Captulo 7. 1.

Insuficiencia renal aguda

3. ETIOLOGA Y I!IO"ATOLOGA #E LA I$A
3. 1.- PRERRENAL
La IRA prerrenal, tambin llamada azoemia prerrenal, es la causa ms frecuente de
IRA, representando en realidad una respuesta fisiolgica a la hipoperfusin renal. Por
definicin el tejido renal se mantiene ntegro, como lo prueba el !ue estos ri"ones
trasplantados a otras personas funcionan adecuadamente en el receptor # el !ue la
funcin renal se normaliza rpidamente si se corrigen las causas !ue originaron la
hipoperfusin renal. $e mantenerse estas, la is!uemia continuada puede terminar
lesionando el parn!uima renal, conduciendo a la situacin de %&A is!umica. Por lo
tanto la IRA prerrenal # la %&A is!umica son parte de un mismo espectro de
hipoperfusin renal, !ue en casos e'tremos puede llegar a la necrosis cortical.
(ipoperfusin renal supone hipo)olemia, bajo gasto cardiaco, )asodilatacin sistmica
o )asoconstriccin intrarrenal, resumindose en la tabla * las principales causas de la
misma.
+n todas estas ocasiones la disminucin )erdadera o efecti)a de la )olemia pro)oca
cada de la presin arterial lo !ue estimula los barorrectores arteriales # cardiacos,
inicindose una acti)acin del sistema ner)ioso simptico, del sistema renina
angiotensina,aldosterona # liberacin de hormona antidiurtica.
La norepinefrina, angiotensina II # hormona antidiurtica act-an conjuntamente
preser)ando la perfusin cerebral # cardiaca al estimular la )asoconstriccin de lechos
)asculares no esenciales, tales como los de los m-sculos, cutneos # los de la
circulacin esplacnica. al mismo tiempo inhiben la prdida de sal por las glndulas
sali)ares, estimulan la sed # el apetito por la sal # pro)ocan retencin renal de sodio #
agua.
+n el ri"n, la perfusin glomerular, la presin de ultrafiltrado # la tasa de filtrado
glomerular se mantienen estables en situaciones de hipoperfusin poco importante a
tra)s de )arios mecanismos/
, Los receptores de estiramiento de las arteriolas aferentes glomerulares, en respuesta a
la reduccin de presin de perfusin, disminu#en el tono de susclulas
musculares pro)ocando )asodilatacin en un intento de autorregulacin de la situacin.
, Aumenta la biosntesis intrarrenal de prostaglandinas )asodilatadoras de las arteriolas
aferentes # posiblemente tambien de 'ido ntrico.
, La angiotensina II induce constriccin preferente de las arteriolas eferentes del
glomerulo, con los !ue la presin intraglomerular se conser)a, aumenta la fraccin de
filtracin # se mantiendo el filtrado glomerular.
0i la hipoperfusin renal se hace ms se)era, los mecanismos reguladores #
compensadores antes mencionados, se pierden de forma !ue /
, La dilatacin por autorregulacin de la arteriola aferente glomerular es ineficaz por
debajo de una presin arterial media de 12 mm(g, por lo !ue tensiones arteriales por
debajo de este ni)el pro)ocan disminucin de la presin de filtracin glomerular #
consecuentemente de la tasa de filtrado glomerular.
, Los altos ni)eles de angiotensina II de forma mantenida terminan pro)ocando
)asoconstriccin no solo de la arteriola eferente, sino de ambas, aferentes # eferente,
asistindose finalmente a una ma#or disminucin de la tasa de filtracin glomerular.
+n este punto con)iene recordar el efecto negati)o de algunos frmacos de uso habitual,
!ue impiden el desarrollo # mantenimiento de los mecanismos compensadores antes
e'puestos/
, %os referimos en primer lugar a los antiinflamatorios no esteroideos 3AI%+s4 !ue
inhibiendo la biosntesis de prostaglandinas 3!ue tienen un efecto )asodilatador sobre la
arteriola aferente glomerular4 pueden precipitar IRA prerrenal especialmente en
pacientes con disminucin del )olumen circulante eficaz 3cirroticos, insuficiencia
cardiaca congesti)a # otros estados edematosos4.
