 horas.
Ganciclovir e aciclovir podem aumentar a concentrao plasmtica de cido mofetlico e
potencializar a supresso medular. Cuidado tambm deve ser tomado com o uso concomitante de
outras substncias, como anticidos que contenham magnsio e alumnio, colestiramina, ferro,
metronidazol, norfloxacina e rifampicina, pois poder haver reduo dos nveis de cido mofetlico. O
controle dos nveis sanguneos no usualmente realizado.
7.3 teMPo de trataMeNto ~ critrios de iNterruPo
Aps os transplantes, a imunossupresso deve, a priori, ser mantida pelo resto da vida
dos indivduos. No h tempo definido para a manuteno dos medicamentos. A intensidade da
imunossupresso e o nmero dos medicamentos utilizados sero definidos conforme a evoluo dos
pacientes e a diminuio da reao imunolgica ao enxerto. A Tabela 4 resume os efeitos adversos
dos medicamentos.
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TabeIa 4 - Efeitos Adversos dos Imunossupressores mais UtiIizados em TranspIante de Fgado.
6,21
Ciclosporina Tacrolimo Corticosteroides Azatioprina
cido
micofenlico
Leucopenia X X
Anemia X X
Trombocitopenia X X
Nefrotoxicidade X X
Hipertenso X X X
Hipomagnesemia X X
Hiperpotassemia X X
Alterao gastrointestinal X X X X X
Alergia alimentar X
lcera digestiva X
Pancreatite X
Hepatotoxicidade X X X
Hiperlipemia X X X
Hiperglicemia X X X
Hiperplasia gengival X
Hirsutismo X
Neurotoxicidade X X X
Crescimento atrasado X
Diabetes melito X X X
M cicatrizao X
Osteoporose X
Catarata X
Alterao psiquitrica X
Alopecia X X X
Fragilidade cutnea X
TAC: tacrolimo, AZA: azatioprina
7.4 beNeFcios esPerados
Espera-se, com a imunossupresso, prevenir ou reduzir os episdios de rejeio ao enxerto
permitindo o funcionamento adequado do rgo transplantado. So indispensveis para estabelecer o
estado de induo, manter a imunossupresso e tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e crnica.
8 MoNitoriZao
A monitorizao dos efeitos esperados dos imunossupressores realizada periodicamente por meio
de exames bioqumicos e, eventualmente, atravs da avaliao histolgica do fgado. Os inibidores de
calcineurina devem ter seu nvel sanguneo avaliado para ajuste da dose janela teraputica.
&5&
CicIosporina
A dose do medicamento deve ser ajustada a partir dos nveis sanguneos desejados. O
monitoramento deve ser realizado rotineiramente considerando a grande variabilidade na absoro.
Os nveis so os apresentados na Tabela 1. O principal efeito adverso relacionado ciclosporina a
nefrotoxicidade que pode ser aguda ou crnica e necessitar de reduo da dose ou substituio por
outro imunossupressor. Deve-se levar em conta a possibilidade da ciclosporina causar
hiperpotassemia fazendo com que a indicao de diurticos poupadores de potssio seja analisada
cuidadosamente. Outros efeitos txicos esto apresentados na Tabela 4.
TacroIimo
A principal particularidade no controle dos pacientes em uso deste frmaco a estreita "janela
teraputica. Nveis sanguneos baixos (< 5 ng/ml) esto associados suscetibilidade para rejeio, e
nveis altos (> 15 ng/ml), toxicidade. O monitoramento do frmaco baseia-se nos nveis avaliados pr-
dose e "no vale. Deve-se tambm levar em considerao o uso de outros medicamentos que
interferem no em metabolismo. aconselhvel na primeira semana ps-transplante que os nveis
sejam verificados frequentemente. Quando se faz necessrio modificar a dose deve-se aguardar 48
horas para realizar nova avaliao dos nveis desejados. Aps o segundo ano de transplante, os
pacientes necessitam de doses menores para manter os nveis adequados (Tabela 2). Nefrotoxicidade
seu principal efeito adverso, com grau semelhante ciclosporina. No entanto, h sugestes de que
as taxas relacionadas hipertenso arterial e hiperlipidemia so menores, porm mais elevadas as
do diabetes e de neurotoxicidade.
Corticosteroides
Os efeitos adversos so muitos e os mais significativos esto apresentados na Tabela 3. Deve
ser ressaltado o aumento do risco de infeces, um dos mais preocupantes para os transplantados.
No perodo imediatamente aps a realizao do procedimento (primeiro ms), a imunossupresso
intensa, e o risco de infeco, alto. nfeces bacterianas e fngicas so as mais frequentes.
Azatioprina
No recomendada a dosagem de nvel srico deste frmaco. Seus principais efeitos adversos
so os relacionados supresso medular (leucopenia, anemia, trombocitopenia) que costumam
resolver com a reduo/suspenso do medicamento. A srie mais afetada a leucocitria, razo pela
se recomenda controle atravs de hemograma e contagem de plaqueta na primeira semana aps o
incio do tratamento e aps cada aumento de dose. Pode, ainda, podem ocorrer colestase,
pancreatite, doena heptica veno-oclusiva, queda de cabelo e fragilidade das camadas drmicas. A
possibilidade de hepatotoxicidade real e deve ser avaliada periodicamente com provas de funo
heptica.
cido micofenIico (micofenoIato de mofetiIa e de sdio)
As reaes adversas mais importantes so supresso medular e alteraes do aparelho
digestivo (diarreia, vmitos, anorexia e dor abdominal). Ocasionalmente, os pacientes podem
desenvolver gastrite, indicando cuidado no seu uso em indivduos com lcera gstrica.
A durao do tratamento indeterminada. O funcionamento do enxerto deve ser monitorado
por meio de testes bioqumicos para avaliao da funo heptica. Especial ateno deve ser dada
nos momentos de reduo das doses dos imunossupressores ou de sua retirada.
10 REGULAO/CONTROLE E AVALIAO PELO GESTOR
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos. Doentes transplantados de fgado devem ser
atendidos em servios especializados, para sua adequada incluso no protocolo de tratamento e
acompanhamento.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
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&52
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&55
Azatioprina, CicIosporina, MetiIprednisoIona, MicofenoIato de
MofetiIa, MicofenoIato de Sdio, TacroIimo
adversos relacionados ao uso de azatioprina, cicIosporina, metiIprednisoIona, micofenoIato de
mofetiIa, micofenoIato de sdio e tacroIimo, indicados para a imunossupresso no transpIante
heptico peditrico.
manter a imunossupresso;
prevenir ou reduzir os episdios de rejeio do fgado;
tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e crnica.
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato
de mofetila ou de sdio e tacrolimo na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar
imediatamente o mdico;
azatioprina: h riscos para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior que
o risco e isso deve ser discutido com o mdico;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no
fgado, febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, perda de cabelo, aftas,
dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento
do colesterol e triglicerdos, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao,
convulses, confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos
quebradios, coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao
na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre,
desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores,
aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os
msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e aumento das
mamas;
efeitos adversos da metiprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose),
problemas de estmago (lceras), inflamao do pncreas (pancreatite), dificuldade de
cicatrizao de feridas, pele fina e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de
diabetes melito;
efeitos adversos do micofenolato de mofetila; e micofenolato de sdio: diarreia, diminuio
das clulas brancas do sangue, infeco generalizada e vmitos, dor no peito, palpitaes,
presso baixa, trombose, insuficincia cardaca, hipertenso pulmonar, morte sbita,
desmaio, ansiedade, depresso, rigidez muscular, formigamentos, sonolncia, neuropatia,
convulses, alucinaes, vertigens, tremores, insnia, tonturas, queda de cabelo, aumento
da quantidade de pelos no corpo, coceiras, ulceraes na pele, espinhas, vermelhido da
pele, priso de ventre, nuseas, azia e dor de estmago, perda de apetite, gases, gastrite,
gengivite, problemas na gengiva, hepatite, sangue na urina, aumento da frequncia ou
reteno urinria, insuficincia renal, desconforto para urinar, impotncia sexual, anemia,
diminuio das plaquetas do sangue, diabetes melito, hipotireoidismo, inchao, alterao
de eletrlitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocloremia), hiperglicemia,
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hipercolesterolemia, alterao de enzimas hepticas, febre, dor de cabea, fraqueza, dor nas
costas e no abdmen, presso alta, falta de ar, tosse;
efeitos adversos do tacrolimo: tremores, dor de cabea, diarreia, presso alta, nuseas e
disfuno renal, dor no peito, presso baixa, palpitaes, formigamentos, falta de ar, colangite,
amarelo, diarreia, priso de ventre, vmitos, diminuio do apetite, azia e dor no estmago,
gases, hemorragia, dano heptico, agitao, ansiedade, convulso, depresso, tontura,
alucinaes, incoordenao, psicose, sonolncia, neuropatia, perda de cabelo, aumento da
quantidade de pelos no corpo, vermelhido de pele, coceiras, anemia, aumento ou diminuio das
clulas brancas do sangue, diminuio das plaquetas do sangue, desordens na coagulao,
sndrome hemoltico-urmica, edema perifrico, alteraes metablicas (hipo/hiperpotassemia,
hiperglicemia, hipomagnesemia, hiperuricemia), diabetes melito, elevao de enzimas hepticas,
toxicidade renal, diminuio importante do volume da urina, febre, acmulo de lquido no abdmen
e na pleura, fraqueza, dor lombar, atelectasias, osteoporose, dores no corpo, peritonite,
fotossensibilidade, alteraes visuais.
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
o azatioprina
o ciclosporina
o metiprednisolona
o micofenolato de mofetila
o micofenolato de sdio
o tacrolimo
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
arquivada
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Imunssupresso no TranspIante Heptico em Pediatria
Transplante Heptico em Pediatria
Paciente com menos de 18
anos que recebeu transplante
heptico
intolerncia ou hipersensibilidade a
algum dos medicamentos do PCDT
Sim
Excluso
do PCDT
de excluso?
No
Terapia de Induo: inibidor
da caIcineurina EV +
corticide EV com posterior
passagem para VO
leve: presena de
discreto infiltrado
inflamatrio com
alteraes limitadas a
poucos espaos porta
moderada: as
alteraes se estendem
para a maioria dos
espaos porta
grave: inflamao
perivenular que se
estende ao parnquima
e necrose de
hepatcitos
Sim
CIassificar conforme
critrios de Banff em
Ieve, moderada e grave
ou histolgicas de
rejeio aguda?
No
Terapia de
manuteno
Sim
Aumento da dose e
imunosupressores OU
dio de micofenoIato
OU
Substituio de
cicIosporina por tacroIimo
H manifestaes
clnicas, laboratoriais
ou histolgicas de
rejeio crnica?
No
Terapia de
manuteno
Sim
tratamento?
No
Terapia de
manuteno
Retransplante
&5;
Tratamento conforme gravidade
Ieve: eIevao dos nveis sanguneos dos inibidores da
caIcineurina
moderada/Grave: aItas doses de corticosterides
Obs: Se rejeio resistente a estes esquemas
teraputicos: uso de micofenoIato e azatioprina
Monitorizao
FIuxograma de Dispensao de Azatioprina, CicIosporina, MicofenoIato
de MofetiIa, MicofenoIato de sdio e TacroIimo
Imunossupresso no TranspIante Heptico em Pediatria
MicofenoIato de sdio e TacroIimo
Imunossupresso no TranspIante heptico em Pediatria
Ia,
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: Z94.4
Exames:
laudo mdico com comprovao de transplante
heptico em pacientes com at 18 anos
Doses:
Azatioprina: 1-2 mg/kg/dia, VO
CicIosporina: 2 mg/kg/dia, V; 5 mg/kg/dia, VO
VO
MicofenoIato de sdio: 7,5-15 mg/kg/dia, VO
TacroIimo: 0,1-0,3 mg/kg/dia, VO
Orientar o
paciente.
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No
Processo
deferido?
Sim
exames bioquimicos. Periodicidade: a critrio mdico
para azatioprina:
hemograma, plaquetas, TGO e TGO. Periodicidade:
na
primeira semana e aps a cada mudana de dose
para cicIosporina:
potssio e nvel srico da ciclosporina. Periodicidade:
a
critrio mdico
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
para tacroIimo:
nvel srico do tacrolimo. Periodicidade: a critrio
mdico
Entrevista
monitorizao
Sim
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
&5>
FIuxograma de Dispensao de Azatioprina, CicIosporina, MicofenoIato de Mofeti
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Imunossupresso no TranspIante Heptico em Pediatria
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a causa do transplante?
2.2 Qual a idade em que foi realizado o transplante?
o no
o simgQuais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
2.5 Apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
&6.
Exames Laboratoriais
Exames nicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
TGO
TGP
Potssio
Ciclosporina srica
Tacrolimo serico
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente.
no Dispensar
sim Passar para a pergunta 3.3
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
&6/
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Data da
entrevista
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tabeIa de registro da disPeNsao
1
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ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
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o
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o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Azatioprina, CicIosporina, MicofenoIato de MofetiIa, MicofenoIato
de Sdio e TacroIimo
este um guia sobre o medicamento que voc est recebendo gratuitamente pelo
sus.
seguindo suas orientaes, voc ter mais chance de se beneficiar com o
tratamento.
o medicamento utilizado no tratamento de IMUNOSSUPRESSO EM TRANSPLANTE HEPTICO
PEDITRICO.

1 DOENA
Quando um transplante de rgo (como o fgado) realizado, pode ocorrer a rejeio deste rgo pelo
organismo. Por isso, fundamental a utilizao de medicamentos que diminuam o risco desta rejeio,
prevenindo leso ou perda do rgo transplantado. Os medicamentos utilizados para esta finalidade
so os "imunossupressores.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos previnem ou reduzem os episdios de rejeio do rgo transplantado permitindo
seu adequado funcionamento.
Guarde os medicamentos protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido.
Azatioprina, ciclosporina e tacrolimo devem ser tomados durante ou aps as refeies. Micofenolato de
mofetila/sdio deve ser tomado de estmago vazio (antes das refeies ou 2 horas aps).
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em
caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como nuseas, vmito, perda de
apetite, diarreia, priso de ventre, perda de cabelo.
Estes medicamentos podem causar problemas ao feto. Por isso, caso engravide comunique-se
imediatamente com o mdico.
No recomendada a amamentao durante o uso dos imunossupressores, pois eles passam para o
leite. Converse com o mdico a respeito.
Estes medicamentos diminuem as defesas do organismo, por isso evite contato com pessoas com
doenas infecciosas.
&65
- Exames:
para azatioprina: hemograma, plaquetas, TGO e TGO na primeira semana e aps a cada mudana
de dose.
para ciclosporina: potssio e nvel srico da ciclosporina com intervalo de realizao a critrio
mdico.
para tacrolimo: nvel srico do tacrolimo com intervalo de realizao a critrio mdico.
9 eM caso de dVida
10 OUTRAS INFORMAES
se, por algum motivo, no usar o
medicamento,
devolva-o farmcia do sus.
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Leio%io%a de tero
A busca no Medline/Pubmed, utilizando a seguinte estratgia: "7eiom.omaGdru/ therap.&'(esh) HR
+7eiom.omaGtherap.&'(esh) A*D (+humans&'(e6- Terms) A*D ((eta4Anal.sis'pt.p) HR Randomized
Controlled Trial'pt.p) HR Re$ie1'pt.p))), resultou em 1.049 estudos; destes foram avaliadas 8 meta-anlises
e 236 ensaios clnicos randomizados (ECR) com data limite de 31/12/2009. Foram includos apenas meta-
anlises e ECR em pacientes pr-menopusicas com leiomiomatose sintomtica (sangramento uterino e
dor plvica) e cujos desfechos fossem considerados relevantes tais como: volume uterino e dos leiomiomas,
padres hematolgicos, melhora sintomtica, dificuldades cirrgicas (tempo cirrgico, intercorrncias),
tempo de hospitalizao, reinternaes, reintervenes, qualidade de vida, efeitos adversos dos tratamentos
e que comparassem tratamento clnico ou cirrgico, placebo ou nenhum tratamento. Das 8 meta-anlises
encontradas, 2 foram excludas uma pelo desfecho avaliado e a outra por ser em idioma (chins). Utilizando
estes critrios foram includos 92 ECR, sendo que 14 estudos foram excludos devido ao idioma (alemo,
tcheco, blgaro, russo e chins).
A busca no EMBASE, utilizando: 'uterus m.omaFGe3p A*D Edru/ therap.FGe3p A*D ('Cochrane
re$ie1)G lim HR 'controlled clinical trial)Glim HR 'meta anal.sis)Glim HR 'randomized controlled trial)Glim HR
's.stematic re$ie1)Glim) A*D 'humans)Glim, resultou em 99 estudos; destes foram includos 20 estudos,
destes 13 j haviam sido includos anteriormente no PubMed, e excludos 79 de acordo com os desfechos
de interesse.
A busca na biblioteca Cochrane, utilizando-se o termo "leiom.oma resultaram 10 estudos, 7 dos
quais relacionados a leiomiomas uterinos. Cinco considerados relevantes foram includos neste Protocolo.
Captulos de livros e o Uptodate verso 17.2 disponvel em ww w .Up T oDate.com foram utilizados.
2 INTRODUO
Leiomiomas uterinos so tumores benignos originados de clulas musculares lisas do tero contendo
uma quantidade aumentada de matriz extracelular. So envoltos por uma fina pseudocpsula de tecido
areolar e fibras musculares comprimidas. Os miomas so costumeiramente descritos de acordo com sua
localizao
1
:
intramurais: desenvolvem-se dentro da parede uterina. Podem ser grandes o suficiente a ponto de
distorcer a cavidade uterina e a superfcie serosa.
submucosos: derivam de clulas miometriais localizadas imediatamente abaixo do endomtrio.
Estes tumores frequentemente crescem para a cavidade uterina.
subseroso: originam-se na superfcie serosa do tero. Podem ter uma base ampla ou
pedunculada e podem ser intraligamentares.
cervicais: localizados na crvice uterina.
Leiomiomas so uma causa comum de morbidade em mulheres em idade reprodutiva. No tm sido
descritos em meninas pr-puberais, embora j tenham sido descritos em adolescentes
2
. A maioria das
mulheres sintomticas apresenta leiomioma na 4 e 5 dcadas de vida
3
. A incidncia varia grandemente
de
5% a 80% , de acordo com o mtodo diagnstico utilizado. Em uma amostra aleatria de mulheres entre
25-40 anos de idade
1,4
, ultrassonografia transvaginal detectou uma prevalncia de 5,4%, com uma relao
direta entre prevalncia e idade das pacientes 3,3% para mulheres entre 25 e 32 anos e 7,8% para
mulheres entre 33-40 anos. Uma prevalncia de 6% a 34% de miomas submucosos foi observada em
mulheres que
ConsuItores: Claudia Mengarda, Jos Geraldo Lopes Ramos, Brbara Corra Krug e
&6:
realizaram histeroscopia como parte da investigao de hemorragia anormal e de 2%-7% nas mulheres sob
investigao de infertilidade
5
.
Alvio dos sintomas comumente ocorre no momento da menopausa, entretanto, a frequente utilizao de
terapia de reposio hormonal na ps-menopausa tem levado a manuteno dos sintomas nestas mulheres
2,3,6
.
Um estudo que acompanhou mulheres com mioma durante a gestao demonstrou um crescimento dos
miomas durante o primeiro trimestre, principalmente nas primeiras 10 semanas; no terceiro trimestre j inicia
uma diminuio do tamanho dos miomas; no perodo do puerprio esta regresso pode ser maior do que o
crescimento ocorrido durante a gestao
7
. Outro estudo
8
, entretanto, demonstrou que a maioria (75%) dos
miomas menores de 5 cm de dimetro desaparece durante a gestao e, entre aqueles maiores de 5 cm de
dimetro, apenas 26% aumentam de tamanho, enquanto 38% permanecem estveis ou diminuem e 36%
desaparecem.
Outros fatores que afetam o risco do desenvolvimento de leiomiomas incluem:
paridade - uma ou mais gestaes superando 20 semanas diminui(em) a chance de formao de
miomas
9,10
. Mulheres com 5 ou mais filhos tem uma chance 4 vezes menor de desenvolver miomas
do que nulparas
9
. Esta relao, entretanto, pode ser atribuda associao de infertilidade a
miomatose
3
.
anticoncepcional oral (ACO) - de uma maneira geral o uso de ACO protege contra o desenvolvimento
de miomatose
3,9
O uso precoce entre 13 e 16 anos , entretanto, correlacionou-se com
aumento da incidncia em uma anlise
10
. Alguns estudos associam o uso de ACO a uma maior
prevalncia de miomatose, entretanto esse aumento pode ser decorrente de uma maior taxa de
diagnsticos uma vez que pacientes que utilizam hormnios so, frequentemente, monitorizadas
mais intensamente
3,5
.
tabagismo - diminui o risco de desenvolvimento de miomatose por mecanismo no compreendido
9
.
dieta - consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas associa-se a aumento do risco de
miomatose enquanto que consumo de vegetais verdes diminui
11
; no h evidncias, entretanto, que
intervenes sobre dieta ofeream benefcio teraputico
2
.
obesidade - mulheres com mais de 70 kg apresentam um risco 3 vezes maior de desenvolver
miomas do que mulheres com menos de 50 kg
3
.
etnia - mulheres negras tm um risco 2-3 vezes maior de desenvolver miomatose do que brancas
2
.
histria familiar - parentes de 1 grau apresentam uma prevalncia 2,2 vezes maior de miomatose do
que indivduos da populao geral
12
.
gentica - o desenvolvimento de miomatose j foi relacionada a alteraes genotpicas especficas
3,13
,
assim como miomas com gentipos especficos apresentam caractersticas particulares
3
.
A patognese dos leiomiomas no est esclarecida. Embora o crescimento destes tumores seja
responsivo a esterides gonadais, estes hormnios no so necessariamente responsveis pela gnese destes
tumores. Outras influncias que no os hormnios gonadais ficam claras ao se avaliar o fato de que paridade e
uso de ACO so fatores protetores para o desenvolvimento de miomas
2
.
SADE (CID-10)
D25.0 Leiomioma submucoso do tero
D25.1 Leiomioma intramural do tero
D25.2 Leiomioma subseroso do tero
4 DIAGNSTICO
A maioria dos miomas no produz qualquer sintoma. Os sintomas se relacionam com o nmero, tamanho
e localizao dos miomas. As principais manifestaes clnicas envolvem aumento do sangramento uterino,
dor plvica e disfuno reprodutiva. Complicaes menos comuns incluem prolapso do tumor para a vagina
resultando em ulcerao ou infeco e policitemia secundria a produo autnoma de eritropoetina
14,15
.
O sangramento uterino da miomatose caracterizado por menorragia e hipermenorria (sangramento
menstrual prolongado e excessivo). Sangramento fora do perodo menstrual no comum e sugere a
necessidade de investigao complementar. A presena e grau de sangramento so definidos pela localizao
do mioma e, secundariamente, por seu tamanho, sendo que os submucosos apresentam mais frequentemente
menorragia
3
.
Dor e compresso de estruturas plvicas relacionam-se com a localizao, formato e tamanho dos
miomas.
Miomas localizados anteriormente podem comprimir a bexiga vesical e causar urgncia miccional. Raramente
&6;
Leio%io%a de
tero
dor aguda pode ocorrer por degenerao ou torso de pednculo de um tumor. Nestas situaes,
pode haver a concomitncia de febre, sensibilidade abdominal, leucocitose e sinais de irritao
peritonial
2
.
Disfuno reprodutiva tem sido relatada em alguns
16,17
, mas no em todos
18
os estudos.
A ovulao no afetada, mas alteraes como implantao prvia da placenta, sangramento de
terceiro trimestre, trabalho de parto disfuncional, apresentao plvica, trabalho de parto pr-termo,
reteno da placenta, ruptura prematura das membranas, abortamento e parto cesreo j foram
relatadas
2,16,17,19
.
O risco de infertilidade aumenta quando a cavidade endometrial distorcida por leiomiomas
submucosos
3
. O papel dos miomas intramurais sobre a infertilidade menor
3,20
. Quando o endomtrio
normal, a presena de mioma intramural no afeta taxa de fertilizao in $itro
21
. Sintomas extra-
plvicos j foram descritos, incluindo derrame pleural e ascite
22
.
4.2 DIAGNSTICO POR EXAME COMPLEMENTAR
O diagnstico de miomas uterinos usualmente baseado no achado de um tero aumentado,
mvel e com contornos irregulares ao exame bimanual ou um achado ultrassonogrfico, por vezes
casual. Exames de imagem so necessrios para confirmao diagnstica e definir localizao do
tumor. Avaliao radiolgica rotineira no necessria nem melhora desfechos
1
.
HisterosaIpingografia - til para avaliar o contorno da cavidade interna do tero. Oferece
poucas informaes a respeito do restante do miomtrio, sendo til especialmente na
avaliao de infertilidade pelas informaes a respeito da patncia tubria que oferece.
Avaliao da mucosa da trompa de Falpio pode tambm ser realizada
23
.
Histeroscopia - Envolve a insero de um telescpio na cavidade endometrial. Embora
possa ser realizado sem anestesia, algumas pacientes necessitam de anestesia local, e
outras, de anestesia geral. A utilizao de soluo salina para distenso do tero oferece
visualizao semelhante quela oferecida por dixido de carbono, com menos desconforto
para a paciente e menor tempo de procedimento
23
. Estudos comparando histeroscopia com
ultrassonografia transvaginal e com histerossonografia demonstram achados similares
3,5
.
UItrassonografia - Pode ser realizada por via transabdominal ou transvaginal. A primeira
ainda representa um importante meio diagnstico em centros menores. O mtodo
transvaginal apresenta alta sensibilidade (95%-100%) para detectar miomas em teros com
tamanho menor ao equivalente a 10 semanas de gestao. Localizao dos miomas em
teros muito grandes ou quando os tumores so mltiplos pode ser difcil
23,24
. Em um estudo
prospectivo envolvendo 770 pacientes pr-menopusicas, a sensibilidade e especificidade
da ultrassonografia transvaginal para detectar mioma submucoso foram de 80% e 69%,
respectivamente
25
. Em outro estudo, o uso de ultrassonografia transvaginal demonstrou ser
capaz de poupar 40% de exames adicionais mais invasivos
26
.
Histerossonografia - Melhora a caracterizao da extenso da invaso para a cavidade
endometrial dos miomas submucosos. Envolve a injeo de soluo salina intrauterina
durante a realizao de ultrassonografia (transabdominal ou transvaginal). Os valores
preditivos positivo e negativo so otimizados em relao ultrassonografia simples
5
.
Tomografia Computadorizada (TC) - Apesar de oferecer visualizao completa da
pelve feminina, incluindo estruturas no ginecolgicas, tem baixa resoluo para avaliar a
arquitetura interna dos rgos plvicos, sendo superada pela ultrassonografia transvaginal
3
.
Ressonncia Magntica (RM) - exame adequado para a visualizao do tamanho e
localizao dos tumores, podendo distinguir entre leiomiomas, adenomiose e
adenomiomas, alm de diferenciar leiomiossarcoma. Oferece limitada informao a respeito
de massas anexiais e no permite avaliao adequada das trompas de Falpio
23
. Dueholm
e colaboradores
24
, que compararam RM com ultrassonografia transvaginal, demonstraram
alta acurcia de ambos os mtodos, com a RM apresentando vantagens em no sofrer
interferncia do tamanho uterino, em mapear miomas individuais e avaliar o grau de
penetrao do mioma para a parede miometrial. Estudo comparando RM com
ultrassonografia plvica mostrou um valor preditivo positivo e sensibilidade maiores para a
RM que para a ultrassonografia
27
; deveria, no entanto, ter sido considerarada a comparao
com a ultrassonografia transvaginal
Le
io
%
io
%
a
d
e
que apresenta maior sensibilidade.
