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N 66 2000 A.I.M.

Les corticodes :
un effet
anti-inflammatoire
surtout li leur action
sur les cytokines
Les glucocorticodes sont des hormones circu-
lantes impliques notamment dans le mtabolisme
glucidoprotidique. Par ailleurs, ils exercent de puis-
sants effets anti-inflammatoires qui sont mis pro-
fit en thrapeutique et expliquent quils soient des
anti-inflammatoires indiqus en traitement de fond
de lasthme persistant
(10)
. Ces effets ont conduit au
dveloppement de molcules de synthse ayant une
activit anti-inflammatoire trs suprieure celle
des hormones naturelles (cortisol, cortisone) et une
activit minralocorticode rduite.
Les proprits anti-inflammatoires des corticodes
peuvent tre expliques par la conjonction deffets
stimulants sur la synthse de protines ayant des
activits anti-inflammatoires et deffets inhibi-
teurs sur la synthse de protines ayant des acti-
vits pro-inflammatoires
(11-13)
.
G Les glucocorticodes (GC) exercent leurs ef-
fets anti-inflammatoires par lintermdiaire dun
seul type de rcepteur, le rcepteur de type IIa des
glucocorticodes (GCRIIa).
Cest un rcepteur cytoplasmique qui forme
un complexe multimolculaire avec des protines
chaperons. Celles-ci empcheraient la migration du
rcepteur dans sa forme libre vers le noyau et/ou sa
dimrisation et le stabilisent dans une conformation
facilitant la fixation des GC.
Les corticodes pntrent dans la cellule puis
se fixent sur leurs rcepteurs, provoquant un
changement de leur conformation et leur disso-
ciation des protines chaperons. Ces complexes
GC-rcepteurs peuvent alors exercer leur action anti-
inflammatoire
(11)
.
G Lessentiel de laction anti-inflammatoire
des glucocorticodes passe par linhibition di-
recte in vitro, sans fixation lADN, de lactiva-
tion transcriptionnelle de cytokines pro-inflam-
matoires induite par des facteurs tels que AP-1
et NF-B
(11, 12, 14)
.
Ces facteurs de transcription, AP-1 et NF-B,
se fixent sur des sites spcifiques au niveau de
lADN, qui contrlent la synthse de la trs
grande majorit des cytokines pro-inflamma-
toires (IL-1, TNF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-11, GM-
CSF, chimiokines) impliques dans la raction in-
flammatoire bronchique
(12)
. Les GC pourraient
interagir directement avec des facteurs de trans-
cription, bloquant ainsi leurs effets stimulants sur la
synthse de ces protines inflammatoires.
G Les complexes GC-rcepteurs migrent
dans le noyau, o ils se fixent sur lADN sur
des sites spcifiques (GRE, pour Glucocorticoid
Responsive Element) au niveau de la rgion rgu-
latrice de gnes cibles
(15)
. Cette fixation entrane
lactivation de la transcription (ou transactiva-
tion) des gnes cibles. Certains codent pour diff-
rentes molcules pouvant jouer un rle dans lin-
flammation : la lipocortine 1, lendopeptidase
24.11 ou le SLPI (Secretory Leucocyte Protease
Inhibitor). On a longtemps cru que ces actions
taient le principal mcanisme de leffet anti-
inflammatoire des corticodes, mais il apparat
aujourdhui que ce rle est dvolu laction sur les
cytokines.
De plus, au-del de cette activit anti-in-
flammatoire, il est apparu que les glucocorti-
codes favoriseraient, in vitro, laction des 2-
mimtiques
(27)
.
Bta 2-mimtiques
et corticodes : une
potentialisation
rciproque
Des donnes rcentes, in vitro, sont en faveur
dune potentialisation rciproque des bta 2-mim-
tiques et des glucocorticodes.
1/ Les agonistes bta 2
pourraient potentialiser leffet
anti-inflammatoire des
corticodes.
Cette potentialisation a t dmontre sur des
monocytes humains en culture
(8)
vis--vis de la pro-
duction de cytokines pro-inflammatoires. Cette pro-
duction, rduite sous corticodes, diminuerait plus
fortement en cas dassociation avec un bta-mim-
tique.
Un dbut dexplication de ce phnomne a t
apport par une tude in vitro sur des fibroblastes
de poumon humain, dmontrant une pr-activa-
tion (priming) du rcepteur des corticodes par
les agonistes 2
(9)
.