, &ambin los inhibidores de la enzima con)ertidora de la angiotensina 3I+5As4 pueden
pro)ocar IRA prerrenal en personas cu#a presin intraglomerular # tasa de filtrado
glomerular dependen del efecto )asoconstrictor de la angiotensina II sobre la arteriola
eferente del glomerulo. +sta complicacin ocurre en enfermos con estenosis bilateral
de la arteria renal o en el caso de !ue la estenosis sea unilateral en un ri"n -nico
funcionante. +l empleo de I+5As impiden las respuestas compensadoras antes
mencionadas de incremento de presin arterial intraglomerular producida por la
constriccin selecti)a de la arteriola eferente.
Los hallazgos urinarios # bio!umicos de la IRA prerrenal pueden deducirse conociendo
las acciones de la noreprinefrina, angiotensina II # hormona antidiurtica, e inclu#en
descenso del flujo urinario, disminucin de la concentracin urinaria de sodio 3672
m+!8l4,, una fraccin e'cretada de sodio 679 , aumento de la osmolaridad por encima
de :22 mosm8;g # de la densidad urinaria por encima de 7.2<2. +l sedimento urinario
contiene cilindros hialinos transparentes formados por la precipitacin de la proteina de
&amm,(orsfall en la orina concentrada.
3. 2. IRA PARENQUIMATOSA
La is!uemia # los productos nefrot'icos producen la ma#or parte de las IRA de tipo
paren!uimatoso, constitu#endo el #a mencionado grupo de %ecrosis &ubular Aguda
3%&A4. =na relacin completa de este grupo de causas se recogen en la &abla >.
La IRA prerrenal # la necrosis tubular aguda 3%&A4 son parte de un espectro de
manifestaciones de la hipoperfusin renal siendo la primera consecuencia de una
hipoperfusin sua)e o moderada # la segunda de una hipoperfusin ms prolongada o
se)era. La diferencia fundamental entra las formas prerrenales # paren!uimatosas 3cu#o
representante mas frecuente e importante es la %&A4 descansa en el hecho de !ue,
debido al da"o histolgico !ue ocurre en esta -ltima, la insuficiencia renal no
se resuel)e inmediatamente al restaurar la perfusin renal, lo !ue si ocurre en los
primeros. Adems, cuando el da"o es particularmente intenso, puede desarrollarse una
necrosis cortical renal bilateral # la IRA no ser re)ersible.
Por tanto, las causas de %&A son prcticamente las mismas !ue las de IRA prerrenal,
)ariando -nicamente la duracin e intensidad de la hipoperfusin. %o obstante, con
frecuencia estos casos se acompa"an de otras causas deda"o renal como nefroto'inas
3frmacos, mioglobina, hemoglobina4 # sepsis, por ejemplo, especialmente cuando
ocurre en el medio hospitalario # en especial en la =nidad de 5uidados Intensi)os
3=5I4.
+n cuanto a los productos nefrot'icos es preciso decir !ue el ri"n es particularmente
susceptible a su accin #a !ue recibe el <:9 del )olumen cardiaco # concentra las
to'inas a altos ni)eles en el intersticio medular por un mecanismo de contracorriente #
en las clulas epiteliales renales mediante unos transportadores especficos. Adems el
potencial nefrot'ico de muchas drogas se encuentra incrementado en presencia de
is!uemia renal, sepsis # otras situaciones !ue pro)ocan da"o renal. Las to'inas
e'genas mas importantes inclu#en la mioglobina, hemoglobina, cido urico, calcio #
protenas anmalas del mieloma. +n las &abla : # ? se resumen las principales to'inas
e'genas !ue pueden causar IRA # su mecanismo de accin en pacientes gra)es.
