CENTRO DE INVESTIGACIN Y DE ESTUDIOS AVANZADOS DEL IPN

DEPARTAMENTO DE INGENIERA ELCTRICA

SECCIN DE BIOELECTRNICA









Tecnologas Avanzadas en Bioinstrumentacin
T TE ER RA AP PI IA A F FO OT TO OD DI IN N M MI IC CA A




Ortega Robles Emmanuel Daniel



22 de Marzo de 2011






1

CONTENIDO


1 OBJETIVO 2
2 INTRODUCCIN 2
3 ANTECEDENTES 3
4 PRINCIPIO DE ACCIN 4
4.1 BASES DE LA FOTOQUMICA 4
4.2 PRINCIPIO BSICO DE LA TFD 4
4.3 MECANISMO DE ACCIN DEL FOTOSENSIBILIZADOR 5
4.4 EL EFECTO FOTODINMICO 6
4.4.1 LA MUERTE CELULAR 6
4.4.2 EFECTOS CELULARES DE LA TFD 7
5 FACTORES CLAVE EN LA TFD 8
5.1 FOTOSENSIBILIZADORES 8
5.1.1 CARACTERSTICAS 8
5.1.2 TIPOS 9
5.2 FUENTE DE LUZ 12
5.3 DOSIMETRA DE LA LUZ 13
5.4 MODO DE APLICACIN DE LA LUZ 13
6 APLICACIONES DE LA TFD 14
7 ESTADO DEL ARTE Y PERSPECTIVAS 15
8 CONCLUSIONES 17
9 REFERENCIAS 17







2

1 OBJETIVO

Presentar las bases de la terapia fotodinmica as como su evolucin, estado del arte y
expectativas.



2 INTRODUCCIN

La terapia fotodinmica (TFD) es una de las tcnicas ms recientemente empleadas en el
tratamiento de algunas neoplasias, aunque actualmente ya se ha demostrado su eficacia en otras
enfermedades, como en el tratamiento del acn y la psoriasis.

Se basa en la interaccin de un agente fotosensibilizante, esto es, un compuesto qumico que
cuando es estimulado por luz, de una longitud de onda apropiada y en un medio rico en oxgeno,
induce la formacin de radicales libres que causan la muerte celular (Figura 1).

La selectividad del tratamiento con respecto al tejido sano adyacente se basa en la mayor
capacidad que tienen las clulas tumorales o alteradas para captar y concentrar la sustancia
fotosensibilizante y su menor velocidad de eliminacin con respecto de las clulas normales.

La terapia fotodinmica se perfila como una opcin de tratamiento en plena expansin y
consolidacin en oncologa, dermatologa y otras ramas de la medicina, aunque el elevado costo
econmico de los agentes fotosensibilizantes constituye hoy por hoy su principal limitante.



Figura 1: Principio de accin de la TFD



3

3 ANTECEDENTES

Ya en la antigedad los griegos, egipcios e hindes emplearon la luz solar, en conjunto con algunas
plantas, para el tratamiento de algunas enfermedades. En uno de los libros sagrados de la India, el
Atharava-Veda (1400 a.C.) se describe cmo se pueden usar las semillas de la planta Psoralea
corylifolia para el tratamiento del vitligo. Los psoralenos son los componentes fotoactivos de esta
semilla as como el de los extractos de la planta Ammi majus, que crece en las orillas del Nilo y que
fue usada por los egipcios para tratar la misma enfermedad.
[1]


Pero es slo hasta principios del siglo XIX cuando Dane, Niels Finsen y Oscar Raab comunicaron por
primera vez el efecto txico de la luz y los colorantes. Raab observ que los paramecios,
protozoarios ciliados que se encuentran en aguas estancadas, una vez expuestos a la eosina en
una habitacin muy iluminada dejaban de moverse.
[2]