&6>
Dos exames relacionados, a ultrassonografia o mais utilizado por ser no invasivo, de baixo risco, com
acurcia adequada e de baixo custo em relao aos demais, sendo o indicado neste Protocolo.
Nos casos em que a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo, no
h necessidade de exame de imagem.
O tratamento do leiomioma cirrgico, exceto nos casos explcitos de contraindicao conforme descrito
abaixo.
Sero includas neste Protocolo as pacientes que apresentarem todos os critrios abaixo:
diagnstico de mioma por exame de imagem (preferencialmente ultrassonografia), exceto se a
imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo;
dor ou hemorragia como manifestao clnica;
idade reprodutiva; e
contraindicao para procedimento cirrgico curativo.
Sero excludas deste Protocolo as pacientes que apresentarem qualquer um dos critrios abaixo:
osteoporose estabelecida ou alto risco para seu desenvolvimento (definidas conforme o protocolo
especfco de osteoporose, do Ministrio da Sade); ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos.
7 CASOS ESPECIAIS
Pacientes cuja queixa seja infertilidade e que apresentem miomas devem ser avaliadas quanto
etiologia e tratamento da infertilidade, uma vez que os diagnsticos podem ser paralelos e no de causa-efeito.
8 TRATAMENTO
Tamanho e localizao do(s) mioma(s) devem ser considerados ao se avaliar o tratamento de pacientes
com miomatose
2,3
. O momento da interveno deve ser individualizado, baseado no desconforto gerado na
paciente, seus planos obsttricos e a probabilidade de progresso/regresso da doena de acordo com a idade
da paciente e necessidade de manipulao hormonal.
8.1 TERAPIA CIRRGICA
O tratamento de eleio para leiomiomas cirrgico. A histerectomia o tratamento definitivo, e a
miomectomia por vrias tcnicas, ablao endometrial, milise e embolizao das artrias uterinas so
procedimentos alternativos
2
.
A histerectomia elimina os sintomas e a chance de problemas futuros
28
. Para mulheres com prole
completa, o tratamento recomendado
3
, pois nas pacientes submetidas a este procedimento foi demonstrada
reduo da intensidade dos sintomas, de depresso e de ansiedade e melhora da qualidade de vida
29
. O
procedimento pode ser realizado por via abdominal, por via vaginal ou por via vaginal com assistncia
laparoscpica
30
. A cirurgia vaginal com assistncia laparoscpica em relao a cirurgia transabdominal
apresentou em alguns estudos menor tempo operatrio, menor tempo de internao e menor quantidade de
analgesia necessria no ps-operatrio
31
e menor taxa de complicaes. Na comparao de histerectomia
vaginal com a histerectomia vaginal laparoscopicamente assistida, os melhores resultados ocorreram com a
primeira, como tempo cirrgico mais curto, menor perda de sangue transoperatrio, menor tempo de leo ps-
operatrio e menor perodo de internao hospitalar de maneira significativa
32-34
. A histerectomia vaginal se
mostrou melhor tambm que a histerectomia abdominal, com menor tempo cirrgico, menor incidncia de
febre, tempo de internao mais curto e custo menor
35,36
, sendo esta a via preferencial para a realizao de
histerectomia.
A miomectomia, resseco do mioma, uma opo para mulheres que no aceitam a perda do tero
1
ou que desejam engravidar, principalmente se a localizao do mioma for submucoso ou intramural
37
. Pode
ser transabdominal ou aberta, laparoscpica ou minilaparotomia. A miomectomia laparoscpica apresenta alm
das complicaes cirrgicas uma taxa de converso para cirurgia aberta de 2% a 8%, formao de fstulas
tero-peritoneais, risco de ruptura uterina em gestaes subsequentes e risco de recorrncia, de maneira que a
&7.
Leio%io%a de
tero
utilizao desta tcnica tem sido questionada por alguns autores em mulheres que planejem gestar
1,38
.
Estudos comparando miomectomia por laparoscopia a miomectomia aberta ou
minilaparotomia
39-44
mostraram que a tcnica laparoscpica foi associada a menor queda nos nveis da
hemoglobina, menor perda de sangue operatrio, melhor recuperao no 15 dia, diminuio de dor
ps-operatria
45
e menos complicaes, porm com maior tempo cirrgico. Complicaes maiores,
gestaes e recorrncia foram comparveis entre os dois grupos. Em ECR cego com tamanho
amostral pequeno comparando miomectomia por minilaparotomia ou laparoscopia, os resultados
favoreceram a tcnica da minilaparotomia, em termos de menor tempo cirrgico, menor perda
sangunea intraoperatria, e nvel de hemoglobina com menor diminuio, e sem diferena nos
resultados da escala analgica visual (EAV) de dor, dias de hospitalizao e leo ps-operatrio
44
. A
minilaparotomia a via preferencial para pacientes que sero submetidas a miomectomia,
principalmente para as que desejam gestar
38
.
A desvantagem da miomectomia o desenvolvimento de novos miomas oriundos de novos
clones de micitos anormais. Aproximadamente 50% das mulheres apresentam novos miomas 5 anos
aps a realizao de miomectomia e 11% a 26% necessitaro de novo procedimento cirrgico maior
aps uma primeira miomectomia, com o nmero de miomas tendo importncia prognstica
1,3,46
.
Uma metanlise
47
avaliou efetividade, segurana, tolerabilidade e custos de
intervenes para reduzir perda de sangue durante a miomectomia e demonstrou reduo
significativa de perda sangunea com misoprostol, vasopressina, bupivacana associada a
epinefrina, cido tranexmico e torniquete pericervical. No houve evidncia de benefcio com
enucleao de mioma por morcelao ou uso de ocitocina. Nenhum dos estudos avaliou
tolerabilidade e custos das diferentes intervenes.
A ablao endometrial isolada ou em combinao com miomectomia histeroscpica pode
diminuir a ocorrncia de sangramento com procedimento minimamente invasivo nas mulheres que
tenham prole completa
1
. Em avaliao da associao de ablao e miomectomia, apenas 8% das
mulheres necessitaram de nova interveno em um seguimento de 6 anos
2
.
Milise, que se refere coagulao laparoscpica de tecido miomatoso
3
, , em mos
habilitadas, uma tcnica de mais fcil execuo do que a miomectomia; entretanto a destruio
tecidual localizada pode aumentar a chance de ocorrncia da formao de aderncias e ruptura
uterina
48
.
A tcnica de embolizao da artria uterina (EAU) baseia-se na hiptese de que o controle
do fluxo sanguneo miometrial pode controlar as manifestaes clnicas
1,49
. Benefcios da EAU foram
encontrados em estudos observacionais, como controle de menorragia, sintomas relacionados a
compresso, dor menstrual e reduo de tamanho uterino
3,49-54
. Em estudos de menor qualidade,
quase-experimentais e de pequeno porte e uma metanlise comparando EAU com histerectomia
ou miomectomia demonstraram menor tempo cirrgico, menor tempo de internao, retorno mais
rpido s atividades de rotina e menos complicaes cirrgicas imediatas
54-56
. No grupo submetido a
histerectomia ou miomectomia, houve melhor controle de sangramento, mais pacientes com melhora
sintomtica e maior taxa de alvio completo dos sintomas
54,55,57
. A morbidade geral para o grupo da
histerectomia foi maior do que para o grupo de EAU (34% $ersus 14,7%, respectivamente); no
entanto, no foram feitas histerectomias vaginais neste estudo, as quais apresentam melhores
resultados em relao s outras tcnicas de histerectomia
58
. Considerando-se a miomectomia, as
complicaes tardias foram leves; na ps-embolizao, ocorreram complicaes graves relacionadas
funo ovariana, com aumento transitrio de FSH e resposta ovariana insuficiente durante a
estimulao para fertilizao
55,56
. Os resultados dos estudos tambm mostraram no seguimento que
as pacientes submetidas embolizao necessitaram de mais procedimentos invasivos adicionais
(repetir EAU ou proceder-se histerectomia) e mais consultas de emergncia e apresentaram
maiores taxas de reinternaes
55
, tendo morte secundria a sepse j sido descrita
59
. Na anlise
econmica, a EAU foi associada com menor uso de recursos na hospitalizao inicial; no entanto, no
seguimento de 1 ano, houve maior uso de estudos de imagem e mais internaes hospitalares.
O EMMY Trial (EMbolization $ersus hysterectoMY), ECR multicntrico comparando EAU e
histerectomia, iniciado em 2005 foi desdobrado em 7 artigos ao longo dos anos
60-66
. Os resultados
obtidos mostraram como vantagens significativas da EAU tempo de hospitalizao menor (2,5 $ersus
5,1 dias)
60
, menos dor durante as primeiras 24 horas e retorno mais precoce as atividades dirias
61
.
Em relao a complicaes maiores e menores, as taxas foram maiores no grupo de EAU do que no
de histerectomia (4,9% $ersus 2,7% e 58% versus 40%, respectivamente). As pacientes de EAU foram
Le
io
%
io
%
a
d
e
&7/
mais frequentemente re-hospitalizadas (11% $ersus 0%). A taxa de falha tcnica foi de 5,3%; a taxa de falha
do procedimento foi de 17,3% e a taxa geral de complicaes, de 28,4% durante o perodo de hospitalizao
e 60,5% dentro de 6 semanas aps a alta hospitalar
67
. Em dois anos aps tratamento, 23,5% das mulheres
submetidas a EAU foram submetidas histerectomia e mais 20% das pacientes necessitaram de outro
tratamento (principalmente suplementao de ferro para anemia). No grupo primariamente submetido a
histerectomia, foram necessrias somente 6 reintervenes (8%). Em relao ao alvio de dor, houve melhora
significativa com a histerectomia em todas as avaliaes com exceo aos 24 meses quando no houve
diferena significativa, mas o grupo histerectomia se apresentava mais satisfeito
65
. Aumento na hemoglobina foi
significativamente melhor no grupo histerectomia
65
. No houve diferena significativa entre os grupos em
relao a aumento de FSH
63
, funcionamento sexual e imagem corporal
62
. Nos estudos do EMMY, no houve
avaliao quanto ao tipo de histerectomia, o que uma grande limitao, pois a grande maioria das
histerectomias foi abdominais (84%). A via vaginal foi a via preferencial em relao abdominal por ter
melhores resultados quanto a dor e tempo de retorno s atividades, entre outros desfechos
35
.
Os estudos que avaliaram a EAU demonstraram como vantagens diminuio do tempo de hospitalizao,
tempo mais curto de procedimento e retorno mais rpido s atividades, resultados estes estatisticamente
significativos
54-56,60,61,65,67
, porm sem relevncia clnica. Resultados com grande relevncia clnica mostraram
aumento de consultas de emergncia, de uso de estudos de imagem, das taxas de reinternaes e das taxas
de reintervenes (tanto cirrgicas quanto medicamentosas) bem como maior incidncia de eventos adversos
tardios graves
55,60,65,66,68
. Em pacientes com infertilidade, a EAU deve ser especialmente evitada, pois aumenta
transitoriamente o FSH e provoca resposta ovariana insuficiente durante a estimulao para fertilizao
56,63
.
Comparativamente com a EAU, as pacientes submetidas ao tratamento cirrgico tiveram maior reduo dos
sintomas, menores taxas de reintervenes tanto cirrgicas quanto medicamentosas e maior taxa de satisfao
em 24 meses
54,56,60,62,64
.
A ocorrncia de riscos de vieses nos estudos, na seleo e no seguimento deve ser considerada, bem
como o fato de no haver uniformidade nas definies dos parmetros clnicos avaliados. Sendo assim, a EAU
um procedimento ainda a ser considerado com cautela
55
. Alguns autores sugerem este procedimento como
experimental, por isso no recomendado neste Protocolo
1
.
8.2 TERAPIA MEDICAMENTOSA
A terapia medicamentosa tem as vantagens de no submeter a paciente aos riscos cirrgicos e permite a
preservao do tero. Algumas pacientes, entretanto, preferem submeter-se diretamente cirurgia pelo fato de
que a suspenso do tratamento medicamentoso associa-se a rpida recorrncia dos sintomas.
AnIogos do GNRH
Os anlogos do GnRH, neuropeptdeos que regulam a funo hipofisria nas mulheres, so
considerados o principal tratamento clnico dos miomas. nicialmente aumentam a liberao de gonadotrofinas,
seguidos por uma do1nre/ulation e dessensibilizao, levando a um estado de hipogonadismo
hipogonadotrfico, mimetizando a menopausa. A maioria das mulheres desenvolve amenorria e apresenta
uma reduo significativa (25% a 80%) do tamanho uterino com o tratamento, com efeito mximo em 12
semanas
2,3,5
.
O benefcio do tratamento com anlogos do GnRH j foi demonstrado para sintomas de compresso,
sangramento uterino exagerado, dor plvica e dismenorria
3,5,28,69,70
. Em um ensaio clnico, por exemplo, alvio
da dismenorria ocorreu em 91% e 26,5% das pacientes tratadas com anlogo do GnRH e placebo,
respectivamente; alvio da dor plvica ocorreu em 72% e 45%, respectivamente
5
. Em ensaio clnico
randomizado, duplo-cego, multicntrico que avaliou uma dose de gosserrelina (10,8mg) ou placebo associado a
sulfato ferroso demonstrou, aps 12 semanas, que o nvel de hemoglobina estava significativamente maior no
grupo gosserrelina do que no placebo (1,17g/dl) e que houve aumento significativo de mais de 2g/dl na
hemoglobina. Ocorreu diminuio no significativa no volume uterino das pacientes que usaram gosserrelina e
aumento no grupo placebo. Hemorragia uterina ocorreu com menor frequncia no grupo tratado (9,3% $ersus
28,6%). Um ou mais efeitos adversos foram relatados em 89% das pacientes no grupo tratamento. Houve maior
diminuio da densidade mineral ssea (DMO) no grupo gosserrelina em relao ao grupo placebo
71
.
Em um ensaio clnico randomizado
72
, a gosserrelina com e sem a coadministrao de ferro foi comparada
com ferro isoladamente em pacientes pr-menopusicas com anemia secundria a sangramento por miomas. A
&7&
Leio%io%a de
tero
terapia com gosserrelina melhorou parmetros hematolgicos, diminuiu significativamente o tamanho
do tero (37-40%) e dos miomas (44%-47%) e diminuiu o sangramento transoperatrio.
A suspenso do tratamento leva recorrncia ao estado pr-tratamento
2,73
. Outra limitao
desta conduta o desenvolvimento de sintomas intensos de hipoestrogenismo que se
acompanha
2,3,28
. O desenvolvimento de osteoporose, entretanto, reversvel com a suspenso do
tratamento, conforme demonstrado em um estudo em que a densitometria ssea das pacientes
retornou ao estado pr- tratamento em 6 a 9 meses
74
. Por estes motivos, a terapia isolada com
anlogos do GnRH utilizada para preparar a paciente para cirurgia
73
.
O uso pr-operatrio de anlogos de GnRH diminui o tamanho uterino, aumenta os nveis do
hematcrito
75
e da hemoglobina pr-operatrios, reduz o sangramento transoperatrio e a
durao da cirurgia e propicia uma maior taxa de converso para cirurgia transvaginal, quando
utilizado por 2 ou 3 meses antes do procedimento
1,28,73,76-78
. Tal tratamento, entretanto, se associa
com aumento de efeitos adversos e, em tumores grandes, pode dificultar a cirurgia
79
. Na meta-
anlise de Lethaby e colaboradores
73
, a razo de chances de ocorrncia de fogachos foi de 6,5 (C
95% 4,6-9,2), de vaginites
4,0 (C 95% 2,1-7,6) e de alterao do tamanho das mamas de 7,7 (C95% 2,4-24,9).
Na avaliao de uso de anlogos do GnRH previamente a miomectomia foram encontrados
estudos abertos e com tamanho amostral pequeno. Estudo
79
comparando pacientes submetidas
diretamente a miomectomia com grupo que recebeu 2 doses de anlogo do GnRH demonstrou
diminuio de volume uterino (473 88cm3 de volume inicial no grupo leuprorrelina para 396
79cm3, enquanto que no grupo que foi direto para miomectomia o volume era de 458 92cm3)
menor perda sangunea (171,8 70,9ml $ersus 232,1 68,1ml), taxas maiores de hemoglobina (12,2
1,1gm/dl $ersus 11,4
1,3gm/dl) e menor tempo cirrgico (98,5 26,1 minutos $ersus 113,3 35,1 minutos). Estas
diferenas foram estatisticamente significativas, porm no tm relevncia clnica. Perda sangunea
mdia intraoperatria foi de 265 181ml no grupo da triptorrelina e de 296 204ml nas paciente
submetidas a cirurgia imediata (-31ml). No houve diferena significativa na perda sangunea de
acordo com volume uterino, nmero de miomas removidos ou tamanho total das incises miometriais.
O nmero de miomas removidos, o nmero de incises endometriais, o comprimento total das
incises e a dificuldade na realizao do procedimento no foram diferentes de maneira significativa
entre os grupos
69
, mesmo com estudo aberto demonstrando dificuldade de identificao dos planos de
clivagem aps uso de anlogo do GnRH
80
.
Um ECR duplo cego, de tamanho amostral pequeno, comparando leuprorrelina (3,75mg) ou
placebo (injeo salina) mensal 3 meses que antecederam o procedimento cirrgico,, demonstrou que
o uso de anlogo de GnRh pr-operatrio no diminuiu a formao de aderncias em relao ao
placebo (0,4cm
2
$ersus 0,4cm
2
), o nmero de miomas extrados (1,2 $ersus 1,4), o tamanho mdio
da inciso (17,5cm $ersus 22,1cm), o nmero de incises uterinas (4,8 $ersus 5,1) ou a rea de
aderncias em cirurgia de second4loo2 (10,7cm
2
$ersus 9,2cm
2
)
81
. Estas evidncias no justificam o
uso de anlogos de GnRH previamente miomectomia.
Em pacientes com miomatose uterina sintomtica com indicao de histerectomia, o uso de
triptorrelina (11,25mg) trs meses antes da cirurgia aumentou a hemoglobina e reduziu o tamanho
uterino quando comparado com no tratamento
82
.
Quando comparadas gosserrelina e leuprorrelina para tratamento pr-histerectomia no houve
diferena entre os dois grupos em relao ao nvel de hemoglobina pr-cirrgico, perda sangunea
cirrgica e tempo cirrgico
83
.
Um ECR duplo-cego multicntrico comparou gosserrelina (dose nica de 10,8mg) associada a
ferro (325mg trs vezes ao dia) com placebo (em dose nica) associado a ferro (325mg trs vezes ao
dia). Aps 12 semanas de tratamento, o nvel de hemoglobina estava significativamente mais elevado
no grupo da gosserrelina do que no do placebo. Hemorragia uterina oorreu com menor freqncia
no grupo tratado. Houve reduo da densidade ssea no grupo da gosserrelina em relao ao grupo
placebo. No grupo da gosserrelina, 89% das pacientes tiveram algum efeito adverso
71
.
A fragilidade metodolgica dos estudos e a possibilidade de vieses (intervalos de confiana
alargados) e com significncia clnica discutvel no corroboram o uso de anlogos de GnRH como
tratamento prvio histerectomia.
Uma anlise de custo-efetividade realizada por um grupo neozelands colaborador do Centro
Le
io
%
io
%
a
d
e
&72
Cochrane
84
no encontrou benefcio da terapia pr-operatria com anlogos do GnRH. O custo adicional
para uma histerectomia foi de 1.190,00 dlares neozelandeses, sendo o custo para prevenir um
procedimento abdominal de 4.577,00 dlares neozelandeses; o custo para prevenir uma inciso vertical, de
4.651,00, dlares neozelandeses. Na anlise de "interesse em pagar (1illin/ness to pa.), os custos
suplantaram os benefcios na avaliao das mulheres.
A eficcia da nafarrelina no difere da dos demais anlogos, podendo ser considerada um medicamento
"me-too. Sua via de administrao e esquema posolgico dificulta a adeso ao tratamento, necessitando de
duas aplicaes dirias, razes pelas quais ela no se inclui entre os frmacos deste Protocolo.
AnIogos do GNRH associado a add-back therapy
Os efeitos adversos associados terapia em longo prazo com anlogos podem ser minimizados pela
administrao concomitante (add4!ac2 therap.) de estrognios, progestognios, associao de estrognios e
progestognios, tibolona e raloxifeno aps a fase inicial de do1nre/ulation. Terapia hormonal com baixas
doses de estrognios mantm a amenorreia e a reduo uterina e previne os efeitos adversos de
hipoestrogenismo (sintomas vasomotores e osteoporose, por exemplo)
2,3
.
O uso associado de progestognios aos anlogos do GnRH no diminui o efeito benfico, permanecendo
a reduo de sangramento e a diminuio de incidncia de anemia (9% no grupo com add!ac2 e 62% de
mulheres com hemoglobina menor que 12g/dl no grupo placebo) e de sintomas vasomotores ou fogachos.
Porm no houve evidncia que a adio de progestognio reduza a perda ssea ou previne o retorno do
aumento de volume uterino aps o tratamento ter cessado
75
.
Estudos que compararam anlogos do GnRH com e sem o uso de progestognio ou associao de
progestognio-estrognio demonstram eficcia clnica similar e com menor incidncia de efeitos adversos 4
menos efeitos vasomotores, menos fogachos e menos comprometimento sseo (diminuio de massa ssea
densitometria)
28,85-89
.
Os estudos que compararam tratamento com GnRH associado a tibolona
75,90-93
mostraram manuteno
da melhora dos sintomas relacionados a miomatose, com diminuio de volume uterino e dos miomas
associado diminuio de sintomas de menopausa e de melhora de qualidade de vida. A grande maioria
destes estudos possui delineamento sujeito a vieses por serem estudos abertos e com nmero pequeno de
pacientes avaliados.
Em resumo, a add4!ac2 therap. recomenda o uso de estrognios ou sua combinao com progestognio.
DanazoI
um derivado da 19-nortestosterona com efeitos tipo progestognicos. Seu mecanismo de ao inclui
inibio da secreo pituitria de gonadotrofina e inibio direta das enzimas ovarianas responsveis pela
produo de estrgenos. Por produzir amenorreia, previne o desenvolvimento da menorragia, embora no
exera efeito sobre o tamanho uterino. Em estudos no randomizados, demonstrou ser capaz de reduzir o
tamanho uterino, porm esta reduo menor do que a encontrada com anlogos do GnRh
3,94
. Metanlise
95
no incluiu nenhum estudo com o danazol, por no preencherem os critrios de incluso. Como no h
evidncia de benefcio do danazol em ensaios clnicos randomizados no se pode indicar seu uso no
tratamento de leiomiomas.
Gestrinona
um agente antiprogestognico e antiestrognico. Demonstrou, em estudos no controlados "estudos
de antes e depois , causar uma diminuio do tamanho do tero de 73%. Tambm induz amenorreia em 73%
a
86% das mulheres, alivia a dor plvica em 76% a 98% e aumenta a hemoglobina em aproximadamente 1g/dl
96
.
A vantagem deste medicamento a manuteno do efeito mesmo 12 meses aps descontinuao do
tratamento
2,96
. Uma das principais desvantagens que a maioria das mulheres apresenta efeitos adversos
andrognicos, como acne, hirsutismo e ganho de peso
5
.
A falta de estudos controlados e o perfil de efeitos adversos limitam sua indicao
3,28
, no sendo
recomendado seu uso neste Protocolo.
ModuIadores seIetivos dos receptores estrognicos - tamoxifeno e raIoxifeno
O tamoxifeno demonstrou potencial benefcio em estudos pr-clnicos
97
. Um pequeno ensaio clnico
piloto
98
, em que 10 pacientes foram randomizadas para tratamento com tamoxifeno e 10 para placebo,
demonstrou
&75
Leio%io%a de
tero
diminuir sangramento e dor plvica. Os efeitos adversos apresentados foram, entretanto,
significativos. H na literatura, tambm, vrios relatos de casos de crescimento e desenvolvimento
dos miomas
99
. Todos estes fatores associados no permitem sua utilizao para esta finalidade.
Palomba e colaboradores
100
realizaram ECR duplo-cego controlado contra placebo, avaliando
o uso de raloxifeno em pacientes ps-menopusicas com leiomioma. Observou-se reduo
significativa do tamanho do tero e dos miomas e aumento da relao tamanho do tero-
tamanho do mioma. Em outro estudo
101
, o mesmo grupo administrou a mulheres pr-
menopusicas com mioma uterino leuprorrelina associado a raloxifeno ou a placebo. Foram
avaliados, como desfechos primrios, a densitometria ssea um desfecho intermedirio para
avaliao de osteoporose, que um dos efeitos adversos mais limitantes do uso de anlogos do
GnRH e a efetividade desta associao em relao a modificaes no volume uterino, no volume
dos miomas e na melhora de sintomas
102
. O raloxifeno demonstrou ser capaz de prevenir a perda de
massa ssea, sem prejudicar a eficcia teraputica dos anlogos do GnRH. Aps 6 ciclos, ocorreu
diminuio significativa do tamanho uterino, do volume dos miomas e dos sintomas em ambos os
grupos em relao linha de base. Na comparao entre os grupos, no houve diferena
significativa nestes desfechos, exceto na reduo de volume de miomas, que foi significativamente
maior no grupo da leuprorrelina associado ao raloxifeno
102
.
Quando o raloxifeno em doses mais altas (180mg, por 3 meses) foi comparado a ausncia de
tratamento, em estudo com poucos pacientes, observou-se diminuio o volume uterino em -22,2%,
porm, quando comparado com a linha de base, no houve diferena significativa (-9,1%)
103
.
Raloxifeno
180mg comparado a doses menores (60mg) e a placebo no mostrou diferenas significativas nos
volumes uterino e dos miomas entre os trs grupos e dentro de cada grupo de tratamento. Tambm
no foram mostradas diferenas no tempo e intensidade do sangramento uterino entre os trs grupos
e dentro do mesmo grupo de tratamento. O raloxifeno no demonstrou efeito significativo nos
desfechos avaliados
104
.
Metanlise destes estudos
102-104
conclui que as evidncias so insuficientes para determinar
que os moduladores seletivos dos receptores estrognicos (tamoxifeno e raloxifeno) reduzem o
tamanho dos miomas ou melhoram desfechos clnicos em vista da baixa qualidade dos estudos e do
pequeno tamanho amostral utilizado. A segurana destes medicamentos tambm incerta por no
haver dados sobre reaes adversas
105
.
Um ensaio clnico randomizado
106
avaliou a reduo de volume em miomas em grupo que
fazia uso de gosserrelina (3,6mg subcutneo mensal) ou raloxifeno (60mg/dia via oral com
manuteno do tratamento por 3 meses antes da cirurgia). Houve diminuio significativa do volume
dos miomas aps tratamento, sem diferena significativa entre os tratamentos. Este estudo teve
tamanho amostral pequeno e foi aberto, o que diminui a validade de seus resultados.
Nos casos em que h necessidade de tratamento da perda da massa ssea, este deve ser feito
de acordo com o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas de Osteoporose, do Ministrio da Sade.
Anticoncepcionais hormonais e progestognios
nexiste evidncia de benefcio de anticoncepcionais hormonais ou de progestognios no
tratamento medicamentoso de pacientes com miomatose
5,87,107
. O benefcio se restringe a atrofia
endometrial pela terapia hormonal com reduo do sangramento.
Antiprogestognios
A mifepristona um esteride sinttico com atividade antiprogestognica que reduz o tamanho
uterino e os sintomas de miomatose, porm propicia o desenvolvimento de hiperplasia endometrial
108
.
Um estudo no controlado demonstrou uma reduo no tamanho uterino de 49% em 12 semanas
109
.
Em outro ensaio clnico aberto
110
, foram avaliadas duas doses de mifepristona 5mg $s 10 mg por
um perodo de 6 meses. A reduo mdia de volume uterino foi, respectivamente, de 48% e 49% nos
dois grupos (diferena no significativa); igualmente semelhante foi a reduo de sintomas
relacionados aos miomas, tambm em estudo de 3 meses
111
.