+n algunos pacientes 3&abla @4 la administracin de agentes de contraste para estudios
radiologicos induce un cuadro de IRA, tipicamente oligurico, aun!ue muchos de ellos
no llegan a re!uerir dialsis. +l mecanismo de produccin del da"o renal no es bien
conocido # no e'iste tratamiento especifico, reducindose ste a las medidas de soporte
# pre)enti)as 3&abla 14.
3. %. 1. Estudio &orfol'gico de la (TA en )u*anos.
+l lugar fundamental de la lesin en la %&A de origen is!umico es el segmento recto
del t-bulo pro'imal 30*4, e'istiendo ocasionalmente lesin concomitante en la parte
gruesa ascendente del asa de (enle.
Pese al calificati)o de Anecrosis tubular agudaB la necrosis propiamente dicha es poco
frecuente # a )eces incluso est ausente. +l cuadro histolgico predominante es la
prdida focal de clulas del epitelio tubular pro'imal, con falta de continuidad del
mismo, e'posicin de la membrana basal tubular # prdida difusa del borde en cepillo
de las clulas tubulares.
A ni)el de la nefrona distal, se obser)an cilindros intratubulares compuestos de
protenas, clulas, restos del borde en cepillo # otros residuos celulares, e'istiendo la
e)idencia clara de !ue en la formacin de estos cilindros inter)ienen las denominadas
molculas de adhesin.
5oe'istiendo con todo lo anterior, es frecuente encontrar en la pared tubular zonas de
regeneracin celular con citoplasmas basfilos, n-cleos grandes hipercromticos #
mitosis. +sta coe'istencia de lesiones destructi)as # regenerati)as, indica posiblemente
!ue en el desarrollo de la %&A se suceden )arios ciclos de necrosis, e'foliacin #
regeneracin de las clulas epiteliales.
+n los casos de nefroto'icidad, los hallazgos son similares, aun!ue a!u tan frecuente es
la afectacin pro'imal como la distal.
$e lo comentado hasta ahora se hace e)idente la disparidad entre lo poco representati)o
de los cambios histolgicos # la gra)edad de la alteracin funcional, hecho bien
conocido # !ue ser estudiado en apartados sucesi)os.
3. 3. %. isiopatologia del da+o renal
La is!uemia # la hipoperfusin pro)ocan dos alteraciones fundamentales en el ri"n/
7., Alteraciones hemodinmicas !ue, a tra)s de )asoconstriccin, contraccin del
tejido mensagial # congestin medular, conducen a la marcada reduccin del filtrado
gromerular.
<., $a"o tubular is!umico, al cual son ms sensibles la pars recta del tubo contorneado
pro'imal # la porcin gruesa ascendente del asa de (enle, probablemente por sus
ma#ores re!uerimientos de A&P 3transporte acti)o de solutos mu# importantes a estos
ni)eles4, # por!ue la medular e'terna, lugar de asiento de estas estructuras, tiene peor
aporte )ascular !ue otras zonas renales. La necrosis trubular causa obstruccin tubular
lo !ue permite el paso del ultrafiltrado hacia el tejido intersticial al perder el t-bulo la
integridad de su pared 3figura 74.
3. 2. 2. 1.- Alteraciones Hemoin!micas
La ms importante de ellas es la )asoconstriccin !ue pro)oca modificaciones
persistentes en la distribucin del flujo sanguineo renal # aporte de o'geno, en el
sentido de !ue la medular e'terna del ri"n !ueda ms is!umica !ue el resto del tejido
renal. Adems, tras la repefusin esta medular e'terna permanece is!umica, mientras
!ue mejora la tensin de o'igeno en la medular interna # en la cortical. La is!uemia
mantenida a ni)el medular e'terna, perpetua la lesin de la pars recta del tubo
contorneado pro'imal # de la pars ascendente del asa de (enle, lugares de afectacin
histolgica preferente en la %&A.
La causa de estas alteraciones hemodinmicas es m-ltiple dndose ho# dia ms
importancia a las siguientes/
, La endotelina, liberada en e'ceso por lesin endotelial is!umica, #a !ue la
)asoconstriccin mejora tras el empleo de anticuerpos antiendotelina o de blo!ueantes
de su receptor.
