3. ETIOLOGA Y I!IO"ATOLOGA #E LA I$A 3. 1.- PRERRENAL La IRA prerrenal, tambin llamada azoemia prerrenal, es la causa ms frecuente de IRA, representando en realidad una respuesta fisiolgica a la hipoperfusin renal. Por definicin el tejido renal se mantiene ntegro, como lo prueba el !ue estos ri"ones trasplantados a otras personas funcionan adecuadamente en el receptor # el !ue la funcin renal se normaliza rpidamente si se corrigen las causas !ue originaron la hipoperfusin renal. $e mantenerse estas, la is!uemia continuada puede terminar lesionando el parn!uima renal, conduciendo a la situacin de %&A is!umica. Por lo tanto la IRA prerrenal # la %&A is!umica son parte de un mismo espectro de hipoperfusin renal, !ue en casos e'tremos puede llegar a la necrosis cortical. (ipoperfusin renal supone hipo)olemia, bajo gasto cardiaco, )asodilatacin sistmica o )asoconstriccin intrarrenal, resumindose en la tabla * las principales causas de la misma. +n todas estas ocasiones la disminucin )erdadera o efecti)a de la )olemia pro)oca cada de la presin arterial lo !ue estimula los barorrectores arteriales # cardiacos, inicindose una acti)acin del sistema ner)ioso simptico, del sistema renina angiotensina,aldosterona # liberacin de hormona antidiurtica. La norepinefrina, angiotensina II # hormona antidiurtica act-an conjuntamente preser)ando la perfusin cerebral # cardiaca al estimular la )asoconstriccin de lechos )asculares no esenciales, tales como los de los m-sculos, cutneos # los de la circulacin esplacnica. al mismo tiempo inhiben la prdida de sal por las glndulas sali)ares, estimulan la sed # el apetito por la sal # pro)ocan retencin renal de sodio # agua. +n el ri"n, la perfusin glomerular, la presin de ultrafiltrado # la tasa de filtrado glomerular se mantienen estables en situaciones de hipoperfusin poco importante a tra)s de )arios mecanismos/ , Los receptores de estiramiento de las arteriolas aferentes glomerulares, en respuesta a la reduccin de presin de perfusin, disminu#en el tono de susclulas musculares pro)ocando )asodilatacin en un intento de autorregulacin de la situacin. , Aumenta la biosntesis intrarrenal de prostaglandinas )asodilatadoras de las arteriolas aferentes # posiblemente tambien de 'ido ntrico. , La angiotensina II induce constriccin preferente de las arteriolas eferentes del glomerulo, con los !ue la presin intraglomerular se conser)a, aumenta la fraccin de filtracin # se mantiendo el filtrado glomerular. 0i la hipoperfusin renal se hace ms se)era, los mecanismos reguladores # compensadores antes mencionados, se pierden de forma !ue / , La dilatacin por autorregulacin de la arteriola aferente glomerular es ineficaz por debajo de una presin arterial media de 12 mm(g, por lo !ue tensiones arteriales por debajo de este ni)el pro)ocan disminucin de la presin de filtracin glomerular # consecuentemente de la tasa de filtrado glomerular. , Los altos ni)eles de angiotensina II de forma mantenida terminan pro)ocando )asoconstriccin no solo de la arteriola eferente, sino de ambas, aferentes # eferente, asistindose finalmente a una ma#or disminucin de la tasa de filtracin glomerular. +n este punto con)iene recordar el efecto negati)o de algunos frmacos de uso habitual, !ue impiden el desarrollo # mantenimiento de los mecanismos compensadores antes e'puestos/ , %os referimos en primer lugar a los antiinflamatorios no esteroideos 3AI%+s4 !ue inhibiendo la biosntesis de prostaglandinas 3!ue tienen un efecto )asodilatador sobre la arteriola aferente glomerular4 pueden precipitar IRA prerrenal