uel est lavenir des traitements hypoli-

pidmiants ? Que peut-on attendre

dune nouvelle statine ? Une conf-
rence organise lors du XIII
e
Symposium in-
ternational sur lAthrosclrose a apport des
lments de rponse.
G Bientt de nouvelles classes dhypo-
lipidmiants
Les statines sont lheure actuelle les hy-
polipidmiants les plus puissants. Dans le
proche avenir, celle classe devrait encore sen-
richir. Cest le cas avec le NK-104, codvelopp
par le Franais Negma et le Japonais Kowa (voir
AIM65). Cest aussi le cas avec le ZD-4522, la-
bor par le laboratoire Shionogi (Japon) et ac-
quis par AstraZeneca, qui en assure le dve-
loppement (voir plus loin). Mais dautres
classes dhypocholestrolmiants devraient
bientt voir le jour, indique le Pr W.Virgil Brown
(Atlanta).
Les inhibiteurs spcifiques des sys-
tmes de rabsorption des acides biliaires
seraient bien plus efficaces que les rsines, qui
sattaquent aussi aux acides biliaires. Et ils se-
raient dautant mieux tolrs quils ne semblent
pas absorbs par lintestin.
Dautres molcules (phytostrols, phy-
tostanols, ztimibe) inhibent la fois lab-
sorption du cholestrol de la bile et de lali-
mentation.
Enfin, des molcules (avasimibe) inhi-
bent les enzymes ACAT (Acyl-CoA Choles-
terol Acyl-Transferase), responsables du stoc-
kage de cholestrol dans les parois artrielles
(ACAT 1) et de la charge des VLDL en choles-
trol (ACAT 2). Mais ces produits posent pour
linstant des problmes dabsorption.
G Encore trop de patients insuffisam-
ment traits
La majorit des coronariens nont pas une
forte lvation du LDL-cholestrol. Cependant,
observe le Pr Antonio Gotto (New York), diff-
rents essais cliniques dintervention (CARE, LI-
PID,AFCAPS/TexCaps) ont montr que labais-
sement des taux de lipides chez ces sujets
laide dune statine pouvait apporter un bn-
fice semblable celui observ chez les sujets
LDL lev, dans les tudes 4S et WOSCOPS.
La cohrence des rsultats des nombreux es-
sais cliniques raliss tend dmontrer que
lutilisation dune statine permet de r-
duire le risque coronarien chez des pa-
tients trs varis.
Cependant, regrette le Pr Gotto, beaucoup
de patients chez lesquels un hypolipid-
miant serait indiqu nen reoivent pas, et
ceux qui en reoivent natteignent pas toujours
la cible thrapeutique fixe.
Un traitement plus rigoureux des dyslipi-
dmies aurait mme un intrt conomique,
estime le Pr James Sheperd (Glasgow), auteur
de ltude WOSCOPS. Une large utilisation
des statines en prvention primaire de la
maladie coronarienne devrait savrer ren-
table. A condition, bien sr, de choisir une po-
pulation approprie ( risque) et un mdica-
ment adapt (assurant une baisse maximale du
cholestrol pour un cot minimal).
G Une nouvelle statine : le ZD-4522
Le ZD-4522 (rosuvastatine) est un com-
pos synthtique, relativement peu lipophile
(parmi les statines connues, seule la pravasta-
tine est moins lipophile).
Les tudes exprimentales (in vitro et
chez lanimal) montrent que le ZD-4522 est
un inhibiteur trs puissant de lHMG-CoA
rductase, actif sans mtabolisation pra-
lable. Cet effet est slectif des hpatocytes,
o la synthse du cholestrol est beaucoup
plus inhibe que dans les fibroblastes. Le ZD-
4522 doit cette slectivit un transport actif
dans les cellules du foie, observ in vitro
comme in vivo.
Toujours chez lanimal, sa dure daction est
suprieure celle des autres statines. Chez
lhomme, sa demi-vie est de lordre de
20 heures.
