Terapia gnica antirretroviral

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Terapia gnica antirretroviral
La terapia gnica antirretroviral, se enfoca en modificar la informacin gentica de las clulas hacindolas
resistente al VIH. Estudios han demostrado que esta terapia, ha aumentado considerablemente la expectativa de vida
y ha mejorado la calidad de vida de la gente con VIH.
[1]
Historia del virus
El 5 de junio de 1981, el Morbidity and Mortality Weekly Report public que los investigadores del Center for
Diseases Control and Prevention (CDC) de Atlanta, informaron sobre un aumento en el diagnstico de casos de
neumona por Pneumocystis carinii y de Sarcoma de Kaposi en hombres jvenes que tuvieron sexo con hombres, en
EE.UU. El 3 de julio de 1981, se hizo pblica la noticia. La historia del sida comenzaba. La infeccin fue
inmediatamente asociada con hombres homosexuales. En 1982 el CDC relacion la transmisin de la enfermedad
con las transfusiones de sangre, y Bruce Voeller, ex director de la National Gay Task Force propuso llamar a la
nueva enfermedad Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Se identific el virus responsable del sida en
1984: se lo llama VIH, un virus que puede transmitirse por sangre o por va sexual. Un ao ms tarde el CDC lleva a
cabo la I Conferencia Internacional de SIDA en Atlanta y se demuestra la transmisin heterosexual. Tres aos
despus La OMS puso en marcha su Programa Global sobre SIDA, y la Asamblea de Salud Mundial aprob una
estrategia global para la lucha contra la epidemia. La FDA, luego de diversas presiones, redujo el tiempo de
aprobacin de las drogas contra el SIDA. La primera droga antiretroviral fue la Zidovudina (AZT). En 1988 se
establece el 1 de Diciembre como Da Mundial de lucha contra el sida.
[2]
Microbiologa
Taxonoma
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un virus ARN perteneciente a la familia Retroviridae. El VIH-1 es
el responsable de la inmensa mayora de los casos en nuestro medio, y en l se reconocen tres grupos: M, N y O;
estos dos ltimos slo se han identificado en frica. El grupo M, a su vez, se divide en nueve subtipos (de A a I),
siendo el A el ms prevalente a nivel mundial y el B el ms frecuente en Europa y Amrica. El VIH-2 presenta
mayor homologa evolutiva con el virus de la inmunodeficiencia en simios (VIS) y que causa una infeccin menos
agresiva.
Estructura Viral
El virin del VIH es una partcula esfrica, que contiene en su interior una cadena de ARN junto con la maquinaria
enzimtica (transcriptasa inversa e integrasa) que le permite su paso a ADN en el citoplasma de la clula husped, y
la posterior integracin de este material en el genoma de dicha clula. Alrededor del ARN se encuentra una
estructura proteica, denominada nucleoide o core, donde se sita la protena p24. Ms externamente se sita la
cpside icosadrica interna (sintetizada junto a p24 a partir del gen gag) con la protena p18 y, por ltimo, la
membrana externa, derivado lipdico de la clula husped y donde se insertan las protenas de superficie del virus
(gp120 y gp41) que son las que facilitan la infeccin de nuevas clulas.
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Infeccin por VIH
Transmisin
Existen slo tres mecanismos de transmisin de la infeccin por VIH:
1. 1. Transmisin sexual: Las relaciones sexuales sin proteccin con una persona infectada por el VIH constituyen la
va ms frecuente de transmisin a nivel mundial. La prctica sexual ms eficiente para la infeccin es el coito
anal receptivo.
2. Transmisin parenteral: El uso compartido de jeringas entre usuarios de drogas por va parenteral supuso un
mecanismo de transmisin muy importante en los primeros aos de la pandemia, si bien su importancia relativa
ha disminuido gracias a la implementacin de programas de control.
[3]
3. 3. Transmisin vertical o perinatal: La transmisin se puede producir durante el embarazo, en el momento del parto
y mediante la lactancia materna.