Em 3 ERCs
30,112,114
, com tamanho amostral pequeno, comparando o uso do mifepristona com
placebo, 2 deles aberto e em um deles seguindo-se cirurgia, ocorreu reduo do volume total dos
miomas no grupo da mifepristona, sem reduo significativa da mdia total de volume uterino e
reduo
Le
io
%
io
%
a
d
e
&76
de nmero de dias de sangramento e com aumento dos nveis da hemoglobina
113
. Um ECR duplo-cego,
avaliando somente tratamento clnico e com baixa dose de mifepristona (10mg), mostrou diminuio
significativa da perda sangunea menstrual, diminuio de dismenorria e reduo de volume uterino no
grupo da mifepristona, e melhora de qualidade de vida
114
em relao ao placebo. No final do terceiro ms,
63,1% das pacientes que usaram mifepristona apresentaram hiperplasia endometrial sem atipias
112
, em outro
estudo em 6 meses 13,69% e em 12 meses 4,08%
115
.
Os resultados destes estudos no tm impacto clnico: so estudos de curto seguimento e com pequeno
tamanho amostral, no apresentando resultados que justifiquem a indicao de mifepristona em pacientes com
leiomiomatose uterina sintomtica. So necessrios estudos adequados com seguimento em longo prazo para
avaliar recorrncia sintomtica e dos miomas, bem como o risco de hiperplasia endometrial.
8.3 FRMACOS E ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
GoserreIina: 3,6mg, por via subcutnea, injetados no abdmen, mensalmente, ou 10,8mg por esta
mesma via, trimestralmente.
LeuprorreIina depot: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25mg por esta mesma via,
trimestralmente.
TriptorreIina: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente durante 3 meses, ou 11,25mg por
esta mesma via, trimestralmente.
Acetato de medroxiprogesterona: comprimidos de 2,5 mg a 10 mg por dia, por via oral, durante o
uso do anlogo.
Estrognios conjugados: comprimidos de 0,3 mg, 1 a 2 cpsulas ao dia, por via oral, durante o uso
do anlogo.
O tratamento com anlogo do GnRH isoladamente no deve ultrapassar 6 meses, pelo risco de
desenvolvimento de osteoporose; seu uso em associao com add4!ac2 therap. pode ser mais prolongado,
por perodo de at 1 ano. Pacientes com contraindicao ao tratamento cirrgico curativo sob tratamento clnico
para leiomiomatose devem ser reavaliadas a cada 6 meses. Se houver solicitao de uso de anlogos por mais
de 1 ano, devem ser avaliadas em servio especializado. Normalmente, com a chegada da menopausa, h
uma queda natural dos hormnios, no havendo mais necessidade de tratamento.
8.5 BENEFCIOS ESPERADOS DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Reduzir hemorragia uterina
Prevenir ou corrigir anemia de deficincia de ferro
Reduzir sintomas de compresso
Reduzir a dor plvica
nduzir um estado de fertilidade com efeitos adversos mnimos
9 MONITORIZAO
A monitorizao do tratamento medicamentoso deve ser realizada pela avaliao clnica peridica, alm
de ultrassonografia e hemograma a cada 3 meses.
Para pacientes que estiverem fazendo uso de terapia prolongada (1 ano) com anlogo do GnRH
associada a terapia de add !ac2, densitometria ssea deve ser realizada ao final do tratamento.
As pacientes com suspeita de leiomioma do tero devero ser encaminhadas para servio de
Ginecologia. Devem ser observados os critrios de incluso e excluso, a durao e a monitorizao do
tratamento, bem como para a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a adequao do uso
dos medicamentos.
11 TERMO DE RESPONSABILIDADE E ESCLARECIMENTO - TER
obrigatria a informao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se
&77
Leio%io%a de
tero
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Spi
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20
02;
10
0(5
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a
d
e
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Le
io
%
io
%
a
d
e
randomized, double
blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(5):1217-23.
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&:&
Leio%io%a de
tero
GosserreIina, LeuprorreIina, TriptorreIina
Eu,
(nome da paciente),
declaro ter sido informada claramente sobre os benefcios, riscos, contra-indicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de gosserreIina, IeuprorreIina e triptorreIina indicados para o
tratamento do Ieiomioma de tero.
Os termos mdicos foram explicados e todas as minhas dvidas foram resolvidas pelo mdico
Assim declaro que:
Fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes
melhorias:
diminuio da dor; e
reduo dos ndulos endometriticos.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
colaterais e riscos do uso do medicamento:
contraindicado para gestantes ou para mulheres planejando engravidar;
contraindicado para mulheres amamentando;
efeitos adversos da gosserrelina - freqentes: calores, distrbios menstruais; menos
freqentes: viso borrada, diminuio da libido, cansao, dor de cabea, nuseas, vmitos,
dificuldade para dormir, ganho de peso, vaginite; raros: angina ou infarto do miocrdio,
tromboflebites;
efeitos adversos da leuprorrelina - freqentes: calores, diarria, distrbios menstruais; menos
freqentes: arritmias cardacas, palpitaes; raros: boca seca, sede, alteraes do apetite,
ansiedade, nuseas, vmitos, desordens de personalidade, desordens da memria,
diminuio da libido, ganho de peso, dificuldades para dormir, delrios, dor no corpo, perda de
cabelo e distrbios oftalmolgicos;
efeitos adversos da triptorrelina - freqentes: calores, dores nos ossos, impotncia, dor no
local da injeo, hipertenso, dores de cabea; menos freqentes: dores nas pernas, fadiga,
vmitos, insnia; raros: tonturas, diarria, reteno urinria, infeco do trato urinrio, anemia,
prurido;
o risco de ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-
me a devolv-lo(s) caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
tambm que continuarei ser assistida, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
o gosserrelina
o leuprorrelina
o triptorrelina
Le
io
%
io
%
a
d
e
&:2
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada
&:5
Leio%io%a de
tero
&:6
Le
io
%
io
%
a
d
e
Leiomioma de tero
A paciente deve preencher todos os critrios abaixo:
diagnstico de mioma por exame de imagem
(preferencialmente ultrassonografia), exceto se a
imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia
realizada por qualquer razo
dor ou hemorragia como manifestao clnica
idade reprodutiva e
contraindicao para procedimento cirrgico
curativo
Iniciar com um dos
anIogos do GnRH:
goserreIina
IeuprorreIina
triptorreIina
osteoporose estabelecida ou alto risco para seu
desenvolvimento (definidas conforme o protocolo
especfico de osteoporose, do Ministrio da
Sade); ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos
medicamentos.
No
Sintomas de
hipoestrogenismo
limitantes?
Sim
Doses e esquema de administrao
GoserreIina: 3,6mg, SC, no abdmen,
mensalmente, ou 10,8mg, SC, trimestralmente
LeuprorreIina depot: 3,75mg, M, mensalmente,
ou 11,25mg, M, trimestralmente
TriptorreIina: 3,75mg, M, mensalmente, ou
11,25mg, M, trimestralmente
mximo de 6 meses isoladamente ou 12 meses
associado a Add Back Therapy
Manter
tratamento por
at 6 meses
Reconsiderar indicao cirrgica.
Considerar associao de Add Back
Therapy.
Add Back Therapy Estrognios conjugados: 0,3 a
0,6 mg ao dia, por via oral, durante o uso dos
anlogos
Acetato de medroxiprogesterona: 2,5 a 10 mg ao
dia, por via oral, durante o uso dos anlogos
&:7
Paciente com diagnstico de mioma uterino
Recomenda-se que estas pacientes sejam
encaminhadas para servio especializado
de ginecologia.
Leio%io%a de
tero
FIuxograma de Dispensao de GosserreIina,
LeuprorreIina e TriptorreIina
Leiomioma de tero
GosserreIina, LeuprorreIina, TriptorreIina
Leiomioma de tero
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: D25.0, D25.1, D25.2
Exames:
exame de imagem (preferencialmente
ultrassonografia); ou
laparoscopia
Dose:
GosserreIina: 3,6 mg a cada ms ou
LeuprorreIina/TriptorreIina: 3,75 mg
a cada ms ou 11,25 mg a cada 3
meses, por via M
Orientar o
paciente.
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No deferido?
Sim
ultrassonografia. Periodicidade: a cada
3 meses.
hemograma. Periodicidade: a cada
3 meses.
Obs. Pacientes em uso de terapia
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
prolongada (1 ano) com terapia add !ac2
devem realizar densitometria ssea ao final
do tratamento
Entrevista
monitorizao
Sim
No
parecer do mdico
assistente.
Disp
ensa
FIuxograma de Dispensao
Le
io
%
io
%
a
d
e
r.
&::
Leiomioma de tero
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a localizao do leiomioma?
o ntramural
o Submucoso
o Subseroso
o Cervical
2.2 Tem filhos?
o no
o simgQuantos?
2.3 Em relao ao uso de anticoncepcional oral:
Faz uso?
o no
o sim g Desde que idade? Por quanto tempo?
J fez uso em algum momento?
o no
o sim g Por quanto tempo?
2.4 Em relao ao tabagismo:
fumante?
o no
J fumou?
o no
2.5 Como o hbito alimentar?
o Consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas
o Consumo de vegetais verdes
&:;
Leio%io%a de
tero
2.6 obesa?
o no
o sim
2.7 Qual a cor ou raa?
o Branca
o Preta
o Amarela
o Parda
o ndgena
2.8 Tem histria familiar de leiomioma?
o no
o sim g Qual o grau de parentesco?
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
Exames nicial 3
o
ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
3.1 Apresentou alteraes significativas nos exames laboratoriais?
no g Dispensar
3.2 Foi realizada ultrassonografia (a cada 3 meses)?
sim g Dispensar
&:>
Le
io
%
io
%
a
d
e
no g Dispensar
no g Dispensar
TabeIa De RegisTRo De evenTos aDveRsos
Data da
Entrevista
Principais reaes adversas j reIatadas
GosserreIina: calores, distrbios menstruais, viso borrada, diminuio da libido, fadiga, cefaleia, nuseas,
vmitos, insnia, ganho de peso, vaginite, dor no peito, dor nas pernas
LeuprorreIina: calores, diarreia, distrbios menstruais, arritmias cardacas, palpitaes, boca seca, sede,
alteraes do apetite, ansiedade, nuseas, vmitos, desordens de personalidade, desordens da memria,
diminuio da libido, ganho de peso, insnia, delrios, mialgias, alopecia, distrbios oftalmolgicos
TriptorreIina: calores, dores nos ossos, impotncia, dor no local da injeo, hipertenso, cefaleia, dores nas
pernas, fadiga, vmitos, insnia, tonturas, diarreia, reteno urinria, infeco do trato urinrio, anemia, prurido
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever).
&;.
Leio%io%a de
tero
TabeIa De RegisTRo Da DisPensao
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
*A dispensao dos anlogos de GnRH pode ser feita a cada 3 meses (para as apresentaes
trimestrais dos medicamentos).
&;/
Le
io
%
io
%
a
d
e
GosserreIina, LeuprorreIina e TriptorreIina
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE Ieiomioma De TeRo.
1 DOENA
Leiomiomas de tero so tumores benignos.
Normalmente no h sintomas, entretanto algumas mulheres apresentam tempo prolongado
da menstruao e maior volume de sangramento, alm de dor e at impossibilidade de engravidar.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a dor, diminui os sangramentos, reduz ou proporciona s mulheres a
chance de engravidar.
Guarde o medicamento em locais com temperatura inferior a 25C.
O medicamento dever ser administrado por injeo subcutnea ou intramuscular.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento que voc est
recebendo com o mdico ou profissional de enfermagem, bem como sua forma de preparo.
No prepare ou aplique o medicamento at que esteja bem treinada.
Procure orientao com o farmacutico sobre como descartar de forma adequada as seringas e
agulhas aps o uso.
reaes desagradveis, tais como dor ou inchao no local de aplicao da injeo, ondas de calor,
dores nos ossos, alergias na pele, dor de cabea, nuseas, vmitos, perda de cabelo.
Este medicamento pode ser usado 1 vez por ms ou a cada 3 meses.
Verifique a apresentao recebida para no correr o risco de aplicar o medicamento em intervalos
diferentes do recomendado. Em caso de dvidas, procure orientao com o profissional de sade
(mdico, enfermeiro ou farmacutico do SUS).
8 REALIZAO DOS EXAMES DE LABORATRIO
A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre a ao do medicamento no seu
organismo.
Em alguns casos, pode ser necessrio suspend-lo.
&;&
Leio%io%a de
tero
- Exames: hemograma e ultrassonografia a cada 3 meses
10 EM CASO DE DVIDA
11 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto,
Le
io
%
io
%
a
d
e
&;2
&;5
O)teoA4ne)e
I%1erFeita
O)teoA4ne)e I%1erFeita
Portaria SASBMS nD :/5C de /: de de3e%<ro de &./.
Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed at 05 de agosto de 2010, sem limites de
lngua. Na base Medline/Pubmed, a busca foi realizada com os unitermos "Hsteo/enesis
Imper"ecta[(esh]
A*D "therap.[6u!headin/], limitada a ensaios clnicos randomizados, metanlises e revises sistemticas,
o que resultou em 18 artigos. Nove preencheram o delineamento acima definido. O dcimo artigo utilizado
foi uma reviso sistemtica, tambm encontrada na base da Biblioteca Cochrane. Os demais avaliavam
questes ortopdicas ou no apresentavam delineamento adequado (ensaios no controlados, abertos ou
com anlise retrospectiva).
No Embase, a busca foi realizada com os unitermos 'Hsteo/enesis imper"ectGe3p' A*D 'Therap.Ge3p',
limitada a estudos em humanos, sob os tpicos [cochrane re$ie1]/lim HR [controlled clinical trial]/lim HR
[meta anal.sis]/lim HR [randomized controlled trial]/lim HR [s.stematic re$ie1]/lim), o que resultou em 28
artigos. Seis preencheram delineamento adequado, sendo que 5 deles tambm foram encontrados nas
outras bases de busca citadas. Os artigos excludos avaliavam questes ortopdicas, terapias experimentais
com clulas- tronco, desfechos qualitativos ou no apresentavam delineamento adequado.
Na base Cochrane, a busca foi realizada com a expresso Hsteo/enesis Imper"ecta localizada em
uma reviso sistemtica, sendo includa neste protocolo.
Tambm foram acrescidos outros artigos no indexados de interesse e consultados o ,pToDate verso
18.2 (ww w .uptodateonline.com) e livros-textos especializados.
2 INTRODUO
A definio clssica de osteognese imperfeita (O) ser doena caracterizada por fragilidade ssea
causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colgeno tipo 1, sintetizado por osteoblastos
1,2
. A
incidncia estimada de O nos Estados Unidos da Amrica de 1 caso para cada 20.000 a 25.000 nascidos
vivos
2
, mas no Brasil esta informao no conhecida. O corresponde a um grupo de alteraes
hereditrias, na sua maioria, autossmicas dominantes, causadas por inmeras mutaes em um dos dois
genes que codificam as cadeias alfa - COL1A1 e COL1A2 - do colgeno tipo 1
1,2
. Em cerca de 80%-
90% de seus portadores, mutaes em um destes genes podem ser identificadas
3
.
A presena de protena estrutural anormal determina a fragilidade ssea. Nesta doena, h fraturas
aos mnimos traumas e deformidades sseas. A gravidade dos achados bastante varivel, desde formas
letais de fraturas intrauterinas at fraturas que s ocorrero na adolescncia e na vida adulta
1,2
. Alguns
pacientes tm comprometimento da estatura, bem como dentinognese imperfeita, escleras azuis e
frouxido ligamentar, pois o colgeno tipo 1 tambm est presente nos dentes, na pele, nos tendes e na
esclera. De acordo com a apresentao clnica, foi proposta por Sillence e colaboradores, em 1979, a
classificao dos tipos a V
4
, at hoje a mais aceita. Recentemente foram includos os tipos V, V, V e V
(Tabela 1)
2,5
e, embora neles o
defeito no esteja no gene do colgeno, tambm se caracterizam por fragilidade ssea.
ConsuItores: Regina Helena Elnecave, Cristiane Kopacek, Brbara Corra Krug e
&;6
TabeIa 1 - CIassificao da Osteognese Imperfeita
Tipo
Expresso
CInica
Aspectos CInicos Tpicos
Leve Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes dentrias
Letal
Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer, deformidades
graves
Ossos achatados e hipodensos, esclera escura
Grave Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera acinzentada,
D
V Moderada Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca ou cinza, D
V Moderada
Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem D, deslocamento da cabea
do rdio, membrana interssea mineralizada, calo sseo hiperplsico
V
Moderada a
grave
Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem D, excesso de osteoide
e lamelas sseas como escamas de peixe
V Moderada Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes
normais
V Grave/Letal
Baixa estatura grave, fragilidade ssea extrema, muito semelhante aos tipos e
, mas com causa gentica diversa
D: dentinognese imperfeita
SADE (CID-10)
Q78.0 Osteognese imperfeita
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de O deve ser considerado em qualquer criana com fraturas de repetio aos mnimos
traumas
1,2,6
. Histria familiar, exame clnico e achados radiolgicos so importantes para a confirmao
diagnstica.
Outras doenas com fragilidades sseas, hereditrias ou no, devem ser consideradas no diagnstico
diferencial da O, especialmente osteoporose idioptica juvenil
6
. A doena causa dor lombar e nas
extremidades, deformidades pelas fraturas de coluna, acomete crianas maiores, em mdia as com mais de 7
anos, e tende a melhorar aps a puberdade. Outra situao de difcil diferenciao das formas leves de O pode
ser a ocorrncia de maus-tratos, razo pela qual uma criteriosa avaliao clnica, radiolgica e social
fundamental
2
.
O diagnstico de O predominantemente clnico e baseia-se nos sinais e aspectos clnicos descritos
na Tabela 1. Baixa estatura, escoliose, deformidade basilar do crnio, esclera azul, de"icit auditivo, dentes
opalescentes ou de rpido desgaste (dentinognese imperfeita) e aumento da frouxido ligamentar tambm
sugerem o diagnstico
6
.
4.2 EXAMES DE IMAGEM
So auxiliares no diagnstico:
radiografia simples dos ossos longos nas incidncias anteroposteriores (AP) e perfil para evidenciar
fraturas, calos sseos ou deformidades;
radiografia panormica da coluna em AP e perfil para evidenciar fraturas, calos sseos ou
deformidades
(escoliose);
radiografia simples do crnio em perfil para demonstrar a presena de ossos wormianos.
&;7
4.
3
DIAGNSTICO LABORATORIAL
A avaliao do metabolismo do clcio (dosagens de clcio, fsforo, fosfatase alcalina e PTH) til para
afastar hipocalcemia ou hiperparatireoidismo pr-existentes.
O)teoA4ne)e
I%1erFeita
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de O que
preencherem os seguintes critrios para a respectiva terapia medicamentosa.
AIendronato:
Para os pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos ou V;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica; e
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH)
Pamidronato:
Para a indicao de pamidronato em pacientes com menos de 18 anos, os critrios so os
seguintes:
portadores de fentipos moderados a graves, tipos ou V
2
, ou de fentipo tipo com dor
crnica;
mais de 3 fraturas/ano, sem trauma significativo nos ltimos 2 anos, fraturas de vrtebras ou
com deformidades dos membros com necessidade cirrgica
2
; e
radiografia simples de crnio, coluna e ossos longos, evidenciando fraturas ou escoliose ou
ossos wormianos.
Nos pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos ou V;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica;
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH); e
laudo mdico ou exames demonstrando intolerncia ao bisfosfonado oral (dispepsia, refluxo
gastroesofgico, hrnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo aps uso do
medicamento.
Sero excludos deste protocolo de tratamento crianas ou adolescentes portadores de
outras doenas sseas ou vtimas de maus-tratos; pacientes com formas leves da doena, que no
preencham os critrios anteriores (tanto crianas quanto adultos); e pacientes com hipersensibilidade
ou intolerncia aos medicamentos preconizados neste protocolo.
7 TRATAMENTO
7.1 TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO
Os objetivos do tratamento para pacientes com O so reduo do nmero de fraturas,
preveno de deformidades de membros e escoliose, diminuio da dor crnica e melhora da
mobilidade e da capacidade funcional
2
. Por isso, o tratamento deve ser realizado principalmente em
centros de atendimento ortopdico e fisioterpico especializados.
7.2 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
O uso dos bisfosfonados baseou-se na experincia desta classe de medicamentos em
adultos com osteoporose para diminuio do risco de fraturas associado. O pamidronato, de uso
intravenoso (V), foi o frmaco pioneiro e ainda o mais utilizado em pacientes peditricos, uma vez
que as crianas menores tm dificuldade de deglutir as formas orais, frequentemente associadas
a refluxo gastroesofgico, esofagite e dispepsia. Pamidronato um frmaco pertencente ao grupo
dos bisfosfonados de segunda gerao, com estrutura qumica bsica dos pirofosfatos, nico inibidor
natural da reabsoro ssea. Seu uso, sob diferentes regimes de administrao, fundamentou-se em
estudos no controlados em formas moderadas a graves da O
2,7,8-12
. Os escassos ensaios clnicos
randomizados
13,14
tm demonstrado benefcio do pamidronato em aumentar a densidade mineral
ssea (DMO), nem sempre associada reduo do nmero de fraturas
7,15-18
.
&;:
O
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A
4
n
e)
e
Os estudos que compararam pamidronato intravenoso (V) a alendronato por via oral (VO) no
demonstraram superioridade de um frmaco em relao ao outro. Houve apenas uma tendncia, no
significativa, de diminuio das fraturas em ambos os grupos
15,16
. Estes estudos avaliaram o uso de
alendronato em crianas j a partir de 3 anos, com baixa incidncia de efeitos adversos. Entretanto,
foram realizados com pequeno nmero de pacientes (apenas 6 em cada grupo) e parecem ser publicaes
complementares. Portanto, uma vez que no se encontraram mais estudos com alendronato em crianas e
adolescentes com O, conclui-se que faltam dados sobre eficcia e segurana a longo prazo para
recomend-lo. Outro estudo, em adultos, tambm falhou em demonstrar diminuio da taxa de fraturas, e o
grupo do alendronato apresentou mais efeitos adversos leves do trato gastrointestinal superior em relao
ao grupo placebo
17
. O nico achado positivo neste ltimo estudo foi o aumento da DMO, tambm
evidenciado em trabalhos anteriores.
Outros bisfosfonados de segunda e terceira geraes tambm tm sido avaliados no tratamento da O.
Risedronato, bisfosfonado VO de terceira gerao, em estudo randomizado, controlado com placebo
18
, falhou
em demonstrar melhora da taxa de fraturas e de dor ssea, com algum ganho de DMO em pacientes com
forma leve da doena. Olpandronato, tambm um bisfosfonado oral, em um nico estudo
19
apenas e com
pequeno nmero de pacientes, registrou menor ndice de fraturas e melhora da DMO em relao ao grupo
placebo, mas falhou em demonstrar melhora funcional. Todavia, nesse estudo, havia um nmero expressivo
de pacientes com formas leves e os grupos eram heterogneos, dificultando sua validade externa.
Neridronato, uma forma V de bisfosfonado, igualmente num estudo nico
20
, com delineamento no cego,
evidenciou melhora da DMO e diminuio das fraturas totais ao final de 1 ano contra placebo, mas no houve
diferena entre os grupos para fraturas vertebrais. nexistem estudos que indiquem superioridade destes
ltimos dois frmacos em relao a outros bisfosfonados.
Embora na grande maioria dos trabalhos analisados houvesse melhora da DMO com os bisfosfonados,
mais pesquisas so necessrias para avaliar se tal resultado se traduz em diminuio do nmero de fraturas e
em melhora da dor ssea, do crescimento e da qualidade de vida do paciente, sendo estes os reais objetivos
do tratamento
2,7,21
. Alm disto, algumas questes ainda devero ser esclarecidas sobre a teraputica com
bisfosfonados, como o tempo de tratamento e seus efeitos sobre o osso a longo prazo
2,7,21
, razo pela qual a
indicao deve ficar restrita s formas mais graves descritas nos critrios de incluso deste protocolo
21,22
.
7.3 FRMACOS
Alendronato: comprimidos de 10 e 70 mg
Pamidronato: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg
Carbonato de clcio + colecalciferol: comprimido de 500 mg + 400 U
O uso de pamidronato compatvel com o procedimento 03.03.04.002-5 - nternao para o tratamento
medicamentoso da osteo/enesis imper"ecta ou administrado em hospital-dia, e os demais frmacos integram o
Componente Bsico da Assistncia Farmacutica.
AIendronato
Recomenda-se avaliar a necessidade de jejum e ortostatismo por 30 minutos. A dose recomendada de
70 mg/dose nica/semana em pacientes adultos
7
.
Pamidronato
As infuses intravenosas devem ser feitas em ciclos de 3 dias com intervalos de 2-4 meses, conforme a
faixa etria. As doses e os intervalos de administrao constam da Tabela 2. Para diminuir os efeitos de fase
aguda na primeira administrao (primeiro ciclo), a dose deve ser a metade do recomendado
2,12
.
TabeIa 2 - Esquema de Administrao do Pamidronato
Idade (anos) Doses Frequncia
< 2 0,5 mg/kg/dia por 3 dias a cada 2 meses
2-3 0,75 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses
> 3 1,0 mg/kg/dia por 3 dias a cada 4 meses
&;;
O)teoA4ne)e
I%1erFeita
A dose mxima do pamidronato de 60 mg/dia em crianas e adolescentes, concentrao
mxima 0,1 mg/ml, e deve ser infundido por 3 a 4 horas. Durante o ciclo do frmaco, recomendam-
se dieta rica em clcio (leite e derivados, vegetais verdes escuros, alimentos preparados com soja,
suco de laranja), administrao de 1.000 mg de carbonato de clcio 2 vezes ao dia (800 mg de clcio
elementar) e 400 U de colecalciferol (vitamina D). A diluio do pamidronato deve ser feita em
soluo salina de acordo com a Tabela 3.
TabeIa 3 - DiIuio SaIina de Pamidronato
Pamidronato (mg) Soro (mI) mI/h
0-5 50 15
5,1 - 10 100 30
10,1 - 17 150 50
17,1 - 30 250 80
30,1 - 60 500 150
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por 2 anos aps o perodo em que no
apresentarem mais fraturas.
Reduo do nmero de fraturas
Reduo da dor crnica
Reduo global do nvel de incapacidade fsica
Melhora do crescimento e da mobilidade
8 MONITORIZAO
A periodicidade da monitorizao clnica deve ser feita de acordo com a faixa etria.
crianas at 2 anos de idade: a cada 2 meses
crianas de 2-3 anos: a cada 3 meses
crianas com mais de 3 anos: a cada 4 meses
adultos: a cada 6 meses
Os resultados obtidos com o tratamento sero analisados pelos seguintes parmetros:
nmero de fraturas e dor ssea, registrados pelo paciente ou familiar no perodo e
informado equipe assistente;
exames radiolgicos para confirmao de novas fraturas e deformidades sseas realizados
a critrio clnico.
Em pacientes com mais de 18 anos tambm devem ser avaliados os parmetros bioqumicos
(clcio, fsforo e fosfatase alcalina), preferencialmente a cada ciclo de pamidronato ou a cada
4-6 meses, quando administrado alendronato.
Os efeitos adversos do tratamento incluem sndrome in"luenza4li2e (febre, mialgia, mal-
estar, rash cutneo e vmitos) geralmente aps a primeira infuso, uvete e insuficincia
respiratria em pacientes com menos de 2 anos
2,23
. Outros efeitos adversos relatados so
hipocalcemia e leucopenia moderadas, aumento transitrio da dor ssea e diminuio transitria
da mineralizao ssea. Os efeitos a longo prazo so desconhecidos e sugere-se que o uso em
excesso possa prejudicar o reparo de microdanos sseos e de fraturas
2
.
Pacientes sem indicao de tratamento medicamentoso devem ser monitorizados
clinicamente, ao menos anualmente.
