Validaciones

Curso 100
Formando expertos en calidad
Lima, 12 de abril de 2014


Q.F. Alfredo A. Castillo Calle
Mdulo I
a) Generalidades Validacin Calificacin
Calibracin.
b) Validacin de Procesos No Estriles
c) Validacin de Procesos Estriles
d) Validacin de Limpieza y Salas Limpias
Objetivos
Conocer los requerimientos mnimos a cubrir en un
Plan maestro de Validacin y sus Protocolos.
Conocer los estndares internacionales a seguir para
programar y realizar las actividades de validacin.
Establecer los elementos a tomarse en cuenta en el
desarrollo del Plan Maestro de validacin y sus
protocolos.
Elaborar el Plan Maestro de validacin y Protocolos de
validacin.
Proporcionar los conocimientos mnimos para elaborar
el Plan Maestro de validacin.
Elaborar el Plan Maestro de validacin.
Cul es la meta de toda
organizacin?
Reducir costos?
Utilidades?
Logra la
salud
mundial?
Sensibilizacin hacia la
calidad
1960 1970 1990 2000
Inspeccin
y re-trabajo
Inspeccin
por producto
ETAPA CARACTERISTICA SISTEMA
Control de Calidad
Foco en "Apagar incendios"
Control estadstico
del Proceso
Producto
por proceso
Dominio de los procesos
Aseguramiento
de Calidad
Producto
por sistema
Sistema de Calidad ISO 9000
Gestin:
Satisfaccin de las
partes interesadas
Sistemas integrados de Gestin de Calidad
ISO 9001 Y 9004 versin 2000
Evolucin de la Calidad
Plan Maestro
Qu es?
Por qu preparar el Plan Maestro de Validacin?
Cundo se hace?
Cmo se hace?
Para qu sirve?

Definicin
Es un documento de resumen ejecutivo aprobado,
el cual describe las intenciones de la empresa y los
mtodos a ser usados, para establecer la
adecuacin del desempeo del equipo, sistema o
procesos a ser validados.

JOHN Y. LEE, PHARMACEUTICAL COMPLIANCE ASOCIATES
Definicin
Documento que especifica la informacin para la
validacin de la compaa, donde se definen
detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validacin a realizar. Las responsabilidades
relacionadas con dicho Plan deben ser establecidas.