,La is!uemia reduce la liberacin de o'ido ntrico 3%C4 por las clulas endoteliales,
resultando imposible el mantenimiento de una )asodilatacin arterial normal.
,5ongestin de la circulacin medular por el mantenimiento de la misma, lo !ue
nue)amente reduce la liberacin de o'igeno a la medular e'terna.
+n la actualidad se considera !ue el papel )asoconstrictor jugado por la angiotensina
metabolitos del cido ara!uidnico, )asopresina, catecolaminas o ner)ios renales es
poco importante.
3. 2. 2. 2. "a#o T$%$lar
+n la %&A e'perimental # humana, estn bien demostradas tres tipos fundamentales de
lesiones tubulares/
,%ecrosis # desprendimiento del epitelio tubular, con la consiguiente obstruccin del
t-bulo # aumento de presin pro'imal a la obstruccin.
,Prdida de integridad de la pared tubular, comunicndose la la luz tubular con el
intersticio.
,+scape del ultrafiltrado !ue circula por los t-bulos al tejido interticial.
Las alteraciones histolgicas antes comentadas 3Areas de necrosis tubular, prdida
celular epitelial tubular, cilindros en t-bulos distales, etc4, forman la base morfolgica
de estas alteraciones !ue los estudios clnicos parecen confirmar.
3. %. 3. ,iologia Celular del da+o is-u.*ico
La is!uemia inicial # posterior de pri)acin de o'geno, cual!uiera !ue sea su causa,
decrece las reser)as celulares de A&P , dando lugar a una cascada de e)entos
bio!umicos !ue lle)an, en este orden, a la disfuncin, da"o subletal # e)entual muerte
celular. +numeramos a continuacin las principales consecuencias de la depri)acin
celular de A&P/
7., Duncionamiento anormal de bombas A&P dependientes en membranas celulares #
microsomales lo !ue pro)oca/
,Alteraciones en el contenido electroltico de las clulas.
,(inchazn celular.
,Incremento en la concentracin de calcio libre en el citosol.
,Acidosis intracelular.
<, Acti)acin de determinadas enzimas/
,Dosfolipasas.
,Proteasas.
La mejora de la is!uemia renal, da paso a una segunda fase de reperfusin en la !ue
paradjicamente tambin ocurre da"o celular en base a/
*., Eeneracin de especies reacti)as de o'igeno 3in super,'ido, (< C<, C( ,4.
>., Re)ersin de la acidosis intracelular.
:., Lesin inducida por leucocitos.
+n la figura <, resumimos algunos de estos principales e)entos
+n esencia, durante la fase de is!uemia, se produce depleccin de A&P !ue, por un lado,
aumenta la concentracin intracelular de calcio citoslico por mal funcionamiento de la
bomba calcio, A&Pasa de membranas plasmticas # del retculo endoplsmico, #
tambin del intercambiador sdio8calcio de las membranas plasmticas encargados de
sacar calcio de las clular. +l aumento de la concentracin intracelular de calcio, acti)a
la proteasa calmoduln dependiente, enzima !ue transforma la 'antin,deshidrogenasa en
'antin,o'idasa.
Por otro lado, el A&P, bajo condiciones is!umicas, se transforma de A$P # AFP. +ste
-ltimo, si la is!umia es lo suficientemente prolongada, es metabolizado adenosina ,
inosina 3nuclesidos4 e hipo'antina. +sta por la accin de la 'antin,o'idasa es
transformada en santina, poro, adems, durante la fase de reperfusin, a partir de la
hipo'antina, se produce supero'ido, el cual , por la accin de la superosido dismutasa se
transforma en (<C< # luego en radical C( a tra)s de la reaccin de D+%&C%. estos
compuestos son da"inos para menbranas celulares, proteinas # $%A, lo !ue genera
disfuncin # ms tarde, necrosis.