La fixation des corticodes sur leur rcepteur
serait ainsi facilite et leur effet anti-inflamma-
toire serait potentialis.
2/ Les glucocorticodes
favorisent laction
des bta 2-mimtiques.
G Parmi les gnes cibles activs par le com-
plexe glucorticodes/rcepteur figurent notamment
les gnes codant pour les rcepteurs 2
(2)
.
Cest ce qui permet aux corticodes de favori-
ser laction des 2-mimtiques.
On sait, en effet, que la stimulation prolonge
dun rcepteur 2-adrnergique peut induire une di-
minution progressive des effets bronchodilatateurs
des 2-stimulants : une dsensibilisation homologue.
Les mcanismes impliqus, sur le plan biochimique,
sont un dcouplage fonctionnel, prcoce, et une di-
minution du nombre de rcepteurs, plus long terme
(17, 18)
. Une baisse de lefficacit protectrice des 2-
stimulants vis--vis des agents bronchoconstricteurs
(mtacholine, histamine, adnosine, exercice, air
froid, allergne) est bien documente
(17, 18)
(la tra-
duction clinique reste incertaine).
Ladministration simultane de corticodes
diminue le risque de dsensibilisation, car ces sub-
stances induisent une rgulation positive des r-
cepteurs 2-adrnergiques, daprs des tudes in
vitro, et in vivo chez le rat
(19)
.
G Lintrt des corticodes vis--vis de la r-
ponse in vitro aux agonistes 2-adrnergiques d-
passe la seule prvention du risque de dsensibili-
sation homologue lors de traitements prolongs.
En effet, les mdiateurs de linflammation (hista-
mine, IL-1b) peuvent aussi altrer la fonction
des rcepteurs 2-adrnergiques, par phospho-
rylation des rcepteurs et diminution des capacits
de stimulation de ladnylate-cyclase
(20, 21)
. Cette
dsensibilisation, qualifie dhtrologue, pour-
rait expliquer en partie la rponse faible et retar-
de aux 2-mimtiques lors des crises dasthme s-
vres
(20, 21)
.
A.I.M. - 2000 N 66
L
asthme associe une contraction des muscles
lisses et une inflammation bronchique chro-
nique. Les 2-stimulants adrnergiques, bron-
chodilatateurs, et les glucocorticodes, anti-inflam-
matoires, jouent un rle important dans la prise en
charge de cette affection. Les donnes actuelles mon-
trent que leur association nest pas seulement addi-
tive, mais permet une conjugaison de leurs actions.
Les bta-mimtiques :
pas seulement
bronchodilatateurs
Les 2-stimulants adrnergiques agissent sp-
cifiquement sur les rcepteurs 2 prsents sur les
muscles lisses bronchiques, des grosses bronches
jusquaux bronchioles.
G Leffet principal des 2-stimulants dans le
traitement de lasthme demeure la relaxation du
muscle lisse bronchique in vitro et leffet bron-
chodilatateur in vivo
(1-5)
.
La relaxation des muscles lisses induite par la
stimulation des rcepteurs 2 est lie trois r-
ponses : une diminution des concentrations en cal-
ciumcytosolique, une inhibition des interactions ac-
tine-myosine et louverture de canaux potassiques
Ca
++
dpendants de conductance leve (BKCa),
conduisant une hyperpolarisation et une mise au
repos de la cellule
(2, 4, 6, 7)
.
G Mais il est apparu depuis quelques annes
que les 2-stimulants possdent dautres effets in vitro, passant par lactivation de rcepteurs 2 si-
tus ailleurs que sur les cellules musculaires
lisses
(4)
.
Certains sont localiss au niveau des glandes
mucus et des cellules pithliales des bronches
humaines. La fixation des 2-agonistes sur ces r-
cepteurs augmente la scrtion de mucus et deau
et la frquence des battements ciliaires, accrois-
sant ainsi la clairance mucociliaire
(2, 4)
.
Des rcepteurs 2 sont situs sur les cellules
de Clara et les pneumocytes de type II. Leur acti-
vation induit une scrtion de lipides et de surfac-
tant qui pourrait prvenir latlectasie des bronches
terminales
(2, 4)
.
G De plus, des donnes rcentes suggrent que les
agonistes 2 pourraient potentialiser, in vitro, lef-
fet anti-inflammatoire des corticodes
(9)
.
