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L

e nombre de personnes infectes par le VIH


a atteint son apoge en France entre 1992
et 1995, avec environ 120000 sropositifs.
En 1994, on comptait 5700 cas de sida clinique.
Aujourdhui, grce la dcouverte de nou-
velles molcules antivirales pouvant tre associes
(trithrapies), le nombre de sropositifs voluant
vers le sida clinique a fortement diminu (980 cas
dclars au cours du premier semestre 1998). Les
thrapies actuelles maintiennent les patients en
phase asymptomatique. Mais les traitements sont
contraignants et les effets indsirables importants.
De plus, les tudes cliniques ralises jusqu pr-
sent montrent quil est impossible dliminer com-
pltement le virus, mme aprs plusieurs annes
de traitements. Il devient donc ncessaire, dune
part de dvelopper des techniques de suivi biolo-
gique afin de maximiser lefficacit du traitement
et de minimiser ses effets secondaires, dautre part
de trouver des solutions qui permettraient de com-
plter puis dinterrompre les traitements classiques.
Charge virale
plasmatique
et taux de LT CD4+,
lments cls du suivi
Une charge virale plasmatique leve et un
faible taux de lymphocytes T CD4+ restent di-
rectement corrls un risque dvolution rapide
vers le sida. Aprs 6 mois de traitement antiviral,
une charge virale plasmatique suprieure 500
copies/ ml et un taux de LT CD4+ infrieur
200/mm
3
indiquent que le risque dvolution vers
le sida est beaucoup plus important que pour des
patients ayant une charge virale trs basse et un
taux de LT CD4+ dans la moyenne.
G La plupart des tests de charge virale plas-
matique consistent valuer le nombre de parti-
cules virales par ml de plasma en comptant le
nombre de gnomes viraux (chaque particule vi-
rale comporte deux brins dARNviral) par des tech-
niques de plus en plus sensibles et rapides. La sen-
sibilit des tests actuellement dvelopps avoi-
sine les 50 copies dARNviral par ml de plasma,
contre 400 ou 500 copies/ ml pour la prcdente
gnration de tests, ce qui permet daffiner consi-
drablement le suivi des patients bons rpondeurs
aux traitements antiviraux, dont la charge virale est
souvent trs basse. Cependant, les diffrents tests
disponibles ntant pas compltement quivalents,
il reste conseill de suivre, dans la dure, les pa-
tients avec un mme test, quitte affiner ponc-
tuellement les mesures avec un test plus prcis.
G Le comptage des LT CD4+ est une tech-
nique trs bien rode, et na plus fait lobjet din-
novations importantes depuis la gnralisation de
la cytomtrie de flux.
La prophylaxie des
infections opportunistes
reste importante
Avant lapparition des trithrapies, les infec-
tions opportunistes (tableau I) taient lune des
causes principales de dcs des sidens. Les trai-
Malgr de spectaculaires progrs thrapeutiques, il apparat impossible dliminer compltement le VIH
de lorganisme. Il devient ncessaire de dvelopper des techniques de suivi biologique sensibles et prdictives
de la rponse au traitement, et de trouver des solutions alternatives qui permettraient de complter
puis dinterrompre les thrapeutiques classiques.
tements antirtroviraux trs actifs (TARTA,
HAART en anglais) ont permis de diminuer net-
tement le risque de survenue de ces infections.
Cependant, il reste des cas o il est ncessaire
dassurer leur prvention.
G Les premiers mois de TARTA constituent
une priode critique car si la mise sous traitement
permet une restauration immunitaire lente et pro-
gressive, celle-ci a parfois pour consquence im-
mdiate dinduire de fortes ractions inflamma-
toires, voire dactiver des infections opportunistes
latentes, fragilisant donc le patient dans un pre-
mier temps.
G Par ailleurs, lorsque les patients dcou-
vrent leur sropositivit tardivement (moins de
200 L T CD4+ par mm
3
), le risque dinfection op-
portuniste est plus lev, do la recommandation
dune prophylaxie primaire.