Adems, es necesario comentar alg-n hecho ms /
,La depleccin de A&P, impide el funcionamiento normal de las bombas de A&P
dependientes de las clulas, modificndose el contenido electroltico de las mismas
3sodio # potasio4, con lo !ue la clula se hincha, lo !ue contribu#e aumentar la
obstruccin tubular # la congestin )ascular de la medular e'terna.
,+l clcio citoslico libre aumentado es captado por la mitocondrias, lo !ue pro)oca su
hinchazn # acti)acin de la fosfolipasa mitocondrial, !ue alterar en -ltima instancia la
fosforilizacin o'idati)a.
,La acidosis intracelular resultante del da"o is!umico, es en principio beneficiosa, pues
protege a la clula del mismo. este efecto protector de la acidosis sobre el da"o
is!umico se debe a !ue inhibe la :Gnucleotidasa, lo !ue reduce el metabolismo de
AFP. adems se reduce la afinidad del calcio por la calmodulina, lo !ue enlentece la
formacin de 'antino'idasa # , finalmente, la produccin de radicales C(.
$urante la fase de reperfusin, la rpida correccin del P( intracelular se con)ierte en
deletrea para la clula.
,La acti)acin de las fosfolipasas, consecuencia de la hipo'ia, altera completamente el
metabolismo lipdico, pro)ocando prdida masi)a de la masa de fosfolpidos #
ac-mulos intracelular de cidos grasos libres, dicilglicerol, acil,coenzima A #
fosfoinositol, agra)ado todo ello por la falta del reciclaje hacia fosfolpidos # su sntesis
Ade no)oB, otra consecuencia funcional del dficit de A$P.
La resultante de todo ello es una alteracin en la composicin # propiedades funcionales
de las menbranas plasmticas # de las organelas subcelulares 3 por ejemplo ,
mitocondrias4.
,$a"o o'idati)o producido por neutrfilos su importancia en la %&A est mu#
contro)ertida en la actualidad.
3. %. /. Consecuencias Anato*icas de la Is-ue*ia
3. 2. &. 1. Lesi'n el citoes($eleto e actina )*EA+
+n las clulas tubulares, el 5+A, juega un papel capital en su funcionalidad,
manteniendo la polaridad, la funcin de barrera, la estructura de los micro)illi de las
clulas del borde en cepillo del t-bulo pro'imal 3H5&P4 # su adhesin a la matriz
protica de las membranas basales tubulares.
Las modificaciones anatmicas en el 5+A secundarias a los cambios fisiopatolgicos
!ue la is!uemia pro)oca, impiden el mantenimiento de estas funciones de las clulas
tubulares.
La depleccin de A&P, altera la ultra estructura de la actina. +n condiciones normales,
los estudios de inmunofluorescencia, detectan tinciones de actina en el polo apical
celular, en donde forma un tejido circunferencial !ue se e'tiende hacia los micro)illi.
+n condiciones de is!uemia, ac-mulos de actina desaparecen de los micro)illis # del
polo apical, redistribu#ndose hacia el citoplasma.
+stos cambios parecen indicar da"o celular re)ersible, #a !ue si se restitu#e el ni)el
normal de A&P antes de !ue muera la clula, se da paso a una normalizacin distributi)a
de la actina al cabo de *2 minutos, sobre)i)iendo la clula. Por lo tanto, la
redistribucin de la actina es un hecho preterminal # no una manifestacin de muerte
celular, e'plicando posiblemente nuchas de las anomalias de las clulas epiteliales
da"adas subletalmente. Re)isaremos bre)emente las alteraciones de la funcin celular
tras el da"o al citoes!ueleto de actina.
3. 2. &. 2. Peria e ,olaria cel$lar
+n las clulas pro'imales, la bomba sodio,potasio,A&Pasa, est restringida a la porcin
basolateral pero, en situacin de is!uemia, se redistribu#e a las porciones apicales
celulares, en donde conser)a su funcin. lo mismo ocurre con la distribucin de
esfingomielina colesterol, fosfatilcolina # fosfatilinositol, !ue se trasladan desde la
membrana basolateral a la apical.