Aps o trmino do tratamento, os pacientes devem ser acompanhados com monitorizao
clnica ao menos anualmente. Pacientes que voltarem a apresentar fraturas ou dor ssea devem ser
reavaliados clnica e radiologicamente e, se preencherem novamente os critrios, devem retornar ao
tratamento.
&;>
O
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e
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e
a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, da
adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
Pacientes com diagnstico de O, dependendo da idade, devem ser atendidos em servios
especializados com capacidade de atendimento mdico, inclusive ortopdico e fisioterpico. Tais servios
sero responsveis pela indicao do tratamento, inclusive com bisfosfonado oral (alendronato). Os ciclos de
pamidronato requerem internao hospitalar por 3 dias e acompanhamento mdico.
A regulao do SUS deve organizar os fluxos de internaes e acompanhamentos ambulatoriais.
11 INFORMAES AO PACIENTE
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos, benefcios
e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
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O
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e
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n
e)
e
&>/
Osteognese Imperfeita
osteognese imperfeita
Critrios de incIuso
clnica caracterstica de estgio , V ou
associado a dor crnica (conforme quadro
abaixo); e
3 ou mais fraturas por ano nos ltimos 2 anos,
sem trauma significativo ou fratura de
vrtebras ou deformidade de membros com
Sim Criana < 3 anos? No
necessidade de cirurgia; e
exames radiolgicos: ossos longos, coluna e
crnio evidenciando fraturas, calos sseos
e/ou deformidades; ou presena de ossos
Sim
Contraindicao
para alendronato?
No
Wormianos; e
exames laboratoriais: clcio, fsforo, fosfatase
alcalina e PTH (para afastar hipocalcemia e/
ou hiperparatireoidismo)
AIendronato
Critrios de excIuso
medicamentos
Sim
ntolerncia ao
alendronato?
No
Pamidronato
Manter tratamento
Contraindicaes para aIendronato:
impossibilidade de manter ortostatismo
aps uso do medicamento
IntoIerncia ao aIendronato:
dispepsia
refluxo gastro-esofgico importante
hrnia de hiato sintomtica
CIassificao da Osteognese imperfeita
Tipo Expresso CInica Aspectos CInicos Tpicos
Leve Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes
dentrias
Letal Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao
nascer, deformidades graves, ossos achatados e hipodensos, esclera
escura
Grave Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave,
esclera acinzentada, dentinognese imperfeita
V Moderada Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca
ou cinza, dentinognese imperfeita
V Moderada Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem dentinognese
imperfeita, deslocamento da cabea do rdio, membrana
interssea mineralizada, calo sseo hiperplsico
V Moderada a grave Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem
dentinognese imperfeita, excesso de osteide e lamelas sseas como
escamas de peixe
V Moderada Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes
normais
&>&
Pr1$ra Tro%<ocito14nica
Idio1=tica
Portaria SASBMS nD :/6C de de3e%<ro de &./.
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane, na data
de 31 de julho de 2010. Foram selecionados ensaios clnicos randomizados, metanlises e revises
sistemticas envolvendo o tratamento medicamentoso da prpura trombocitopnica idioptica. Na
ausncia destes, foram utilizados estudos no controlados e sries de casos.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia "Purpura% Throm!oc.topenic% Idiopathic[(esh] A*D
("humans[(e6- Terms] A*D ((eta4Anal.sis[pt.p] HR Randomized Controlled Trial[pt.p])), tendo sido
localizados 74 estudos, sendo 24 de interesse para a elaborao deste protocolo.
No Embase, foi utilizada a estratgia 'idiopathic throm!oc.topenic purpura'/e3p A*D 'dru/
therap.'/e3p A*D ([cochrane re$ie1]/lim HR [controlled clinical trial]/lim HR [meta anal.sis]/lim HR
[randomized controlled trial]/lim HR [s.stematic re$ie1]/lim) A*D 'humans]/lim A*D [em!ase]/lim. Todos os
94 estudos encontrados foram analisados. No foram localizados novos trabalhos em relao aos j
identificados na busca na base de dados do PubMed.
Na biblioteca Cochrane, a partir da expresso "idiopathic throm!oc.topenic purpura, havia uma
reviso sistemtica, utilizada para elaborao do protocolo.
Foi consultado ainda o ,pToDate, verso 18.2, no site http://ww w .uptodateonline.com, na busca de
outros estudos relevantes que pudessem no ter sido localizados nas estratgias anteriores. Por meio da
bibliografia desta base de dados, identificaram-se outros 18 estudos que foram julgados relevantes para a
elaborao do presente protocolo, principalmente no que tange a aspectos relacionados a epidemiologia,
fisiopatologia, manifestaes clnicas e prognstico da doena.
2 INTRODUO
A prpura trombocitopnica idioptica (PT), tambm conhecida como prpura trombocitopnica
imunonolgica, autoimune ou isoimune, uma doena adquirida e geralmente benigna, de causa
desconhecida, que se caracteriza por trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas). Pode ser
classificada, de acordo com a faixa etria acometida, como infantil ou adulta e, quanto ao tempo de
evoluo, como aguda ou crnica.
A PT uma das causas mais comuns de plaquetopenia em crianas, com uma incidncia anual em
torno de 3-8 casos por 100.000 crianas, com maior nmero de casos entre os 2-5 anos de idade e com
leve predomnio no sexo masculino
1
. Dados de estudos epidemiolgicos internacionais em adultos
fornecem uma estimativa de incidncia de 1,6-2,7 casos por 100.000 pessoas/ano e uma prevalncia de
9,5-23,6 casos por
100.000 pessoas, com predominncia no sexo feminino
2
. No h dados oficiais a respeito de sua
incidncia e prevalncia na populao brasileira.
Apesar da etiologia desconhecida, reconhecem-se autoanticorpos, geralmente da classe gG,
direcionados a antgenos da membrana plaquetria. Uma vez que a plaqueta apresenta um anticorpo
aderido sua membrana, reconhecida por macrfagos localizados no bao e em outras reas de
tecido reticuloendotelial, onde so destrudas, levando a um menor tempo de vida mdio plaquetrio e,
consequentemente, a menores contagens de plaquetas circulantes
3
.
Entre crianas e adolescentes, a apresentao clnica tpica a ocorrncia de sangramentos em
pacientes previamente saudveis. Frequentemente, h histria de processo infeccioso viral nas semanas
ConsuItores: Guilherme Geib, Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Brbara Corra Krug e
&>2
anteriores ao incio do quadro. Os sangramentos incluem petquias, equimoses, sangramento mucoso
(gengival, nasal, do trato urinrio e digestivo) e dependem das contagens de plaquetas, sendo mais comuns e
clinicamente significativos quando esto < 20.000/mm
3
, mas, sobretudo < 10.000/mm
3
. Sangramento
intracraniano, complicao grave e potencialmente fatal, raro em crianas, ocorrendo em cerca de 0,1% dos
casos com plaquetas < 20.000/mm
3 4
. A maioria das crianas acometidas (cerca de 70%) apresenta a
forma aguda e autolimitada da doena, definida como a recuperao das contagens de plaquetas (>
150.000/mm
3
) em at 6 meses, mesmo na ausncia de tratamento especfico
5
. A terapia medicamentosa
direcionada para controle precoce dos sintomas e reduo do risco de sangramentos graves, no afetando o
prognstico a longo prazo.
Na populao adulta, ao contrrio, as remisses espontneas so infrequentes, ocorrendo em menos de
10% dos casos. A apresentao clnica se caracteriza por sangramento na presena de plaquetopenia, sendo
as mais comuns petquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia e menorragia. Sangramentos do trato
gastrointestinal e geniturinrio so pouco frequentes; sangramento intracraniano raro. A gravidade dos
sintomas tambm est associada com as contagens de plaquetas, sendo maior quando elas so <
10.000/mm
3
. Os pacientes assintomticos e com contagem plaquetria > 30.000/mm
3
tendem a seguir um
curso clnico favorvel, sendo o tratamento restrito aos poucos casos que evoluem para trombocitopenia grave
(contagens < 20.000/mm
3
). Sries de casos de pacientes com PT acompanhados ao longo de vrios anos
demonstram que a morbimortalidade relacionada doena baixa, aproximando-se daquela da populao
geral, ao passo que as complicaes relacionadas ao tratamento no so desprezveis
6,7
. Tais dados
sugerem que o tratamento deva ser reservado a pacientes com trombocitopenia grave e sintomtica, uma vez
que o risco de complicaes dele decorrentes pode ser at maior do que o sangramento em si.
SADE (CID 10)
D69.3 Prpura trombocitopnica idioptica
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de PT de excluso, sendo realizado com base na histria clnica e no exame fsico,
alm de hemograma completo e esfregao de sangue perifrico. O diagnstico realizado quando houver
8
:
presena de trombocitopenia (< 100.000/mm
3
) isolada, sem alteraes nas outras sries do
hemograma e no esfregao de sangue perifrico; e
ausncia de outras condies clnicas que cursam com trombocitopenia, como infeces, doenas
autoimunes, neoplasias, efeito adverso de medicamentos, entre outras (Tabela 1).
TabeIa 1 - Causas Comuns de Trombocitopenia
Pseudotrombocitopenia (relacionada ao EDTA)
GESTAO
Trombocitopenia gestacional
Pr-eclmpsia
NFECES VRAS
HV
Hepatites virais
Mononucleose infecciosa
HPERESPLENSMO DEVDO A HPERTENSO PORTAL
Cirrose alcolica
Esquistossomose
MELODSPLASA
PRPURA TROMBOCTOPNCA TROMBTCA/SNDROME HEMOLTCO-URMCA
COAGULAO NTRAVASCULAR DSSEMDADA
MEDCAMENTOS (DVERSOS)
&>5
nexiste exame laboratorial especfico para o diagnstico. A dosagem de anticorpos
antiplaquetrios no recomendada devido baixa acurcia diagnstica. Pesquisas de anticorpos
anti- HV e anti-HCV devem ser solicitadas rotineiramente em adultos para o diagnstico diferencial,
uma vez que infeco crnica previamente assintomtica pode se manifestar inicialmente com
trombocitopenia. A realizao de outros exames laboratoriais pode ser necessria, conforme a
situao clnica, a fim de excluir outras causas de plaquetopenia. Deve-se avaliar a medula ssea
(bipsia e aspirado) sempre que houver suspeita de neoplasias ou mielodisplasia como causa de
plaquetopenia e quando houver anemia ou leucopenia associadas a plaquetopenia.
A PT considerada persistente quando houver plaquetopenia nos 3-12 meses aps o
diagnstico, e crnica quando persistir por mais de 12 meses.
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de PT,
independentemente da idade, que apresentem:
contagem de plaquetas < 20.000/mm
3
; ou
3
na presena de sangramento.
Para o tratamento de PT crnica refratria em adultos ( 18 anos), sero includos os
pacientes com todas as seguintes caractersticas:
3
de forma persistente, por pelo menos 3 meses;
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.
Para o tratamento de PT crnica e refratria em crianas e adolescentes (< 18 anos),
sero includos os pacientes com as seguintes caractersticas:
3
de forma persistente, por pelo menos 12
meses aps o diagnstico;
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com outras causas de
plaquetopenia. A intolerncia medicamentosa ou a contraindicao de um ou mais dos medicamentos
recomendados exclui o paciente de seus respectivos usos.
7 CASOS ESPECIAIS
7.1 SITUAES DE EMERGNCIA
Define-se como emergncia a presena de sangramento intracraniano ou mucoso (digestivo,
geniturinrio ou respiratrio) com instabilidade hemodinmica ou respiratria, em pacientes com PT.
nexistem estudos randomizados especficos sobre esta situao clnica, sendo o tratamento
baseado em opinio de especialistas e consistindo de
9
:
transfuses de plaquetas - recomenda-se 3 vezes mais do que o usual, em vista da
destruio rpida das plaquetas que ocorre na PT (3 unidades para cada 10 kg de peso);
corticosteroide em altas doses - 30 mg/kg de metilprednisolona por 3 dias em crianas e
1 g/dia por 3 dias em adultos; ou
imunoglobulina humana intravenosa - 1 g/kg por 1-2 dias (repete-se a dose no segundo
dia se a contagem de plaquetas permanecer < 50.000/mm
3
).
7.2 PTI NA GESTAO
Na gestao, o diagnstico de PT dificultado por se tratar uma enfermidade menos comum
do que outras causas frequentes de plaquetopenia, como trombocitopenia gestacional, pr-eclmpsia
e sndrome HELLP (associao de hemlise, elevao de enzimas hepticas e plaquetopenia que
ocorre na gravidez). Para o diagnstico diferencial, recomendam-se aferio da presso arterial,
avaliao de fragmentao eritrocitria no esfregao perifrico, dosagem de enzimas hepticas e
anti-HV quando
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apropriado. Deve ser feito o diagnstico diferencial com trombocitopenia gestacional, uma vez que ambas as
situaes cursam com plaquetopenia isolada. Porm a trombocitopenia gestacional, via de regra, cursa com
contagens de plaquetas > 70.000/mm
3
e raramente causa sangramentos significativos; inicia-se usualmente
no terceiro trimestre e resolve-se aps o parto.
O tratamento de PT na gestao permanece motivo de debate em vista da carncia de estudos.
Reviso sistemtica da Cochrane identificou apenas um ensaio clnico randomizado nesta situao,
comparando betametasona com placebo, no havendo diferena nas contagens de plaquetas do feto ao
nascimento e na primeira semana de vida
10
. Recomenda-se que o tratamento seja institudo apenas quando
houver indicao materna, utilizando-se prednisona, salvo se houver sangramentos significativos, quando
imunoglobulina humana deve ser considerada. Utiliza-se tambm imunoglobulina humana quando h falha do
tratamento com corticosteroides ou contraindicao ao uso dos mesmos. Nas pacientes com PT crnica e
plaquetopenia persistente, sem resposta s medidas teraputicas usuais, recomenda-se postergar, dentro do
possvel, a realizao de esplenectomia, visto que parte das pacientes recupera as contagens aps o parto.
No momento do parto, seja por via vaginal ou cesreo, devem ser mantidas, idealmente, contagens de
3
, tendo em vista o risco de sangramento aumentado relacionado ao procedimento na
presena de contagens menores.
8 TRATAMENTO
8.1 CRIANAS E ADOLESCENTES
O adequado tratamento de crianas e adolescentes com quadro agudo de PT ainda motivo de
debate, j que no h evidncias definitivas da superioridade do tratamento medicamentoso sobre a
observao criteriosa
11
. Entre os argumentos que sustentam a observao criteriosa est o fato de a maioria
das crianas recuperar-se completamente de um quadro agudo de PT independentemente da realizao de
qualquer tratamento
1,12
e de no apresentar sangramentos significativos mesmo com contagens de plaquetas
< 10.000/mm
3
, com o evento mais temido, a hemorragia cerebral, ocorrendo muito raramente (0,1%-0,5%
dos casos)
13,14
. Por outro lado, o tratamento medicamentoso eleva a contagem de plaquetas mais
rapidamente, com potencial reduo do perodo sob risco de sangramentos mais importantes
15
. Contudo, o
tratamento medicamentoso no reduz o risco de evoluo para a forma crnica da doena
16
.
Portanto, a observao criteriosa pode ser considerada como opo teraputica inicial para crianas
com quadro agudo de PT sem evidncia de sangramentos. Alm disso, deve-se recomendar restrio de
atividades, sobretudo os esportes de contato, e de medicamentos com atividade antiplaquetria (por exemplo,
AAS e anti- inflamatrios no esteroides). Entre as opes de tratamento medicamentoso esto os
corticosteroides e as imunoglobulinas.
Estudo de custo-efetividade chins, publicado por Chen e colaboradores
17
, concluiu que o uso de
corticosteroides foi mais custo-efetivo do que imunoglobulina humana e anti-D em crianas com PT sem
tratamento prvio. Contudo, limitaes metodolgicas do estudo e diferenas regionais entre os sistemas de
sade limitam a validade externa dos dados.
Corticosteroides
Existem diversos esquemas de tratamento com diferentes representantes dos glicocorticoides para
crianas com PT, utilizando doses baixas, moderadas e altas. No h evidncia suficiente para direcionar a
escolha sobre um dos regimes disponveis.
Em ensaio clnico randomizado realizado por Buchanan e colaboradores
18
, foi comparado o uso de
prednisona (2 mg/kg) durante 14 dias contra placebo no tratamento de crianas com PT. O desfecho principal,
contagem de plaquetas, foi aferido nos dias 1-2, 3-5, 7, 14, 21 e 28. Apenas no stimo dia houve vantagem
significativa no grupo que recebeu corticosteroide, que no se manteve nos demais momentos de avaliao.
Em outro estudo, Sartorius e colaboradores
19
compararam o uso de prednisolona (60 mg/m
2
/dia) por
21 dias com o de placebo e observaram uma reduo significativa do perodo de plaquetopenia com o emprego
do corticosteroide.
Bellucci e colaboradores
20
compararam o uso de baixas doses de corticosteroide (0,25 mg/kg/dia
de prednisona) com doses convencionais (1 mg/kg/dia de prednisona) em crianas e adultos com PT, no
tendo
sido evidenciadas diferenas aps 21 dias de tratamento.
&>7
Idio1=tica
Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem alteraes do comportamento, distrbios do
sono, aumento do apetite e ganho de peso.
Prednisona e metilprednisolona esto indicados no tratamento inicial de crianas com
sangramentos sem repercusso clnica significativa, como, por exemplo, petquias, prpura, epistaxe
e gengivorragia leves.
ImunogIobuIina humana intravenosa
Diversos ensaios clnicos randomizados avaliaram o uso de imunoglobulina humana
intravenosa em crianas com PT
15,21-31
. Os principais deles, publicados at 2004, foram includos
na reviso sistemtica e metanlise realizada por Beck e colaboradores
32
. Essa metanlise incluiu
10 ensaios clnicos randomizados que compararam o uso de imunoglobulina humana intravenosa
com o de corticosteroides em crianas (3 meses a 18 anos) com diagnstico de PT sem tratamento
prvio. Os regimes de tratamento variaram de acordo com os estudos, tanto em relao ao uso de
imunoglobulina humana quanto ao de corticosteroides. O desfecho principal foi a presena de
contagem de plaquetas > 20.000/mm
3
aps 48 horas do incio do tratamento. Os desfechos
secundrios foram desenvolvimento de PT crnica (definida como contagem de plaquetas <
150.000/mm
3
aps 6 meses), presena de sangramento intracraniano e mortalidade.
Dos 10 estudos includos na metanlise, 6 permitiram a identificao do desfecho principal,
totalizando 401 pacientes. Os dados demonstraram significativa reduo relativa de risco de 26%
em favor do grupo que recebeu imunoglobulina humana em relao ao que recebeu corticosteroide,
com um nmero necessrio para tratar (NNT) de 5 pacientes. Anlises de subgrupo sugerem que
este benefcio seja independente do regime de imunoglobulina humana ou corticosteroide utilizado.
O desenvolvimento de PT crnica ocorreu em 25% dos pacientes que receberam corticosteroides e
em 18% dos que receberam imunoglobulina humana (p = 0,04), com dados disponveis de 9 estudos.
Dados referentes a sangramento intracraniano e morte estavam disponveis para 586 pacientes (9
estudos). Ocorreram 2 casos de sangramento intracraniano no grupo que recebeu corticosteroide,
com relato de boa recuperao ao evento, e 1 episdio entre os pacientes que receberam
imunoglobulina humana, tendo este representado o nico bito identificado.
Os efeitos adversos mais comuns da imunoglobulina convencional incluem nuseas, vmitos,
cefaleia, febre e neutropenia.
Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana
intravenosa est indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como
epistaxe e gengivorragia volumosas ou sangramento do trato digestivo ou urinrio.
ImunogIobuIina anti-D
A comparao do uso de imunoglobulina anti-D (50 mg/kg, repetida semanalmente conforme
a necessidade) com imunoglobulina convencional (250 mg/kg por 2 dias) em crianas com PT
crnica, contagem de plaquetas < 30.000/mm
3
e episdios recorrentes de sangramento, foi motivo
de estudo publicado por El Alfy e colaboradores
33
. Aps 7 dias, no houve diferena entre os grupos
em relao presena de contagem de plaquetas > 50.000/mm
3
(66,6% e 75%, respectivamente).
Estudo semelhante, publicado por Tarantino e colaboradores
31
, comparou o uso de
imunogobulina anti-D (doses de 50 mg/kg e 75 mg/kg) com o de imunoglobulina convencional (0,8
g/kg) em crianas com PT aguda sem tratamento prvio e com plaquetas < 20.000/mm
3
. O
desfecho principal, contagem de plaquetas > 20.000/mm
3
aps 24 horas de tratamento, foi
semelhante com imunoglobulina convencional (77%) e imunoglobulina anti-D na dose de 75 mg/kg
(72%), que foram superiores anti-D na dose de
50 mg/kg (50%; p = 0,03). Um terceiro estudo comparando o uso de imunoglobulina anti-D
(75 mg/kg) com imunoglobulina convencional (1 g/kg por 2 dias) em crianas com PT aguda e
3
, sem tratamento prvio, foi publicado por Shahgholi e
colaboradores
30
. A resposta ao tratamento aps 72 horas foi superior no grupo que recebeu
imunoglobulina convencional (98% $ersus 76%; p = 0,017).
Tendo em vista que a imunoglobulina anti-D no apresenta vantagens clnicas sobre a
imunoglobulina convencional, seu uso no recomendado neste protocolo.
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Em crianas que evoluem para a forma persistente da doena, uma segunda linha de tratamento com
corticosteroide (especialmente dexametasona) dever ser utilizada. Pacientes que apresentaram resposta
prvia com imunoglobulina podero us-la novamente se no houver resposta corticoterapia de segunda
linha. Em crianas com a forma crnica da doena, o tratamento dever seguir as mesmas recomendaes
da forma crnica adulta. Um pequeno percentual de crianas com as formas persistente e crnica apresentar
sangramentos recidivantes e necessidade de tratamentos repetidos. Nesses casos, dever ser avaliado
o risco/benefcio da realizao de esplenectomia. Tal procedimento efetivo em melhorar a contagem de
plaquetas e reduzir o risco de sangramento em cerca de 60%-90% das crianas com PT crnica
1
. No h
consenso sobre o momento ideal para indicar o procedimento. As principais diretrizes recomendam aguardar,
se possvel, 12 meses aps o diagnstico. Previamente ao procedimento, h indicao de vacinao para
6treptococcus pneumoniae, -aemophilus in"luenzae ! e *eisseria menin/itidis. A contagem plaquetria deve
ser > 50.000/mm
3
para realizao do procedimento, estando frequentemente indicado uso de
imunoglobulina humana ou corticosteroides para elevao da contagem plaquetria no pr-operatrio.
8.2 ADULTOS
8.2.1 TRATAMENTO INICIAL
A histria natural de PT em adultos bastante distinta da forma infantil, tendendo forma crnica em
cerca de 90% dos casos. Os estudos acerca do prognstico e da teraputica so mais escassos em relao
aos disponveis para as crianas, o que contribui para que muitos resultados obtidos no tratamento da forma
infantil sejam utilizados no da forma adulta.
Estudo que avaliou os desfechos a longo prazo de adultos com PT concluiu que a mortalidade dos
pacientes no diferiu da encontrada na populao geral
7
. A maioria dos pacientes (cerca de 85% da amostra
estudada) apresentou evoluo bastante favorvel, com hospitalizaes infrequentes.
Os pacientes com plaquetopenia leve a moderada (> 30.000-50.000/mm
3
) e assintomtica tendem a
ter um curso benigno da doena, sem necessidade de tratamento
7,34
. Estima-se que somente cerca de 20%
desse grupo necessitar de algum tipo de tratamento nos anos seguintes. Tais dados sugerem que o
tratamento medicamentoso deve ser reservado apenas para pacientes com trombocitopenia grave (<
20.000/mm
3
) ou com sangramentos.
Corticosteroides
No foram localizados estudos randomizados comparando a eficcia dos corticosteroides com a de
placebo em adultos com PT. O benefcio obtido em crianas foi, por analogia, estendido aos adultos. Da
mesma maneira que na forma infantil da doena, diversos esquemas de administrao esto disponveis, sem
evidncia clara de superioridade de um agente sobre os demais.
Um esquema posolgico simples que pode ser adotado ambulatoriamente o uso de dexametasona
(40 mg/dia) por 4 dias consecutivos. Essa posologia foi avaliada em estudos no randomizados
35
em adultos
com primeiro episdio de PT e contagens plaquetrias < 20.000/mm
3
, mostrando respostas favorveis em
mais de
85% dos casos.
Os corticosteroides esto indicados no tratamento inicial de adultos com plaquetopenia grave
(< 20.000/mm
3
) assintomtica ou com sangramentos sem repercusso clnica significativa, como, por exemplo,
petquias, prpura, epistaxe e gengivorragia leves.
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intr
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No foram localizados estudos randomizados comparando o uso de imunoglobulina humana com o
de placebo no tratamento de adultos com PT. Tambm no h consenso sobre a melhor posologia de uso
de imunoglobulina. A comparao entre duas doses diferentes de imunoglobulina humana intravenosa
(1 g/kg contra 2 g/kg, ambas em 2 dias consecutivos) foi o motivo do ensaio clnico randomizado publicado
por Godeau e colaboradores
36
, envolvendo 18 adultos com PT crnica, sem esplenectomia prvia, tendo
como desfecho principal a contagem de plaquetas. A resposta foi considerada completa se a contagem fosse
> 150.000/mm
3
e parcial se > 50.000/mm
3
. Todos os pacientes responderam inicialmente ao tratamento
(resposta completa em 13 e parcial em 5), sem diferena entre os grupos. Porm, aps 90 dias, em 11
pacientes as contagens plaquetrias retornaram a valores semelhantes aos registrados previamente ao
tratamento, sendo tal fato sido considerado como falha do tratamento. Novamente, no houve diferena entre
os grupos em relao falha teraputica, embora o pequeno nmero de pacientes limite essa concluso.
Em ensaio clnico randomizado, publicado por Jacobs e colaboradores
37
, foi comparado o uso de
Idio1=tica
corticosteroide oral (1 mg/kg/dia de prednisona) com o de imunoglobulina humana intravenosa
(400 mg/kg nos dias 1 a 5) ou a combinao de ambas, tendo como desfecho principal contagem de
3
em 43 adultos com PT sem tratamento prvio. A imunoglobulina
humana, combinada ou no ao corticosteroide, no demonstrou superioridade em relao
monoterapia com corticosteroide.
Diferentes doses de imunoglobulina humana (0,5 g/kg e 1 g/kg no dia 1) foram comparadas
em ensaio clnico randomizado publicado por Godeau e colaboradores
38
, envolvendo 37 adultos com
PT. A resposta era avaliada no dia 4, sendo considerados respondedores os pacientes com
plaquetas
> 80.000/mm
3
e pelo menos o dobro do valor inicial. A taxa de resposta foi significativamente maior
no grupo que recebeu a dose de 1 g/kg (67% $ersus 24%; p = 0,01). No houve acompanhamento a
longo prazo dos pacientes.
Os mesmos autores publicaram o maior ensaio clnico disponvel em adultos, envolvendo 122
pacientes com PT e contagem de plaquetas < 20.000/mm
3
, sem tratamento prvio
39
. O estudo
envolveu um desenho 2 x 2, em que os pacientes eram randomizados inicialmente entre receber
imunoglobulina humana intravenosa (0,7 g/kg/dia nos dias 1 a 3) ou metilprednisolona (15 mg/kg/dia
nos dias 1 a 3). Os pacientes eram ento randomizados para receber prednisona (1 mg/kg/dia) ou
placebo do dia 4 ao 21. O desfecho primrio foi o nmero de dias com contagem de plaquetas >
50.000/mm
3
. O grupo tratado com imunoglobulina humana apresentou um nmero de dias com
contagens de plaquetas
> 50.000/mm
3
significativamente maior do que o que recebeu metilprednisolona. A taxa de
resposta aps 3 semanas foi semelhante entre os grupos (imunoglobulina $ersus metilprednisolona),
mas o grupo da segunda randomizao, que recebeu prednisona por via oral, alcanou nmero
significativamente maior de respostas clnicas. Aps 1 ano de acompanhamento, mais da metade
dos pacientes foram considerados como falha teraputica, sem diferena entre os grupos. No
ocorreram bitos ou sangramentos importantes durante o perodo de acompanhamento.
Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana
intravenosa est indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como
epistaxe e gengivorragia volumosas, e de sangramento dos tratos digestivo ou urinrio.
ImunogIobuIina anti-D
O uso de imunoglobulina anti-D foi comparado com o de corticosteroides (prednisona
1mg/kg/dia por 14 dias) no tratamento inicial de adultos com PT, em estudo conduzido por George
e colaboradores
40
, tendo como desfecho principal a necessidade de esplenectomia. O uso de
imunoglobulina foi capaz de postergar a realizao do procedimento em cerca de 3 meses, mas no
reduziu o nmero absoluto de esplenectomias, no havendo, portanto, vantagem clnica significativa e
no sendo recomendada neste protocolo.
8.2.2 ESPLENECTOMIA
Nos pacientes com falha aos corticosteroides e imunoglobulina humana, esplenectomia
a opo teraputica de escolha. O fundamento teraputico reside no fato de o bao ser o principal
responsvel pela destruio plaquetria, alm de conter cerca de 25% da massa linfoide envolvida na
produo de anticorpos.
Esplenectomia tambm a opo teraputica a PT aguda refratria e a PT crnica com
necessidade de uso crnico de corticosteroides.
Reviso sistemtica avaliando a resposta teraputica da esplenectomia na PT crnica
demonstrou taxas de sucesso a curto prazo (at 24 semanas) de 92% e, a longo prazo (5 anos), de
72%
41
.
Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirrgico em si e o maior
risco de infeces subsequentes. Os pacientes candidatos devem idealmente ser imunizados para
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae b e Neisseria meningitidis. Mielograma pr-
operatrio est indicado para afastar mielodisplasia. Contagens plaquetrias > 50.000/mm
3
devem
ser atingidas para realizao da cirurgia, podendo ser utilizada imunoglobulina humana ou
corticosteroides
em doses elevadas para elevao das contagens.
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8.2.3 DOENA REFRATRIA
nexiste consenso em relao definio e ao tratamento da PT refratria. Um comit internacional de
especialistas
42
a definiu como:
presena de plaquetopenia persistente e grave (< 50.000/mm
3
);
necessidade de tratamentos medicamentosos frequentes para manter as contagens plaquetrias; e
falha esplenectomia.
O benefcio do tratamento medicamentoso da doena refratria no foi estabelecido por meio de
estudos randomizados. Diante disso, a maior parte das recomendaes deriva de estudos observacionais e
opinio de especialistas.
Uma proporo dos pacientes considerados refratrios responde aos tratamentos de primeira linha
(corticosteroides e imunoglobulina). Porm o uso crnico de corticosteroides ou repetidas doses de
imunoglobulina expem o paciente a efeitos adversos desses medicamentos, com prejuzo em sua qualidade
de vida
43
.
A reviso sistemtica publicada por Vesely e colaboradores
44
buscou avaliar a eficcia de agentes
de diversas classes farmacolgicas em pacientes com PT refratria a esplenectomia. A reviso incluiu 90
estudos, envolvendo 656 pacientes e 22 estratgias teraputicas. Foram includos na anlise adultos (com
mais de 16 anos), com PT diagnosticada h pelo menos 3 meses, submetidos a esplenectomia prvia e com
plaquetometria
< 50.000/mm
3
. Os autores concluram que o nvel de evidncia sobre a eficcia de qualquer um dos
tratamentos era muito limitado, reforando a necessidade de realizao de estudos randomizados. Apesar da
ausncia de superioridade definida entre os medicamentos avaliados, os com maior nmero de pacientes
tratados e com respostas clnicas mais claramente definidas foram azatioprina, ciclofosfamida, danazol e
vincristina.
Azatioprina foi o medicamento mais avaliado, com um total de 109 pacientes provenientes de 10
estudos observacionais diferentes, que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica
completa, resposta parcial e ausncia de resposta em, respectivamente, 18 (17%), 51 (47%) e 40 (36%).
Quando avaliado o subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 53), as taxas de resposta parcial
e completa foram, respectivamente, 66% e 19%. J no subgrupo de pacientes com < 10.000 plaquetas/mm
3
(n
= 16), as taxas de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 75% e 25%, no havendo pacientes
no respondedores nas sries relatadas.
Ciclofosfamida foi utilizada num total de 83 pacientes que preenchiam os critrios para incluso na
reviso sistemtica. Esses pacientes eram provenientes de 5 estudos observacionais diferentes, que,
analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de
resposta em, respectivamente, 22 (27%), 29 (35%) e 32 (38%). Os resultados no foram discriminados em
relao ao uso oral ou intravenoso. Quando avaliado o subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 28), as taxas de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 29% e 39%. J no subgrupo com
contagem de plaquetas
< 10.000/mm
3
(n = 20), as taxas de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 35% e 40%, com
25%
dos pacientes no apresentando resposta ao tratamento.
Danazol foi avaliado num total de 90 pacientes, provenientes de 11 estudos observacionais diferentes,
que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de
resposta em, respectivamente, 1 (1%), 53 (59%) e 36 (41%). Quando avaliados os subgrupos de pacientes com
contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 52) e < 10.000/mm
3
(n = 15), as taxas de resposta parcial
foram, respectivamente, 71% e 93%. No houve pacientes com resposta completa nesses subgrupos.
Vincristina foi avaliada em 103 pacientes, provenientes de 12 estudos observacionais diferentes, que,
analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de
resposta em, respectivamente, 9 (9%), 46 (45%) e 48 (46%). Quando avaliados os subgrupos com contagens
de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 34) e < 10.000/mm
3
(n = 8), as taxas de resposta parcial foram,
respectivamente,
50% e 63%. No subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
, a taxa de resposta completa foi 9%.
Estudo observacional publicado por Schiavotto e colaboradores
42
buscou avaliar a resposta a
estratgias de tratamento em pacientes com PT refratria ou com contraindicao a esplenectomia e
corticosteroides. Os pacientes foram alocados de forma no randomizada para receber alcaloides da vinca (19
pacientes), azatioprina (11 pacientes) ou danazol (17 pacientes), e as taxas de resposta foram,
respectivamente, 63%, 45% e 56%, sem diferena significativa entre os mesmos. Dois pacientes (18%) do
grupo da azatioprina interromperam o tratamento em virtude de efeitos adversos, 4 (21%) do grupo que
recebeu alcaloides da vinca e 1 paciente (5,8%) do grupo tratado com danazol. Os autores concluram que,
apesar de eficcia semelhante, os efeitos adversos limitam o uso da vincristina.
2..
Idio1=tica
Estudo realizado por Maloisel e colaboradores
43
avaliou a resposta a danazol em
pacientes com PT crnica e refratria (n = 27) e em pacientes com contraindicao ou recusa a
corticosteroides e esplenectomia (n = 30). Foi utilizada dose inicial de 600 mg/dia, que poderia ser
reduzida para at
200 mg/dia aps 6 meses de tratamento se a remisso fosse mantida. A taxa de resposta global foi de
67%, tendo 9 pacientes (16%) apresentado remisso completa da doena. A resposta ao tratamento
no diferiu entre os pacientes submetidos previamente a esplenectomia e no esplenectomizados.
A durao mdia da resposta foi de 3 anos. Na maior parte dos pacientes houve boa tolerncia ao
tratamento, com efeitos adversos leves. Porm 9 pacientes (16%) abandonaram o uso de danazol por
eventos adversos significativos, sendo os mais comuns alterao de aminitransferases/transaminases
(n = 5) e hipertenso intracraniana (n = 2).
O uso de eltrombopag, um estimulador da trombopoetina, tem se mostrado eficaz na elevao
da contagem de plaquetas e na reduo de sangramentos em pacientes com PT previamente
tratados com pelo menos uma linha de tratamento, atravs do resultado de ensaios clnicos
randomizados
45-47
com perodo curto de acompanhamento clnico. Por outro lado o medicamento est
associado com eventos adversos graves, como tromboembolia venosa, e sua segurana a longo
prazo desconhecida, por estas razes no se recomenda seu uso, at que estudos de longo prazo
estejam disponveis na literatura cientfica.
Diante do exposto, recomenda-se que pacientes com PT refratria sejam inicialmente
tratados com azatioprina ou ciclofosfamida, tendo em vista a maior experincia com seu uso e com o
controle de seus efeitos adversos. Na ocorrncia de falha teraputica, os pacientes que vinham
utilizando azatioprina devero ser tratados com ciclofosfamida e aqueles em uso de ciclofosfamida,
com azatioprina, salvo se houver contraindicao. No caso de falha de ambos os agentes, os
pacientes devero ser tratados com danazol, com exceo de crianas e adolescentes pr-pberes,
em vista do potencial de virilizao desse medicamento e de segurana incerta nessa faixa etria.
Vincristina reservada aos casos de falha teraputica ou refratariedade aos demais agentes
(azatioprina, ciclofosfamida e danazol) ou a crianas e adolescentes pr-pberes com refratariedade
ou falha a ciclofosfamida e azatioprina.
8.3 FRMACOS
Dexametasona: ampolas de 4 mg/ml e 10 mg/ml; comprimidos de 4 mg
Metilprednisolona: ampolas de 500 mg
munoglobulina humana intravenosa: ampolas com 0,5; 1,0; 2,5, 3; 5 e 6 g
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Danazol: cpsulas de 50, 100, 200 mg
Vincristina: frasco-ampola de 1 mg/ml
8.4.1 CRIANAS E ADOLESCENTES
Prednisona: 1 mg/kg/dia, por via oral, com reduo progressiva da dose aps adequada
resposta teraputica
Dexametasona: 20 mg/m
2
/dia (at 40 mg/dia), por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias
MetiIprednisoIona: 30 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias
ImunogIobuIina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias
(repetir no segundo dia se a plaquetometria estiver < 20.000/mm
3
)
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, diariamente
CicIofosfamida: 50-100 mg/m
2
, por via oral, diariamente
Vincristina: 1,4 mg/m
2
(at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez
por semana, por 4 semanas consecutivas a cada 6 semanas
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2./
8.4.2 ADULTOS
Prednisona: 1 mg/kg/dia, por via oral, com reduo progressiva da dose aps adequada resposta
teraputica
Dexametasona: 40 mg/dia, por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias
MetiIprednisoIona: 30 mg/kg/dia ou 1.000 mg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias
ImunogIobuIina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias
(repetir no segundo dia se a plaquetometria estiver < 20.000/mm
3
)
Azatioprina: 150 mg/dia, por via oral, diariamente
2
ou 150 mg, por via oral, diariamente
DanazoI: 400-800 mg/dia, por via oral, diariamente
Vincristina: 1,4 mg/m
2
(at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez por semana, por
4 semanas consecutivas a cada 6 semanas
8.4.3 SITUAES DE EMERGNCIA
Ver o item 7.1.
Os principais determinantes do tempo de tratamento so a contagem de plaquetas e o esquema
teraputico utilizado.
Os corticosteroides devem ser utilizados pelo menor perodo possvel, visando evitar o desenvolvimento
de seus efeitos adversos. Deve ser considerada a suspenso se a contagem de plaquetas for > 30.000/mm
3
e
no ocorrerem novos sangramentos. Nessa situao, recomendam-se 14 a 21 dias de prednisona, 4 a 8 dias
de dexametasona e 3 dias de metilprednisolona. Quando for necessrio o uso mais prolongado de
prednisona, a dose deve ser reduzida gradualmente at a suspenso definitiva.
No caso da imunoglobulina humana intravenosa, recomenda-se dose nica. Repete-se a dose no
segundo dia se as plaquetas mantiverem-se < 20.000/mm
3
.
Pacientes com PT crnica e refratria devero receber tratamento com cada medicamento por pelo
menos 8 semanas para que a resposta teraputica possa ser adequadamente avaliada, recomendando-
se a manuteno do uso enquanto houver resposta teraputica. Em pacientes com contagems de plaquetas
> 30.000/mm
3
por mais de 6 meses (dependendo do seu histrico e do nmero de linhas teraputicas
utilizadas), pode-se considerar a suspenso temporria do tratamento.
Cessao dos sangramentos ativos
Preveno da ocorrncia de sangramentos clinicamente significativos
Aumento da contagem total de plaquetas
9 MONITORIZAO
Crianas e adolescentes com quadro agudo de PT devem realizar hemograma completo dirio
enquanto houver sangramento ativo ou a critrio mdico se as contagens de plaquetas foram < 10.000/mm
3
.
Reavaliao clnica sugerida aps 3 semanas do quadro inicial, com nova contagem de plaquetas.
Recomenda-se ainda uma avaliao entre 3-6 meses com novo hemograma completo, a fim de identificar os
eventuais casos que evoluiro para a forma crnica. Pacientes que desenvolverem a forma crnica devero ser
monitorizados do mesmo modo proposto para os adultos.
Os adultos devem inicialmente ser monitorizados com hemograma completo dirio enquanto houver
sangramento ativo ou a critrio mdico, se as contagens de plaquetas foram < 10.000/mm
3
. Deve ser repetido
hemograma com plaquetas aps 3 semanas e cerca de 3-6 meses do episdio inicial. Nos pacientes com
contagens normais no acompanhamento, a solicitao de exames futuros ficar a critrio do mdico assistente,
conforme a evoluo clnica. Para os que evolurem para a forma crnica, sugerem-se avaliao mdica e
hemograma com plaquetas a cada 3-4 meses nos com quadro estvel e contagens seguras (> 30.000/mm
3
)
nos primeiros 2 anos de acompanhamento, podendo-se espaar as avaliaes aps esse perodo nos
pacientes com
evoluo favorvel.
2.&
Idio1=tica
Os pacientes com a forma crnica refratria com indicao de tratamento por este PCDT
devero realizar hemograma com plaquetas 2 a 3 vezes por semana enquanto as plaquetas estiverem
em contagens
< 10.000/mm
3
. Quando as contagens estiverem entre 10.000 e 20.000/mm
3
, hemograma com plaquetas
deve ser realizado semanalmente at que 3 contagens estveis sejam obtidas, quando o exame pode
ser espaado para cada 2 ou 3 semanas a critrio mdico. Quando as contagens estiverem >
20.000/mm
3
, hemograma com plaquetas pode ser realizado inicialmente a cada 4 semanas, intervalo que
pode ser ampliado para cada 6 a 8 semanas aps 3 medidas estveis.
Monitorizao clinicolaboratorial adicional, independentemente do que foi referido para
acompanhamento da doena, deve ser realizada nos pacientes em tratamento para PT crnica e
refratria, de acordo com o medicamento em uso, conforme descrito abaixo.
Pacientes em uso de azatioprina devem realizar dosagem de aminotransferases/ transaminases
hepticas (AST/TGO e ALT/TGP) a cada 8 semanas. Se houver elevao de transaminases entre
3-5 vezes o valor de referncia, recomenda-se reduo da dose pela metade. Se houver elevao
superior a 5 vezes o valor de referncia, o medicamento deve ser suspenso. Tambm deve ser dada
ateno para a ocorrncia de leucopenia e neutropenia. Em pacientes com contagens de leuccitos
entre
3.000-4.000/mm
3
, sugere-se observao com hemogramas pelo menos a cada 2 semanas e, se houver
persistncia por 4 ou mais semanas, reduo de 25% da dose. Se os leuccitos se situarem entre
2.000-3000/mm
3
ou os neutrfilos entre 1.000-1.500/mm
3
, sugere-se reduo de 50% da dose.
Se as contagens de leuccitos forem < 2.000/mm
3
ou as de neutrfilos forem < 1.000/mm
3
, sugere-
se a interrupo do uso do medicamento. Nos casos de suspenso, pode ser tentado o reincio com
reduo da dose em 50% (se j no realizada previamente). Nos casos que necessitem de 2 ou mais
suspenses por toxicidade, o medicamento deve ser interrompido de forma definitiva.
Pacientes em uso de ciclofosfamida devem realizar hemograma para avaliar a ocorrncia de
leucopenia a cada 2 semanas. Se a leucometria estiver < 2.500-3.500/mm
3
, deve ser realizada reduo
da dose em 25%. Na ocorrncia de leucometria entre 2.000-2.500/mm
3
, deve ser realizada reduo da
dose em 50%. O medicamento deve ser suspenso temporariamente se a contagem de leuccitos estiver
< 2.000/mm
3
, em vista do risco de infeces oportunistas. Nos casos de suspenso, pode ser tentado o
reincio com reduo de dose em 50% (se j no realizada previamente). Nos casos que necessitam de
2 ou mais suspenses por toxicidade, o medicamento deve ser interrompido de forma definitiva.
Dosagem de creatinina deve ser realizada mensalmente.
Pacientes em uso de danazol devero realizar provas hepticas (AST/TGO, ALT/TGP, fosfatase
alcalina) e perfil lipdico (colesterol total, HDL e triglicerdios) mensalmente, nos primeiros 3 meses e,
aps, a cada 6 meses, e ultrassonografia abdominal anualmente. Na ocorrncia de elevaes entre 3-5
vezes o valor da normalidade das transaminases (AST/TGO e ALT/TGP), a dose de danazol deve ser
reduzida em 25%. Elevaes superiores a 5 vezes o valor da normalidade requerem interrupo do
medicamento e reincio com dose 50% menor. Pacientes que apresentarem alteraes em dosagem de
transaminases devem ter seus nveis avaliados pelo menos a cada 8 semanas at a estabilizao.
Alteraes no perfil lipdico devem inicialmente ser manejadas com orientaes dietticas, ficando o
tratamento medicamentoso reservado aos casos com alterao persistente ou a critrio do mdico
assistente. O surgimento de leso heptica suspeita de neoplasia ultrassonografia abdominal deve
acarretar suspenso imediata do uso de danazol.
Pacientes em uso de vincristina devero realizar hemograma a cada 6 semanas para avaliar a
contagem de leuccitos. Para pacientes com contagens entre 3.000-4.000/mm
3
, sugere-se observao
com hemogramas pelo menos a cada 2 semanas e, se houver persistncia por 4 ou mais semanas,
reduo da dose em 25%. Se a leucometria se situar entre 2.000-3.000/mm
3
ou os neutrfilos
encontrarem-se entre
1.000-1.500/mm
3
, sugere-se reduo da dose em 50%. Nos casos em que a contagem de leuccitos for
< 2.000/mm
3
ou a de neutrfilos < 1.000/mm
3
, sugere-se a suspenso do uso do medicamento. Nos
casos de suspenso, pode ser tentado o reincio com reduo da dose em 50% (se j no realizada
previamente). Se forem necessrias 2 ou mais suspenses por toxicidade, o medicamento deve ser
interrompido de forma definitiva. Os pacientes devero ainda ser monitorizados clinicamente, a cada
6 semanas, em relao ocorrncia de neuropatia perifrica. Pacientes que apresentarem neuropatia
perifrica sensitiva ou motora devero ser monitorizados a cada 3 semanas. Naqueles com alteraes
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leves (sem qualquer
2.2
repercusso na vida diria), a dose dever ser reduzida em 25%; naqueles com grau moderado (repercusso
leve nas atividades de vida diria), a dose dever ser reduzida em 50%; pacientes com neuropatia grave, com
limitao significativa nas atividades dirias, devero ter o tratamento interrompido em definitivo.
monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso dos medicamentos. Portadores de prpura trombocitopnica idioptica devem ser atendidos
em servios de Hematologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de tratamento e
acompanhamento.
11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER
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publicado
online em 24 de agosto de 2010.
2.7
Idio1=tica
Azatioprina, CicIofosfamida, DanazoI, ImunogIobuIina Humana e Vincristina
adversos relacionados ao uso de azatioprina, cicIofosfamida, cicIosporina, danazoI, imunogIobuIina
humana e vincristina, indicados para o tratamento de prpura trombocitopnica idioptica.
cessao dos sangramentos ativos;
preveno da ocorrncia de sangramentos importantes;
aumento da contagem total de plaquetas.
efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:
no se sabe ao certo os riscos do uso de ciclosporina e imunoglobulina humana na gravidez;
portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
ciclofosfamida e vincristina no devem ser usadas durante a gestao pelo risco de m
formao do feto;
azatioprina apresenta risco para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior
do que o risco e isso deve ser discutido com o mdico;
danazol est contraindicado para gestantes ou mulheres planejando engravidar;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado,
febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores
nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado de
infeces, anemia, toxicidade para medula ssea, infeces na bexiga, risco de
sangramento (reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos do danazol: distrbios da menstruao, ganho de peso, calores, inchao,
escurecimento da urina, cansao, sono, espinhas, aumento da oleosidade do cabelo e da
pele, nuseas, vmitos, alterao da voz;
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes no local
de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido); problemas renais (aumento de
creatinina e ureia no sangue, seguido de oligria e anria, insuficincia renal aguda, necrose
tubular aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmtica);
efeitos adversos da vincristina: queda de cabelo, formigamentos, dificuldades de
coordenao dos movimentos, priso de ventre, dor abdominal, clicas, vmitos, diarreia,
dificuldade para urinar, perda de peso, febre, dor de cabea, feridas na boca;
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me
a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm
que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
2.:
P
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Tr
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<
oc
it
o
1
4
ni
o Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o azatioprina
o ciclofosfamida
o danazol
o imunoglobulina humana
o vincristina
Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
Nota 1: A administrao intravenosa de metilprednisolona contemplada pelo procedimento 0303020016 -
PULSOTERAPA (POR APLCAO), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e
Materiais do SUS.
Nota 2: A administrao intravenosa de vincristina pode ser contemplada pelo procedimento 03.03.02.006-7
TRATAMENTO DE DEFETOS DA COAGULAO, PRPURA E OUTRAS AFECES HEMORRGCAS,
da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e Materiais do SUS, que compatvel com o
cdigo D69.3 Prpura Trombocitopnica dioptica, da CD-10.
2.;
Idio1=tica
Prpura Trombocitopnica Idioptica
Prpura Trombocitopnica munolgica Crnica Refratria
Prpura Trombocitopnica
Refratria
AduItos (>18 anos):
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por pelo
menos 3 meses
ausncia de resposta aos corticides e
imunoglobulina
falha ou contra-indicao esplenectomia
Crianas e adoIescentes:
No
de incluso Sim
menos 12 meses
ausncia de resposta
imunoglobulina
aos corticides e
Excluso
do PCDT
Sim
de excluso?
Falha ou contra-indicao esplenectomia
No
contra-indicao ou hipersensibilidade
aos medicamentos preconizados
outras causas de plaquetopenia
Tratamento com
azatioprina ou
ciclofosfamida
No
Houve resposta
teraputica?
Objetivos do tratamento:
contagem de plaquetas maior
de 20.000/mm3
cessao dos sangramentos
Utilizar
ciclofosfamida ou
azatioprina (de
acordo com uso
prvio)
Manter acompanhamento.
Se recidiva, repetir
tratamento anterior
No
Houve resposta
teraputica?
Sim
Utilizar danazol (com
exceo de crianas e
adolescentes pr-
pberes, que devem
receber vincristina)
tratamento anterior
Sim
Houve resposta
teraputica?
No
Monitorizao IaboratoriaI:
hemograma + plaquetas: 2-3
vezes por semana enquanto
plaquetas < 10.000/mm3;
semanalmente enquanto
10.000-20.000/mm3; a cada
tratamento anterior
Utilizar vincristina
plaquetas > 20.000/mm3
monitorizao individualizada
a cada medicamento, conforme
especificado no PCDT
Sim
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2.>
Prpura Trombocitopnica Idioptica Refratria
Prpura Trombocitopnica munolgica
dioptica
No
de incluso
Sim
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 ou
presena de sangramento
do PCDT
Sim de excluso?
No
contra-indicao ou hipersensibilidade
outras causas de plaquetopenia
No emergncia (conforme
definido no PCDT)?
Sim
Sim
Tratamento com
corticide
ou com sangramento leve
(conforme PCDT)?
No
Tratamento com
VG
Transfuses de
pulsoterapia com
metilprednisolona ou
imunoglobulina
intravenosa (VG)
No
Houve resposta
teraputica?
Sim
Houve resposta
teraputica?
No
Tratamento com
VG
Manter
acompanhamento
Tratamento com
corticide
Objetivos do tratamento:
20.000/mm3
cessao dos sangramentos
Sim Houve resposta
teraputica?
No
Manter
acompanhamento
Esplenectomia
(em crianas reserva-se a
esplenectomia para pacientes com
necessidade de tratamentos
repetidos ou plaquetopenia
persistente por mais de 12 meses)
V
2/.
Idio1=tica
FIuxograma de Dispensao de Azatioprina,
CicIofosfamida, DanazoI e ImunogIobuIina humana
FIuxograma de Dispensao de Azatioprina, CicIofosfamida, DanazoI e
ImunogIobuIina humana
Purpura Trombocitopnica Idioptica
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: D69.3
Exames/Iaudo:
contagem de plaquetas
Doses para crianas e adoIescentes:
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, VO
2
, VO
ImunogIobuIina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2
dias
Azatioprina: 150 mg/dia, VO
2
ou 150 mg/dia, VO
DanazoI: 400-800 mg/dia, VO
ImunogIobuIina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2
dias
Orientar o
No
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a
cada 3-4 meses
para azatioprina:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a
critrio mdico
TGO e TGO. Periodicidade: a cada 2 meses
para cicIofosfamida:
hemograma. Periodicidade: a cada 2 semanas
creatinina. Periodicidade: a cada ms
No
No dispensar e
justificar ao
paciente.
deferido?
Sim
Orientar o
paciente.
para danazoI:
TGO, TGO e fosfatase alcalina, colesterol total,
HDL, Triglicerdeos. Periodicidade: a cada
ms nos 3 primeiros meses, e aps a cada 6 meses
ultrassonografia abdominal. Periodicidade: a
cada ano
Entrevista
monitorizao
Sim
eventos adversos
significativos?
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
* Observao: para azatioprina e danazoI: se TGO e TGP for 5 vezes acima do limite do valor basal: no
dispensar. para azatioprina e cicIofosfamida: se leuccitos < 2.000/mm
3
ou neutrfilos < 1.000/mm
3
: no
dispensar
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2//
Ficha Farmacoterapeutica
Prpura Trombocitopnica Idioptica
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Qual a idade do diagnstico?
o no
osim gQuais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
Exames Iaboratoriais*
2/
&
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento
Exames IniciaI
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
TGO
TGP
Fosfatase alcalina
Creatinina
Colesterol total
HDL
Triglicerdios
Idio1=tica
no g Dispensar
3.2 Realizou ultrassonografia (a cada ano)?
sim g Dispensar
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
2/2
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ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Prxima dispensao:
(Necessita de parecer mdico:
sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Prxima dispensao:
(Necessita de parecer mdico:
sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
2/5
Idio1=tica
Azatioprina, CicIofosfamida, DanazoI e ImunogIobuIina Humana
tratamEnto. o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE PRPuRA TROmBOcITOPNIcA
IDIOPTIcA.
1 DOENA
A prpura trombocitopnica idioptica uma doena imunolgica caracterizada pela diminuio
do nmero das plaquetas no sangue (trombocitopenia).
Em muitos casos, a doena no apresenta sintomas. Pode ocorrer o aparecimento de
hemorragias/ sangramentos. Tambm pode haver fortes dores nas pernas junto com as
hemorragias e o paciente pode ficar inchado, havendo aumento de peso.
2 mEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam, porm controlam a doena, com aumento da contagem das
plaquetas e com a parada dos sangramentos.
Azatioprina, ciclofosfamida e danazol devem ser guardados protegidos do calor, ou seja, evite
lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento
embalagem original.
munoglobulina humana deve ser guardada na geladeira (entre 2-8C), porm no deve ser
congelado.