GLOSARIO-ANCF
Finalidad
Describir de manera clara, concisa y concreta la
filosofa de la empresa y sus expectativas, las cuales
han de ser seguidas durante los estudios de
validacin.
Comprender todos los aspectos del proyecto,
incluyendo las CI, CO y CD, as como la capacitacin,
mantenimiento, control de cambios, validacin de
sistemas computarizados y su integracin a la
revisin anual de producto.
Por qu preparar el Plan
maestro de Validacin?
Define en trminos generales la naturaleza de las
pruebas a ser realizadas e identifica los sistemas,
equipos, controles, sistemas computarizados y
procesos a ser validados.
Define claramente las responsabilidades de los
diversos grupos (control y aseguramiento de
calidad, I&D, produccin, ingeniera, etc.) que
deben estar involucrados en la ejecucin de la
validacin de la planta, equipo o proceso.
Por qu preparar el Plan
maestro de Validacin?
Define el involucramiento de todos los miembros a lo
largo de la vida del proyecto de validacin.
Es una gua y es una medicin para verificar el grado
de avance del proyecto y su terminacin.
Identifica el nivel de prueba a realizarse y da
referencias de como debe muestrear y realizar las
pruebas.
La validacin es un indicador que refleja el estado de
compromiso de la organizacin.
Asegurar que el personal sepa que hacer, cmo y
cundo hacerlo.
EL PMV como elemento
auditable
GARANTIZAR LA
CONFIANZA DE
NUESTROS CLIENTES
DEFECTOS
PROCESOS DE
FABRICACION
M. P. y M.E.E.
APROBADAS
PERSONAL
DOCUMENTACION
LEGAL
TECNICA
PREVENIR
CONFIABLE
PROVEEDORES
CERTIFICADOS
CAPACITADO
CONFIABLE
ACTUALIZADA
FALLAS
COSTOS ALTOS
DEMORAS
REPROCESOS
RETRABAJOS
ASEGURAMIENTO
DE CALIDAD
Propuesta multidiciplinaria
Organizacin
Compras
R. H.
Aseguramiento
de calidad
Ingeniera
Mantenimiento
Control de
calidad
Validacin
PMV
Produccin
Comit de validacin
Grupo estndar
Nuevos procesos
o cambios
mayores
Transferencia de
producto (nuevo
en planta)
Producto
existente o
cambios menores
Departamento
de validacin
Aseguramiento
de calidad /
Control de
calidad
Operaciones
Ingeniera y
mantenimiento
Compras
I&D
Asuntos
regulatorios
Grupo estndar
Transferencia
tcnica
Operaciones
tcnicas
Asuntos
regulatorios
Personal de
fabricacin de
la planta
original
Grupo estndar
Grupo estndar
con
involucramiento
intermitente
con otros
grupos
Con cambios
menores
involucrar a
quienes lo
recomiendan
COMPROMISO DE LA EMPRESA CON LA
VALIDACION COMO PARTE DEL A. DE CAL.
DESARROLLO DEL PMV
APROBACION DEL PMV
DESARROLLO DE LOS
PROTOCOLOS REQUERIDOS
APROBACION DE LOS
PROTOCOLOS REQUERIDOS
IDENTIFICACION DE NECESIDADES
DE DOCTACION, CAPACIT., MANTTO
CALIBRACION
ACTIVIDADES DE VALIDACION SEGN CADA PROTOCOLO
REGISTRO DE RESULTADOS
INFORME DE VALIDACION
CUMPLE CON LOS CRITERIOS ESTABLECIDOS?
ACEPTACION
MODIFICACION
DEL EQUIPO,
SISTEMA O
PROCESO
CUMPLIMIENTO DE LAS
NECESIDADES DETECTADAS
s
NO
Estructura del Plan maestro de
Validacin
1. Introduccin
Objetivos
Alcance global de la validacin
Revisin histrica
2. Definicin de conceptos de validacin
Validacin concurrente, prospectiva y revalidacin
Sistema y/o procesos que requieren validacin
Niveles de calificacin
Definicin de CD, CI, CO, CP
Estructura del Plan maestro de
Validacin
3. Descripcin del proceso
Criterio de diseo
Descripcin de los procesos por etapa de fabricacin
Diagramas de flujo, personal, materiales, procesos y
desechos
Balance de materiales
Instrumentacin de control y procesos
Resumen de servicios
Listado de equipos, sistemas y/o productos que
requieren ser calificados o validados
Arreglo de equipos
Interaccin entre diseo y
validacin
Objetivos:
Asegurar que las instalaciones cumplan con los
requisitos y especificaciones de productos y procesos
Facilitar la construccin
Facilitar la preparacin del protocolo
Optimizar gastos innecesarios
Optimizar el itinerario en tiempo proyectado
Interaccin entre diseo y
validacin
Fases Participacin de validaciones
Conceptual:
Auditoria de GMP.
Desarrollo de materiales, producto y personal.
Desarrollo de clasificacin de rea.
Desarrollo de diagramas de presurizacin.
Preparar el Plan maestro.
Diseo detallado:
Auditorias de BPFs.
Comienzo de preparacin de protocolos.
Interaccin entre diseo y
validacin
Diseo detallado:
Inspeccin en el campo.
Terminar la elaboracin de protocolos.
Iniciar Calificacin de Instalacin (CI).

Una vez concluida la construccin y la instalacin
mecnica, inicia el commissioning de sistemas.
Sistemas completamente operacionales.
Inicia la Calificacin de Operacin (CO).
Estructura del Plan maestro de
Validacin
4. Descripcin de la planta
Plano de conjunto
Clasificacin de las reas (HVAC, Seguridad,
Bioseguridad)
Diagramas de flujo: personal, materiales proceso
(producto) y desechos.
Descripcin general de su planta y su localizacin.
Descripcin de reas de fabricacin y de apoyo.
Descripcin general de sistemas y servicios dentro de la
planta.
Estructura del Plan maestro de
Validacin
4. Clasificacin de las reas:
Control de partculas
NO VIABLES
Partculas de 0,5 micras
y mayores
Clase 100
rea crtica asptica 3.530 / m
3
(Bajo flujo unidireccional)
Clase 10,000
rea crtica asptica 353,000 / m
3
(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000
(rea limpia) 3530,000 / m
3

VIABLES
Clase 100
rea crtica asptica < 3 / m
3
(Bajo flujo unidireccional)
Clase 10,000
rea asptica < 20 / m
3
(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000
(rea limpia) < 100 / m3
Estructura del Plan maestro de
Validacin
5. Alcance de las actividades de validacin
Sistema de servicios crticos
Sistema de agua desmineralizada (pre-tratamiento)
Sistema de vapor puro
Sistema de aire acondicionado (HVAC)
Sistema de aire comprimido farmacutico
Sistema de agua grado inyectable
Sistema de cmputo y PLC
Resumen de servicios
Agua potable
Vapor industrial
Aire comprimido industrial
Acometida elctrica
Planta de energa elctrica de emergencia
Cisternas y drenajes
Planta de tratamiento de aguas residuales
Estructura del Plan maestro de
Validacin
Calibracin de instrumentos de medicin
Sistemas automatizados
Documentos a elaborar
Sistemas del proceso
6. Organigrama de la organizacin
Comit de validacin del proyecto
Responsabilidades de la empresa y de validacin
Responsabilidades de control y aseguramiento de
calidad, ingeniera y mantenimiento, produccin,
recursos humanos, compras, proveedores, etc.
Estructura del Plan maestro de
Validacin
7. Enfoque de la validacin
Criterio de aceptacin para cada sistema
DQ / IQ / OQ / PQ
Condiciones de la validacin
Secuencia de actividades y sistemas
Mtodo de aprobacin para protocolos, trabajo de
campo y sus reportes
Detalles de la validacin
8. Programacin de la validacin
Programa en resumen
Programa detallado