G Le suivi de la charge virale plasmatique et
du taux de LT CD4 + chez les personnes sropo-
sitives permet dadapter les prophylaxies pri-
maires et secondaires contre les infections op-
portunistes les plus frquentes.
La persistance
de linfection
peut tre dtecte
Lune des insuffisances des TARTA semble
tre lie la persistance de rservoirs de virus
constitus par des cellules infectes latentes,
qui seraient insensibles aux traitements antiviraux
parce quelles ne se rpliquent pas. Ces rservoirs
ont dj t mis en vidence chez des patients trai-
ts, charge indtectable depuis plusieurs annes,
mais chez lesquels des virus peuvent encore tre
isols par coculture de leurs lymphocytes in vitro.
Les cellules infectes de manire latente conser-
veraient le gnome viral intgr dans leur gnome
pendant des mois voire des annes, avant de se
rveiller pour se mettre produire du virus.
Il est possible de dtecter dans ces cellules-
rservoirs de lADN proviral, intgr ou libre,
de forme linaire ou circulaire. Une quipe am-
ricaine vient de montrer que la prsence dune
forme dADN proviral circulaire, demi-vie
trs courte, caractriserait les foyers de rpli-
cation virale si difficilement accessibles aux
traitements. Ces chercheurs ont dtect cette
forme dADN viral chez la plupart des patients
traits depuis plusieurs annes et charge virale
plasmatique indtectable depuis plus dun an, sug-
grant que des vnements rcents de rplication
virale existent mme avec une charge virale plas-
matique indtectable depuis plusieurs annes.
La dtection de cette forme cyclique dADN
viral pourrait donc affiner le suivi de la rponse
aux traitements en permettant de contrler la per-
sistance dune rplication virale.
N 66 2000 A.I.M. A.I.M. - 2000 N 66
Perspectives thrapeutiques
VIH: peut-on faire mieux
que les trithrapies?
Source :
Sophie Broche est chercheur au Laboratoire de
Gntique des Virus (Institut Cochin de Gn-
tique molculaire, Inserm, Paris).
Les principaux lments de cet article ont t ex-
poss lors du colloque Suivi de linfection
VIH , organis Paris par le Dr Vincent Calvez
(Piti-Salptrire, Paris), le Dr Sophie Matheron
(Bichat-Claude Bernard, Paris) et le Pr Laurence
Weiss (Broussais, Paris) avec le soutien des La-
boratoires Bristol-Myers Squibb (janvier 2000).
A gauche, un grossissement de lordre de 450000, des particules virales bourgeonnent
sur une cellule T, puis se dtachent, prtes infecter dautres lymphocytes.
Ci-dessus, un grossissement de 750000 environ, ce clich rvle vritablement lanatomie
dun VIH : une enveloppe protique spicule (en jaune et vert) entoure lARN viral (en rouge)
et les autres protines virales (en bleu).
G
e
ld
e
rb
lo
m
/e
y
e
o
f s
c
ie
n
c
e
/C
O
S
M
O
S
NIBSC/S.P.L./COSMOS
Tableau I Frquence des principales infections opportunistes chez les patients adultes atteints de sida, avant le
dveloppement des trithrapies antivirales (source : DO-RNSP-BEH n 37, 1998).
0
5
10
15
20
25
30
1996 (sur 2083 cas)
7,8
4,6
4,0
2,6
9,6
11,3
16,9
14,7
19,2
24,5
5,7
7,0
12,6
11,9
6,9
8,1
%
1997 (sur 3883 cas)
Chorio-
rtinite
CMV
Myco-
bactriose
atypique
Toxo-
plasmose
crbrale
Pneumo-
cystose
Candidose
sopha-
gienne
Lymphomes Sarcome
de Kaposi
Tuberculose
pulmonaire
A.I.M. - 2000 N 66
Une restauration
immunologique partielle
se confirme
Ces dernires annes, les connaissances
concernant la restauration des fonctions im-
munologiques ont beaucoup progress. Cette res-
tauration comprend trois aspects : la rcupration
des structures lymphodes endommages, des
fonctions lymphocytaires et du potentiel rgn-
rateur du systme lymphocytaire.