Azatioprina, cicIofosfamida, danazoI:
Tome os comprimidos, drgeas ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido, de
preferncia durante ou aps as refeies.
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
ImunogIobuIina humana:
Deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso do profissional
de enfermagem.
reaes desagradveis, tais como dor no local de aplicao, dor de cabea, nuseas, vmitos,
cansao, reaes alrgicas, diarreia, dor abdominal, febre.
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2/6
6 uSO DE OUTROS MEDICAMENTOS
- Exames: hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada 3-4 meses
E ainda de acordo com o medicamento:
- para azatioprina: hemograma e plaquetas, com intervalo de realizao a critrio mdico; TGO e TGO
a cada 2 meses
- para ciclofosfamida: hemograma a cada 2 semanas; creatinina a cada ms
- para danazol: TGO, TGO e fosfatase alcalina, colesterol total, HDL, triglicerdeos a cada ms nos 3
primeiros meses, e aps a cada 6 meses; ultrassonografia abdominal a cada ano
8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto, dEvolva-o farmcia do SUS.
para imunoglobulina humana:
lEvar caixa dE isopor para transportar o mEdicamEnto da farmcia
at sua casa E guard-lo imEdiatamEntE na gEladEira.
2/7
S+ndro%e de OG=rio)
Po#ic+)tico) e ?ir)$ti)%o
Portaria SASBMS nD :/:C de /: de de3e%<ro de &./.
Foram consultadas as bases de dados Embase e Medline/Pubmed em 01/02/2010. Considerando a
quantidade de artigos disponveis, a estratgia de busca sistematizada restringiu-se a metanlises e ensaios
clnicos randomizados.
No Embase, foi utilizada a estratgia de busca 'pol.c.stic o$ar. disease' A*D (/oserelin HR
leuprorelin HR Ena"arelin acetateF HR na"arelin HR triptorelin), AND ([cochrane re$ie1]/lim HR 'controlled
clinical trial]/lim HR [meta anal.sis]/lim [randomized controlled trial]/lim HR [s.stematic re$ie1]/lim A*D
[humans]/lim.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia de busca Pol.c.stic H$ar. 6.ndrome A*D Treatment
7imits8 -uman% (eta4Anal.sis
Pol.c.stic H$ar. 6.ndrome A*D (Gonadotropin4Releasin/ -ormone HR Iuserelin HR Goserelin HR
7euprolide HR *a"arelin HR Triptorelin)
7imits8 -uman% (eta4Anal.sis% Randomized controlled trial
Na pesquisa de metanlises a respeito do tratamento da sndrome dos ovrios policsticos, foram
encontradas, no Medline/Pubmed, 32 publicaes que tiveram seus resumos avaliados. Foram excludas
12 publicaes por se tratar de anlises a respeito de infertilidade, condio no abordada neste protocolo.
Outras 4 publicaes foram excludas por no estudarem os desfechos de interesse, 2 por terem publicao
de atualizao posterior, 1 por estudar interveno no relevante (acupuntura), 1 por no incluir pacientes
com sndrome de ovrios policsticos e 1 por trabalhar com modelo animal.
Na pesquisa a respeito dos anlogos no GnRH no Embase, foram encontradas 61 referncias, e
no Medline/Pubmed, 59 referncias. Cruzando-se as duas pesquisas, observou-se que 17 referncias se
repetiam em ambas as buscas. Desta forma, foram totalizadas 103 referncias que tiveram os resumos
avaliados. Por tratarem de infertilidade, que no ser abordada neste protocolo, 55 referncias deixaram
de ser includas. Outras 20 foram excludas com base exclusivamente nos resumos, por motivo de idioma
(1 artigo em chins) ou por no avaliarem desfechos clnicos de interesse: ciclos menstruais, hirsutismo e
acne ou obesidade. Dos 28 estudos restantes, 2 no foram localizados na ntegra. Dos 26 estudos avaliados
na ntegra, 1 foi excludo por ser artigo de reviso e 4 por no apresentarem desfecho clnico.
2 INTRODUO
Sndrome de ovrios policsticos (SOP) pode ser clinicamente suspeitada frente a manifestaes de
hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia) e ciclos menstruais irregulares. Sua prevalncia em
mulheres em idade reprodutiva varia de 4% a 6,8%
1-3
.
Padro familiar ocorre em alguns casos, sugerindo um componente gentico da doena. Em uma
srie de 29 pacientes, 55% dos irmos das pacientes apresentaram critrios para SOP ou padro precoce
masculino de calvcie, em comparao com apenas 13% dos irmos das integrantes do grupo controle. Os
resultados desta anlise suportam a hiptese de uma herana autossmica dominante
4
.
Alm de irregularidades menstruais e hiperandrogenismo, mulheres com SOP podem tambm
apresentar anormalidades hipotlamo-hipofisrias, aparncia policstica dos ovrios ultrassonografia
plvica, obesidade e resistncia insulnica
5
.
Vrias so as anormalidades menstruais que podem ocorrer em decorrncia do quadro de oligo
ConsuItores: Andry Fiterman Costa, Poli Mara Spritzer, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
2/:
ou anovulao. A mais comum a presena de oligomenorreia ou amenorreia. A maioria das mulheres
hiperandrognicas apresenta quantidades adequadas de estrognios, embora secretados de forma acclica, e
deficincia na secreo de progesterona. Estas alteraes hormonais levam a um estmulo mitognico
constante ao endomtrio, podendo causar hiperplasia endometrial e sangramento intermitente e disfuncional
(sangramento menstrual frequente ou anormalmente abundante tipicamente associado anovulao)
5
.
Como de se esperar, devido estimulao mitognica constante, a SOP responsvel pela maior
parte das neoplasias de endomtrio que ocorrem em mulheres jovens, com chance 3 vezes maior de
desenvolverem neoplasia de endomtrio do que a populao geral
6
.
Algumas mulheres com SOP apresentam amenorreia prolongada associada a atrofia endometrial. Nveis
elevados de andrognios endgenos parecem ocasionar atrofia endometrial em um subgrupo de pacientes
5
.
Os distrbios menstruais da SOP classicamente iniciam na peripuberdade. Mulheres afetadas
apresentam menarca normal ou levemente retardada seguida por ciclos irregulares. Algumas iniciam com
ciclos regulares e evoluem para irregularidade associada a ganho de peso. Mulheres obesas podem apresentar
melhora na regularidade dos ciclos com pequenas perdas de peso, provavelmente relacionada melhora na
sensibilidade insulina
5,7
.
Hiperandrogenismo, outra caracterstica da SOP, pode manifestar-se por hirsutismo, acne e alopecia,
mas no costuma estar associado a sinais de virilizao (aumento da massa muscular, voz grossa e aumento
do clitris)
8
.
Hirsutismo definido como aumento da quantidade de pelos com uma distribuio masculina comumente
observada sobre os lbios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba no abdmen inferior
8
.
SOP e hirsutismo idioptico situao clnica em que ocorre utilizao perifrica aumentada dos andrognios
circulantes em concentraes normais, levando a um quadro de hirsutismo isolado e ausncia de
irregularidades menstruais
so responsveis pela quase totalidade dos casos de hirsutismo
8,9
. Ressalta-se o fato de que o hirsutismo no
um problema puramente cosmtico, dado que em mais da metade das vezes resulta de uma alterao
hormonal que provoca elevao dos nveis de andrognios
8
. A diferenciao entre hirsutismo e hipertricose
de grande importncia por envolverem etiologias e condutas distintas. Hipertricose refere-se a quantidades
aumentadas de pelos em regies no dependentes de hormnios, como antebraos e pernas, geralmente com
um pelo fino. Esta situao no se associa a desbalano de hormnios sexuais, mas a hereditariedade,
medicaes, inanio ou excesso de uso de glicocorticoides
9
.
Mulheres com SOP tm nveis elevados de hormnio luteinizante (LH) e da frequncia e amplitude
dos pulsos de LH; em muitas delas, observam-se anormalidades no eixo reprodutivo hipotlamo-hipofisrio
10
.
A concentrao de hormnio folculo-estimulante (FSH) pode ser normal ou diminuda, provocando aumento
da relao LH/FSH. Algumas mulheres hiperandrognicas apresentam elevaes moderadas dos nveis de
prolactina, possivelmente associadas ao estmulo hipofisrio promovido pelos estrognios secretados de forma
acclica
11
. Alm disso, a hiperprolactinemia per se est associada a aumento de andrognios adrenais
12
.
A morfologia ovariana tpica: ovrio aumentado, policstico, com uma cpsula espessada e
esbranquiada. Histologicamente, o crtex espessado e esclertico. ultrassonografia transvaginal de alta
frequncia, tais achados podem ser observados de maneira no invasiva. Cerca de 80% a 100% das mulheres
com SOP apresentam achados ultrassonogrficos tpicos
5
, os quais, entretanto, so vistos em uma srie de
outras situaes: em 92% das mulheres com hirsutismo idioptico
13
; em 87% das mulheres com
oligomenorreia
13
; em 82% das mulheres pr-menopusicas com diabetes melito tipo 2
14
; em 83% das mulheres
com hiperplasia adrenal congnita
15
; em 40% das mulheres com histria de diabetes melito gestacional
16
; em
26% das mulheres com amenorreia
13
; e em 3% de mulheres saudveis
17
. Desta forma, o padro morfolgico do
ovrio no nem necessrio nem suficiente para o diagnstico.
Mulheres com SOP apresentam infertilidade, mas a ocorrncia de ovulaes esparsas bem
documentada e pode levar a gestaes
5
. Ocorre, ainda, maior incidncia de abortamentos precoces
18
.
Embora no haja estudos controlados que determinem a incidncia de obesidade em pacientes com
SOP, autores estimam que pelo menos 50% delas sejam obesas
5
. Embora sejam mais frequentes em obesas,
resistncia insulnica e hiperinsulinemia compensatria podem ocorrer tambm em mulheres com peso
normal
19
.
A relao entre andrognios e hiperinsulinemia no est clara. difcil estabelecer se os andrognios
levam a aumento da resistncia insulnica ou se a hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo. Possivelmente
haja contribuio de ambos os fatores.
2/;
S+ndro%e de OG=rio) Po#ic+)tico) e ?ir)$ti)%o
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS
E28.0 Excesso de estrgeno
E28.2 Sndrome dos ovrios policsticos
L68.0 Hirsutismo
4 DIAGNSTICO
Os critrios diagnsticos de SOP foram definidos em 1990 em conferncia do nstituto Nacional
da Sade dos Estados Unidos (*ational Institute o" -ealth). So eles
5
:
- irregularidade menstrual devido a oligo ou anovulao; e
- evidncia de hiperandrogenismo quer clinicamente (hirsutismo, acne, alopecia andrognica)
quer laboratorialmente (nveis elevados de andrognios sricos).
Em 2003, os critrios diagnsticos foram redefinidos no Consenso de Rotterdam
20
, devendo
incluir pelo menos 2 dos 3 critrios seguintes, aps excluso de outras causas conhecidas de
hiperandrogenismo:
- disfuno ovulatria;
- evidncia de hiperandrogenismo clnico (sinais e sintomas) ou laboratorial
(concentraes aumentadas de andrognios sricos);
- aparncia policstica dos ovrios ultrassonografia plvica (volume ovariano acima de 10 cm
3
ou presena de 12 ou mais folculos com 0,2 a 0,9 cm).
Crticas aos critrios desse Consenso tm sido feitas, principalmente pela possibilidade de
diagnstico de SOP em paciente sem evidncias de hiperandrogenismo
21
. Em funo disso, mais
recentemente, a Andro/en 3cess # PCH6 6ociet. passou a recomendar, para o diagnstico de
SOP, que hiperandrogenismo clnico ou laboratorial esteja presente e associado com anovulao ou
ovrios policsticos
22
.
Por outro lado, necessrio fazer o diagnstico diferencial com outras causas de
hiperandrogenismo feminino, como hiperplasia adrenal, tumores secretores de andrognios,
hiperprolactinemia, disfuno tireoidiana e uso de medicamentos. Alguns critrios sugerem causas
raras de hirsutismo:
- incio abrupto, curta durao (tipicamente menos de 1 ano) ou piora repentina e
progressiva do hirsutismo
8
;
- incio aps a terceira dcada de vida;
- sinais ou sintomas de virilizao, incluindo calvcie frontal, acne, clitoromegalia, aumento
de massa muscular e engrossamento da voz.
A diferenciao com hiperprolactinemia pode ser feita clinicamente uma vez que estas
pacientes apresentam poucos sinais de hiperandrogenismo, sendo o diagnstico confirmado pela
dosagem de prolactina srica. Hiperplasia adrenal congnita de apresentao tardia (tambm
denominada forma no clssica, HAC-NC) pode ser descartada pela medida srica de 17-
hidroxiprogesterona antes ou
60 minutos aps injeo de 250 mcg de corticotropina. A prevalncia entre mulheres hirsutas varia
entre 2% e 10%
23-25
. A confirmao do diagnstico pode ser desnecessria em alguns casos de
hirsutismo isolado, uma vez que a resposta teraputica ao tratamento antiandrognico semelhante
de pacientes com hirsutismo idioptico
26
. No entanto, nas com irregularidade menstrual e infertilidade,
o diagnstico de hiperplasia adrenal ou sua excluso tm impacto positivo sobre a deciso da melhor
opo teraputica. Mulheres com tumores secretores de andrognios usualmente apresentam quadro
clnico de incio abrupto, com hirsutismo rapidamente progressivo, sinais de virilizao e amenorreia;
a testosterona srica costuma ultrapassar 150 ng/dl, e os exames de imagem so necessrios para
localizar a origem adrenal ou ovariana do tumor
8,27
.
Na avaliao de hirsutismo, sugere-se a utilizao de escores como o desenvolvido por
Ferriman e Gallwey
28
, que permite no somente o diagnstico mas tambm uma avaliao
semiquantitativa, podendo, inclusive, ser utilizada para acompanhamento do tratamento. Este escore
pontua de zero (ausncia de pelos) a 4 (completamente coberta de pelos) 9 reas do corpo que so
sensveis ao efeito
de hormnios. A soma desta pontuao gera o escore de Ferriman-Gallwey, que tem 8 como ponto
de
S+
n
dr
o
%
e
d
e
O
G=
ri
o)
Po
#ic
+)t
ic
o)
e
2/>
corte para definir hirsutismo apenas 5% das mulheres pr-menopusicas apresentam escore superior a 8
8
.
Dentre as limitaes deste escore, destaca-se a possibilidade de ocorrncia de grande quantidade de pelos em
apenas 1 ou 2 reas, o que pode no determinar um escore superior a 8 e, ainda assim, ser cosmeticamente
relevante
29
.
Os exames listados a seguir so necessrios para excluir outras causas de hirsutismo ou rastrear a
presena de risco metablico. Para as dosagens hormonais, devem ser considerados normais os valores de
referncia do mtodo utilizado.
Exame VaIores de referncia (*)
Testosterona Abaixo de 80 ng/dl
17-hidroxiprogesterona
Fase folicular: 0,2 a 1,8 ng/ml
Fase ltea: 0,2 a 4,7 ng/ml
Fase ps-menopausa: 0,2 a 1,7 ng/ml
Prolactina srica 4,8 a 23,3 ng/ml
Glicemia de jejum Abaixo de 100 mg/dl
Glicemia aps sobrecarga de 75 g de glicose (para
mulheres obesas ou com histria familiar de diabetes
melito)
Abaixo de 140 mg/dl
Sulfato de deidroepiandrostestoterona (DHEA-S) (em caso
de suspeita de tumor adrenal)
Entre 19 e 30 anos: 30 a 780 g/dl
Entre 31 e 50 anos: 10 a 380 mcg/dl
Ps-menopausa: 30 a 260 mcg/dl
TSH 0,3 a 4,2 mcU/ml
Colesterol total; HDL-colesterol; triglicerdios (para
pacientes com suspeita de sndrome metablica)
Respectivamente, abaixo de 200 mg/dl; acima de
40 mg/dl; abaixo de 150 mg/dl.
(*) Podem variar de acordo com o mtodo utilizado.
Sero includas neste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem um dos critrios a seguir
discriminados:
diagnstico de SOP (NH) com irregularidade menstrual e sinais clnicos de hiperandrogenismo
(hirsutismo, alopecia, acne) ou hiperandrogenemia (nveis sricos aumentados de testosterona); Foi escolhida a
definio diagnstica do NH por ser mais especfica do que a do Consenso de Rotterdam ou Andro/en 3cess
# PCH6 6ociet..
diagnstico de hirsutismo idioptico com ciclos regulares e ovulatrios, hirsutismo isolado e ausncia
de ovrios policsticos ultrassonografia plvica.
Sero excludos deste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem outras doenas que
causem hirsutismo (tumores produtores de andrognios, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing, tireopatias,
uso de medicamentos associados com hirsutismo) a exceo de hiperplasia adrenal congnita conforme PCDT
especfico do MS.
Pacientes gestantes ou que apresentem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos sero tambm
excludas.
7 TRATAMENTO
O tratamento da SOP baseia-se nos sintomas, na preveno e no controle de alteraes metablicas e
na reduo de fatores de risco cardiovasculares relacionados com resistncia insulnica, quando houver.
Existem vrias condutas teraputicas de acordo com o quadro apresentado, sendo que algumas constituem
opes para inmeras manifestaes.
2&.
7.1 TRATAMENTO DE ACORDO COM A MANIFESTAO CLNICA
IrreguIaridades menstruais
As irregularidades menstruais devem ser tratadas, pois a cronicidade de ciclos anovulatrios
est associada ao desenvolvimento de hiperplasia e da neoplasia endometrial
30
.
Anticoncepcionais orais (ACOs)
Constitui o tratamento usual de primeira linha para pacientes com irregularidades menstruais e
alteraes dermatolgicas, sendo considerado uma forma segura de induzir a regularizao dos ciclos
menstruais, alm de normalizar os nveis de andrognios na maioria dos casos em curto prazo
30
.
Recomenda-se a avaliao das pacientes aps 3 meses de tratamento, para determinar a
eficcia clnica e os nveis de andrognios. Como regra geral, as pacientes devem ser mantidas sob
tratamento at que a maturidade ginecolgica seja alcanada usualmente aps 5 anos na menarca
ou at que tenha havido perda do excesso de peso
30
. Neste momento, a interrupo do tratamento
por alguns meses permite avaliar a persistncia da irregularidade menstrual e a necessidade de
manuteno do tratamento.
Sangramento uterino disfuncional pode ser tratado com progesterona cclica, embora o
tratamento com estrognios possa ser necessrio. Nestas situaes, estrognio pode ser
administrado na forma de ACOs (1 comprimido 3 a 4 vezes ao dia), dando-se preferncia para as
formulaes com alta concentrao de estrognios
30
. A paciente deve ser orientada sobre a
possibilidade de ocorrncia de grande sangramento e clicas quando o tratamento for interrompido.
Aps, o tratamento com ACOs cclicos deve ser realizado para preveno de sangramento
disfuncional.
Entre as desvantagens do uso de ACOs incluem-se a possibilidade de maior dificuldade de
perda de peso, a crena por parte da paciente que est curada e o no seguimento do
acompanhamento mdico, a impossibilidade de gestao e o desconhecimento das consequncias a
longo prazo sobre a fertilidade
30
. ACOs so tambm contraindicados para meninas na pr-menarca
com baixa estatura que ainda apresentem as epfises sseas abertas, uma vez que eles contm
doses de estrgenos capazes de inibir o crescimento. Em pacientes com risco para trombose venosa,
o uso de ACOs deve ser feito com cautela
31
. Da mesma forma, ACOs devem ser evitados em
pacientes hipertensas, com hipertrigliceridemia ou diabetes.
Progestognios
Se usados isoladamente e podem controlar os sintomas relacionados a ciclos anovulatrios,
embora no normalizem os nveis de andrognios nem tratem adequadamente o hirsutismo.
Pacientes sexualmente maduras com irregularidades menstruais podem ser tratadas com acetato de
medroxiprogesterona durante 10 a 12 dias por ms
31
. A resposta adequada se traduz por
sangramentos de privao regulares alguns dias aps a administrao do progestognio cclico.
Podem ser utilizados em pacientes que no tolerem ou tenham contraindicao ao uso de ACOs.
Metformina
Demonstrou pequeno benefcio na regularizao dos ciclos menstruais quando comparada com
placebo em pacientes com SOP, em metanlise recentemente publicada
32
. Comparada com ACOs,
metformina foi menos eficaz na regularizao dos ciclos menstruais em outra metanlise
33
.
No entanto, metformina uma opo de segunda linha no tratamento do distrbio menstrual
nas pacientes com contraindicao ao uso de plula e com alteraes metablicas, isoladas ou
associadas ao progestognio.
Agonistas do GnRH
Embora apresentem ao antigonadotrfica similar dos ACOs para tratamento de SOP, no
so recomendados, pois determinam um quadro de hipogonadismo em mulheres jovens com
consequente risco de osteoporose, bem como diminuio da qualidade de vida, relacionada aos
sintomas climatricos. Estas pacientes teriam de utilizar concomitantemente anlogos, estrognios e
progestognios, o que
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dificulta muito a adeso ao tratamento, sem os benefcios adicionais das outras opes teraputicas, como
ACOs ou progestognios, metformina e antiandrognios em diferentes associaes. Pacientes que no
recebem ACOs devem ter contracepo garantida por outros mtodos.
HIRSUTISMO E ACNE
O tratamento endocrinolgico do hirsutismo e seus equivalentes acne e padro de alopecia, por
exemplo
deve ser realizado em conjunto com tratamentos dermatolgicos
30
(conforme o Protocolo Clnico e
Diretrizes Teraputicas da Acne Grave), dentre os quais destacam-se depilao (fsica ou qumica), epilao
(uso de ceras, por exemplo), destruio da papila drmica (eltrica ou a laser) ou inibio do crescimento
capilar
29,30
.
Deve ser ressaltado que a melhora do hirsutismo por meio de tratamento endocrinolgico no
evidenciada por pelo menos 6-12 meses, devido ao tempo de vida mdia do pelo, pois o tratamento apenas
interrompe a estimulao de crescimento de novos folculos
29,34
.
ACOs
So efetivos em pacientes com SOP tpica, nas quais o hiperandrogenismo de origem
predominantemente ovariana, sendo considerados a primeira estratgia de terapia hormonal
29
. Os ACOs
diminuem os nveis plasmticos de testosterona por reduzirem os nveis de gonadotrofinas sricas,
aumentarem a globulina ligadora de gonadotrofinas (globulina ligadora da testosterona) e diminuirem
modestamente os nveis de sulfato de deidroepiandrostestosterona
29,30
. O uso de ACOs previne a
transformao de unidades pilossebceas em pelos terminais, o que ocorre com a exposio andrognica. A
adequao da supresso andrognica pode ser vista j na terceira semana de tratamento
29
, embora o efeito
clnico possa no ser observado em at 3 meses para acne e em 6 a 9 meses para hirsutismo.
Novos progestognios, como desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona, podem apresentar
menos efeitos andrognicos em termos de perfil lipdico e ser mais efetivos no controle do hirsutismo
29
. Em um
estudo comparativo entre ACOs contendo ciproterona e desogestrel, os resultados mostraram efeito
semelhante sobre andrognios sricos e escore de hirsutismo de Ferriman-Galway
35
. Entretanto, outros
trabalhos verificaram que o acetato de ciproterona tem maior potncia antiandrognica entre os
progestognios
36
, e pesquisas mais recentes
37
indicaram que ACO com acetato de ciproterona de especial
utilidade para pacientes com SOP, por ser eficaz no tratamento do hirsutismo e da acne, alm de atuar nos
transtornos menstruais associados e na disfuno do tecido adiposo em obesas
38
. As formulaes com
dosagem de estrognios de 30 a 35 mcg podem ser teoricamente mais adequadas para inibir a produo de
andrognios, embora no haja estudos comparativos com doses abaixo de 20 e 15 mcg
34
. Apesar destas
possveis vantagens, ainda no existem evidncias de que ACOs contendo novos progestognios sejam
superiores aos progestognios usuais, no podendo ser recomendada a escolha de um ACO especfico
para tratamento das pacientes com SOP.
Antiandrognios
So eficazes para reduo do hirsutismo e da acne e, em menor intensidade, da alopecia. Agem
revertendo a transformao da unidade pilossebcea a pelo terminal induzida por andrognio
29
. O efeito destes
agentes no observado at que o ciclo capilar se complete, podendo demorar de 9 a 12 meses. Na maioria
dos casos, os antiandrognios so administrados conjuntamente com ACOs. Caso sejam utilizados
isoladamente, necessria a preveno da gestao em mulheres com vida sexual ativa, pois podem acarretar
efeitos sobre o feto
30,34
. Os principais antiandrognios estudados so espironolactona, ciproterona, flutamida e
finasterida. As duas ltimas no so usadas na clnica diria pelos efeitos adversos graves e falta de
aprovao, respectivamente.
EspironoIactona
um dos mais potentes e seguros agentes antiandrognicos e age inibindo a ligao da testosterona em
seus receptores
34
. Em uma pesquisa realizada, 19 de 20 mulheres com hirsutismo moderado a grave
responderam a 200 mg/dia de espironolactona, com incio de resposta em 2 meses e pico de efeito em 6
meses
39
. O efeito adverso mais comum, irregularidade menstrual, pode ser controlado pela coadministrao de
ACO ou pelo uso cclico isolado em 21 dias por ms
29
.
2&&
Acetato de ciproterona
um progestognio com atividade antiandrognica efetiva no tratamento do hirsutismo tanto
isoladamente quanto em combinao com ACOs. Age ligando-se ao receptor andrognico e inibindo a
biossntese de andrognios; alm disso, o potente efeito progestognico que apresenta inibe a
secreo de gonadotrofinas que induzida pela baixa concentrao de testosterona. Em um ensaio
clnico em que foi feita comparao com triptorrelina e com flutamida, ficou demonstrada reduo no
escore de hirsutismo de 25% no terceiro ms de tratamento, chegando a 33% no nono ms
40
. Em outro
estudo que comparou um ACO com ciproterona na sua composio com e sem a coadministrao
de finasterida, demonstrou-se que ambos os grupos apresentaram reduo significativa dos escores
de hirsutismo em relao ao basal, com maior diminuio no grupo que recebeu finasterida associada
(38% $ersus 48%)
41
. No trabalho de Castelo-Branco e colaboradores
42
, triptorrelina associada a ACO
contendo desogestrel e etinilestradiol foi comparada a ACO com ciproterona e etinilestradiol em 48
pacientes com SOP e com hirsutismo grave. Aps 1 ano de seguimento, observou-se reduo
semelhante no escore de hirsutismo (41,9% $ersus 40,5%, respectivamente) e de hormnios sexuais
nos dois grupos de tratamento, sem alteraes na densidade mineral ssea.
Outra comparao da efetividade dos antiandrognios disponveis foi realizada em dois ensaios
clnicos. No primeiro, foram comparados flutamida, finasterida, cetoconazol e ciproterona, que
obtiveram taxas de decrscimo do escore de hirsutismo de 55%, 44%, 53% e 60%, respectivament e
43
.
No outro, foram comparadas espironolactona, flutamida e finasterida, com taxas de resposta
semelhantes (reduo do escore de hirsutismo de 41%, 39% e 32%, respectivamente). Nesse estudo,
o grupo placebo apresentou piora no escore de 5,4%
44
.
Assim, pela eficcia semelhante dos antiandrognios no tratamento do hirsutismo e pela maior
segurana da espironolactona, ela o representante antiandrognico recomendado como primeira
opo do grupo, exceto quando contraindicada.
AnIogos do GnRH
Apresentam eficcia muito inferior dos antiandrognios e ACOs na reduo de pelos
40,42,45-48
.
Acarretam, tambm, deficincia estrognica e maior risco para osteoporose, o que torna necessrio
associar estrgenos ou ACOs, diminuindo a adeso ao tratamento. Considerando ainda o custo
elevado dos anlogos do GnRH e o desconforto da administrao injetvel, seu uso no indicado
para o tratamento do hirsutismo ou mesmo da SOP.