Estructura del Plan maestro de
Validacin
9. Recursos para la validacin
Equipo de medicin
Equipo de calibracin
Microbiolgicos
Anlisis de laboratorio
Detalles de la validacin (Nro. de corridas, retos, etc.)
Organizacin del comit de validacin
Protocolo de muestra
10. Metodologa de validacin
Estrategia de validacin
Actividades programadas de validacin
Estructura del Plan maestro de
Validacin
Plan de validacin del proyecto
Requerimientos de usuario (RU)
Anlisis de riesgos
Auditora de proveedores
Calificacin: DQ, IQ, OQ, PQ
Validacin: Procesos, limpieza y mtodos analticos (VP,
VL, VMA)
Mtodos analticos ( Fisico-qumicos y microbiolgicos)
Revalidacin y control de cambios
Commissioning
Definicin de responsabilidades por etapa
Listado de equipos y sistemas validables
Estructura del Plan maestro de
Validacin
11. Documentacin de validacin
Lista de productos
Lista de protocolos de validacin
Instalaciones
Procesos
Servicios
Sistemas
Dictmenes
Reportes
Identificacin y numeracin de documentos
Aprobacin y emisin de documentos
Archivo y control de registros
Lista de procedimientos normalizados de operacin
Estructura del Plan maestro de
Validacin
12. Control de cambios
13. Programas de soporte
Introduccin
Programa de capacitacin
Programa de calibracin de instrumentos
Programa de mantenimiento preventivo
Programa de monitoreo ambiental
Programa de elaboracin de PNO
Programa de auditorias de calidad
Programa de evaluacin de proveedores
Programa de revisin anual de producto
Programa de investigacin y seguimiento de desviaciones
Estructura del Plan maestro de
Validacin
14. Anexos
15. Referencias bibliogrficas

Validacin de
procesos No estriles
Validacin
Evidencia documentada sobre el
proceso de un producto, que garantiza
(con un alto grado de confiabilidad) que
este ser elaborado, siempre, con las
mismas caractersticas y
especificaciones de calidad previamente
determinadas
Proceso
Qu es un proceso?
Proceso es una actividad o tarea que realizamos de
manera continua, de acuerdo a una secuencia u
orden previamente determinado
a. Proceso de Limpieza
b. Proceso de Mezcla
c. Proceso de Secado
d. Proceso de Compresin
e. Proceso de Emblistado
Validacin de procesos de
fabricacin
Responde a 3 requisitos fundamentales:
a) Garanta de calidad.-
Contribuye a garantizar calidad.
Asegura el mantenimiento de las propiedades de
calidad.
b) Demostracin.-
Fiabilidad.
Reproducibilidad.
Validacin de procesos de
fabricacin
c) Documentacin.-
Debidamente documentada.
Pruebas y datos obtenidos.
Siguiendo protocolo de validacin.
Validacin de procesos de
fabricacin
a) Factores que intervienen:
Materia prima.
Maquinarias.
Fase operativa.
b) Variabilidad propiamente dicha.
Puede tener:
Efecto directo.
Efecto indirecto.
Validacin de procesos de
fabricacin
c) Caractersticas:
No caractersticas nicas y especficas de valor.
Atributos de calidad diversos.
Diversas caractersticas.
EQUIPOS / INSTRUMENTOS
(Mantenimiento, Calibracin,
Capacidad, POEs)
MATERIALES
(Especificaciones,
Mtodos. Proveedores)
GENTE
(Entrenamiento, Evaluacin,
Calificacin, POEs)
FORMULACION
(Desarrollo)
SISTEMAS DE APOYO
CRITICO (HAVC)
(Aire Acondicionado,
Agua, Aire Comprimido,
Gases)
INSTALACIONES
(Diseo, Mantenimiento,
Limpieza, POEs)
METODOS ANALITICOS
(Validacin, Calificacin
Analista, POEs)
VALIDACION
DE PROCESO




DETERMINAR SI EL PROCESO
ESTA BAJO CONTROL





DETERMINAR CAPACIDAD
DEL PROCESO






OPTIMIZACION DEL PROCESO
(Anlisis de Riesgo)
(*)