especialmente en pacientes con disminucin del )olumen circulante eficaz 3cirroticos, insuficiencia cardiaca congesti)a # otros estados edematosos4. , &ambin los inhibidores de la enzima con)ertidora de la angiotensina 3I+5As4 pueden pro)ocar IRA prerrenal en personas cu#a presin intraglomerular # tasa de filtrado glomerular dependen del efecto )asoconstrictor de la angiotensina II sobre la arteriola eferente del glomerulo. +sta complicacin ocurre en enfermos con estenosis bilateral de la arteria renal o en el caso de !ue la estenosis sea unilateral en un ri"n -nico funcionante. +l empleo de I+5As impiden las respuestas compensadoras antes mencionadas de incremento de presin arterial intraglomerular producida por la constriccin selecti)a de la arteriola eferente. Los hallazgos urinarios # bio!umicos de la IRA prerrenal pueden deducirse conociendo las acciones de la noreprinefrina, angiotensina II # hormona antidiurtica, e inclu#en descenso del flujo urinario, disminucin de la concentracin urinaria de sodio 3672 m+!8l4,, una fraccin e'cretada de sodio 679 , aumento de la osmolaridad por encima de :22 mosm8;g # de la densidad urinaria por encima de 7.2<2. +l sedimento urinario contiene cilindros hialinos transparentes formados por la precipitacin de la proteina de &amm,(orsfall en la orina concentrada. 3. 2. IRA PARENQUIMATOSA La is!uemia # los productos nefrot'icos producen la ma#or parte de las IRA de tipo paren!uimatoso, constitu#endo el #a mencionado grupo de %ecrosis &ubular Aguda 3%&A4. =na relacin completa de este grupo de causas se recogen en la &abla >. La IRA prerrenal # la necrosis tubular aguda 3%&A4 son parte de un espectro de manifestaciones de la hipoperfusin renal siendo la primera consecuencia de una hipoperfusin sua)e o moderada # la segunda de una hipoperfusin ms prolongada o se)era. La diferencia fundamental entra las formas prerrenales # paren!uimatosas 3cu#o representante mas frecuente e importante es la %&A4 descansa en el hecho de !ue, debido al da"o histolgico !ue ocurre en esta -ltima, la insuficiencia renal no se resuel)e inmediatamente al restaurar la perfusin renal, lo !ue si ocurre en los primeros. Adems, cuando el da"o es particularmente intenso, puede desarrollarse una necrosis cortical renal bilateral # la IRA no ser re)ersible. Por tanto, las causas de %&A son prcticamente las mismas !ue las de IRA prerrenal, )ariando -nicamente la duracin e intensidad de la hipoperfusin. %o obstante, con frecuencia estos casos se acompa"an de otras causas deda"o renal como nefroto'inas 3frmacos, mioglobina, hemoglobina4 # sepsis, por ejemplo, especialmente cuando ocurre en el medio hospitalario # en especial en la =nidad de 5uidados Intensi)os 3=5I4. +n cuanto a los productos nefrot'icos es preciso decir !ue el ri"n es particularmente susceptible a su accin #a !ue recibe el <:9 del )olumen cardiaco # concentra las to'inas a altos ni)eles en el intersticio medular por un mecanismo de contracorriente # en las clulas epiteliales renales mediante unos transportadores especficos. Adems el potencial nefrot'ico de muchas drogas se encuentra incrementado en presencia de is!uemia renal, sepsis # otras situaciones !ue pro)ocan da"o renal. Las to'inas e'genas mas importantes inclu#en la mioglobina, hemoglobina, cido urico, calcio # protenas anmalas del mieloma. +n las &abla : # ? se resumen las principales to'inas e'genas !ue pueden causar IRA # su mecanismo de accin en pacientes gra)es. +n algunos pacientes 3&abla @4 la administracin de agentes de contraste para estudios radiologicos induce un cuadro de IRA, tipicamente oligurico, aun!ue muchos de ellos no llegan a re!uerir dialsis. +l mecanismo de produccin del da"o renal no es bien conocido # no e'iste tratamiento especifico, reducindose ste a las medidas de soporte # pre)enti)as 3&abla 14. 