Clulas diana del VIH
Una vez producida la infeccin por las vas previamente citadas, tiene lugar la invasin de las llamadas clulas
diana del VIH, que son aqullas que exhiben en su superficie estructuras proteicas (el receptor CD4) a las que se
une la protena gp120 de la membrana externa del virus. Este reconocimiento induce un cambio conformacional que
permite que el virus penetre en el interior de la clula husped mediante un proceso de absorcin, fusin e
internalizacin. Hay dos tipos de clulas que tienen esas protenas en su superficie: los linfocitos T-CD4+ (linfocitos
helper o de ayuda) y las clulas del sistema monoctico-macrofgico (monocitos, macrfagos y clulas derivadas,
como las clulas dendrticas, las de Langerhans, las de Kpffer del hgado o la microgla del SNC). A su vez, junto al
receptor principal debe existir un correceptor para que el VIH pueda fusionarse y penetrar en la clula husped. Los
principales correceptores son el CCR5 y el CXCR4. El uso de uno u otro define el denominado tropismo viral, que
podr ser R5, X4 o dual/mixto. Las quimiocinas son los ligandos naturales de estos correceptores.
Terapia antiretroviral
Desde el ao 1996, con la potenciacin de la terapia retroviral altamente efectiva, se han dado cambios significativos
al tratamiento del VIH/SIDA. Entre las caractersticas ms importante de los nuevos frmacos destacan: mayor
potencia, nuevos mecanismos de accin, menor toxicidad y combinaciones de esto que actan sinrgicamente. Hay
que destacar que la terapia antirretroviral disponible en la actualidad no elimina el virus del organismo, pero puede
prolongar la vida y el buen estado de salud al suprimir la replicacin del VIH y, por consiguiente reducir sus efectos
nocivos sobre el sistema inmunitario.
[4]
Terapia resulta beneficiosa si: se presentan sntomas y si el recuento de CD4
es alrededor de 350 clulas/mm3.
Inhibidores de la transcriptasa inversa: impiden producir ADN a partir de ARN viral. Hay 3 tipos: Inhibidores
anlogos nuclesidos, Inhibidores de transcriptasa no nuclesidos e Inhibidores de transcriptasa anlogos de
nucletido
Inhibidores de la proteasa: Impide replicacin viral, inhibe proteasa requerida para ensamblaje de viriones.
Inhibidores de la entrada: Previene entrada del virus a clulas no infectadas
Inhibidores de la integrasa: No deja que el ADN viral se incorpore al ADN de la clula huesped
Inhibidores de la adhesin: Previene la unin del virus a los receptores (CD4) y coreceptores de membrana de la
celula sana, evitando as su ingreso.
Anticuerpos monoclonales: Anticuerpos contra el correceptor anti-CCR5, evitan entrada del virus. Actualmente
en estudios.
La terapia se empieza con una combinacin de frmacos, con esto se asegura que incrementen el nmero de barreras
para que el virus se replique e infecte ms clulas sanas. Hay que tomar en cuenta que frmacos pueden crear
resistencia, como el VIH se replica con velocidad relativamente alta, es muy probable que se generen y acumulen
mutaciones en protenas, cuando esto sucede los medicamentos ya no tienen el mismo efecto porque los sitios de
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accin cambian estructuralmente, haciendo que la interaccin frmaco-sitio de accin disminuya en afinidad y por
consiguiente no ejerza el mismo resultado. Esto se considera significativo cuando la carga viral pasa de ser
indetectable a estar por sobre las 50 copias/mL en sangre (puede ser variable y se intercalan periodos de carga viral
indetectable a mayor de 50 copias/mL). En este caso se debe cambiar la combinacin de medicamentos
Terapia gnica
El conocimiento de los mecanismos que regulan el funcionamiento de los genes es la puerta de entrada para indagar
en nuevas formas de corregir ciertas modificaciones en el ADN, que son el origen de muchas patologas, entra las
cuales tenemos la infeccin por VIH. La terapia gnica, consiste en introducir genes que corrijan ciertos dichos
errores. La terapia gnica tiene muchas utilidades, entre las ms usadas tenemos: Seguimiento de clulas por marcaje
gentico, terapia en enfermedades adquiridas, como en el VIH y cncer, enfermedades cuya falla gentica produzca
una deficiencia de protenas necesarias y cuya suplencia en la ingesta no sea suficiente. Hay terapias genticas de dos
tipos: Gnica somtica (modificacin gentica en clulas somticas del individuo) y terapia gnica germinal
(modificacin en clulas germinales del paciente). Una de las diferencias entre ambas es que en la terapia gnica