Aucun mtabolisme avec le cytochrome
CYP450-3A4 na t observ, do un faible
risque dinteractions mdicamenteuses.
Les premires donnes cliniques sur
le ZD-4522 ont t exposes par le Pr Anders
Olsson (Linkping, Sude).
Lactivit du mdicament a t tudie dans
une large gamme de posologies, allant de 1
80 mg par jour. Cette valuation a t effec-
tue en double insu contre placebo chez 206
patients ayant un LDL-C entre 1,60 et 2,40 g/l
et traits durant six semaines.
Une rduction rapide, significative et
dose-dpendante du LDL-cholestrol a t
dmontre (voir courbe). La baisse du LDL-C
est significative mme 1 mg/jour (34 %) ; elle
atteint 65 % avec 80 mg par jour. La plus
grande part de cette baisse du LDL-C est sur-
venue dans les deux premires semaines du
traitement.
De plus, lensemble du bilan lipidique est
favorablement modifi. Le cholestrol total
et lapo B sont abaisss (de 47 % et de 55 %
pour 80 mg/jour). Le HDL-cholestrol est
augment de 9 14 % et les triglycrides
sont diminus de 10 35 %.
Enfin, la tolrance du ZD-4522 apparat
bonne : aucun effet secondaire clinique ou bio-
logique, hpatique ou musculaire en particu-
lier, na t signal par rapport au placebo.
Un important programme dessais cliniques
est en cours sur le ZD-4522. I
Dr Frank Stora
Daprs la confrence In search of the
ideal lipid-lowering agent, organise par
AstraZeneca dans le cadre du XIIIe Sympo-
sium international sur lAthrosclrose,
Stockholm (juin 2000).
Dyslipidmies
A la recherche de lhypolipidmiant idal
Q
N 66 2000 A.I.M.
A suivre
Leffet du ZD-4522 sur le LDL-cholestrol, significatif ds
1 mg/jour, est dose-dpendant.
Dose de ZD-4522 en mg/jour (chelle logarithmique)
M
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n

d
u

t
a
u
x

d
e

L
D
L
-
c
h
o
l
e
s
t

r
o
l

(
%
)
Placebo 1 2,5 5 10 20 40 80
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
e premier produit dune nouvelle classe dantithrombotique, les inhibiteurs slectifs du
facteur Xa de la coagulation, a donn des rsultats satisfaisants lors de ses premiers es-
sais cliniques. Ce mdicament est le pentasaccharide Org31540/SR90107A, labor par
Organon et Sanofi-Synthlabo. Il est administr en injections sous-cutanes (1 par jour).
Dans le cadre dune tude de phase IIb, dite tude Pentathlon, le pentasaccharide a t compar
une hparine de bas poids molculaire (lnoxaparine) chez 933 patients devant recevoir une pro-
thse totale de hanche.Au 10
e
jour post-opratoire, le taux de maladie thrombo-embolique veineuse
(symptomatique ou non) tait significativement infrieur dans le groupe recevant le nouveau trai-
tement la dose de 3 mg/jour par rapport au groupe recevant lHBPM. Les complications hmor-
ragiques majeures taient de frquence comparable dans les deux groupes.
Quatre tudes de phase III chez plus de 7 000 patients au total ont alors t effectues en chi-
rurgie du genou et de la hanche, la posologie de 2,5 mg/jour. Les premiers rsultats montrent que
le risque daccident thrombo-embolique veineux est rduit de 50 %par rapport lnoxa-
parine. Les saignements (principaux effets secondaires) sont un peu plus nombreux sous penta-
saccharide (5,6 % contre 4,4 %). I Dr F. T.
Daprs un dossier de presse de Sanofi-Synthlabo.
L
Maladie thrombo-embolique veineuse
Une nouvelle classe danti-thrombotiques
N 66 2000 A.I.M.