3. %. 1. Estudio &orfol'gico de la (TA en )u*anos. +l lugar fundamental de la lesin en la %&A de origen is!umico es el segmento recto del t-bulo pro'imal 30*4, e'istiendo ocasionalmente lesin concomitante en la parte gruesa ascendente del asa de (enle. Pese al calificati)o de Anecrosis tubular agudaB la necrosis propiamente dicha es poco frecuente # a )eces incluso est ausente. +l cuadro histolgico predominante es la prdida focal de clulas del epitelio tubular pro'imal, con falta de continuidad del mismo, e'posicin de la membrana basal tubular # prdida difusa del borde en cepillo de las clulas tubulares. A ni)el de la nefrona distal, se obser)an cilindros intratubulares compuestos de protenas, clulas, restos del borde en cepillo # otros residuos celulares, e'istiendo la e)idencia clara de !ue en la formacin de estos cilindros inter)ienen las denominadas molculas de adhesin. 5oe'istiendo con todo lo anterior, es frecuente encontrar en la pared tubular zonas de regeneracin celular con citoplasmas basfilos, n-cleos grandes hipercromticos # mitosis. +sta coe'istencia de lesiones destructi)as # regenerati)as, indica posiblemente !ue en el desarrollo de la %&A se suceden )arios ciclos de necrosis, e'foliacin # regeneracin de las clulas epiteliales. +n los casos de nefroto'icidad, los hallazgos son similares, aun!ue a!u tan frecuente es la afectacin pro'imal como la distal. $e lo comentado hasta ahora se hace e)idente la disparidad entre lo poco representati)o de los cambios histolgicos # la gra)edad de la alteracin funcional, hecho bien conocido # !ue ser estudiado en apartados sucesi)os. 3. 3. %. isiopatologia del da+o renal La is!uemia # la hipoperfusin pro)ocan dos alteraciones fundamentales en el ri"n/ 7., Alteraciones hemodinmicas !ue, a tra)s de )asoconstriccin, contraccin del tejido mensagial # congestin medular, conducen a la marcada reduccin del filtrado gromerular. <., $a"o tubular is!umico, al cual son ms sensibles la pars recta del tubo contorneado pro'imal # la porcin gruesa ascendente del asa de (enle, probablemente por sus ma#ores re!uerimientos de A&P 3transporte acti)o de solutos mu# importantes a estos ni)eles4, # por!ue la medular e'terna, lugar de asiento de estas estructuras, tiene peor aporte )ascular !ue otras zonas renales. La necrosis trubular causa obstruccin tubular lo !ue permite el paso del ultrafiltrado hacia el tejido intersticial al perder el t-bulo la integridad de su pared 3figura 74. 3. 2. 2. 1.- Alteraciones Hemoin!micas La ms importante de ellas es la )asoconstriccin !ue pro)oca modificaciones persistentes en la distribucin del flujo sanguineo renal # aporte de o'geno, en el sentido de !ue la medular e'terna del ri"n !ueda ms is!umica !ue el resto del tejido renal. Adems, tras la repefusin esta medular e'terna permanece is!umica, mientras !ue mejora la tensin de o'igeno en la medular interna # en la cortical. La is!uemia mantenida a ni)el medular e'terna, perpetua la lesin de la pars recta del tubo contorneado pro'imal # de la pars ascendente del asa de (enle, lugares de afectacin histolgica preferente en la %&A. La causa de estas alteraciones hemodinmicas es m-ltiple dndose ho# dia ms importancia a las siguientes/ , La endotelina, liberada en e'ceso por lesin endotelial is!umica, #a !ue la )asoconstriccin mejora