Los primeros intentos de aplicar la TFD para el tratamiento de tumores y otras enfermedades de la
piel fueron hechos por el grupo de Von Tappeiner en 1903. Ellos trataron con una gran cantidad de
colorantes como la eosina y la fluorescena que eran aplicados de manera tpica o mediante
inyecciones intratumorales. Los resultados reportados fueron favorables pero estos estudios
fueron olvidados quiz por los rpidos avances en la terapia anti cncer con radiacin ionizante.
[1]


En 1913 el mdico alemn Friedrich MeyerBetz hizo el primer estudio de lo que llam terapia de
fotorradiacin en humanos con hematoporfirinas. Prob los efectos de esta sustancia en su propia
piel quedando extremadamente fotosensible por dos meses.
[1][3]


En los aos 60, investigadores de la Clnica Mayo advirtieron que al administrar hematoporfirina a
pacientes con cncer aparecan puntos de luz fluorescente en los tumores torcicos cuando se
iluminaban con luz ultravioleta. A partir de esta observacin se intensific la bsqueda de
sustancias que marcaran mejor los tumores. Ms adelante se logr inducir la necrosis de tumores
en pacientes con cncer a los que se les administr derivados de la hematoporfirina y
posteriormente fueron expuestos a una dosis de energa lumnica. A partir de entonces se
iniciaron mltiples estudios de terapia fotodinmica en Europa, Japn y Estados Unidos.

Doughtery desarroll la forma ms fotosensible de los derivados de la hematoporfirina, el llamado
porfmero sdico, an en uso actualmente. En 1966 Lipson inform por primera vez la respuesta
teraputica en cncer de mama con TFD.

La TFD est aprobada por la Federal Drug Administration (FDA, Estados Unidos) desde 1995 para el
tratamiento paliativo de carcinomas obstructivos del esfago y desde 1998 para el tratamiento
exclusivo de lesiones incipientes bronquiales. En otros pases est aprobada para cncer de
pulmn, esfago, vejiga y tambin en otras enfermedades como algunos tipos de degeneracin
macular asociada con la edad.

Se encuentra adems en estudio en una serie de nuevas indicaciones como tumores cerebrales,
carcinomas de cabeza y cuello, neoplasias ginecolgicas, de pncreas, recto y prstata; as como
en diversas enfermedades en distintas especialidades mdicas como la dermatologa, ginecologa,
neurologa, ciruga y otorrinolaringologa. Actualmente, se acepta la utilizacin de la TFD en el
tratamiento del carcinoma basocelular superficial, enfermedad de Bowen y queratosis actnicas.
[2]


4

4 PRINCIPIO DE ACCIN

4.1 BASES DE LA FOTOQUMICA

Cuando un fotn se encuentra con una molcula, su energa es absorbida por esta ltima. La
molcula entonces cambia a un estado de alta energa, o estado excitado. Una molcula puede
tener varios estados de excitacin. Estos estados son inestables y tienden a perder energa para
regresar a su estado de reposo. Como resultado, un enlace qumico puede romperse o crearse o la
molcula puede regresar a su estado basal con la consecuente emisin de luz o energa.



4.2 PRINCIPIO BSICO DE LA TFD

La terapia fotodinmica ha surgido como un tratamiento promisorio en el tratamiento del cncer y
otras enfermedades utilizando la activacin por luz de un agente qumico externo, llamado
fotosensibilizador.
[4]



Figura 2: Pasos en la terapia fotodinmica.


Los pasos clave involucrados en la TFD son (Figura 2):

Administracin del fotosensibilizador de forma intravenosa o de manera tpica.
Retencin selectiva del fotosensibilizador por el tejido maligno.
Administracin de la luz, generalmente laser, al tejido maligno.
5

Absorcin de la luz por el fotosensibilizador de forma que ste produce especies
altamente reactivas de oxgeno que destruyen las clulas malignas con un mnimo dao al
tejido sano circundante.
Eliminacin del fotosensibilizador despus de la TFD para reducir la sensibilidad a la luz.

Como se ha mencionado, la TFD se basa en la mayor afinidad del fotosensibilizador por las clulas
malignas. Cuando esta droga es administrada, las clulas normales y malignas la absorben por
igual. Sin embargo, despus de un cierto periodo de tiempo que va desde unas cuantas horas
hasta das, la concentracin del fotosensibilizador en las clulas normales se reduce
significativamente mientras que el tejido maligno lo retiene.