Perspectives thrapeutiques
Asthme : pourquoi bta-mimtiques
et corticodes conjuguent
leurs actions
Pr Philippe Devillier
Source :
Le Pr Philippe Devillier est professeur de Phar-
macologie au CHU de Reims.
Le traitement de lasthme persistant repose sur lassociation dun bta-mimtique et dun corticode.
On sait aujourdhui que ces classes thrapeutiques sont non seulement complmentaires,
mais conjuguent aussi leurs actions. Lintrt de lassociation
dun corticode inhal et d un bronchodilatateur en est renforc.
Corticode
Rcepteur
inactif
Cytokines pro-
inflammatoires
concentration suffisante,
il peut se lier au rcepteur
des corticodes et lactiver
La synthse des cytokines
pro-inflammatoires est
rprime
ADN
NFB
ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE DUN CORTICOIDE
ACTION BRONCHODILATATRICE DUN 2-MIMTIQUE
Le corticode pntre
dans la cellule
1
Le complexe corticode-
rcepteur inhibe le NFB
Le complexe corticode-
rcepteur inhibe le NFB
2
3
4
Le bta-mimtique se
fixe sur les rcepteurs
bta-adrnergiques
La stimulation
des rcepteurs
bta-adrnergiques
provoque une
bronchodilatation
Bta-mimtique
Rcepteur bta-adrnergique
Rticulum
endoplasmique
Noyau
2
1
Dsactivation
actine/myosine
Relaxation Relaxation
La stimulation
des rcepteurs
bta-adrnergiques
provoque une
bronchodilatation
N 66 2000 A.I.M. A.I.M. - 2000 N 66
Les corticodes peuvent l encore restaurer
la fonction des rcepteurs 2-adrnergiques,
cette fois en diminuant la synthse des mdiateurs
de linflammation
(20, 21)
.
En clinique
G De nombreux travaux cliniques ont montr
lintrt de lassociation entre un 2-mimtique de
longue dure daction et un corticode inhal.
Dans ces tudes, ladjonction au corticode du
2-mimtique de longue dure daction permet-
tait un meilleur contrle de lasthme que le dou-
blement de la dose quotidienne de corticodes in-
hals
(25)
. Elle apportait de plus une forte rduction
du nombre des exacerbations, suggrant que cette
association confre aussi un meilleur contrle de
linflammation bronchique
(25)
.
G Rciproquement, les corticodes prservent
lactivit des 2-mimtiques.
Cet effet des corticodes a t vrifi rcemment
en clinique avec le salmtrol et le formotrol. Lef-
fet protecteur initial de ces 2-mimtiques de longue
dure daction vis--vis dune provocation ( lal-
lergne et ladnosine respectivement) est prolong
par ladministration de corticodes inhals
(23, 24)
.
G Ainsi, la conjugaison daction entre 2-mi-
mtique et corticode inhal est manifeste. Leur
association, telle que celle entre salmtrol et pro-
pionate de fluticasone (Srtide), se traduit par une
amlioration tant de la symptomatologie que de la
fonction respiratoire
(26)
. I
Pr Philippe Devillier
La stimulation des
rcepteurs bta-
adrnergiques par
le bta-mimtique
amorce
(priming) le
rcepteur des
corticodes
sur lequel se
fixe facilement le
corticode
mme faible
concentration
Rcepteur inactif
Le complexe corticode-
rcepteur augmente
la synthse de rcepteurs
bta-adr nergiques
Le nombre
de rcepteurs bta
est augment
ACTION BRONCHODILATATRICE
CONJUGAISON DACTIONS
DUNE ASSOCIATION
2-MIMTIQUECORT ICOIDE
ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE
6
1 2 3
4
Bta 2-mimtiques et corticodes : une potentialisation rciproque
NFB
Le complexe corticode-
rcepteur augmente
la synthse de rcepteurs
bta-adr nergiques
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Rfrences
G Les agonistes 2 pourraient potentialiser leffet anti-inflammatoire des corticodes en entranant une
pr-activation (priming) de leurs rcepteurs, facilitant ainsi leur fixation in vitro
(9)
.
G Dautre part, les glucocorticodes favorisent laction des 2-mimtiques en activant lexpression des
gnes codant pour leurs rcepteurs (in vitro), diminuant ainsi le risque de dsensibilisation de ces derniers
lors de ladministration rpte de 2-mimtiques.
G Cette potentialisation rciproque justifierait en clinique lassociation des deux principes actifs.