tras el empleo de anticuerpos antiendotelina o de blo!ueantes de su receptor. ,La is!uemia reduce la liberacin de o'ido ntrico 3%C4 por las clulas endoteliales, resultando imposible el mantenimiento de una )asodilatacin arterial normal. ,5ongestin de la circulacin medular por el mantenimiento de la misma, lo !ue nue)amente reduce la liberacin de o'igeno a la medular e'terna. +n la actualidad se considera !ue el papel )asoconstrictor jugado por la angiotensina metabolitos del cido ara!uidnico, )asopresina, catecolaminas o ner)ios renales es poco importante. 3. 2. 2. 2. "a#o T$%$lar +n la %&A e'perimental # humana, estn bien demostradas tres tipos fundamentales de lesiones tubulares/ ,%ecrosis # desprendimiento del epitelio tubular, con la consiguiente obstruccin del t-bulo # aumento de presin pro'imal a la obstruccin. ,Prdida de integridad de la pared tubular, comunicndose la la luz tubular con el intersticio. ,+scape del ultrafiltrado !ue circula por los t-bulos al tejido interticial. Las alteraciones histolgicas antes comentadas 3Areas de necrosis tubular, prdida celular epitelial tubular, cilindros en t-bulos distales, etc4, forman la base morfolgica de estas alteraciones !ue los estudios clnicos parecen confirmar. 3. %. 3. ,iologia Celular del da+o is-u.*ico La is!uemia inicial # posterior de pri)acin de o'geno, cual!uiera !ue sea su causa, decrece las reser)as celulares de A&P , dando lugar a una cascada de e)entos bio!umicos !ue lle)an, en este orden, a la disfuncin, da"o subletal # e)entual muerte celular. +numeramos a continuacin las principales consecuencias de la depri)acin celular de A&P/ 7., Duncionamiento anormal de bombas A&P dependientes en membranas celulares # microsomales lo !ue pro)oca/ ,Alteraciones en el contenido electroltico de las clulas. ,(inchazn celular. ,Incremento en la concentracin de calcio libre en el citosol. ,Acidosis intracelular. <, Acti)acin de determinadas enzimas/ ,Dosfolipasas. ,Proteasas. La mejora de la is!uemia renal, da paso a una segunda fase de reperfusin en la !ue paradjicamente tambin ocurre da"o celular en base a/ *., Eeneracin de especies reacti)as de o'igeno 3in super,'ido, (< C<, C( ,4. >., Re)ersin de la acidosis intracelular. :., Lesin inducida por leucocitos. +n la figura <, resumimos algunos de estos principales e)entos +n esencia, durante la fase de is!uemia, se produce depleccin de A&P !ue, por un lado, aumenta la concentracin intracelular de calcio citoslico por mal funcionamiento de la bomba calcio, A&Pasa de membranas plasmticas # del retculo endoplsmico, # tambin del intercambiador sdio8calcio de las membranas plasmticas encargados de sacar calcio de las clular. +l aumento de la concentracin intracelular de calcio, acti)a la proteasa calmoduln dependiente, enzima !ue transforma la 'antin,deshidrogenasa en 'antin,o'idasa. Por otro lado, el A&P, bajo condiciones is!umicas, se transforma de A$P # AFP. +ste -ltimo, si la is!umia es lo suficientemente prolongada, es metabolizado adenosina , inosina 3nuclesidos4 e hipo'antina. +sta por la accin de la 'antin,o'idasa es transformada en santina, poro, adems, durante la fase de reperfusin, a partir de la hipo'antina, se produce supero'ido, el cual , por la accin de la superosido dismutasa se transforma en (<C< # luego en radical C( a tra)s de la reaccin de D+%&C%. estos compuestos son da"inos para menbranas celulares, proteinas # $%A, lo !ue genera disfuncin # ms tarde, necrosis. Adems, es necesario comentar alg-n hecho ms / ,La depleccin de A&P, impide el funcionamiento normal de las bombas de