+stos cambios de polaridad celular e'plican las alteraciones reabsorti)as de sodio, agua
# otros solutos !ue ocurren en la %&A, funciones !ue se recuperan tras la re)ersinde la
is!uemia, del ni)el celular de A&P # del 5+A, lo !ue conlle)a una recuperacin
definiti)a de la polaridad celular.
3. 2. &. 3. Peria e la inte-ria el %ore en ce,illo
$e todo lo e'puesto puede deducirse facilmente !ue el borde en cepillo de las clulas
tubulares pro'imales pierde su estructura # funcin en condiciones de is!uemias.
Adems los fragmentos de epitelios da"ados # desprendidos a la luz tubular , pueden
obstruir la misma, impactanto en segmentos tubulares ms distales.
3. 2. &. &. Alteracion e la $nion entre las c.l$las t$%$lares / e estas a las
mem%ranas %asales t$%$lares
La unin intima entre clulas tubulares ad#acentes # de estas al sustrato de la membrana
basal tubular, est normalmente asegurado por las Heta,7,integrinas, proteinas
trasmenbrnicas con una localizacin e'tracelular !ue unen las clulas a la membrana
basal tubular basolateral. e'iste otra proteina intracelular por la !ue la clula se liga al
citoes!ueleto de actina, a tra)s de un complejo de molculas proteicas llamadas
colecti)amente placa focal de adhesin.
=na )ez ms el da"o is!umico subletal altera estos mecanismos de unin # anclaje
celular, produciendose el desprendimiento de las clulas tubulares con dos
consecuencias fundamentales/
a., Permitir el escape del filtrado glomerular al intesticio renal.
b., $esprendimiento celular a la luz tubular, con posibilidad de obstruccin tubular ms
distal.
3. 2. &. 0. Alteracion 1$ncional e las $niones intercel$lares
+n condiciones normales, las clulas tubulares ad#acentes estn unidas firmemente
entre s por sus caras laterales, con la porcin ms pr'ima a la luz tubular impidiendo
el paso directo del contenido tubular entre las clulas, aun!ue los solutos de la luz
tubular pueden emplear esta )ia de paso paracelular cuando se crea un gradiente
electro!umico # la sustancia en cuestin es capaz de permear esta unin intercelular.
+l citoes!ueleto de actina juega un importante papel en estas uniones. =na )ez ms la
is!uemia da"ando el 5+A, aumenta la permeabilidad paracelular, aumentando el flujo
de molculas a su tra)s. +stos cambios son re)esibles si se aumentan los ni)eles de
A&P antes de !ue la clula muera.
+sta alteracin is!umica contribu#e de forma notable a la disminucin del filtrado
gromerular tpico de la necrosis tubular aguda.
3. 2. &. 2. 3ormacion e cilinros intrat$%$lares / o%str$ccion t$%$lar
Las clulas epiteliales desprendidas por cual!uiera de los mecanismos e'puestos,
muestran una tendencia a unirse entre s o a clulas da"adas subletalmente !ue
permanecen unidas a-n a la pared tubular. La consecuencia de ello es la obstruccin
tubular tpica de la %&A. +sta adherencia intercelular anormal puede estar mediada por
la Heta,7,integrina e'presadas en las zonas apicales de las clulas da"adas o por sus
receptores presentes en la matriz proteica de las clulas e'foliadas.
+n resumen, la alteracin en el citoes!ueleto de actina puede jugar un importante papel
en la obstruccin al flujo tubular # en el escape tubular del mismo, lo !ue contribu#e
poderosamente a la disminucin al filtrado glomerular propio de la necrosis tubular
aguda.
3. 3. IRA POSTRENAL
Las causas mas comunes de este tipo de IRA son a!uellas !ue obstru#en la uretra o el
cuello de la )ejiga, la obstruccin ureteral bilateral o unilateral en pacientes con un solo
ri"n funcionante. +l cuadro es habitualmente reconocido con facilidad mediante la
e'ploracin clnica # la ecografa del tracto urinario.