Validacin de Procesos
Elementos que intervienen en
la Validacin de un Proceso
1. Procedimientos Analticos
2. Calibracin de Instrumentos
3. Sistemas de Apoyo Crtico
4. Operadores
5. Materias Primas
6. Material de Empaque
7. Equipos
8. Instalaciones
9. Fases del Proceso de Fabricacin
10. Diseo del Producto
Variables de un proceso
Son factores o condiciones que van a influir sobre el desarrollo de
un proceso. Estas variables deben ser medibles.
Ejemplo:
1. Proceso de Mezcla:
a. Tipo de Mezclador
b. Capacidad del Mezclador
c. Velocidad del Mezclador
d. Tiempo de Mezcla
2. Proceso de Secado:
a. Tipo de Secador
b. Tipo de Cambio
c. Temperatura
d. Tiempo
3. Proceso de Compresin:
a. Tipo de Tableteadora
b. Velocidad
c. Peso
d. Dureza
e. Humedad del polvo a comprimir


VALIDACION ESENCIALMENTE ENVUELVE LA
DETERMINACION DE LAS VARIABLES
CRITICAS Y UN RANGO ACEPTABLE DE ESTAS
VARIABLES, SEGUIDO DE UN CONTROL EN
PROCESO DE ESTAS VARIABLES
Calibracin y Certificacin
Qu es Calibrar?
La comparacin de un estndar de
medicin o de un instrumento de
conocida exactitud, con otro
estndar o instrumento de menor
exactitud, con el fin de confirmar,
detectar, informar o eliminar
mediante ajuste, cualquier
variacin en la exactitud del tem
que se est comparando
Calificacin
1. Comparacin contra especificaciones pre-
establecidas
2. Normas Nacionales, Internacionales
3. Provee informacin bsica acerca del Diseo,
Instalacin, Operacin, Funcionamiento y
Mantenimiento de cualquier sistema
Tipos de Calificacin
Calificacin Diseo (D.Q.)
Calificacin de Instalacin (I.Q.)
Calificacin de Operacin (O.Q.)
Calificacin de Desempeo (P.Q.)
Calificacin de Diseo (D.Q.)
Estudio preliminar para ver que algo sea factible
Cules son nuestros requerimientos?
Cules sern las caractersticas del equipo?
Qu especificaciones quiero?
Que proveedores seleccionaremos?
Especificaciones para la compra del equipo
Calificacin de Instalacin
(I.Q.)
Verificacin documentada de que todos los
aspectos importantes de la instalacin estn de
conformidad con las especificaciones del diseo y
con las normas reglamentarias.
La documentacin necesaria puede incluir:
Diagramas del Proceso y Servicios
Especificaciones del Equipo
Diseos de Tuberas e Instrumentacin
Documentacin del Proveedor
Planos Elctricos
Calificacin de Operacin
(O.Q.)
Verificacin documentada de que los sistemas y/o
sub-sistemas funcionan de la forma esperada y son
capaces de operar en los rangos operativos
anticipados.
Criterios:
Toda evaluacin debe tener procedimientos escritos.
Todas las secuencias automticas deben operar
repetidamente como lo especificado.
Toda la instrumentacin deber calibrarse.
Debe haber POEs para la operacin de cada sistema.

Calificacin de Performance
(P.Q.)
La P.Q. deber demostrar que cada sistema y pieza de
equipo realizara la funcin para la que esta destinada como
se desea; resultando en componentes, materiales,
productos y resultados conforme a las especificaciones de
calidad.
Incluye:
Los pasos crticos de los procesos debern ser observados en
3 ensayos a escala de produccin.
Los parmetros crticos deben medirse y documentarse.
Los anlisis efectuados debern complementarse con
protocolos.
Los parmetros claves deben mantenerse dentro de lmites.
Validacin de procesos de
fabricacin de productos no
estriles
Definicin:
Un programa diseado para establecer una
evidencia documentada que suministre un alto
grado de seguridad, de que un proceso especfico o
procedimiento utilizado en la fabricacin de una
forma farmacutica de dosificacin no estril,
producir de forma consistente un producto que
cumplir las especificaciones establecidas
previamente.
Validacin de procesos de
fabricacin de productos no
estriles
Se apoya en:
Profundo estudio del proceso.
Identificacin de las variables crticas.
Identificacin de los parmetros de control
significativos.
Se intenta trabajar en:
Condiciones normales de operacin.
Condiciones ms desfavorables (worst-case)
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
Plan escrito que establece como debe realizarse el
estudio de validacin.
Responsable de realizar el protocolo.
Supervisado por el Comit de Validacin:
Jefe de produccin.
Jefe de Control de Calidad.
Jefe de mantenimiento.
Director tcnico.
Jefe de Aseguramiento o Garanta de calidad.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
1. Objetivo.-
Asegurar a travs de un programa documentado
que un producto o proceso cumplir de forma
consistente y repetitiva las especificaciones
establecidas, as como la capacidad del proceso.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
2. Descripcin del producto o proceso.-
Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.
Materias primas
Productos intermedios.
Material de acondicionamiento.
Fases operativas (diagrama de flujo).
Equipos.
Protocolo de fabricacin
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
Monografa analtica utilizada al evaluar:
Materias primas.
Material de acondicionamiento.
Productos a granel o intermedios.
Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo.-
Certificado de cualificacin de cada equipo.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
4. Descripcin de las pruebas a realizar.-
Fases en que debe de ser comprobado.
Pruebas a realizar en cada fase.
Nmero de lotes requeridos.
En cada prueba especificar:
Objetivo.
Criterio de aceptacin.
Procedimiento.
Tipo de muestreo.
Tratamiento estadstico (si procede).
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
5. Informe tcnico.-
Resultado de las pruebas realizadas.
a) Objetivo.-
El mismo del protocolo.
b) Resultados.-
Nueva frmula o procedimiento de fabricacin.
Resultados obtenidos de cada una de las pruebas.
Incluye. Hojas de control y grficos.
Conclusin parcial por cada prueba.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
c) Dictamen.-
En funcin de los resultados parciales.
Dictamen final.
Responsable de la validacin.
d) Certificacin.-
Asumido por todo el Comit de Validacin.
Firmado una vez revisado.
=> Queda Certificado.

Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
slidos
Para que el producto se considere Validado y por lo
tanto se Certifique, deben cumplirse los siguientes
requisitos:
Cumplir los criterios de aceptacin de cada una de las
pruebas.
Resultados aceptables en 3 lotes de producto
consecutivos.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
1. Objetivo.-
Asegurar que el proceso de fabricacin de
comprimidos de un producto, realizado de
acuerdo a su correspondiente procedimiento de
fabricacin, es capaz de cumplir de forma
consistente y repetitiva las especificaciones
establecidas.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
2. Descripcin del producto o proceso.-
a) Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.
Materias primas
Productos intermedios.
Material de acondicionamiento.
b) Fases operativas (diagrama de flujo).
Equipos.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
Fase operativa Equipo (modelo, tipo, etc)
1. Carga Cargador automtico
2. Tamizado Tamizadora
3. Molienda Molino
4. Mezcla Mezcladora
5. Granulacin Granuladora
6. Secado Estufa
7. Lubricacin Mezclador
8. Compresin Tableteadora
9. Emblistado Emblistadora
10. Acondicionado Estuchadora, encartonadora
Diluyente 1,00 kg Tamizar
Granuladora oscilante
Manesty
Malla #40
Colorante FD&C 12,0g
Desintegrante 0,25 kg
Principio activo 165,750 g
Desintegrante 0,25 kg
Tamizar
Tamiz
(Manual)
Malla #60
Mezclar
Mezclador rotacubo
(capacidad 1 kg)
Desintegrante 0,50kg
Tamizar
Tamiz
(Manual)
Mezclador Rotacubo
(capacidad 1 kg)
Tiempo: 5 minutos
Malla # 60
Tiempo: 5 minutos
# Componentes Operaciones Equipos Parmetros
Mezclar
1
2
3
Verter
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Mezcla paso #2 0,583 kg
Registro de fabricacin
Diluyente 1,00 kg Tamizar
Granuladora oscilante
Manesty
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Malla # 40
Tiempo:10 minutos
# Componentes Operaciones Equipos Parmetros
Mezclar
4
Mezcla paso #3 2,083 kg
5
Excipiente X 1,44 kg
Diluyente 5,00 kg
Tamizar
Granuladora oscilante
Manesty
Malla #40
Mezcla paso #4 3,083 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 10 minutos
6
Diluyente 8,294 kg
Tamizar
Granuladora oscilante
Manesty
Malla #40
Mezcla paso #5 9,523 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 10 minutos
Registro de fabricacin
Lubricante 0,18 kg
Tamizar
Tamiz
(manual)
Malla #60
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 5 minutos
# Componentes Operaciones Equipos Parmetros
7
Mezcla paso #6 17,820 kg
8
Mezcla paso #7 18,000 kg
Comprimir
Tableteadora Manesty
rotativa. 16 estaciones.
Punzn/matriz (cdigo)
Ovalado, cncavo,con ra-
nura central en el superior
Peso prom.: 120,00 mg
(114,0mg -126,00mg)
Variacin de peso ind.:
(108,00mg-132,00mg)
Dureza: 2 kp - 8 kp
Friabilidad: >1%
Registro de fabricacin
Agitador Pump
0 I
Ingreso aire caliente
40 - 70 C
30 - 35 C
10 - 25 cm
Aire comprimido
>3 bar presin de trabajo
1 - 2 bar presin de atomizacin
Aire de secado 0.3 - 0.5 m/min/kg ncleos
Salida de aire
30 - 35 C
Bar
PSI
Condiciones para recubrimiento Film
Coating
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
c) Protocolo de fabricacin
d) Monografa analtica utilizada al evaluar:
Materias primas.
Material de acondicionamiento.
Productos a granel o intermedios.
Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo.-
Certificado de cualificacin de cada equipo.
Protocolo de fabricacin

Nmero: LABORATORIO:

PROCEDIMIENTO
NORMALIZADO DE TRABAJO
Hoja: 1 de: 1
Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE
FABRICACION DE COMPRIMIDOS.