G Plus linfection est dcouverte tardivement,
plus il sera difficile de rgnrer compltement
les structures lymphocytaires (organes lymphodes
primaires et secondaires), do lexistence sup-
pose de dltions dfinitives dans le rpertoire
lymphocytaire. De plus, il faut tenir compte de
lpuisement thymique croissant avec lge, qui
retentit sur la qualit de la rponse aux traitements.
G Un grand nombre de tests valuent les fonc-
tions lymphocytaires (production de cytokines,
capacit prolifrer en prsence dantignes sp-
cifiques, activit cytolytique). Ces tests sont uti-
liss pour valuer la rponse des patients contre
le VIH mais aussi contre dautres pathognes
comme le CMV, lanatoxine ttanique, le BCG.
Ils montrent quune restauration au moins par-
tielle des fonctions lymphocytaires est possible
grce aux TARTA.
G La restauration immunitaire concerne aussi
la capacit du systme lymphocytaire se rg-
nrer. Les L T CD4+ nafs (migrs rcemment
du thymus) sont prfrentiellement limins,
do lpuisement du systme. Les TARTA res-
taurent en partie ce potentiel rgnrateur en
restituant une fonction thymique et une rgn-
ration priphrique (production de cellules T m-
moires notamment). Cependant, la restauration
des rponses immunitaires varie beaucoup dun
patient lautre, selon lge, le stade de linfec-
tion et la rponse aux antiviraux (voir encadr :
A suivre sur le VIH Antiprotases : un effet de
restauration immunitaire distinct de laction an-
tivirale? ).
Des effets secondaires
de moins en moins
accepts
Les rsultats obtenus depuis quatre ans avec
les TARTA sont trs encourageants (voir AIM59).
Cependant, avec le recul, il apparat que ces trai-
tements ne sont pas dnus deffet secondaire. Les
molcules utilises visent certes la rplication vi-
rale, mais le virus utilise la machinerie mtabo-
lique cellulaire pour se rpliquer : bloquer son cycle
de rplication sans entraver les fonctions cellu-
laires relve de lexploit. Des troubles digestifs
aux lipodystrophies en passant par les cphales
et autres troubles, la liste des effets indsirables
semble sallonger avec le temps et ces effets pas-
sent au premier plan chez les personnes sropo-
sitives mais charge virale indtectable.
G Parmi les molcules utilises, les inhibiteurs
de protase (ou antiprotases) semblent difficile-
ment tolrs par un certain nombre de patients
(entre 2 et 84 % selon les tudes).
Ils induiraient des lipodystrophies caract-
ristiques (voir AIM 60) : lipo-hypertrophies du
cou (surtout de la nuque), de la poitrine (hommes
et femmes) et de labdomen, lipo-atrophies des
bras, des jambes et du visage. Des anomalies m-
taboliques sont associes ces lipodystrophies :
hypertriglycridmie, hypercholestrolmie, hy-
perinsulinmie ou insulinorsistance. Leurs ven-
tuelles consquences cardiovasculaires peuvent
tre graves.
Certains patients ne recevant pas dantipro-
tase prsentent des symptmes semblables, mais
les TARTA comprenant le plus souvent une anti-
protase, les lipodystrophies observes sont le plus
souvent lies ladministration dun tel produit.
G Les mcanismes conduisant ces lipody-
strophies sont encore mal connus, et le rle des
antiprotases reste trs discut. Cependant, alors
que les personnes sropositives voient leur infec-
tion par le VIH de mieux en mieux contrle, ces
effets secondaires nuisent gravement la pour-
suite du traitement.