OBESIDADE E RESISTNCIA INSULNICA
O tratamento da obesidade e da resistncia insulnica melhora a hiperandrogenemia e a
ovulao em pacientes com SOP, estando a reduo de peso sempre indicada para pacientes obesas
hiperandrognicas
49,50
. Medidas no medicamentosas relacionadas com mudanas no estilo de vida
(dieta e atividade fsica regular) devem ser recomendadas.
Agentes que reduzem a insulina e j demonstraram benefcio sobre ovulao e nveis de
andrognio incluem metformina
51,52
e, no passado, troglitazona
53,54
, que foi retirada do mercado por
hepatotoxicidade.
Metformina
Eleva a sensibilidade ao da insulina, diminuindo a produo heptica de glicose e
aumentando sua captao perifrica. Reduo do hiperandrogenismo foi demonstrada em estudo
comparado contra placebo
55
, embora outro trabalho, que avaliou 14 pacientes, no tenha
demonstrado melhora da hiperinsulinemia e do hiperandrogenismo com o uso de merformina por 12
semanas
56
. Em uma anlise de 11 meninas com SOP que eram oligomenorreicas, a administrao de
metformina resultou em ciclos menstruais regulares em 10
51
. Seu benefcio clnico mais evidente
para pacientes que efetivamente diminuem de peso
57
. Embora seja ainda necessrio realizar estudos
com maior durao do tratamento e avaliao de efeitos a longo prazo em mulheres jovens com SOP,
metformina pode ser uma alternativa para o tratamento do distrbio menstrual em pacientes com
contraindicaes metablicas para o uso do ACO
54
. importante salientar que, com a utilizao de
metformina, podem ocorrer ovulao e gestao; assim, fundamental garantir contracepo nestes
casos, principalmente se houver associao com antiandrognios
58
.
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Um estudo metanaltico recente, que avaliou pacientes com SOP, demonstrou reduo da relao
cintura-quadril e da glicemia com o uso de metformina, em comparao com placebo
32
. Outra meta-anlise no
registrou diferenas no peso ou na glicemia de mulheres tratadas com ACOs ou metformina
33
. Comparao
especfica de metformina com ACO contendo ciproterona constatou melhor efeito sobre o perfil metablico
com o uso da metformina e melhor efeito sobre os andrognios com o emprego do ACO, sendo que ambos,
quando associados, foram mais eficazes no tratamento do hirsutismo
59
. Vrias outras meta-anlises
apresentam resultados semelhantes
33,60-65
.
O tratamento medicamentoso somente deve ser considerado quando as medidas tpicas e cosmticas
do hirsutismo no satisfaam a paciente ou quando a queixa principal for irregularidade menstrual.
Recomenda-se inicialmente o uso de ACOs enquanto a paciente no deseje engravidar. importante
ressaltar que o incio da resposta teraputica, no que se refere a hirsutismo, pode levar at 6 meses para ser
observado. Para pacientes sem resposta adequada aps 6 meses, a associao de espironolactona ao ACO
pode ser feita. A mdio prazo, em caso de resposta aqum do desejado, possvel substituir o ACO ou o
antiandrognio por outros medicamentos de diferentes molculas (por exemplo se usar espironolactona troca
por ciproterona).
Reduo de peso deve ser recomendada para todas as pacientes que apresentem sobrepeso ou
obesidade, por meio de mudanas no estilo de vida (dieta e atividade fsica). O uso de metformina deve ser
considerado para as que mostrem evidncias de resistncia insulnica ou sndrome metablica
66
.
7.2 FRMACOS
Anticoncepcionais hormonais:
- Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03 mg + 0,15 mg.
- Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg.
Antiandrognios:
- Espironolactona: comprimidos de 25 e 100 mg.
- Acetato de ciproterona: comprimidos de 50 mg.
Metformina: comprimidos de 500 e 850 mg.
Anticoncepcionais hormonais:
- Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03mg + 0,15 mg 1 comprimido ao dia por
21 dias/ms.
- Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg 1 comprimido ao dia por 21 dias/ms.
Antiandrognios:
- Espironolactona: dose de 50 mg ou 100 mg, por via oral, em 1 ou 2 vezes ao dia, podendo-se
administrar, at o mximo de 200 mg/dia.
- Acetato de ciproterona: 12,5 mg a 50 mg/dia, por via oral, do 5
o
ao 25
o
dia do ciclo menstrual,
ou
25 ou 50 mg/dia, por via oral, no esquema 21/7, ou 100 mg do 1
o
ao 10
o
dia do ciclo "menstrual
em associao com ACO no esquema 21/7.
Metformina: iniciar com 425 mg ou 500 mg, por via oral, antes do jantar; aumentar 425 mg ou
500 mg/semana at o mximo de 1,7 a 2,550 g/dia. Dividir a dose em 2 ou 3 vezes ao dia para
melhorar a tolerncia.
O tratamento deve ser contnuo. A ocorrncia de hiperandrogenismo novamente est associada a at
80% de recorrncia de hirsutismo dentro de 6 meses aps a suspenso do tratamento
67
. A avaliao das
pacientes em relao ao uso dirio de medicamentos e ao desenvolvimento de hirsutismo, entretanto, varia
com o passar da idade e muitas optam por suspender o tratamento. Desejo de engravidar outra indicao,
mesmo que temporria, de suspenso do tratamento.
2&5
Regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento)
Diminuio do volume e distribuio de pelos, acne e outras manifestaes andrognicas (aps
pelo menos 6 meses de tratamento)
Reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica
8 MONITORIZAO
Relacionada ao uso de espironolactona, pode ocorrer hiperpotassemia, devendo haver
monitorizao de potssio srico, principalmente no incio do tratamento. Como insuficincia renal
pode predispor a este efeito, a monitorizao da funo renal (creatinina srica) tambm
recomendada.
A monitorizao de transaminases (aminotransferases) e de bilirrubinas recomendada antes
do incio do tratamento com ciproterona e, aps, a cada 3 a 6 meses. Elevaes acima de 3 vezes o
valor normal da AST reavaliar (ou suspender) tratamento.
Avaliaes metablicas (glicemia) a cada 3 a 6 meses e de funo renal (creatinina srica)
anual so recomendadas para pacientes que fazem uso de metformina.
Os medicamentos so bem tolerados, com baixa ocorrncia de efeitos adversos significativos.
No incio do tratamento, pode haver sintomas gastrointestinais (diarreia e nuseas), que melhoram
com o decorrer do uso
?C
.
Foram relatados efeitos adversos cardiovasculares mnimos quando do uso de ciproterona e
estrgeno em terapia para hirsutismo e acne. Em mulheres sob terapia combinada de ciproterona
e estrgeno, efeitos adversos no sistema nervoso central tm sido mnimos. Tenso das mamas e
galactorreia associadas com hiperprolactinemia foram descritas ocasionalmente em mulheres sob
terapia de ciproterona e estrgeno. Nusea, diarreia e indigesto so efeitos adversos relativamente
infrequentes. Elevaes das transaminases sricas ocorreram em homens e mulheres e vrios casos
de hepatite foram registrados, sendo alguns deles fatais. O incio dos sintomas de hepatite geralmente
ocorre vrios meses aps o incio da terapia. Diminuio da libido foi relatada em homens e mulheres
tratados com ciproterona associada ao estrgeno
?C
.
Pacientes com suspeita de SOP devem ser encaminhadas a um servio especializado em
Ginecologia ou Endocrinologia, para seu adequado diagnstico e incluso no protocolo de tratamento.
dispensadas e a adequao do uso do medicamento.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
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S+
n
dr
o
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e
d
e
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o)
Po
#ic
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o)
e
gonadotropin-releasing hormone agonist plus a low-dose oral contraceptive improves the recovery of
2&:
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2&;
Ciproterona
declaro ter sido informada claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de ciproterona, indicada para o tratamento da sndrome de ovrios
poIicsticos e hirsutismo.
_______________________________________________(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode
regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento);
diminuio da quantidade de pelos (aps pelo menos 6 meses de tratamento);
reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
adversos e riscos do uso deste medicamento:
contraindicado em gestantes ou em mulheres que planejem engravidar;
contraindicado em mulheres que esto amamentando;
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao frmaco;
efeitos adversos cardiovasculares mnimos com o uso de ciproterona e estrgeno como
terapia de hirsutismo e acne;
efeitos adversos sobre o sistema nervoso central mnimos em mulheres sob terapia
combinada de ciproterona e estrgeno;
ocasionalmente tenso das mamas e galactorreia associadas com hiperprolactinemia em
mulheres sob terapia de ciproterona e estrgeno;
diminuio da libido em mulheres tratadas com ciproterona associado ao estrgeno;
efeitos adversos relativamente infrequentes: nusea, diarreia e indigesto;
elevao das transaminases/alaninotransferases sricas pode ocorrer em homens e
mulheres, tendo sido relatados vrios casos de hepatite, alguns dos quais fatais, tendo os
primeiros sintomas de hepatite se manifestado geralmente vrios meses aps o incio da
terapia;
risco de ocorrncia de efeitos adversos aumenta com o aumento da dose.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-
me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
tambm que continuarei a ser atendida, inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
relativas
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
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Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
22.
22/
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FIuxograma de Dispensao de Ciproterona
Sndrome de Ovrios PoIicsticos e Hirsutismo
sticos e
No
Paciente solicita o
medicamento
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Sim
CID-10: E28.0, E28.2, L68.0
Exames:
nvel srico de testosterona ou
ultrassonografia plvica
Para diagnstico diferencial:
17-hidroxiprogesterona, prolactina srica,
glicemia de jejum e aps sobrecarga de
colesteral total, HDL e triglicerdeos
Dose:
Ciproterona: 12,5-100 mg/dia
paciente. No
Encaminhar o
paciente ao mdico
assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
TGO, TGP e bilirrubinas. Periodicidade: a cada
3 a 6 meses
No dispensar e
justificar ao
paciente.
deferido?
Sim
Orientar o
paciente.
tratamento ou a cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
No
parecer do mdico
assistente.
FIuxograma de Dispensao de CiproteronaSndrome de Ovrios PoIic
Hirsutismo
Sim
Sim
Dispensar.
22&
Sndrome de Ovrios PoIicsticos e Hirsutismo
Paciente com diagnstico de sndrome de
ovrios poIicsticos ou hirsutismo idioptico
Tratamento de acordo com a manifestao cInica
Critrios de incIusoDia/nSstico de 6HP
irregularidade menstrual e
sinais clnicos de hiperandrogenismo
(hirsutismo, alopecia ou acne) ou
hiperandrogenemia (nveis sricos aumentados
de testosterona)Di/nSstico de hirsutismo idiopLtico
ciclos regulares e ovulatrios e
hirsutismo isolado e
audncia de ovrios policsticos a ecogafia
Critrios de excIuso
hirsutismo secundrio a outras doenas como
tumores produtores de andrognios,
hiperprolactinemia, sndorme de Cushing,
tireoidopatias ou hirsutismo associado a
medicamentos
gestantes
medicamentos
rregularidade
menstrual
Alteraes
dermatolgicas
Obesidade /
Resistncia insulnica
Considerar o uso
de progestognios
para sangramento
uterino disfuncional
Sim
Medidas tpico-
cosmticas
insatisfatria?
No
Medidas no farmacolgicas
incluindo dieta e exerccios fsicos
insatisfatria?
Iniciar ACO
Manter
tratamento
tpico-cosmtico
Associar
metformina
Manter
tratamento no-
farmacolgico
No
resposta insatisfatria em
3 meses (irregularidade
menstrual ou acne) ou 12
meses (hipertricose)?
Sim
Exames exigidos para diagnstico
diferenciaI:
17-hidroxi-progesterona
prolactina
glicemia de jejum
glicemia aps sobrecarga com 75 g de
glicose (para mulheres obesas ou com
histria familiar de diabete melito)
Manter
tratamento
Associar ou substituir por
Metformina (para
irreguIaridade menstruaI)
ou iniciar espironoIactona
(para manifestaes
dermatoIgicas)
sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEA-S) (se se suspeita de tumor
adrenal)
TSH
colesterol total, HDL e triglicerdeos
(para pacientes com suspeita de
sndrome metablica)
FaIha teraputica
Frente a ocorrncia de falha a um representante de uma classe, pode ser considerada a substituio por outro agente
da mesma classe, por exemplo, troca de ACOs ou troca de antiandrognios (espironolactona por ciproterona)
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222
Sindrome de Ovrios PoIicsticos
1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Telefones:
Mdico
assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Quais os tratamentos j realizados para sndrome de ovrios policisticos? Quando?
2.2 Tem histrico familiar de sndrome de ovrios policsticos ou hirsutismo?
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
Exames Iaboratoriais
nicial 3
o
ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
TGO
TGP
Bilirrubinas
225
3.1 Apresentou exames com alteraes significativas?
no g Dispensar
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Evento adverso
*
ntensidade
q
Conduta
*
Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
q
Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica
outro (descrever)
226
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o
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o
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Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
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o
ms 10
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o
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o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
227
22:
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Ciproterona
tratamEnto.
o mEdicamEnto utilizado no tratamEnto dE SNDROmE DE OvRIOS POLIcSTIcOS E hIRSuTISmO.
1 DOENA
Sndrome de ovrios policsticos uma doena que afeta as mulheres, sendo caracterizada por um
conjunto de sinais e sintomas incluindo aparecimento de espinhas, queda de cabelo, aumento da
quantidade e crescimento de pelos (por exemplo, sobre os lbios e na volta dos mamilos) e ciclos
menstruais irregulares. Tambm pode causar obesidade e diabetes.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas da doena, com regularizao da menstruao, diminuio dos
pelos e espinhas, bem como reduo do peso.
Conserve os comprimidos na embalagem original, bem fechada.
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido, durante ou aps as refeies. Tome
exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose dobrada para
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, irritabilidade, boca seca, dificuldade para engoli r, viso
turva, dores de cabea e sensibilidade aumentada nos mamilos.
Se sentir algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
Receita mdica atual
Carto Nacional de Sade ou RG
Exames: TGO, TGP e bilirrubinas a cada 3-6 meses, conforme orientao mdica
22;
8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
mEdicamEnto, dEvolva-o farmcia
do sus
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25.
S+ndro%e NeFrHtica
Pri%=ria e% Ad$#to)
Portaria SASBMS n
o
&/&C de /. de a<ri# de &./.
1 METODOLOGIA DE BUSCA DA
LITERATURA
Foram utilizados como estratgia de busca as expresses "Primar. *ephrotic 6.ndrome&'(e6-) e
+Dru/ Therap.&'(e6-), restringindo-se para artigos em humanos. No Pubmed/Medline, foram encontrados
405 artigos e no Embase 729 artigos. Em pesquisa adicional, utilizando-se a mesma estratgia de busca,
mas limitando-se o tipo de artigo "Clinical Trial, "Meta-Analysis, "Practice Guideline e "Randomized
Controlled Trial, foram encontrados 70 artigos. Desses, foram retirados 19, pois incluam pacientes com
sndrome nefrtica de causa secundria. Os 51 artigos restantes foram ento utilizados como referncias
bibliogrficas para a presente reviso.
Todos os artigos foram revisados, e os identificados como sendo de interesse para a elaborao do
protocolo foram includos no texto. Tambm foi consultado o livro ,pToDate, verso 17.3, disponvel no site
ww w .uptodateonline.com (com acesso em 10/10/2009), bem como livros-texto e artigos no indexados.
2 INTRODUO
A sndrome nefrtica caracterizada pela presena de proteinria macia, edema, hipoproteinemia e
dislipidemia
1
. Proteinria macia definida como uma excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73
m2 de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas.
A sndrome nefrtica acomete tanto adultos quanto crianas, sendo causada por doenas
primariamente renais (sndrome nefrtica idioptica ou primria) ou por diversas outras doenas
(sndrome nefrtica secundria). A sndrome nefrtica primria ou idioptica a mais frequente tanto em
adultos quanto em crianas. Em adultos, apenas 20%-25% dos casos so de sndrome nefrtica secundria
(diabetes melito, lpus eritematoso sistmico, amiloidose, infeces bacterianas e virais, neoplasias,
medicamentos, entre outros)
2,3
.
As doenas renais que causam sndrome nefrtica primria so glomeruloesclerose segmentar e
focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNM), alteraes glomerulares mnimas (AGM),
glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e mais raramente glomerulonefrite por gA (GNgA).
Segundo dados internacionais, os principais tipos histolgicos de glomerulonefrite que se manifestam
por sndrome nefrtica primria em adultos so GESF (35%) e GNM (33%)
4
. Atualmente, a GESF mostra
uma incidncia crescente e suplantou a da GNM conforme relatado em algumas sries de casos.
Dados de um ambulatrio de referncia de um hospital tercirio no sul do Brasil mostraram que, no
perodo de 1990 a 2007, foram diagnosticados 309 casos de sndrome nefrtica em pacientes com mais
de 14 anos de idade, dos quais 219 (71%) tinham sndrome nefrtica primria, cuja distribuio dos tipos
histolgicos foi: GESF (45,6%), GNM (28,3%), AGM (11,9%), GNMP (11,9%) e GNgA (2,3%)
5
.
Nas fases iniciais da sndrome nefrtica, as principais complicaes so infeces, trombose venosa
ou arterial e insuficincia renal aguda. Pacientes que no respondem ou no utilizam os protocolos de
tratamento especficos da glomerulonefrite podem permanecer durante meses ou anos em "estado nefrtico
sob risco de desenvolver tais complicaes. Adicionalmente, outras complicaes podem ocorrer, como
hiperlipidemia, desnutrio, insuficincia renal crnica pela m evoluo da glomerulonefrite, alterao de
vrias funes endcrinas e distrbios hidroeletrolticos, entre outras
6,7
.
As principais infeces bacterianas que acometem pacientes nefrticos so peritonite espontnea,
ConsuItores: Francisco Jos Verssimo Veronese, Jos Vanildo Morales, Elvino Jos Guardo Barros,
Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
25/
S+
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a
Pr
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infeces cutneas e pneumonia
1,2
. Complicaes tromboemblicas, principalmente trombose venosa, so
vistas em at 40% dos pacientes adultos
7
. As mais frequentes so trombose de veia renal (29%),
tromboembolia pulmonar (17%-28%) e trombose venosa profunda de membros inferiores (11%), podendo
ocorrer ainda em outros leitos vasculares. A trombose arterial tambm se verifica em adultos, sendo o acidente
vascular cerebral isqumico uma complicao com elevada morbimortalidade
8
.
Em adultos, a presena de sndrome nefrtica aumenta o risco de doena arterial coronariana em quatro
vezes em relao a controles pareados para idade e sexo
9
.
nsuficincia renal nos pacientes com sndrome nefrtica pode ocorrer de forma aguda ou em funo
da evoluo progressiva da doena renal intrnseca. Entre as possveis causas de insuficincia renal aguda
encontram-se hipovolemia, que pode ser devida ao uso de diurticos, emprego de medicamentos nefrotxicos
e, mais raramente, trombose de veias renais
10
.
A evoluo para insuficincia renal crnica (RC) depende do tipo histolgico da doena primria renal
e da resposta ao tratamento. Em torno de 50% dos pacientes com GESF ou GNMP evoluem para RC em 10
anos, havendo ainda a possibilidade de recorrncia nos pacientes submetidos a transplante renal
11,12
. Nos
casos de GNM, observa-se remisso espontnea em 20%-30% dos casos e outros 20%-40% evoluem para
RC em
5 a 10 anos. O tipo AGM raramente evolui para RC progressiva
11,12
. Entretanto, independentemente do tipo
histolgico, pacientes com proteinria nefrtica (acima de 3,5 g/dia) tm risco 35% maior de evoluir para RC
em
2 anos quando comparados a pacientes com proteinria no nefrtica (abaixo de 2,0 g/dia), nos quais o risco
de apenas 4%. A leso estrutural do rim atribuda passagem das protenas pelo mesngio glomerular e
pelo interstcio renal que, associado a alteraes da hemodinmica glomerular, a secreo de citocinas e a
fatores de crescimento, resulta em glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular progressivas
13
.
SADE (CID-10)
N04.0 Sndrome nefrtica - anormalidade glomerular minor
N04.1 Sndrome nefrtica - leses glomerulares focais e segmentares
N04.2 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite membranosa difusa
N04.3 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa
N04.4 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa endocapilar difusa
N04.5 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite mesangiocapilar difusa
N04.6 Sndrome nefrtica - doena de depsito denso
N04.7 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite difusa em crescente
N04.8 Sndrome nefrtica - outras
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de sndrome nefrtica feito por critrios clnicos, laboratoriais e por exame
histopatolgico de material de bipsia renal. Em adultos, uma anlise clnica e laboratorial criteriosa permite
diagnosticar at
25% dos casos como sndrome nefrtica secundria
1,2,6
.
O achado clnico mais caracterstico edema, que se apresenta inicialmente de forma insidiosa,
evoluindo posteriormente para edema generalizado. Na fase inicial, algumas manifestaes clnicas decorrem
de complicaes comuns, como perda aguda da funo renal, fenmenos tromboemblicos e infeces
6
.
Na avaliao inicial, a histria e o exame clnico bem elaborados permitem levantar suspeitas de
potenciais causas secundrias, como diabetes, lpus, infeces virais ou bacterianas, uso de medicamentos,
neoplasias, etc.
4.2 DIAGNSTICO LABORATORIAL
- Proteinria macia: excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie corporal
em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas. A relao protena/creatinina em amostra aleatria
de urina igual ou acima de 3 tem sensibilidade em torno de 90%, em qualquer nvel de funo renal, para o
diagnstico de "proteinria nefrtica14-17.
- Hipoproteinemia: albumina srica abaixo de 3 g/dl.
25&
S+ndro%e NeFrHtica Pri%=ria e% Ad$#to)
- Dislipidemia: elevao dos nveis de colesterol total ou do colesterol de baixa densidade (LDL)
ou de triglicerdios, presente na grande maioria dos pacientes nefrticos.
- Diagnstico histopatolgico: em todos os casos de sndrome nefrtica primria e na maioria
dos casos de sndrome nefrtica secundria, a puno bipsia renal percutnea deve ser feita, pois o
exame histopatolgico define, alm da etiologia, o planejamento teraputico e o prognstico.
4.3 DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Outros exames so necessrios para excluir condies ou doenas sistmicas subjacentes,
como diabetes melito, hepatites virais, soropositividade para HV, sfilis e colagenoses, como lpus
eritematoso sistmico, crioglobulinemia e vasculites sistmicas ANCA positivas (granulomatose de
Wegener, poliarterite microscpica). Como o diagnstico definitivo da glomerulopatia estabelecido
pelo exame histopatolgico de material obtido por bipsia renal, necessria a realizao de
hemograma, de provas de coagulao e de exame de imagem renal pr-bipsia. O exame comum de
urina fundamental para estabelecer a atividade da doena. Seguem-se os exames que contemplam
o diagnstico daquelas condies ou doenas: hemograma, plaquetas, creatinina srica, glicemia,
exame comum de urina, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, anti-H V, HBsAg,
anti-HCV, VDRL, fator antinuclear, anti-DNAds, complemento (C3, C4), crioglobulinas, anticorpo
anticitoplasma de neutrfilo (ANCAc e ANCAp) e ultrassonografia renal.
devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se
apresentarem leses suspeitas radiografia de trax; e
devem apresentar ao hemograma neutrfilos10 acima de 1.500/mm
3
e linfcitos acima de
1.000/mm
3
.
Para uso de prednisona
18-25
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem os dois
seguintes critrios:
sndrome nefrtica definida pela presena de edema, dislipidemia e excreo urinria acima
de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg
de peso em 24 horas ou ndice protena/creatinina (PC) em amostra aleatria de urina
acima de 3;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar
e focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNM), alteraes glomerulares
mnimas ou leses mnimas (AGM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) ou
glomerulonefrite por gA (GNgA).
Para uso de cicIofosfamida
18-25
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem sndrome
nefrtica e pelo menos um dos seguintes critrios:
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar
e focal (GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com ocorrncia de recidivas
frequentes, dependncia do uso de corticosteroides ou, em alguns casos selecionados,
resistncia ao tratamento inicial com prednisona (definida pela persistncia do edema,
hipoalbuminemia, dislipidemia e proteinria de 24 horas igual ou acima de 3,5 g/1,73m
2
de superfcie corporal ou PC igual ou acima de 3 por mais de 6 meses de tratamento com
corticosteroide);
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa
idioptica (GNM) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insuficincia
renal, isto , proteinria de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente
23
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite
membranoproliferativa (GNMP) e uma forma rapidamente progressiva da glomerulonefrite,
com perda rpida da funo renal
25
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de nefropatia por gA e uma forma
252
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rapidamente progressiva da glomerulonefrite, com perda rpida da funo renal
25
;
recidivas freqentes, resistncia ao tratamento com corticosteride, dependncia do corticosteride
ou efeitos colaterais.
Para uso de cicIosporina
21,23-26
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem sndrome nefrtica e pelo
menos um dos seguintes critrios:
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar e focal
(GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com ocorrncia de dependncia ou, mais
frequentemente, resistncia ao uso de corticosteroides;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa idioptica
(GNM) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insuficincia renal, isto ,
proteinria de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente
23,25-28
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranoproliferativa
(GNMP) e resistncia ao tratamento com prednisona
25
;
recidivas freqentes, resistncia ao tratamento com corticosteride, dependncia do corticosteride
ou efeitos colaterais.
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das condies
abaixo.
Para uso de prednisona
Hipersensibilidade ou contraindicaes a prednisona ou
mpossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo
Para uso de cicIosporina
Neoplasia maligna em atividade;
Hipertenso arterial no controlada;
Taxa de filtrao glomerular abaixo de 40 ml/min /1,73 m
2
de superfcie corporal;
Hipersensibilidade ou contraindicaes a ciclosporina ou
mpossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo.
Para uso de cicIofosfamida
Gestao;
Qualquer uma das evidncias de disfuno da medula ssea:
a) contagem de leuccitos abaixo de 3.000/mm
3
;
b) neutrfilos abaixo de 1.500/mm
3
; ou
c) plaquetas abaixo de 100.000/mm
3
.
Hipersensibilidade ou contraindicaes aos medicamentos ou
mpossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo.
7 CASOS ESPECIAIS
Os casos especiais compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao
risco/benefcio deve ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um comit de especialistas,
nomeado pelo gestor estadual, poder ou no ser consultado para deciso final (por exemplo: idosos,
gestantes, pacientes muito imunossuprimidos, pacientes com infeces virais, pacientes com neoplasia maligna
em atividade, pacientes com rim nico, coagulopatias ou outras contraindicaes relativas a procedimentos
diagnsticos como a bipsia renal).
8 TRATAMENTO
O tratamento da sndrome nefrtica consiste de medidas gerais e de medidas especficas, selecionadas
de acordo com o tipo de doena primria renal. As medidas gerais incluem restrio de sal, uso judicioso de
diurticos para tratamento do edema, de inibidores da enzima conversora da angiotensina para reduo da
proteinria, de estatinas para tratamento da dislipidemia e anticoagulao no caso de fenmenos
tromboemblicos
2,6,7
.
255
O tratamento da doena primria renal ser definido a partir do resultado da bipsia renal e
fundamenta-se no emprego de corticosteroide e outros medicamentos imunossupressores. Os
critrios de avaliao da resposta ao tratamento esto apresentados na Tabela 1.

TabeIa 1 - Resposta ao Tratamento da Sndrome Nefrtica em Pacientes AduItos
Tipo de Resposta Critrios CInicos e Laboratoriais
1. Total ou completa
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina srica e dos
lipdios sricos, proteinria de 24 horas abaixo de 0,3 g/1,73 m2 SC ou PC
abaixo de 0,3 em amostra aleatria.