germinal, los genes modificados sern hereditarios, en la terapia gnica somtica los cambios genticos sern solo en
el individuo y no tendrn repercusin en su descendencia. En la terapia gnica se usan vectores para introduccin
nuevos genes en el material gentico de la persona Se puede slo aadir material gentico (adicin) o aadir y
sustituir (recombinacin). Entre los vectores ms usados tenemos: Virus, retrovirus, adenenovirus, virus
adenoasociados, virus del herpes entre otros. Cabe sealar que se les saca el material gentico patgeno para
introducirle el material til para el tratamiento. Tambin existen mtodos no virales, como la adicin de material
gentico directamente en una inyeccin intramuscular (inyeccin de plsmidos), la inclusin de cromosomas
artificiales, entre otros. Los mtodos combinados son combinacin de dos o ms mtodos. Las clulas objetivo o
diana deben ser de vida media larga, ya que no tendra sentido hacer una modificacin que dure por una cantidad
pequea de tiempo. Tambin hay que considerar el estado por el cual estn pasando las clulas (divisin o
quiescente), porque hay vectores como los retrovirus que realizan su accin solo en divisin. Las clulas
recomendables para el tratamiento son las clulas madres, por su efecto a largo plazo. Entre los tipos celulares ms
ocupados tenemos: linfocitos (media vida larga y fcil acceso), epitelio respiratorio, hepatocitos, fibroblastos
drmicos, clulas musculares. Tambien es afectoso a nuestra salud.
Investigacin Actual
Biomolecular sobre el virus
La Biologa molecular ha aportado comprensin acerca de los componentes del virus, lo cual ha permitido el
desarrollo de los frmacos antirretrovirales que se usan hoy, todos los cuales se enfocan a alguna molcula
participante en la infeccin, replicacin o transmisin del virus. An hoy se contina estudiando los componentes del
virus y las particularidades de sus cepas que les otorgan resistencia, lo cual a futuro podra aplicarse en el desarrollo
de nuevos frmacos o terapias. Un ejemplo de esto fue la reciente identificacin de un gangliosido particular de la
membrana del VIH, el cual se demostr induce su captura por clulas dendrticas para su posterior transporte y
presentacin a linfocitos CD4. sta investigacin realizada por el Instituto de Investigacin del Sida IrsiCaixa fue
publicada el 14 de abril de 2012 en la revista internacional PLoS Biology. La infeccin del linfocito CD4 permite al
virus incapacitar la respuesta inmune especfica, lo que impide al organismo defenderse contra ste mismo y
eventualmente ocasiona el SIDA.
La terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
Esta terapia ha mejorado en la ltima dcada, con frmacos ms eficaces que permiten mantener niveles de viremia
cada vez menores, tienen menor toxicidad y efectos secundarios y son de fcil administracin. La desventaja es que
al interferir con los mecanismos de replicacin y transmisin del virus, pero no eliminarlo de los reservorios en que
se inmortaliza en el organismo, la terapia debe ser mantenida y por ello es considerada un tratamiento y no una cura.
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Debido a su menor toxicidad y efectos secundarios, algunos frmacos se utilizan hoy profilcticamente, en casos de
exposiciones de riesgo o para prevenir contagio en parejas serodiscordantes (parejas en que solo un miembro tiene
VIH). Nuevos frmacos se encuentran en fases de desarrollo y de pruebas.
[5]
Existen ensayos clnicos para nuevos
frmacos, as como para nuevos protocolos de administracin. Al comenzar la terapia en distintas fases del
desarrollo de la enfermedad se puede retrasar la consolidacin del SIDA o su gravedad, debido a la menor toxicidad
y efectos secundarios, hoy se comienza la terapia antirretroviral ms tempranamente. Adems existen ensayos
probando la eficacia de distintas combinaciones de frmacos, puesto que al tener distintos sitios de accin e
interactuar entre si farmacodinamica y farmacocineticamente, diferentes combinaciones pueden lograr mayor
sinergia o ser menos efectivas. Un ejemplo de esto es el ensayo clnico en fase piloto que est siendo realizado por la
Universidad de North Carolina en colaboracin con Janssen Farmaceuticals. El estudio se encuentra actualmente
reclutando participantes y busca evaluar la viremia de pacientes VIH positivos en fase aguda de la infeccin con
tratamiento combinado de Darunavir/Ritonavir y Etravirine.