L IL2 : un apport utile,
mais pas la solution
Afin de complter les rsultats obtenus avec
les TARTA, certaines quipes ont utilis des cy-
tokines comme linterleukine 2 (IL2), qui sti-
mule la prolifration des lymphocytes T. Lob-
jectif est double : dune part, aider la
reconstitution des rponses immunitaires,
dautre part, stimuler la rplication des cellules
infectes de manire latente pour les rendre
sensibles aux TARTAet ainsi liminer petit pe-
tit le virus des rservoirs potentiels.
G Les tudes cliniques (phase I, II et III) mon-
trent quen effet, des rponses cellulaires de type
U
.
M
.
D
.
N
.
J
.
/
S
.
P
.
L
.
/
C
O
S
M
O
S
G Deux formes de pathologies sont associes au VIH chez le jeune enfant : une infection aigu (qui
peut tuer lenfant en quelques mois) et une infection chronique, semblable ce qui est observ la plu-
part du temps chez ladulte. La situation de lenfant le jour de la naissance est plus reprsentative
du risque volutif que le bilan 3 mois de vie. En effet, il est certain que des enfants ayant une charge
virale plasmatique indtectable la naissance ne feront pas la forme rapide. Par contre, 3 mois, la no-
tion dune charge virale basse ne permet pas toujours dexclure le risque de forme rapide dans les mois
qui suivent.
G Devant une forme chronique, la question est de savoir quelle stratgie de traitement adopter,
sachant que, si lon dcide de traiter ces enfants, la dure du traitement implique un risque lev de r-
sistances long terme. Par ailleurs, il a t montr que des enfants, dont la sropositivit a t d-
couverte tardivement (vers 5 ou 6 ans ou plus) mais qui avaient trs probablement t contami-
ns la naissance, contrlaient jusque-l trs bien linfection sans traitement. Faut-il donc traiter
les enfants ds la naissance en cas dinfection chronique, en risquant dpuiser les traitements dispo-
nibles, alors que lenfant pourrait peut-tre vivre normalement pendant des annes en contrlant tout
seul linfection?
G De mme, on envisage darrter le traitement des enfants traits depuis plusieurs annes et
dont la charge virale est indtectable depuis longtemps.
Infections congnitales VIH : quand ne PAS traiter
Ce lymphocyte, assig par des VIH (en rouge), va bientt tre envahi, et le pro-ADN viral va sintgrer dans son
matriel gntique, dans le noyau (en bas sur ce clich, grossissement : environ 20000).
N 66 2000 A.I.M.
auxiliaire ou cytotoxique diriges contre le VIH
sont observes chez des patients traits lIL2.
Ainsi lIL2 pourrait complter les TARTA, voire
permettre de les arrter au moins temporaire-
ment, en stimulant la rponse anti-VIH.
G Cependant, ladministration dIL2 nest pas
sans risque ni effet secondaire : les patients pr-
sentent, durant les quelques jours suivant linjec-
tion, un syndrome pseudogrippal et la molcule
ne peut pas tre administre en continu et forte
dose. De plus, linjection dIL2 exogne semble
rduire la production de cette mme molcule par
les cellules du patient, ce qui pourrait tre un obs-
tacle pour le maintien au long terme des rponses
anti-VIH induites. Enfin, lIL2 stimule la proli-
fration des lymphocytes T qui sont aussi les cibles
du virus, do la ncessit de contrler simulta-
nment le mieux possible la charge virale. Il sagit
donc de dterminer les doses administrer pour
optimiser les effets positifs en vitant le plus
possible les effets nfastes.
G Mais mme ainsi, lIL2 nest pas la so-
lution. Aprs des cures renouveles dIL2 ayant
entran la disparition des cellules infectes la-
tentes dans le sang et mme dans les ganglions,
larrt des TARTA a quand mme t suivi dune
rcurrence rtrovirale brusque et quasi inluctable.
Vaccins thrapeutiques :
des rponses positives
Une autre alternative aux TARTA pourrait
consister en lutilisation de vaccins thrapeutiques.