2. Parcial
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina e dos lipdios,
proteinria de 24 horas entre 0,3-3,5 g/1,73 m2 SC ou PC em amostra
aleatria.entre 0,3-3 (ou reduo de 50% do valor basal).
3. Resistncia
Persistncia do edema, hipoalbuminemia, dislipidemia e proteinria de 24
horas igual ou acima de 3,5 g/1,73m2 SC ou PC em amostra aleatria
igual ou acima de 3 por mais de 6 meses de tratamento com
corticosteroide.
4. Recidiva
Aps resposta parcial ou total, aparecimento de novo surto nefrtico
(frequente: 2 recidivas em 6 meses ou 4 recidivas em 12 meses).
5. Dependncia ao
corticosteroide
Duas ou mais recidivas durante o perodo de reduo da dose do
corticosteroide, ou duas recidivas consecutivas, ocorrendo em 2 semanas
do trmino da corticoterapia.
SC = superfcie corporal
PC = ndice proteinria/creatininria em amostra de urina
O tratamento definido conforme o diagnstico histopatolgico.
GIomeruIoescIerose segmentar e focaI (GESF)
A opo teraputica inicial prednisona, com ndices de resposta (remisso parcial ou total
da proteinria) de 40%-50% em estudos de sries de casos, sendo que a falha na resposta est
associada a maior risco de evoluo para insuficincia renal crnica
19,20
. Em caso de recidiva, pode-se
empregar novo curso de corticosteroide. Nos casos de recidivas freqentes, resistncia ao tratamento
com corticosteroide, dependncia do corticosteroide ou efeitos colaterais que limitem seu uso, esto
indicadas ciclosporina ou ciclofosfamida. Em ensaio clnico randomizado que comparou a associao
ciclosporina e prednisona contra placebo e prednisona, houve aumento significativo na taxa de
remisso (12% de remisso completa e 57% de remisso parcial comparados a 4% de remisso
parcial no grupo placebo), alm da preveno do declnio da funo renal
21
. Porm a taxa de recidiva
aps a suspenso do tratamento foi elevada, em torno de 60%, dado que tambm foi verificado em
outros estudos
19,25
. Em relao ao tratamento da GESF, o ndice de remisso da proteinria elevou-se
significativamente aps o prolongamento do uso da prednisona de 8-12 para no mnimo 16 semanas,
pois pacientes adultos em geral respondem mais tardiamente do que crianas. Outro aspecto
clinicamente relevante foi a separao dos casos de GESF secundria a outras doenas (H V,
obesidade mrbida, nefropatia do refluxo, rim nico, entre outros) para os quais no est indicada a
terapia imunossupressora
25,29
.
GIomeruIonefrite membranosa idioptica (GNMI)
A variabilidade da histria natural da glomerulonefrite membranosa e os resultados de
diferentes ensaios clnicos tornam seu tratamento um tema controverso. Em ensaios clnicos
randomizados, no houve evidncia de benefcio do uso isolado de prednisona em relao remisso
ou reduo do risco de desenvolvimento de insuficincia renal, mesmo quando avaliados
conjuntamente em metanlise
30-33
.
O tratamento com clorambucil e prednisona em meses alternados, durante 6 meses, foi
avaliado em ensaio clnico randomizado que demonstrou maior taxa de remisso e de preservao
da funo
renal em relao ao grupo controle, com um seguimento mdio de 31 meses
34
. No seguimento posterior,
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ao longo de 10 anos, a probabilidade de remisso parcial ou completa foi de 83% no grupo tratado e de 38%
no grupo controle, e a probabilidade de sobrevida sem dilise foi de 92% no grupo tratado e de 62% no grupo
controle
35
. Em outro estudo, o tratamento com clorambucil e prednisona foi superior ao com prednisona isolada
quanto induo de remisso; no entanto, aps 4 anos, no houve diferena significativa entre os grupos
37
.
Os mesmos autores compararam posteriormente o uso de clorambucil ou ciclofosfamida em associao com
prednisona
22
. No foi encontrada diferena significativa em relao taxa de remisso ou ao nvel de funo
renal, mas houve menor incidncia de efeitos adversos com ciclofosfamida (4,5%) em relao a clorambucil
(12%), o que torna ciclofosfamida o citotxico mais indicado atualmente quando corticosteroide alternado com
um medicamento citotxico por 6 meses prescrito. Outros estudos, porm, no mostraram benefcios com a
utilizao de frmacos de ao citotxica
37,38
. Entretanto, em duas metanlises, a utilizao de ciclofosfamida
foi associada a maior taxa de remisso, mas no foi observada diferena significativa em relao preservao
da funo renal
33,39
.
O uso da ciclosporina em pacientes com glomerulonefrite membranosa sem resposta terapia com
corticosteroide foi avaliado em ensaio clnico randomizado
27
. O grupo que recebeu ciclosporina e prednisona
apresentou maior taxa de remisso em relao ao grupo prednisona e placebo, sem diferena em relao
funo renal.
Reviso recente sobre o tema
26
concluiu que os tratamentos da nefropatia membranosa
idioptica apresentam problemas como: a) no serem efetivos em todos os pacientes; b) resultarem mais em
remisso parcial do que total da proteinria; c) apresentarem uma proporo significativa de efeitos
adversos; e d) mostrarem uma ocorrncia significativa de recidivas aps a interrupo do tratamento.
Entretanto, a taxa de remisso parcial ou completa da sndrome nefrtica por glomerulonefrite membranosa
atingiu at 83% em estudo de srie de casos
35
.
AIteraes gIomeruIares mnimas ou Ieses mnimas (AGM)
H poucos estudos sobre o tratamento das alteraes glomerulares mnimas em adultos. A seleo dos
frmacos e a base cientfica para sua indicao no adulto tm como referncia os estudos realizados em
crianas que apresentam sndrome nefrtica idioptica (mais de 90%), a maioria por leses mnimas. Segue-se
ento a mesma linha de tratamento adotada em nefrologia peditrica
18
. A opo inicial prednisona, mas, para
pacientes adultos, o critrio de corticorresistncia s fica estabelecido aps 16 semanas de tratamento em
doses plenas
25
.
Ciclofosfamida e ciclosporina esto indicadas para os casos de recidivas frequentes ou resistncia ao
tratamento com prednisona
40,41
. O uso desses imunossupressores na corticorresistncia ou corticodependncia
tem baixo nvel de evidncia a seu favor, mas pode ser justificado diante da tendncia de progresso para
insuficincia renal crnica na ausncia de controle da sndrome nefrtica
25,41,42
.
GIomeruIonefrite membranoproIiferativa (GNMP)
Os estudos sobre tratamento da GNMP primria so por demais heterogneos e envolvem pequeno
nmero de pacientes. A incidncia da doena menor do que a dos demais tipos apresentados anteriormente.
Os estudos divergem em relao aos tipos de GNMP includos, idade dos pacientes, s definies de
resposta ao tratamento, durao do tratamento e ao tempo de seguimento
25
.
O tratamento inicial da glomerulonefrite membranoproliferativa idioptica em adultos envolve o uso de
prednisona ou da associao de cido acetilsaliclico (AAS) e dipiridamol. nexistem estudos controlados sobre
o uso da prednisona em adultos. Sua utilizao est baseada em estudos em crianas, nos quais foi
demonstrada melhora da proteinria e da funo renal
43,44
.
A associao de AAS e dipiridamol foi avaliada em ensaio clnico randomizado contra placebo que
evidenciou melhora da proteinria e preservao da funo renal ao longo de 1 ano de tratamento
45
. Em
outro estudo, com 3 anos de seguimento, houve melhora da proteinria sem evidncia de benefcio quanto
funo renal
46
. Entretanto, a avaliao conjunta dos estudos no mostra um benefcio consistente em relao
preservao da funo renal
47
, embora possa haver reduo do grau de proteinria. Assim, no recomendado
o uso de AAS e dipiridamol como terapia alternativa ao corticosteride na GNMP.
O tratamento com ciclosporina e ciclofosfamida foi relatado em estudos de sries de casos, com e sem
associao com prednisona, com melhora da proteinria e da funo renal, mas o nvel de evidncia baixo
at
o momento, sendo reservado aos casos graves de progresso rpida
48,49
.
257
O conjunto das evidncias atuais sugere que o impacto do tratamento com prednisona na
GNMP sobre a funo renal a longo prazo pequeno, podendo ocorrer eventos adversos importantes
(por exemplo: infeces, leucopenia, maior incidncia de sangramento com os antiadesivos
plaquetrios). Quando a GNMP tem uma apresentao rapidamente progressiva, devem ser utilizar
imunossupressores, como citotxicos, ou um inibidor da calcineurina, como ciclosporina
6,25
.
Nefropatia por IgA com sndrome nefrtica (NIgA)
Nefropatia por gA pode ter vrias formas de apresentao, sendo as mais comuns "alteraes
urinrias assintomticas ou "hematria macroscpica recorrente. Mais raramente pode se
apresentar como "glomerulonefrite rapidamente progressiva ("glomerulonefrite crescntica),
"insuficincia renal aguda e "sndrome nefrtica. Nesta ltima, apenas 3%-5% dos casos so
nefropatia por gA, sendo mais comum em crianas e adolescentes
1,2,5,6
. Existem vrios protocolos
disponveis para o tratamento
25
, desta nefropatia, mas se aplicam apenas ao tratamento dos pacientes
com sndrome nefrtica.
Ensaio clnico randomizado mostrou benefcio do uso prolongado de corticosteroide em
pacientes com sndrome nefrtica por nefropatia por gA e alteraes histolgicas leves ao exame
histopatolgico do material de bipsia
50,51
. Nesta situao, o uso de corticosteroides est indicado, ao
contrrio da controvrsia que existe quando as alteraes glomerulares j esto em estgios mais
avanados (por exemplo: esclerose segmentar e focal)
52,53
. Quando a proteinria igual ou acima
de 3 g/24 horas, recomenda-se o mesmo esquema utilizado na sndrome nefrtica com alteraes
mnimas (no gA), com resposta ao corticosteroide de at 80%25. Metanlise recente de estudos
controlados comparando corticosteroides com placebo em pacientes com nefropatia por gA, alguns
dos quais com sndrome nefrtica, mostrou que os corticosteroides foram associados com menor
proteinria e menor risco de evoluo para RC avanada
54
. Entretanto, no existem evidncias de
que o tratamento com corticosteroide seja efetivo quando a perda da filtrao glomerular acima de
50%25.
8.1 FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg.
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml 50 ml.
Prednisona
GESF e AGM: 1 mg/kg/dia por via oral por 4-6 meses com reduo lenta e progressiva da
dose. Pode-se considerar o uso de 2 mg/kg/dia em dias alternados.
GNMP: 1 mg/kg/48 horas por via oral por 6-12 meses.
GNM: no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se prednisona (0,5 mg/kg/dia do 4
ao 30 dia nos meses 1, 3 e 5) ciclofosfamida (2-3 mg/kg/dia por via oral nos meses 2, 4 e
6) e metilprednisolona (1 g por via intravenosa do 1 ao 3 dia).
NgA: 0,5 mg/kg/dia por via oral por 6 meses, sendo que nos meses 1, 3 e 5 utiliza-se
metilprednisolona 1 g/dia endovenoso por 3 dias, nos trs primeiros dias do ms, no lugar
da prednisona.
CicIofosfamida
GESF e AGM: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por
12 semanas) nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
GNM (forma rapidamente progressiva): no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se
ciclofosfamida prednisona na dose de 2 a 3 mg/kg/dia por via oral nos meses 2, 4 e 6.
GNMP: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por 12
semanas) nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
NgA (de progresso rpida): 1,5-3 mg/kg/dia por via oral durante 12 semanas.
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CicIosporina
GESF e AGM: 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o objetivo de manter o nvel
srico entre 100-150 ng/ml nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de
corticosteroide. A durao do tratamento inicial de 6 meses ao longo dos quais dever ser avaliada
a resposta ao tratamento. Nos pacientes com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser
mantido por pelo menos 12-24 meses, reduzindo a uma dose mnima que controle a proteinria.
GNM: 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o objetivo de manter o nvel srico entre
100-150 ng/ml. A durao do tratamento inicial de 4-6 meses ao longo dos quais dever ser
avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes com resposta parcial ou total, o tratamento dever
ser mantido por pelo menos 12-24 meses reduzindo a uma dose mnima que controle a proteinria.
Se houver recidiva da proteinria com a interrupo da ciclosporina, deve-se reintroduzir o
medicamento. GNMP (forma rapidamente progressiva): 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2
doses, com o objetivo de manter o nvel srico entre 100-150 ng/ml. A durao do tratamento de
4-6 meses ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento.
Prednisona
AGM e GESF: 4-6 meses. Se houver resposta total mais precoce, pode-se iniciar a reduo do
imunossupressor ao final de 8-12 semanas.
GNMP: 6-12 meses.
GNM: 3 meses (meses 1, 3 e 5, intercalados com ciclofosfamida).
GNgA: 6 meses.
CicIofosfamida
AGM e GESF: recidivas frequentes - 12 semanas; corticodependncia - 12 semanas;
corticorresistncia
- 12 semanas.
GNMP: 12 semanas nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
GNM: 3 meses (meses 2, 4 e 6, intercalados com prednisona).
GNgA: 12 semanas.
CicIosporina
AGM e GESF: 6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos
pacientes com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24
meses, reduzido a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria
com a interrupo da ciclosporina, reintroduzir o medicamento por tempo que no est definido na
literatura (em geral vrios anos).
GNM: 4-6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes
com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24 meses,
reduzido a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria com a
interrupo da ciclosporina, deve-se reintroduzir o medicamento por tempo que no est definido na
literatura (em geral vrios anos).
GNMP: nos casos de resistncia ao corticosteroide e progresso rpida da glomerulonefrite, durante
4-6 meses.
GNgA: no utilizada.
Em caso de recidiva da sndrome nefrtica para qualquer glomerulonefrite, necessrio um novo curso
de tratamento cuja durao a mesma do tratamento inicial, mas que pode ser abreviada nos casos de uma
resposta precoce. Em relao ciclosporina, a tendncia manter o medicamento por vrios anos como
forma de controlar a doena. A exceo a essa conduta de retratamento para situaes em que a proteinria
3,5 g/24 horas ou PC 3 decorrem de leses cicatriciais (esclerose glomerular) e no por atividade da
doena,
o que, em alguns casos, s pode ser determinado por uma nova bipsia renal.
25;
8.4 CRITRIOS DE INTERRUPO DO TRATAMENTO
Os critrios esto baseados no desaparecimento das manifestaes da sndrome nefrtica e
podem constituir uma resposta total ou parcial aos imunossupressores. So eles:
a) desaparecimento do edema;
b) normalizao da albumina e dos lipdios sricos;
c) normalizao da proteinria na resposta total (abaixo de 0,3 g/24h/1,73 m2 SC ou PC abaixo
de 0,3) ou reduo significativa da proteinria na resposta parcial (0,3-3,5 g/24h/1,73 m2 SC ou
PC 0,3-3,5, ou reduo de 50% do valor basal);
d) deve-se considerar tambm a melhora da funo renal (normalizao ou reduo de 50% do
valor basal da creatinina srica) nas glomerulonefrites acompanhadas de insuficincia renal;
e) o critrio de normalizao/reduo da proteinria e da creatinina srica no vlido para
os casos de glomerulonefrites em que j ocorreu dano crnico irreversvel ("cicatriz) de grau
intenso nos rins, quando o tratamento deve ser interrompido;
f) os imunossupressores devem ser interrompidos imediatamente se o risco de
desenvolvimento de complicaes mrbidas, como infeces oportunistas, leucopenia grave
(com citotxicos) ou nefrotoxicidade intolervel (com ciclosporina), for maior do que o benefcio
presumido do tratamento;
g) os imunossupressores devem ser interrompidos imediatamente se ocorrerem eventos
adversos graves relacionados aos imunossupressores.
Melhora dos sintomas e sinais do "estado nefrtico
Melhora da proteinria, com remisso total ou pelo menos parcial
Preveno da insuficincia renal aguda e da RC progressiva
9 MONITORIZAO
Da monitorizao do tratamento ser realizada por critrios clnicos e laboratoriais. Enquanto se
mantiver a sndrome nefrtica, as avaliaes devem ser mensais ou em intervalos ainda menores nos
pacientes que utilizam medicamentos citotxicos, principalmente para deteco imediata de leucopenia,
quando o medicamento deve ser suspenso pelo risco de infeces bacterianas, virais ou fngicas
oportunistas, complicaes essas associadas a grande potencial de morbidade e mortalidade no
paciente nefrtico.
Nos pacientes em remisso, as avaliaes podem ser feitas 2-4 vezes ao ano, ou em caso de
recidiva dos sintomas. Os exames bsicos incluem dosagem de creatinina srica, proteinria de 24
horas ou ndice protena/creatinina em amostra de urina aleatria, albumina srica, colesterol total,
LDL colesterol, HDL colesterol, triglicerdios, exame qualitativo de urina, hemograma e glicose. A
solicitao de outros exames deve ser individualizada. Se identificada atravs do laboratrio melhora
da sndrome nefrtica, manter o protocolo de tratamento at complet-lo. Se piora do quadro ou
recidiva da sndrome nefrtica nos casos que responderam inicialmente, recomenda-se modificao de
dose da droga imunossupressora, associao de uma segunda droga, ou mesmo mudana do
tratamento imunossupressor.
Nos pacientes em uso de ciclosporina, a dosagem de creatinina e a avaliao do nvel srico de
ciclosporina devero ser realizadas semanalmente no primeiro ms de tratamento e, aps, a cada 4
semanas, para evitar nefrotoxicidade aguda ou crnica associada ao inibidor da calcineurina, que
causa de insuficincia renal progressiva por fibrose do tecido renal. O nvel teraputico desejado de
ciclosporina estabelecido pelo chamado "nvel de vale, quando o sangue para dosagem do
medicamento coletado 1 hora antes de o paciente ingerir a prxima dose. Na fase inicial do
tratamento, considera-se a concentrao de 150-200 ng/ml um nvel aceitvel, mas, na fase de
manuteno, a meta teraputica 100-150 ng/ml para evitar nefrotoxicidade. Deve-se ajustar a dose
diria sempre em bases individuais, pois o metabolismo do medicamento extremamente varivel,
tanto em nvel intraindividual quanto interindividual.
Para o controle da toxicidade, os pacientes em uso de ciclofosfamida devero realizar
hemograma semanalmente durante o tratamento. Em caso de reduo da contagem de leuccitos,
a dose do medicamento dever ser reduzida em 50%. Se a contagem de leuccitos estiver abaixo
25>
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de 3.000/mm
3
, os neutrfilos abaixo de 1.500/mm
3
ou as plaquetas abaixo de 100.000/mm
3
, o
tratamento dever ser suspenso. Dosagens de aspartato aminotransferase (AST/TGO) e alanina
aminotransferase (ALT/ TGP) devero ser realizadas mensalmente. Se os valores das transaminases forem
superiores a 2-2,5 vezes o valor basal (limites superiores variam conforme o laboratrio), o
medicamento dever ser suspenso.
Aps normalizao ou reduo da proteinria, reduo ou desaparecimento do edema e suspenso dos
imunossupressores, as consultas sero a cada 60 ou 90 dias at o final do primeiro ano. Transcorrido esse
perodo, o paciente dever ser reavaliado a cada 6 meses nos prximos 3 anos e, aps 4 a 5 anos, se no
apresentou recidiva da sndrome nefrtica e encontra-se clinicamente estvel, a cada 12 meses.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a
adequao de uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento. Os pacientes devem ser
acompanhados, especialmente na fase aguda, em servios especializados em Nefrologia, para seu adequado
diagnstico e incluso no protocolo de tratamento.
12 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER
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26&
CicIofosfamida e CicIosporina
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de cicIofosfamida e cicIosporina, indicadas para o tratamento da sndrome
nefrtica primria em aduItos.
dos sintomas e sinais do "estado nefrtico;
da quantidade de protenas na urina;
preveno da insuficincia renal aguda e da insuficincia renal crnica progressiva.
os riscos do uso da ciclosporina na gravidez ainda no so bem conhecidos; portanto, caso
ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
adversos comuns da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado de
infeces, anemia, toxicidade para o fgado e medula ssea, infeces na bexiga, risco de
sangramento (reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos comuns da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e
triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso,
ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira,
espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade para
engolir, sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal,
diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio,
magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios,
sensibilidade aumentada temperatura e aumento das mamas;
o ciclofosfamida
o ciclosporina
262
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Local: Data:
Nome do paciente:
Data:
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente Especializado da
Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na farmcia, e a
outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
265
266
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Sndrome Nefrtica Primria em AduIto
Sndrome Nefrtica Adulto
No
Adulto com diagnstico de
sndrome nefrtica
Possui critrios
de incluso?
Sim
Diagnstico: clnico + laboratorial + anatomopatolgico
sndrome nefrtica definida pela
presena de edema, dislipidemia e
excreo urinria acima de 3,5 g de
de 50 mg/kg/24 horas ou ndice
protena/creatinina (PC) em amostra
aleatria de urina acima de 3
vide item 5 para critrios de incluso
especficos para prednisona,
ciclofosfamida e ciclosporina
do PCDT
Sim
de excluso?*
*Vide item 6
No
Diagnstico
histopatolgico
GESF AGM GNM GNMP GNgA
Prednisona
Forma rapidamente
progressiva ou mdio e
alto risco de progresso?
Sim
No
Resistncia ao
tratamento,
recidivas frequentes
ou dependncia/
efeitos colaterais do
corticide?
Sim
Manter tratamento
Prednisona em associao com
ciclofosfamida ou ciclosporina*
*Vide item 8
Repetir esquemas teraputicos
em caso de recidiva
Para esquemas de
administrao, vide item 8.2.
Para critrios de interrupo do
tratamento, vide item 8.3.
Para monitorizao do
tratamento, vide item 9.
267
No
FIuxograma de Dispensao de CicIosporina e CicIofosfamida
Sndrome Nefrtica Primria em AduItos
FIuxograma de Dispensao de CicIosporina e CicIofosfamida
No
Paciente solicita o
medicamento.
Possui LME
preenchido e demais
Sim
CID-10: N04.0, N04.1, N04.2, N04.3,
N04,4, N04.5, N04.6, N04.7, N04.8
Exame:
bipsia renal
Dose:
CicIofosfamida: 1,5-3 mg/kg/dia, VO
CicIosporina: 3-5 mg/kg/dia, VO
paciente. No dose esto de acordo
com o preconizado
pelo PCDT?
Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
creatinina srica, proteinria 24 horas, albumina srica,
No
deferido?
Sim
colesterol total, LDH, HDL, triglicerdeos, EQU, hemograma,
plaquetas e glicose. Periodicidade: a cada 3 a 6 meses
para cicIofosfamida ainda:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada semana
TGO e TGP. Periodicidade: a cada ms
para cicIosporina ainda:
creatinina srica, nvel srico de ciclosporina. Periodicidade: a
No dispensar e
justificar ao
paciente.
Orientar o
paciente.
cada semana no 1 ms e aps a cada ms
monitorizao
Sim
eventos adversos
significativos?
No
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
* Observao: se leuccitos < 3.000/mm
3
, neutrfilos < 1.500/mm
3
ou plaquetas < 100.000/mm
3
: no
dispensar. se AST/TGO e ALT/TGP superiores a 2-2,5 vezes do valor basal: no dispensar.
26:
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1 DADOS DO PACIENTE
Nome:
Nome do cuidador:
Sexo: o Masculino o Feminino DN: / / dade: Peso: Altura:
Endereo:
Telefones:
Mdico assistente: CRM:
Telefones:
2.1 Quais as causas da sndrome nefrtica primria?
o glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
o glomerulonefrite membranosa idioptica (GNM)
o alteraes glomerulares mnimas (AGM)
o glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
o glomerulonefrite por gA (GNgA)
o no
o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
26;
Exames Iaboratoriais
nicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
nicial 7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrfilos
Linfcitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
*Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
3.1 Houve alterao significativa dos exames?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou
o medicamento descontinuado)
no Dispensar
sim Passar para a pergunta 3.3
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3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente com relao do evento adverso?
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
3.2 Houve alteraes dos valores de bilirrubinas?
no g Dispensar
grau 1 (1-1,5 vezes acima do limite superior)
grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior)
grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior)
grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior)
Data da
entrevista
Evento adverso *ntensidade q Conduta
+ Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
27.
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
27/
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CicIofosfamida e CicIosporina
este um guia sobre o medicamento que voc est recebendo gratuitamente pelo
sus.
seguindo suas orientaes, voc ter mais chance de se beneficiar com o
tratamento.
o medicamento utilizado no tratamento de SNDROmE NEfRTIcA PRImRIA Em
ADuLTOS.
1 DOENA
Sndrome nefrtica uma doena que afeta primeiramente os rins, sendo caracterizada por um
conjunto de sinais e sintomas que incluem inchao, perda anormal de protena na urina e alterao de
colesterol e triglicerdios.
As complicaes da doena incluem infeces, formao de cogulos nas veias ou artrias (trombose
venosa ou arterial), insuficincia renal aguda ou crnica, desnutrio, alterao de vrias funes
endcrinas e distrbios hidroeletrolticos, entre outras.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm melhoram os sinais e sintomas, prevenindo a
insuficincia renal.
Tome as drgeas ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido, de preferncia durante
as refeies.
Tome exatamente a dose e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os
dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos,
diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar.
27&
- Exames: Creatinina srica, proteinria 24 horas, albumina srica, colesterol total, LDH, HDL,
triglicerdeos, EQU, hemograma e glicose a cada 3 a 6 meses.
- E ainda de acordo com o medicamento:
Para ciclofosfamida: hemograma a cada semana; TGO e TGP a cada ms
Para ciclosporina: creatinina srica, nvel srico de ciclosporina a cada semana no 1 ms e aps a cada ms.
8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
se, por algum motivo, no usar o
medicamento,
devolva-o farmcia do sus.
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275
AneIo I
-icEa de ReAi)tro de
InterGeno -ar%ac4$tica
Nome do paciente:
CD-10:
Mdico Assistente:___________________________________________________________________
Farmacutico responsvel:
Tratamentos:____________________________________________________________________
276
277
AneIo II
Carta),Mode#o
Carta do -ar%ac4$tico 1ara o M'dico
Data: / /
Prezado Dr.(a)
Em virtude do trabalho de acompanhamento farmacoteraputico realizado nas unidades de
dispensao do SUS, estamos encaminhando o paciente
(nome do
paciente), em uso do(s) medicamentos(s) para:
o avaliao sobre os eventos adversos apresentados:
o avaliao das seguintes alteraes dos exames laboratoriais:
A prxima dispensao do(s) medicamento(s)
depender de seu parecer favorvel continuidade do tratamento.
Atenciosamente,
Assinatura e carimbo do farmacutico responsvel
Carta do M'dico 1ara o -ar%ac4$tico
Data: / /
Prezado(a) Farmacutico(a)
As manifestaes clnicas e/ou as alteraes dos exames laboratoriais acima descritas
foram por mim avaliadas.
A reao apresentada parece ser:
o provvel: Justificativa:
o improvvel: Justificativa:
Conduta:
o Autorizo a continuao do tratamento
o No autorizo a continuao do tratamento
Atenciosamente,
Assinatura e carimbo do mdico responsvel
27:
27;
27>
2:.
9r$1o
T'cnico
Este livro foi produzido em dezembro de 2010.
Foi utilizado no revestimento da capa dura papel couch 150g/m
2
;
na guarda papel couch fosco 225g/m
2
; e, no miolo, papel couch fosco 115g/m
2
.
Reviso da linguagem e padronizao tcnica:
Officium - Assessoria, Seleo e Habilitao Ltda.
Produo eletrnica e editorao grfica: Kromak mages (gerada em Adobe llustrator CS4
e Adobe nDesign CS4 nos tipos arial, arial Bold e arial italic).
mpresso e acabamento: Grfica Editora Pallotti, So Leopoldo-RS
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