4.3 MECANISMO DE ACCIN DEL FOTOSENSIBILIZADOR

El proceso de activacin del fotosensibilizador se inicia con la absorcin de luz, lo cual incrementa
su energa pasando de un estado basal o de reposo a un estado excitado llamado estado singlet, el
cual se denota por S
1
(o tambin como
1
P*), el cual tiende a estabilizarse pasando a un estado de
menor energa y mayor tiempo de vida llamado estado triplet T
1
(o
3
P*) mediante un proceso
llamado cruce intersistmico (Figura 3). Es este ltimo estado el que predominantemente genera
las especies reactivas de oxgeno.
[4]





Figura 3: Mecanismo de accin del fotosensibilizador


6

Se han propuesto dos procesos en los que se producen las especies reactivas que oxidan los
componentes celulares (producen foto-oxidacin):

El proceso de Tipo I genera radicales libres reactivos, perxidos y superxidos por una
reaccin de transferencia de electrones o hidrogeniones con agua o alguna biomolcula
produciendo un efecto citotxico.

En un proceso del Tipo II, el estado triplet del fotosensibilizador reacciona con el oxgeno
en el tejido y convierte la molcula de oxgeno de un estado triplet normal a un estado
singlet altamente reactivo. Es este ltimo proceso el generalmente aceptado como la
principal va para la terapia fotodinmica, es decir, la destruccin de las clulas malignas.



4.4 EL EFECTO FOTODINMICO

Existen tres principales niveles en los que el tejido maligno se ve afectado por el efecto
fotodinmico (Figura 4). Las clulas tumorales pueden ser directamente daadas o eliminadas por
los efectos del oxgeno singlet generado dentro de ellas, sucumbir a la falta de oxgeno y
nutrientes debida al dao vascular causado por la TFD, o ser atacadas por el sistema
inmunolgico-inflamatorio activado por la TFD.
[5]



Figura 4: Objetivos del efecto fotodinmico.



4.4.1 LA MUERTE CELULAR

La muerte celular se puede dar de dos formas distintas: necrosis o apoptosis.
[5]


7

La necrosis es la muerte patolgica e independiente del metabolismo de la clula, provocada por
un agente nocivo que causa una lesin tan grave que no se puede reparar. Por el contrario, la va
de apoptosis es un proceso fisiolgico intrnseco que depende del metabolismo celular. Cuando
una clula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmtico, lo que evita que se
produzca la respuesta inflamatoria caracterstica de la necrosis. En lugar de hincharse o reventar y
por lo tanto derramar su contenido intracelular daino enzimtico hacia el espacio extracelular, se
encogen y fragmentan conformando vesculas pequeas que contienen el material citoplasmtico.
De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas va fagocitosis y, consecuentemente, sus
componentes son reutilizados por macrfagos o por clulas del tejido adyacente.

El modo dominante de la muerte de las clulas depende del fotosensibilizador utilizado, la
localizacin del fotosensibilizador, y el protocolo de tratamiento, prefirindose la apoptosis sobre
la necrosis.



4.4.2 EFECTOS CELULARES DE LA TFD

Los posibles objetivos celulares de la TFD se muestran esquemticamente en la Figura 5. El que se
den en uno u otro espacio subcelular depende de las caractersticas farmacocinticas especficas
del fotosensibilizador como son su hidrofilia, lipofilia o amfifilia, agregacin, interacciones con
protenas sricas y, por tanto, su localizacin; por otro lado, el tipo de clula parece no tener
influencia.
[5]



Figura 5: Objetivos celulares.


Efectos en la mitocondria: Este orgnulo, donde se llevan a cabo muchas de las funciones
metablicas de la clula como la respiracin celular (ciclo de Krebs), parece ser el principal
8

objetivo de los fotosensibilizadores, que interrumpen estas rutas metablicas produciendo
la muerte celular.