Departamento:
Garanta de la Calidad


Vigencia desde: Sustituye a: Revisin No.: Copia No.: P.N.T. relacionados:
P.N.T. No: Fecha: Razn de la revisin:

Redactado por: Verificado por: Aprobado por: Fecha prxima revisin:

LABORATORIO:

PROCEDIMIENTO
NORMALIZADO DE TRABAJO
Nmero:
Hoja: 1 de: 1
Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE
FABRICACION DE COMPRIMIDOS.

Departamento:
Garanta de la Calidad



Vigencia
desde:
Sustituye a: Revisin No.:

Copia No.: P.N.T. relacionados:

P.N.T. No:

Fecha: Razn de la revisin:

Redactado por: Verificado por:

Aprobado por: Fecha prxima revisin:



CONTENIDO:

1. OBJETIVO

2. ALCANCE

3. RESPONSABILIDADES

4. DIAGRAMA Y DATOS DEL PROCESO DE FABRICACION

5. DATOS SOBRE CUALIFICACION DEL EQUIPO

6. METODO DE VALIDACION

6.1. PARAMETROS A ESTUDIAR
6.2. LOTES A CONTROLAR
6.3. PROCEDIMIENTO GENERAL
6.4. ESTUDIO DE PARAMETROS

6.4.1. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO SECO

6.4.1.3. Caractersticas organolpticas del granulado.
6.4.1.2. Tamao del granulado.
6.4.1.3. Densidad del granulado.
6.4.1.4. Contenido de humedad.


6.4.2. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO LUBRICADO

6.4.2.1. Caractersticas organolpticas.
6.4.2.2. Tamao de granulado.
6.4.2.3. Densidad del granulado.
6.4.2.4. Contenido de humedad.
6.4.2.5. Concentracin del principio activo.
6.4.2.6. Concentracin del lubricante.






Vigencia
desde:
Sustituye a: Revisin No.:

Copia No.: P.N.T. relacionados:

P.N.T. No:

Fecha: Razn de la revisin:

Redactado por: Verificado por:

Aprobado por: Fecha prxima revisin:






6.4.3. PRUEBAS EN LA FASE DE COMPRESIN

6.4.3.1. Aspecto de los comprimidos.
6.4.3.2. Uniformidad de peso.
6.4.3.3. Uniformidad de contenido en principio activo.
6.4.3.4. Velocidad de disolucin.
6.4.3.5. Concentracin del principio activo.
6.4.3.6. Dureza.
6.4.3.7. Humedad.

- Objetivo.
- Criterio de aceptacin.
- Procedimiento.
- Tipo de muestreo.
- Resultados.
- Tratamiento estadstico.



7. CONCLUSIONES E INFORME TECNICO

8. DICTAMEN Y CERTIFICADO DE VALIDACION

















APDO.

DESCRIPCION

OBJETIVO

El objetivo del presente protocolo es el de asegurar que el proceso de fabricacin de
comprimidos de la especialidad farmacutica ................................................, est totalmente
bajo control y proporcionar de forma consistente y repetitiva un producto capaz de cumplir las
especificaciones establecidas.

ALCANCE

Este protocolo de aplicacin a los lotes No. .........................................................................., de la
especialidad farmacutica objeto de la validacin, cuyos datos de identificacin se han dado en
el apartado anterior.

RESPONSABILIDADES

Las distintas responsabilidades de realizacin, gestin, etc., de la validacin se reflejan en la
tabla adjunta y deben ser asumidas por los siguientes comits, equipos o tcnicos:

- Comit de Validacin
- Equipo de Validacin
- Responsable de Validacin
- Responsable Dpto. Garanta de Calidad
- Responsable Dpto. Control de Calidad
- Coordinador: Director Tcnico

TABLA DE RESPONSABILIDADES
Responsable
Accin
Coordinador Comit de
Validacin
Equipo de
Validacin
Responsable de
Validacin
Garanta de
Calidad
Control de
Calidad
1. Elaborar el protocolo

S.I. R.
2. Revisar el protocolo

R.
3. Autorizar el protocolo

R.
4. Realizar operaciones y
registrar datos
R.
5. Verificar operaciones

R.
6. Adjuntar certificados y
grficos
R.C. R.C.
7. Muestreo y Control
microbiolgico
R.
8. Preparar informe tcnico

S.I. R.
9. Otorgar calificacin y
dictamen
R.C. R.C.
10. Emitir Certificado de
Validacin
R.C. R.C. R.I.

1.






2.





3.