A&P dependientes de las clulas, modificndose el contenido electroltico de las mismas 3sodio # potasio4, con lo !ue la clula se hincha, lo !ue contribu#e aumentar la obstruccin tubular # la congestin )ascular de la medular e'terna. ,+l clcio citoslico libre aumentado es captado por la mitocondrias, lo !ue pro)oca su hinchazn # acti)acin de la fosfolipasa mitocondrial, !ue alterar en -ltima instancia la fosforilizacin o'idati)a. ,La acidosis intracelular resultante del da"o is!umico, es en principio beneficiosa, pues protege a la clula del mismo. este efecto protector de la acidosis sobre el da"o is!umico se debe a !ue inhibe la :Gnucleotidasa, lo !ue reduce el metabolismo de AFP. adems se reduce la afinidad del calcio por la calmodulina, lo !ue enlentece la formacin de 'antino'idasa # , finalmente, la produccin de radicales C(. $urante la fase de reperfusin, la rpida correccin del P( intracelular se con)ierte en deletrea para la clula. ,La acti)acin de las fosfolipasas, consecuencia de la hipo'ia, altera completamente el metabolismo lipdico, pro)ocando prdida masi)a de la masa de fosfolpidos # ac-mulos intracelular de cidos grasos libres, dicilglicerol, acil,coenzima A # fosfoinositol, agra)ado todo ello por la falta del reciclaje hacia fosfolpidos # su sntesis Ade no)oB, otra consecuencia funcional del dficit de A$P. La resultante de todo ello es una alteracin en la composicin # propiedades funcionales de las menbranas plasmticas # de las organelas subcelulares 3 por ejemplo , mitocondrias4. ,$a"o o'idati)o producido por neutrfilos su importancia en la %&A est mu# contro)ertida en la actualidad. 3. %. /. Consecuencias Anato*icas de la Is-ue*ia 3. 2. &. 1. Lesi'n el citoes($eleto e actina )*EA+ +n las clulas tubulares, el 5+A, juega un papel capital en su funcionalidad, manteniendo la polaridad, la funcin de barrera, la estructura de los micro)illi de las clulas del borde en cepillo del t-bulo pro'imal 3H5&P4 # su adhesin a la matriz protica de las membranas basales tubulares. Las modificaciones anatmicas en el 5+A secundarias a los cambios fisiopatolgicos !ue la is!uemia pro)oca, impiden el mantenimiento de estas funciones de las clulas tubulares. La depleccin de A&P, altera la ultra estructura de la actina. +n condiciones normales, los estudios de inmunofluorescencia, detectan tinciones de actina en el polo apical celular, en donde forma un tejido circunferencial !ue se e'tiende hacia los micro)illi. +n condiciones de is!uemia, ac-mulos de actina desaparecen de los micro)illis # del polo apical, redistribu#ndose hacia el citoplasma. +stos cambios parecen indicar da"o celular re)ersible, #a !ue si se restitu#e el ni)el normal de A&P antes de !ue muera la clula, se da paso a una normalizacin distributi)a de la actina al cabo de *2 minutos, sobre)i)iendo la clula. Por lo tanto, la redistribucin de la actina es un hecho preterminal # no una manifestacin de muerte celular, e'plicando posiblemente nuchas de las anomalias de las clulas epiteliales da"adas subletalmente. Re)isaremos bre)emente las alteraciones de la funcin celular tras el da"o al citoes!ueleto de actina. 3. 2. &. 2. Peria e ,olaria cel$lar +n las clulas pro'imales, la bomba sodio,potasio,A&Pasa, est restringida a la porcin basolateral pero, en situacin de is!uemia, se redistribu#e a las porciones apicales celulares, en donde conser)a su funcin. lo mismo ocurre con la distribucin de esfingomielina colesterol, fosfatilcolina # fosfatilinositol, !ue se trasladan desde la membrana basolateral a la apical. +stos cambios de polaridad celular e'plican las alteraciones reabsorti)as de sodio, agua # otros solutos !ue ocurren en la %&A, funciones !ue se recuperan tras la re)ersinde la is!uemia, del ni)el celular de A&P # del 5+A, lo !ue conlle)a una recuperacin definiti)a de la polaridad celular. 