Efectos en los lisosomas: Se ha descrito que los fotosensibilizadores pueden inducir la
ruptura de estos orgnulos que tienen en su interior enzimas hidrolticas, mismas que al
ser liberadas en el citoplasma, producen la muerte celular por necrosis. Tambin se ha
estudiado que los fotosensibilizadores pueden nicamente daar la membrana lisosomal
haciendo que se libere catepsina-B, una enzima que afecta la membrana mitocondrial
haciendo que sta a su vez libere citocromo-c que activa la apoptosis en la clula.

Efectos en el ncleo: Se ha observado que los fotosensibilizadores rara vez se acumulan en
el ncleo de la clula. Los daos al material gentico tales como saltos en la secuencia del
ADN, el intercambio de cromtidas hermanas y aberraciones cromatdicas son mucho
menos frecuentes en la TFD que en los tratamientos por radiacin ionizante.

Efectos en la membrana celular: La membrana plasmtica se convierte en un objetivo de
los fotosensibilizadores en especial si estos son lipoflicos. Los fotosensibilizadores pueden
daar esta membrana provocando la liberacin de enzimas, iones, protenas y dems
sustancias del citoplasma que afectan el correcto funcionamiento de la clula y conducen
eventualmente a su muerte.


5 FACTORES CLAVE EN LA TFD

Como se ha podido vislumbrar hasta ahora, existen cuatro factores clave en la terapia
fotodinmica. Estos son:

Los fotosensibilizadores.
La fuente de luz.
La dosimetra de la luz.
El modo de aplicacin de la luz.



5.1 FOTOSENSIBILIZADORES

5.1.1 CARACTERSTICAS

La seleccin de un compuesto como fotosensibilizador depende que ste cubra con ciertas
caractersticas:
[4]


Debe ser selectivo, es decir, tener la habilidad de acumularse selectivamente en los tejidos
malignos y ser eliminado fcilmente por los tejidos normales.
De preferencia ser amfiflico de tal suerte que pueda penetrar las membranas celulares
(parte lipoflica) y a su vez ser parcialmente soluble en agua (parte hidroflica) de forma
que se pueda administrar de forma intravenosa, viajando como un soluto en el plasma
sanguneo.
9

Absorber de forma significativa la luz con una longitud de onda que est en la regin de
mxima transparencia de los tejidos biolgicos, entre 700 y 850 nm de forma que la luz
pueda penetrar y alcanzar al fotosensibilizador a la mxima profundidad posible.
Debe de tener una mnima toxicidad en la oscuridad con el fin de que su activacin por
efecto de la luz tenga los mximos beneficios sin efectos colaterales producidos por una
toxicidad inherente.
Conviene que tenga un alto nivel de formacin de su estado triplet y una vida larga en
este estado a fin de aumentar la posibilidad de producir reactivos citotxicos desde este
estado excitado.
No debe tender a agregarse o aglomerarse ya que esto reducira su tiempo de vida y
afectara la farmacocintica y distribucin en los tejidos.
Debera de poder ser excretado rpidamente del cuerpo para evitar o reducir cualquier
efecto txico y la sensibilidad a la luz solar posteriores a un tratamiento con TFD.



5.1.2 TIPOS

Los fotosensibilizadores ms usados son los pertenecientes al grupo de las porfirinas, sustancias
compuestas por un anillo tetrapirrlico con sustituyentes laterales y un tomo metlico en el
centro, unido mediante cuatro enlaces de coordinacin (Figura 6).
[4]



Figura 6: Estructura del ncleo de porfirina.

Derivados de la hematoporfirina.

Fueron el primer grupo de fotosensibilizadores usados de forma clnica (Figura 7). El ms
importante entre estos es el Photofrin (porfirato de sodio) ya que es el de uso ms
extensivo y aprobado por la FDA (U.S. Food and Drug Administration) y otras instancias
regulatorias alrededor del mundo para el tratamiento de una gran variedad de tumores.
Se obtiene del tratamiento con cidos de la hematoporfirina.