ABREVIATURAS: R = Responsable R.C.= Responsabilidad Compartida
S.I.= Suministra Informacin R.I. = Recibe Informacin

APDO. DESCRIPCION
4.
4.1.
4.2.
DIAGRAMAYDATOS DEL PROCESODE FABRICACION
DIAGRAMA
Las etapas bsicas del proceso de fabricacin de la especialidad farmacutica son las que
figuran a continuacin:
DATOS SOBRE EL PROCESODE FABRICACION
Se adjunta copia del mtodo de fabricacin de la especialidad. No. ............................. fecha de
aprobacin .........................., revisin No. ........................
Molido o micronizacin
de ingredientes
Tamizado
Mezcla
Humectacin / Amasado
Granulacin
Secado
Homogenizacin
Lubrificacin
Compresin
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
4. Descripcin de las pruebas a realizar:
A. Parmetros de controles en proceso.-
Tiempo, temperatura, velocidad, etc.
B. Pruebas en el granulado seco.-
Caractersticas organolpticas del granulado.
Tamao del granulado.
Densidad del granulado.
Contenido de humedad.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
C. Pruebas sobre el granulado lubricado.-
a) Caractersticas organolpticas.
b) Tamao del granulado.
c) Densidad del granulado.
d) Contenido de humedad.
e) Concentracin de principio activo.
f) Concentracin de lubricante.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
D. Pruebas realizadas sobre los comprimidos.-
a) Aspecto.
b) Uniformidad de peso.
c) Uniformidad de contenido de principio activo.
d) Tiempo de disolucin.
e) Concentracin de principio activo.
f) Dureza.
g) Humedad.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
E. Pruebas realizadas sobre el producto emblistado.-
a) Correcta formacin de los alveolos.
b) Llenado correcto de los blister.
c) Impresin de los datos (lote y caducidad).
d) Cerrado del blister.
e) Troquelado.
f) Influencia de la temperatura en las estaciones.
Protocolo de validacin del
proceso de fabricacin de
comprimidos
F. Pruebas realizadas en la fase de acondicionamiento.-
a) Presencia de producto (envase primario, prospecto, etc.).
b) Impresin de datos (lote y caducidad en el estuche).
c) Llenado de cajas completo.
Pruebas en la fase de
granulado seco
1. Caractersticas organolpticas del granulado:
a) Objetivo.-
Comprobar si el granulado seco obtenido corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.-
Debe cumplir las especificaciones establecidas en cuanto a
color, aspecto, etc.
c) Procedimiento.-
Cada muestra obtenida se observa visualmente y se compara
frente a las especificaciones.

Pruebas en la fase de
granulado seco
2. Tamao de granulado.-
a) Objetivo.-
Observar si el tamao de granulado corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.-
El tamao de granulado debe corresponder al especificado y en las
proporciones de tamao establecidas en todas las muestras
analizadas.
c) Procedimiento.-
Las muestras tomadas se tamizarn con un juego de tamices de
tamaos de malla especificados (por ejemplo, 30, 60, 100, 200 y
325 micras).
Se analiza individualmente cada una de las muestras tomadas y se
compara con las especificaciones establecidas
Pruebas en la fase de
granulado seco
3. Densidad del granulado.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la densidad del granulado corresponde con la
especificada.
b) Criterio de aceptacin.-
Debe corresponder a la especificada en las tres muestras
seleccionadas.
c) Procedimiento.-
Las muestras seleccionadas se analizan por el mtodo de la
probeta.
Pruebas en la fase de
granulado seco
4. Contenido de humedad.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la humedad del granulado corresponde a la
especificada.
b) Criterio de aceptacin.-
Debe ser inferior a la especificada (por ejemplo, 2%).
c) Procedimiento.-
Las tres muestras tomadas se analizan con un analizador de
prdida de peso por desecacin.
Los resultados se comparan frente a la especificacin.
Pruebas en la fase de
granulado lubricado
1. Caractersticas organolpticas.
2. Tamao de granulado.
3. Densidad del granulado.
4. Contenido de humedad.

Las 4 pruebas iniciales son exactamente iguales a
las de la fase anterior, por lo que se trabajan de
igual manera.
Pruebas en la fase de
granulado lubricado
5. Concentracin de principio activo.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la concentracin de principio activo en el
granulado corresponde a la especificada.
b) Criterio de aceptacin.-
Todas las muestras tomadas deben tener un contenido en
principio activo comprendido entre el contenido terico 5%.
c) Procedimiento.-
Las muestras se toman por duplicado de cada posicin (arriba,
centro y abajo), con lo cual se toman seis muestras.
Las seis muestras se analizan individualmente.
Pruebas en la fase de
granulado lubricado
6. Concentracin del lubricante.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la concentracin de lubricante corresponde a
la especificada.
b) Criterio de aceptacin.-
Todas las muestras tomadas deben tener un contenido en
lubricante comprendido entre el contenido terico 15%.
c) Procedimiento.-
Las muestras se toman de tres partes del lote (arriba, centro y
abajo).
Las muestras se analizan individualmente para ver el contenido
en lubricante.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
1. Aspecto de los comprimidos.-
a) Objetivo.-
Comprobar que el aspecto de los comprimidos, corresponda
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.-
No deben aparecer defectos crticos. El nmero de defectos
principales y secundarios no debe superar el establecido para
cada tipo de defectos.
c) Procedimiento.-
Tomar M1 muestras cada vez.
Mnimo 10 veces durante el proceso de compresin.
Observar visualmente y anotar los defectos encontrados.
Compararlos frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
2. Uniformidad de peso.-
a) Objetivo.-
Comprobar que el peso de los comprimidos corresponde con el
peso establecido en las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin.-
Los valores medios debern estar dentro de los lmites de
control establecidos.
Representarlo grficamente.
Mximo 2 valores individuales fuera.
Peso menor 80 mg 10%.
Peso menor 250 mg 7,5%.
Peso mayor 250 mg 5%.