Ces vaccins ne seraient pas forcment du mme
type que ceux que lon recherche en prophylaxie
(voir AIM 62), car rien ne dit que les rponses pro-
tectrices induire chez des personnes dj conta-
mines seraient les mmes que celles qui protge-
raient les personnes non infectes. Cependant, les
tudes de molcules potentiellement immunognes
devraient permettre davancer sur les deux tableaux.
A lheure actuelle, trois types de vaccins th-
rapeutiques ont t tests. Deux types de
pseudo-virus portant uniquement les anti-
gnes de la matrice du virus ont permis de sti-
muler la fois la rponse humorale et la r-
ponse cellulaire contre le VIH chez un certain
nombre de patients. En revanche, les prparations
de protines denveloppe se sont rvles ineffi-
caces en terme de rponse immune mesurable.
Lun des avantages de ce type de stratgie est li
labsence deffet secondaire important. De plus,
un vaccin thrapeutique serait relativement bon
march : il permettrait de traiter des patients nayant
pas accs aux TARTA pour des raisons de cot et
de limiter la propagation de linfection dans les pays
o la plupart des sropositifs ne sont pas traits.
Pour traiter longtemps,
traiter tardivement ?
Le suivi des personnes infectes par le VIH
a considrablement volu avec le dveloppe-
ment dantiviraux de plus en plus efficaces, no-
tamment depuis 1996 (dbut des trithrapies),
tandis que les techniques biologiques suivent de
plus en plus prcisment lefficacit thrapeu-
tique. Un nombre croissant de patients infects
par le VIH depuis plusieurs annes sont toujours
en bonne sant. Et si, au dbut, les sropositifs
taient suivis lhpital uniquement, le mde-
cin gnraliste est de plus en plus appel
prendre le relais.
G La grande question reste limpossibilit
darrter compltement le traitement sans
risque de rcurrence rtrovirale. Rien nindique
aujourdhui que les trithrapies pourraient per-
mettre elles seules une limination complte du
virus, mme si la rplication virale peut tre s-
vrement rprime. Des solutions alternatives ou
complmentaires se dveloppent, mais il nest pas
sr quelles puissent permettre un arrt prolong
des TARTA.
G Chez ladulte comme chez lenfant (voir en-
cadr), on se demande maintenant si la meilleure
faon dviter les effets secondaires dun traite-
ment prolong et lapparition de rsistances ne se-
rait pas de ne pas traiter. Ou plutt, de ne pas
traiter immdiatement, ds le diagnostic, mais
de laisser lorganisme se dfendre seul le plus
longtemps possible en laidant ponctuellement.
Ainsi ne prendrait-on le risque des traitements de
longue dure quen contrepartie dun bnfice th-
rapeutique indiscutable.
(1)
Mais il sagit l bien
sr dune importante remise en question datti-
tudes qui datent de bien avant lapparition du VIH!
G Cependant, le meilleur moyen dviter ces
questions reste encore dviter les contaminations :
leffort de prvention doit tre absolument
maintenu. I
Sophie Broche
(1) Prcisons que cette attitude ne remet pas en cause
le traitement prophylactique en cas de contamination pro-
bable.
Antiprotases :
un effet de restauration
immunitaire distinct
de laction antivirale?
Selon des travaux de lquipe de J.-M. Andrieu
et W.L. Lu (Necker, Paris), les antiprotases (mais
non les inhibiteurs de la transcriptase inverse) au-
raient un effet de stimulation lymphocytaire ind-
pendant de leur action antivirale. En effet, dans un
groupe de 99 patients traits par TARTA, lensemble
des patients ont vu leurs CD4 et leurs CD8
augmenter, quils soient bons rpondeurs, re-
chuteurs ou rsistants au traitement.