La hematoporfirina es una molcula perteneciente al grupo de las porfirinas y que es
constituyente del grupo hemo en la molcula de hemoglobina de la sangre.

El Photofrin es excitado con una fuente de luz roja a 630 nm. A esta longitud de onda, la
profundidad de penetracin en el tejido es del orden de 1-2 mm. Aunque pueden usarse
fibras pticas intersticiales para cnceres con un espesor mayor, no se recomienda para el
tratamiento de tumores con ms de 4 mm a partir de la fuente de iluminacin. No es una
sustancia txica por s misma, sin embargo, es retenida durante algn tiempo por la piel.
10

Es por esta razn que se recomienda a los pacientes tratados con esta sustancia evitar la
exposicin a la luz directa del sol o a luces artificiales de gran intensidad por un periodo de
4-6 semanas despus de haber sido sometidos a la TFD.


Figura 7: Estructura de la hematoporfirina.

Clorinas y bacterioclorinas.

Son sustancias derivadas de la clorofila y bacterioclorofila (Figura 8), pigmentos
porfirnicos que hacen posible la fotosntesis en las plantas y algunas bacterias.


Figura 8: Clorina y bacterioclorina.

Estos compuestos son muy atractivos como fotosensibilizadores por su absorcin de la luz
a longitudes de onda mayores. Dentro de estos compuesto se encuentran la bonelina, la
mono-L-aspartil clorina e6 y la m-tetrahidroxifenil clorina (mTHPC) siendo sta ultima unas
200 veces ms efectiva que el Photofrin, necesitando una menor dosis del compuesto y
una exposicin menor a la fuente de luz que en este caso es de 652 nm. Su mayor tiempo
de vida, alta selectividad tumoral y baja fototoxicidad en la piel la hacen uno de los
fotosensibilizadores ms prometedores (Figura 9).

Derivados de la benzoporfirina.

Presentan una acumulacin rpida en el tumor y poca retencin en la piel. Su mxima
absorcin es a los 630 nm.


11

El cido 5-aminolevulnico (ALA).

Es un precursor metablico en la biosntesis de la hematoporfirina. Tiene la habilidad de
alcanzar la concentracin ptima para el tratamiento en unas 4-6 horas. Tiene una rpida
eliminacin sistmica de alrededor de 24 horas lo que permite la aplicacin diaria del
tratamiento sin efectos colaterales de fotosensibilidad de la piel. Adems, su actividad
puede ser monitorizada in situ debido a su fluorescencia.


Figura 9: Derivados de la bacterioclorina.

Texafirinas.

Su absorcin de la luz es a los 730 nm por lo que tienen un gran alcance de penetracin.
Adems presentan mnima fotosensibilidad de la piel y una vida de 4-6 hrs.

Ftalocianinas y naftalocianinas.

Son otra clase de fotosensibilizadores prometedores. Su absorcin se da entre los 670 y
780 nm. Tienen una mnima fotosensibilidad de la piel y un tiempo de vida largo.

Fotosensibilizadores dendrticos.

Son la ltima generacin de fotosensibilizadores en estudio. Estn compuestos por
estructuras altamente ramificadas que proveen mltiples puntos de unin en los que se
12

pueden unir distintas clases de fotosensibilizadores como los expuestos anteriomente
(Figura 10) lo que puede permitir distintos modos de accin contra el tejido maligno y
diferentes longitudes de onda para activarse. Sin embargo, debido a su gran tamao y
peso molecular, estos dendrmeros podran causar respuestas inmunes indeseadas o
problemas de ser capaces de penetrar las clulas.


Figura 10: Estructura de un fotosensibilizador dentrtico.