A suivre
oey, n porteur dune malformation mandibulaire, une dys-
plasie de la partie gauche de sa mchoire infrieure, tait in-
capable de mcher quoique ce soit et la croissance de son vi-
sage seffectuait de manire totalement asymtrique (photo 1). A six
ans, une quipe chirurgicale spcialise de Pennsylvanie (le Center for
Corrective Jaw Surgery) lui prleva un morceau de cte dune dizaine
de centimtres, la modela pour ressembler exactement la partie man-
quante de la mchoire et la lui greffa.Aucune immobilisation ne fut n-
cessaire : lenfant put parler et se nourrir normalement ds la premire
semaine.
Aujourdhui, Joey a 16 ans (Photo 2). Sa cte sest transforme en
mchoire. Le plus surprenant, selon le Pr Madani (Temple Univer-
sity, Philadelphie), est que la croissance de la greffe sest faite exac-
tement au mme rythme que celle de la partie oppose et quune
articulation normale et fonctionnelle sest dveloppe. Quant la
partie restante de la cte prleve, elle a tout simplement repouss. .
Source : Center For corrective Surgery. <www.jawsurgery.com>.
1 Joey 6 ans, avant lopration. 2 Joey 16 ans
Relation mdecin-patient
110 fiches conseils
sur votre ordinateur
Chirurgie plastique
Une cte transforme
en mchoire
aprs les recommandations de lANAES concernant la prise en
charge diagnostique et thrapeutique des lombalgies et lom-
bosciatique communes de moins de trois mois dvolution,
la premire tape du clinicien doit tre lvaluation initiale du patient par
linterrogatoire et lexamen clinique, afin didentifier :
G les lombalgies ou lombosciatiques dites symptomatiques, quelles
soient dorigine traumatique, infectieuse ou noplasique ;
G et les urgences que constituent les sciatiques hyperalgiques, les scia-
tiques paralysantes et les syndromes de la queue de cheval.
En dehors de ces cadres, il ny a pas lieu de demander dexa-
mens dimagerie dans les sept premires semaines dvolution,
sauf quand les modalits thrapeutiques choisies exigent dliminer for-
mellement une lombalgie spcifique. Ltude de lANAES souligne dautre
part que la poursuite des activits ordinaires compatibles avec la
douleur semble souhaitable, plutt que le repos au lit systmatique.
Les traitements mdicaux recommands sont les antalgiques, les AINS et
les dcontracturants musculaires ; la corticothrapie par voie gnrale na
pas dmontr son efficacit.
Le rapport complet de lANAES et sa synthse sont ds prsent t-
lchargeables gratuitement partir du site de lANAES : <www.anaes.fr>.
J
D
l est bien utile de remettre
son patient une fiche de
conseils hygino-dittique
correspondant son cas. Mais voil :
les patients sont nombreux, et les cas
varis. O ranger des piles de fiches
pour chacun ?
Heureusement, il y a linforma-
tique. EnCoMed, lEncyclopdie
des Conseils Mdicaux, dite sur
cdrom par Beaufour-Ipsen, per-
met dimprimer au fur et mesure
une fiche correspondant chaque
patient, puisque 110 modles sont
prvus. Ces fiches ont t rdiges
en collaboration par des gnralistes
et des spcialistes, et leur clart va-
lide par un panel de patients po-
tentiels.
Ce cdrom contient aussi la
mise jour de lannuaire interactif
des favoris (bookmarks) mdicaux
pour internet, et lutilitaire des
Normes, Echelles et Test en clinique.
Il est disponible sur demande aux vi-
siteurs mdicaux Beaufour, ou sur le
site internet bipmed.com (nom duti-
lisateur transit, mot de passe bip-
med). I F. T.
Daprs un communiqu de
Beaufour-Ipsen.
I
a mise jour 2000 des re-
commandations de lANAES
sur lhypertension artrielle
tient compte des dernires publi-
cations insistent sur quatre points :
Gla ncessit dune approche
globale du risque vasculaire du
patient hypertendu et dassurer,
en mme temps que la prise en
charge de lHTA celle des ventuelles
pathologies associes,diabte et dys-
lipidmies notamment.