3. 2. &. 3. Peria e la inte-ria el %ore en ce,illo $e todo lo e'puesto puede deducirse facilmente !ue el borde en cepillo de las clulas tubulares pro'imales pierde su estructura # funcin en condiciones de is!uemias. Adems los fragmentos de epitelios da"ados # desprendidos a la luz tubular , pueden obstruir la misma, impactanto en segmentos tubulares ms distales. 3. 2. &. &. Alteracion e la $nion entre las c.l$las t$%$lares / e estas a las mem%ranas %asales t$%$lares La unin intima entre clulas tubulares ad#acentes # de estas al sustrato de la membrana basal tubular, est normalmente asegurado por las Heta,7,integrinas, proteinas trasmenbrnicas con una localizacin e'tracelular !ue unen las clulas a la membrana basal tubular basolateral. e'iste otra proteina intracelular por la !ue la clula se liga al citoes!ueleto de actina, a tra)s de un complejo de molculas proteicas llamadas colecti)amente placa focal de adhesin. =na )ez ms el da"o is!umico subletal altera estos mecanismos de unin # anclaje celular, produciendose el desprendimiento de las clulas tubulares con dos consecuencias fundamentales/ a., Permitir el escape del filtrado glomerular al intesticio renal. b., $esprendimiento celular a la luz tubular, con posibilidad de obstruccin tubular ms distal. 3. 2. &. 0. Alteracion 1$ncional e las $niones intercel$lares +n condiciones normales, las clulas tubulares ad#acentes estn unidas firmemente entre s por sus caras laterales, con la porcin ms pr'ima a la luz tubular impidiendo el paso directo del contenido tubular entre las clulas, aun!ue los solutos de la luz tubular pueden emplear esta )ia de paso paracelular cuando se crea un gradiente electro!umico # la sustancia en cuestin es capaz de permear esta unin intercelular. +l citoes!ueleto de actina juega un importante papel en estas uniones. =na )ez ms la is!uemia da"ando el 5+A, aumenta la permeabilidad paracelular, aumentando el flujo de molculas a su tra)s. +stos cambios son re)esibles si se aumentan los ni)eles de A&P antes de !ue la clula muera. +sta alteracin is!umica contribu#e de forma notable a la disminucin del filtrado gromerular tpico de la necrosis tubular aguda. 3. 2. &. 2. 3ormacion e cilinros intrat$%$lares / o%str$ccion t$%$lar Las clulas epiteliales desprendidas por cual!uiera de los mecanismos e'puestos, muestran una tendencia a unirse entre s o a clulas da"adas subletalmente !ue permanecen unidas a-n a la pared tubular. La consecuencia de ello es la obstruccin tubular tpica de la %&A. +sta adherencia intercelular anormal puede estar mediada por la Heta,7,integrina e'presadas en las zonas apicales de las clulas da"adas o por sus receptores presentes en la matriz proteica de las clulas e'foliadas. +n resumen, la alteracin en el citoes!ueleto de actina puede jugar un importante papel en la obstruccin al flujo tubular # en el escape tubular del mismo, lo !ue contribu#e poderosamente a la disminucin al filtrado glomerular propio de la necrosis tubular aguda. 3. 3. IRA POSTRENAL Las causas mas comunes de este tipo de IRA son a!uellas !ue obstru#en la uretra o el cuello de la )ejiga, la obstruccin ureteral bilateral o unilateral en pacientes con un solo ri"n funcionante. +l cuadro es habitualmente reconocido con facilidad mediante la e'ploracin clnica # la ecografa del tracto urinario.