5.2 FUENTE DE LUZ

El tratamiento con la TFD usando fotoexcitacin del fotosensibilizador por absorcin linear no
requiere grandes potencias de luz o una fuente de luz coherente. Por esta razn, las lmparas
incandescentes de filamento como la de tungsteno y lmparas de arco como las de xenn o
mercurio, fueron usadas de forma satisfactoria en los estudios clnicos iniciales y an pueden ser
tiles. Sin embargo, los lseres se estn convirtiendo en una fuente de luz estndar para la
mayora de los estudios de TFD y aplicaciones clnicas. Las dos ventajas prcticas de este tipo de
fuentes de luz son:
[4]


La capacidad del lser de servir como una fuente de luz monocromtica para la eficiente y
selectiva excitacin de un fotosensibilizador especfico.
El eficiente y fcil acoplamiento de un rayo lser con fibras pticas hacindolas ideales
para la insercin en endoscopios flexibles y para su uso intersticial.

Se han usado eficazmente lseres de gas como el de ion-argn o lseres de estado slido como el
de neodimio-vanadio pero quiz la opcin ms viable a futuro son los lseres de semiconductor o
diodos lser ya que pueden producir las potencias de luz adecuadas que van de 1-4 W con una
nica fuente de luz dentro del intervalo de 780-850 nm. Pueden ser fcilmente manejados
controlados e incluso pulsados produciendo grandes potencias en cortos lapsos de tiempo. Por
otro lado, los diodos lser que operan a 630 nm que es la longitud de onda que requieren los
13

fotosensibilizadores ms comunes y que adems den la potencia requerida, son todava muy
costosos.

5.3 DOSIMETRA DE LA LUZ

La dosis de luz apropiada para un tratamiento especfico con TFD se determina por el tipo, tamao
y localizacin del tumor. Por ejemplo, los requerimientos de luz para el Photofrin, usando una
fuente de 630 nm son los siguientes:
[4]


Exposicin radiante: 25-500 J/cm
2
para un tratamiento superficial; 100-400 J/cm
2
para
aplicaciones intersticiales.
Irradiancia mxima: 200 mW/cm
2
en tratamiento superficial; 400 mW/cm
2
de forma
intersticial.
Potencia tpica de salida: 1-2W.

Para controlar la dosimetra de la TFD y cuantificar su efectividad se han generado tres estrategias
basadas en la dosis acumulativa del oxgeno singlet, que se supone es un buen indicador de dao
tisular. Estas estrategias son:
[6]


Dosimetra explcita: Se refiere a la prediccin de la cantidad de oxgeno singlet en funcin
de cantidades medibles como las distribuciones de la luz (con fotodiodos detectores), el
fotosensibilizador y el oxgeno normal (mediante tcnicas espectrofotomtricas).
Dosimetra directa: Se basa en la deteccin directa del oxgeno singlet ya sea por medio de
su propia fosforescencia o a travs de la deteccin de la fluorescencia de cromforos
sensibles a este estado excitado del oxgeno.
Dosimetra implcita: Se mide el decaimiento fluorescente del fotosensibilizador como
indicador de la produccin de oxgeno singlet.



5.4 MODO DE APLICACIN DE LA LUZ

Para determinar el modo apropiado para la aplicacin de la luz se deben de tomar las siguientes
consideraciones:
[4]


Compatibilidad de la fuente de luz con otros instrumentos clnicos tales como endoscopios
o dispositivos estereotcticos.
Poder efectuar continuamente la dosimetra de la luz y monitorizar la potencia lumnica
entregada.
Capacidad de poder adaptar la distribucin espacial de la luz a la forma y tamao del
tumor.

La invencin de la fibra ptica permiti direccionar de forma fcil la luz hacia las regiones deseadas
sin la necesidad de un trayecto recto de la luz.
[6]
En un sistema de aplicacin de la luz por fibra
ptica (Figura 11) se consigue una irradiacin ms uniforme colocando microlentes en la fibra
teniendo de esta manera puntas de difusin esfricas o cilndricas. La fibra ptica, por su
flexibilidad y reducido tamao, puede ser insertada directamente dentro de la masa tumoral para
el tratamiento de tumores profundos ya sea a travs de un punto de insercin o en el interior de
14

una aguja. Si se requiere irradiar ms de un sitio, se pueden implantar de manera quirrgica
catteres translcidos de nylon para tratamientos subsecuentes con lser.