G limportance des stratgies
non mdicamenteuses dans la
prvention et le traitement de
lHTA ;
G la personnalisation du
traitement mdicamenteux en
fonction de lensemble du tableau
clinique ;
G les aspects particuliers de
lHTA du sujet g.
A partir dun diagnostic
confirm dHTA, avec une PAS
140 mm Hg et/ou une PAD
90 mmHg, le bilan clinique et pa-
raclinique tendra vers deux objec-
tifs : la recherche de causes identi-
fiables de lHTA et lidentification
dautres indicateurs de risque car-
diovasculaire pour dfinir le risque
cardiovasculaire global individuel
du patient. Selon le degr du risque
(faible, moyen ou lev), le type
dintervention sera diffrent :
G patient risque faible : trai-
tement non mdicamenteux seul
pendant 6 12 mois ; rvaluer tous
les 3 6 mois ;
Gpatient risque moyen : trai-
tement non mdicamenteux seul
pendant 6 mois environ, avec prise
en charge des autres facteurs de
risque ; rvaluer tous les mois ;
G patient risque lev : d-
buter un traitement mdicamen-
teux dans le mois, associ au trai-
tement non mdicamenteux et la
prise en charge des facteurs de
risque ou pathologies associes ;
rvaluer 1 mois.
Ces nouvelles recommandations
officialisent une nouvelle approche
de la maladie hypertensive, dont le
traitement ne dpend plus des seuls
chiffres tensionnels, mais aussi du
contexte spcifique du patient.
Le rapport complet et sa syn-
thse sont disponibles au service
de diffusion de lANAES et tl-
chargeables partir de son site :
<www. anaes. fr>
L
Cardiologie
HTA : avant de traiter, il faut
valuer le risque cardiovasculaire
Rhumatologie
Lombalgies
et lombosciatiques communes :
ne pas se prcipiter sur limagerie
N 66 2000 A.I.M.
l est classique daffirmer
que linhibition de la re-
capture de la srotonine
par les neurones est le mode
daction (ou lun des modes dac-
tion) de nombreux antidpres-
seurs : les inhibiteurs slectifs de
cette recapture (ISRS), les tricy-
cliques
Or, dans le cadre du congrs
rgional 2000 de lECNP (tenu
Saint-Ptersbourg), le Dr Lionel
Waintraub (CH Paul-Brousse, Vil-
lejuif) a prsent les rsultats
dune tude randomise com-
parant la tianeptine*
(37,5 mg/jour) et la parox-
tine** (20 mg/jour) dans les
dpressions majeures. Les 277
patients, relativement jeunes (40
ans de moyenne) et actifs, ont
t traits pendant 3 mois.
Quel que soit le critre, lef-
ficacit des deux produits a
t quivalente, avec une di-
minution des scores de dpres-
sion de plus de 60 % et des taux
de rpondeurs de 66 76 % (dif-
frence non significative). Dans
les deux groupes, la tolrance a
t satisfaisante.
Mais le point le plus curieux
est que la paroxtine est un
ISRS, alors que la tianeptine
augmente la vitesse de
recapture de la srotonine
par les neurones du cortex
et de lhippocampe. Quen
conclure ? Sans doute, que la
pharmacodynamie des antid-
presseurs a encore bien du tra-
vail pour lucider le mode
daction exact de ces mdica-
ments Ce qui nempchera
pas (heureusement) les prati-
ciens de les utiliser, et les pa-
tients de bnficier de leurs
effets. I Dr F. T.
Daprs une confrence de presse
organise par Ardix Mdical.
* Stablon.
** Deroxat.
I
Dpression
Mais quel est donc
le mode daction
des antidpresseurs ?
e Comit europen des
Spcialits Pharmaceu-
tiques a rcemment donn
un avis favorable pour la mise sur
le march dun vaccin pdiatrique
hexavalent. Baptis Hexavac, ce
vaccin offre une protection contre
la diphtrie, le ttanos, la co-
queluche, la poliomylite, lh-
patite B et les infections
Hmophilus influenzae type b
(Hib). Ce vaccin, produit par Aven-
tis Pasteur MSD, devrait tre com-
mercialis en France en 2001. Sa
place dans le calendrier vaccinal
sera prcise par les autorits de
sant. I Dr F. T.