Vacunas
Adems de los frmacos antirretrovirales, actualmente se desarrollan vacunas, preventivas y teraputicas.
[6]
Las
vacunas preventivas son administradas en ensayos clnicos a grupos de riesgo, para monitorear si su ndice de
contagio es menor y las teraputicas a pacientes VIH positivo para monitorear si la progresin de su enfermedad se
ve alterada. Wyeth-Lederle una subdivisin de laboratorios Pfizer complet recientemente un estudio para probar la
seguridad y efectos de su nueva vacuna GENEVAX-HIV en pacientes VIH ceronegativos.
Posibilidades y proyecciones
Proyectndonos hacia el futuro a partir de los avances actuales en el tratamiento de la infeccin por VIH y en
biotecnologa, es de esperarse que lo ms prximo ser ver nuevos frmacos antirretrovirales, nuevas combinaciones,
protocolos y mayor uso profilctico de stos. Tambin mayores avances en la terapia farmacolgica complementaria
no retroviral, para tratar los efectos secundarios de la infeccin y de la misma terapia antirretroviral. El ideal a futuro
es la erradicacin de la enfermedad, lo cual es prcticamente imposible si alcanzar una cura funcional del VIH o una
vacuna preventiva altamente eficaz. Las posibilidades a futuro para curar en VIH al menos funcionalmente de
acuerdo al Dr. Patrick Yeni en la 18 Conferencia Sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas 15 aos de la
HAART: qu nos depara el futuro?
[7]
se orientan hacia la purga o destruccin de reservorios de VIH latentes, la
manipulacin de la respuesta inmune especifica al VIH y/o silenciar los genes del VIH, por medio de terapia gnica.
Referencias
[1] http:/ / www. aidsbeacon.com/ espanol/ 2011/ 03/ 02/
la-terapia-genica-puede-aumentar-la-cuenta-de-cd4-en-personas-con-vih-sida-croi-2011/
[2] http:/ / www. who. int/ mediacentre/ events/ annual/ world_aids_day/ es/ index. html
[3] http:/ / aidsinfonet.org/ fact_sheets/ view/ 154?lang=spa
[4] http:/ / www. aidsbeacon.com/ espanol/ 2011/ 04/ 20/
el-tratamiento-antirretroviral-temprano-ayuda-a-prevenir-el-sida-vih-pero-no-aumenta-la-supervivencia/
[5] http:/ / www. aidsbeacon.com/ espanol/ 2010/ 12/ 14/
un-nuevo-informe-encuentra-varios-farmacos-y-vacunas-para-el-vih-sida-en-desarrollo/
[6] http:/ / www. thebody.com/ content/ art41214.html
[7] http:/ / www. aidsbeacon.com/ espanol/ 2011/ 03/ 17/
el-posible-futuro-del-tratamiento-del-vih-sida-parte-2-investigacion-hacia-una-cura-croi-2011/
Terapia gnica antirretroviral
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Bibliografa
Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Mir JM, Mallolas J. Gua prctica del Sida. Clnica, diagnostico y
tratamiento (10 edicin). Barcelona. Editorial Antares, 2010.
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Enfermedades infecciosas: principios y prctica (6 edicin). Madrid. Elsevier,
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http:/ / www. newscientist. com/ article/ dn3493-gene-therapy-may-switch-off-huntingtons. html
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http:/ / news. sciencemag. org/ sciencenow/ 2009/ 11/ 05-01. html
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Fuentes y contribuyentes del artculo
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Fuentes y contribuyentes del artculo
Terapia gnica antirretroviral Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=73770355 Contribuyentes: Maleiva, Sebastianps003, Taichi, 12 ediciones annimas
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