Figura 11: Tratamiento con TFD apoyndose de la fibra ptica para la aplicacin de la luz.



6 APLICACIONES DE LA TFD

La utilizacin de la TFD para el tratamiento contra el cncer sigue an en estudio, siendo pocos los
tratamientos hasta la fecha aprobados por la FDA. De hecho, son slo dos los fotosensibilizadores
que han sido aprobados, el Photofrin y la verteroporfirina, mientras que los dems siguen en
investigacin o en pruebas clnicas. Sin embargo, los tratamientos anticncer en los que, segn los
estudios y pruebas realizadas, la TFD tiene buenos resultados son:
[4]


Tumores pulmonares endobronquiales.
Cncer de esfago parcial o totalmente obstructivo.
Otros tumores pulmonares incluyendo mesotelioma.
Cncer esofageal temprano con esfago de Barrett.
Cnceres de piel.
Cncer de mama.
Tumores cerebrales.
Tumores colorectales.
Cnceres ginecolgicos.

La terapia fotodinmica tambin ha sido probada para el tratamiento de otras enfermedades tales
como:
[2][4]


Cardiovasculares (alternativa a la angioplastia).
Enfermedades dermatolgicas:
Acn juvenil.
Carcinoma basocelular superficial y nodular.
15

Carcinoma espinocelular.
Enfermedad de Bowen.
Esclerodermia.
Fotoenvejecimiento.
Granuloma anular.
Hirsutismo.
Infecciones por herpes virus simple tipo I.
Leishmaniasis cutnea.
Liquen escleroso y atrfico.
Liquen plano.
Poroqueratosis actnica diseminada.
Psoriasis.
Queilitis actnica
Queratosis actnicas.
Roscea.
Verrugas vulgares.
Varices.
Enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide).
Degeneracin macular.
Antibacterial (tratamiento de heridas, cavidad oral).
Antiviral (productos sanguneos, contra verrugas).
Endometriosis.
Vacunas (vacunas anticncer).
Condiciones precarcinognicas.

La principal contraindicacin formal de la TFD es la porfiria y su principal efecto adverso es la
formacin de tofos cutneos debido a la persistencia del agente fotosensibilizante en la piel por
periodos de hasta seis semanas. Otra contraindicacin es la coexistencia de enfermedades
hepticas graves o cardiopatas inestables.



7 ESTADO DEL ARTE Y PERSPECTIVAS

El campo de la terapia fotodinmica es verdaderamente multidisciplinario, ofreciendo interesantes
oportunidades para los investigadores biomdicos, qumicos, fsicos, ingenieros y onclogos, entre
otros (Figura 12). Algunas reas en este campo que ofrecen perspectivas para futuras
investigaciones figuran en esta lista.
[4][6]


Mecanismos moleculares y celulares de la TFD. La naturaleza fundamental de la estructura
del fotosensibilizador, su fotoactividad y la importancia de su localizacin subcelular son
temas que an no se comprenden del todo, y son objeto de investigacin intensiva.

Limitacin del nivel de oxgeno en el tejido. Una limitante importante de la TFD utilizando
fotosensibilizadores que actan por un proceso de tipo II es que el nivel de oxgeno se
agota tanto por su consumo en la reaccin qumica fotoinducida como por el dao
16

vascular provocado. Este efecto limita las terapias posteriores con TFD para destruir el
tumor.




Figura 12: Diagrama que ilustra el desarrollo y progreso de la TFD desde un conjunto de mbitos separados
(fila superior) hasta un esfuerzo de colaboracin para unificar las aportaciones de bilogos, qumicos, fsicos
e ingenieros. La segunda fila muestra el estado del arte de la investigacin y representa la integracin de dos
campos separados. La tercera fila muestra la direccin de futuras investigaciones y la cuarta fila es la
integracin definitiva de todos los mbitos.


Nuevos fotosensibilizadores. Adems de la aprobacin generalizada de la TFD, aumentar
su eficacia, reducir los efectos secundarios, y ampliar el alcance de sus aplicaciones
dependen fundamentalmente en el desarrollo de nuevos y ms eficientes
fotosensibilizadores.