Daprs un communiqu
dAventis Pasteur MSD.
Pdiatrie
Avis favorable
pour un vaccin hexavalent
A suivre
a perte de sensibilit
plantaire est lun des
premiers signes de la
neuropathie diabtique. Le
risque est alors grand de blessure
inaperue, et de complications
graves imposant lamputation. Un
dpistage prcoce peut permettre
de rduire fortement ce risque
grce une adaptation de la th-
rapeutique.
Pour dpister ds le dbut toute
diminution de la sensibilit cutane
a t mis au point le test de
Semmes-Westein, commercialis
sous le nom de Touch-Test. Cet
instrument se prsente sous la
forme dun stylo sur lequel
sadaptent plusieurs monofila-
ments. Chaque monofilament est
calibr pour flchir sous lapplica-
tion dune force dtermine.
Un monofilament est appliqu
sur la peau jusqu sa flexion, ce
qui permet de connatre la sensi-
bilit du patient cette pression. Il
est possible de distinguer entre une
sensibilit une pression de 0,4 gr
et moins (normale) et toute une
gamme de diminutions de la sensi-
bilit, allant jusqu une insensibi-
lit une pression de 10 grammes,
considre comme une perte to-
tale de sensibilit.
Le Touch-Test, conforme aux re-
commandations de lANAES sur le
suivi du diabtique, est galement
utilisable pour le diagnostic des
autres neuropathies priphriques,
du syndrome de compression ner-
veuse, des pertes de sensibilit
aprs brlures, et de la rcupra-
tion post-opratoire du systme
nerveux.
Renseignements : site internet
www.biomedix-itm/touchtest. I
Dr F. T.
Daprs un dossier dinforma-
tion de Biomedix-ITM.
L
Diabtologie
Un instrument simple pour
dpister les troubles trophiques
du diabtique
n accord avec le Laboratoire
Janssen-Cilag, lAgence fran-
aise de Scurit sanitaire
et des Produits de Sant (AFSSAPS)
vient de modifier les indications du
cisapride (Prepulsid) afin de main-
tenir un rapport bnfice/risque sa-
tisfaisant et de favoriser le bon
usage de ce mdicament (voir ce
sujet dans AIM 65 larticle du
Pr Bigard sur lAnne Mdicale
1999-2000 en Gastro-entrologie).
Les indications du cisapride sont
dsormais limites :
En pdiatrie, chez le nouveau-
n, le nourrisson et le petit enfant
jusqu 36 mois : traitement du re-
flux gastro-sophagien compliqu
en cas de rsistance aux traitements
usuels.
Chez ladulte : traitement de
la gastro-parsie symptomatique
prouve de manire objective, en
cas dchec des autres traitements
mdicamenteux.
Les contre-indications, mises en
garde, prcautions demploi, inter-
actions mdicamenteuses et effets
indsirables ont t rviss, no-
tamment chez les sujets susceptibles
de prsenter des troubles du rythme
cardiaque.
Le cisapride est inscrit sur la
liste 1, son renouvellement ne pourra
donc se faire que sur ordonnance.
Janssen-Cilag adresse aux m-
decins et aux pharmaciens une
lettre dinformation et le nouveau
rsum des caractristiques du pro-
duit. En outre, le laboratoire a mis
en place un numro Vert pour r-
pondre toutes leurs questions :
0 800 603 620. I Dr F. T.
Daprs un communiqu de
Janssen-Cilag.
E
L
Gastro-entrologie
Limitation des indications
du cisapride
0
5
10
15
20
25
30
Evolution des scores MADRS
28,9
29,6
11
Tianeptine
J0 Fin dtude
Paroxtine
Population (en ITT) :
n = 138 (tianeptine)
n = 139 (paroxtine)
p = 0,553 (NS)
J0 Fin dtude
11,6