In vitro, lindinavir et le saquinavir (les deux an-
tiprotases tests) amliorent la dure de vie des
lymphocytes T des patients des doses trente fois
infrieures celles inhibant 90 % de la rplication vi-
rale dans les mmes cultures. Ces doses sans effet
virologique semblent restaurer la rponse prolifra-
tive des lymphocytes aux stimuli immunologiques.
Le Pr Andrieu conclut quil nest pas forcment
obligatoire dinterrompre la trithrapie en cas dchec
virologique. En cas deffets secondaires svres du
traitement, une diminution des doses pourrait tre
envisageable. Et des traitements purement immu-
nologiques de linfection par le VIH apparaissent
possibles. I Dr F. S.
Blood, 2000 : 96, 1.
Une trithrapie
en une prise par jour
Lemtricitabine (Coviracil), un nouvel inhibiteur
nuclosidique de la transcriptase inverse (INTI) d-
velopp par le Laboratoire Triangle, a t valu avec
succs dans le traitement de premire ligne de 40
sujets infects par le VIH lors dun essai de 48 se-
maines men par lAgence Nationale de Recherche
sur le Sida et prsent la 38
e
runion de lInfectious
Disease Society of America, La Nouvelle-Orlans.
Le traitement tait une trithrapie associant em-
tricitabine, didanosine (ddI, Videx, premier INTI
disponible en monoprise) et efavirenz (Sustiva, in-
hibiteur non nuclosidique de la transcriptase in-
verse), mais pas dantiprotase. Cette trithrapie
tait administre en une seule fois par jour. 95 %
des patients ont conserv un taux de particules vi-
rales au-dessous de 400/ml tout au long de lessai.
Le nombre de CD4 avait augment de 205 cellules/l
en fin dtude. Les effets secondaires les plus fr-
quentes sont survenus dans les six premiers mois
et ont t mineurs modrs (diarrhe, rash,
troubles du SNC).
Lefficacit soutenue de ce traitement sur la
charge virale est trs encourageante, estime le Dr
Jean-Michel Molina (ANRS), qui a dirig lessai. Ob-
tenir une observance satisfaisante devient un vri-
table dfi dans le traitement de linfection par le VIH.
Une administration en une seule prise par jour doit
amliorer cette observance et favoriser la suppres-
sion virale.
Lemtricitabine est galement en cours dva-
luation contre lhpatite B. I Dr F. S.
Virologie sur internet
Linformation sur le VIH est lun des chapitres
essentiels du site internet que vient de lancer Bris-
tol-Myers Squibb, mais cenest pas le seul.
http:/www.virologie.bms.com, apporte en
effet toute lactualit franaise et internationale en
virologie : dpches dagence, revue de presse, avis
dexperts, comptes rendus de congrs, cybercon-
frences de FMC interactive Sy ajoutent une base
de donne de littrature scientifique et un accs
tous les Centres dinformation et de soins de lim-
munodficience humaine (CISIH) de France.
Laccs ce site est rserv aux professionnels
de sant. I Dr F. S.
De la contamination
au sida
Le virus de limmunodficience hu-
maine (VIH) infecte prfrentiellement les
cellules portant la molcule CD4 leur sur-
face (lymphocytes T CD4+ et macrophages),
cellules essentielles pour linduction de rponses
immunitaires efficaces. Linfection par le VIH se
divise en trois grandes phases :
une phase aigu de primo-infection
(quelques semaines aprs la transmission) du-
rant laquelle la charge virale augmente bruta-
lement alors que le nombre de lymphocytes T
CD4+ (LT CD4+) baisse temporairement ;
une phase asymptomatique (quelques
mois plusieurs annes), caractrise par une
charge virale basse et un taux de L T CD4+
stable puis en baisse progressive
jusquau dficit immunitaire : sida cli-
nique. Ce syndrome immunodficitaire acquis
se caractrise par une charge virale qui remonte,
un taux de L T CD4+ faible et lapparition din-
fections, voire de cancers opportunistes.
R
a
p
p
e
l
A suivre sur le VIH