Mejorar la aplicacin y biodistribucin de los fotosensibilizadores. El transporte ms
eficiente de un fotosensibilizador dentro de un tejido tumoral puede aumentar la eficacia
del tratamiento con TFD y acortar el perodo de espera.

Nuevas fuentes de luz. Con el fin de que la TFD obtenga una mayor aceptacin por la
comunidad mdica, se requieren de lseres que sean ms compactos, de bajo costo, de
fcil uso y que prcticamente no necesiten mantenimiento. Por otra parte, la necesidad de
activar ms de un fotosensibilizador, requiere una fuente que pueda proporcionar
mltiples longitudes de onda. Los diodos lser de nueva generacin, lseres de estado
slido, y osciladores pticos paramtricos ofrecen grandes oportunidades de estudio para
los fsicos e ingenieros.
Modo de
aplicacin de la luz
Dosimetra de la
luz
Imagenologa
Desarrollo de foto-
sensibilizadores
Mecanismos y
biologa de la TFD
Dosimetra de la
luz con
retroalimentacin
Dosimetra
explcita, implcita
y directa
Marcadores
moleculares y
biomarcadores
Fotosensibilizador
dirigido,
fotoinmunoterapia
Dosimetra de la
luz y el
fotosensibilizador
con
retroalimentacin
Imagenologa
sensible a la dosis
Imagenologa de la
respuesta
biolgica
Dosimetra en tiempo real y la
planificacin del tratamiento
basado en la respuesta biolgica
17

Monitoreo en tiempo real de la TFD. Se necesitan desarrollar tcnicas que permitan un
monitoreo en tiempo real de los parmetros que determinan la accin de la TFD. Algunos
de estos parmetros son la concentracin del fotosensibilizador en el tejido, la tasa de
decaimiento fluorescente del fotosensibilizador, el flujo sanguneo y la presin de oxgeno
en los tejidos (pO
2
). Este tipo de estudios podrn proporcionar una visin de la manera de
aumentar la eficacia del tratamiento y la selectividad.

Marcadores moleculares y biomarcadores. Debido a que el objetivo de la TFD es en ltima
instancia, ofrecer el mejor tratamiento para el tumor, la idea de utilizar la deteccin no
invasiva e imagenologa para determinar el estado de las clulas del tumor a nivel
molecular es muy atractivo.



8 CONCLUSIONES

La terapia fotodinmica se perfila como una opcin de tratamiento en plena expansin y
consolidacin as como un campo de estudio con mucho futuro debido a sus ventajas en el
tratamiento de muchas enfermedades.

El futuro de la investigacin y nuevos desarrollos en este tema resultar de la sinergia entre
muchas ramas del conocimiento, por lo que es un tema de investigacin para fisilogos,
onclogos, qumicos, fsicos, ingenieros, etc.



9 REFERENCIAS

[1] Moan, J.; Peng, Q. An outline of the history of PDT. En: Thierry, P. Photodynamic Therapy.
Comprehensive Series in Photochemistry and Photobiology, The Royal Society of
Chemistry, 2003. Pp. 118.
[2] Moreno, G.; Eng, A.; Alvarado, A.; Camps-Fresneda, A. Terapia fotodinmica. Medicina
Cutnea Ibero-Latino-Americana, Vol. 35, No. 6, 2007. Pp. 255268.
[3] Photodynamic therapy. Recuperado el 21 de marzo de 2011 de
http://en.wikipedia.org/wiki/Photodynamic_therapy
[4] Prasad, P. Introduction to Biophotonics. John Wiley & Sons, Inc. New Jersey, 2003. Captulo
12. Pp. 433463.
[5] Vo-Dinh, T. Biomedical Photonics Handbook. CRC Press. EUA, 2003. Captulos 36-38.
[6] Zhu, T.; Finlay, J. The role of photodynamic therapy (PDT) physics. Medical Physics, Vol. 35,
No. 7, Julio 2008. Pp. 31273136.