Pruebas realizadas en la fase
de compresin
c) Procedimiento.-
Tomar M2 muestras cada vez.
Pesar individualmente.
Hallar la media de cada grupo.
Analizarlos frente a los criterios de aceptacin.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
3. Uniformidad de contenido en principio activo.-
a) Objetivo.-
Comprobar que el contenido en principio activo de los
comprimidos es el especificado y es uniforme.
b) Criterio de aceptacin.-
Ninguno fuera del contenido terico 15%.
Desviacin tpica relativa menor o igual del 6%.
c) Procedimiento.-
Tomar 1 comprimido cada vez. Mnimo 10.
Analizar individualmente cada comprimido.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
4. Velocidad de disolucin.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la velocidad de disolucin del principio activo
corresponde con la especificada.
b) Criterio de aceptacin.-
Media de cada grupo < al tiempo terico.
Mx. 2 unidades salen de tiempo terico 15%.
Ninguna del tiempo terico 25%.
c) Procedimiento.-
Tomar M4 muestras cada vez. Mn. 10 veces.
Analizar segn Test de disolucin de USP 24
Hallar media de cada grupo.
Comparar resultados frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
5. Concentracin de principio activo.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la concentracin de principio activo en los
comprimidos corresponde a las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin.-
De los 10 resultados, ninguno fuera de 5%.
c) Procedimiento.-
Tomar M5 muestras cada vez.
Preparar un pull de las muestras tomadas.
Valorar la concentracin de principio activo.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
6. Dureza.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la dureza en los comprimidos corresponde con
las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.-
Se admite solo 4 comprimidos fuera de los lmites establecido.
c) Procedimiento.-
Tomar M6 muestras cada vez.
Mnimo 10 veces.
Medir la dureza individualmente con un durmetro electrnico.
Comparar los resultados frente a las especificaciones.
Pruebas realizadas en la fase
de compresin
7. Humedad.-
a) Objetivo.-
Comprobar que la humedad en los comprimidos corresponde
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin.-
No admitir una humedad superior al 20%.
c) Procedimiento.-
Tomar como mnimo 1 comprimido.
por lo menos 10 veces.
Medir la humedad sobre el conjunto de los diez comprimidos.
Validacin de procesos
de produccin de
productos estriles
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Plan de validacin de reas estriles
reas estriles (ambientes)
1. Documentos
SOP Control partculas viables.
SOP Control partculas no viables.
SOP Filtros absolutos.
SOP Renovaciones de aire.
SOP Control temperatura y humedad ambiental
SOP Presiones diferenciales.
SOP Iluminacin.
SOP Calificacin de reas.
2. Monitoreo de control ambiental
Partculas no viables.
Partculas viables.
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
3. Integridad de filtros.
4. Nmero de renovaciones de aire.
5. Control de temperatura y humedad relativa
ambiental.
6. Presiones diferenciales.
7. Nivel de iluminacin.
8. Desempeo del rea.
9. Calificacin del rea (pisos, paredes, etc.)
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Equipos
1. Documentacin
Elaboracin de protocolos de calificacin y operacin.
Lavadora de ampollas
Envasadora / Selladora
Horno
Autoclave
2. Verificacin de instrumentacin
3. Horno de despirogenacin
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin
Protocolo calificacin de operacin
Validacin procedimiento de despirogenacin (calor seco)
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Equipos
4. Autoclave (calor hmedo)
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin
Protocolo calificacin de operacin
Validacin procedimiento de esterilizacin (calor hmedo)
5. Lavadora de ampollas
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin
Protocolo calificacin de operacin
Validacin procedimiento de lavado
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Equipos
6. Envasadora / Selladora
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin
Protocolo calificacin de operacin
Validacin procedimiento de envasado
7. Validacin de sistemas de apoyo crtico
Tratamiento de agua
Gases, nitrgeno
Vapor
Validacin de procesos de
fabricacin de productos
estriles
Proceso
1. Validacin proceso de limpieza de rea
2. Validacin procedimiento de limpieza de equipos
3. Validacin proceso de llenado asptico
4. Validacin entrenamiento de personal
5. Validacin procedimiento inspeccin visual
6. Entrenamiento personal
Produccin de frmacos
esterilizables en su envase
final
La validacin del proceso productivo de las formas
inyectables esterilizables en su envase final se
refiere tanto a las distintas fases crticas del
proceso mismo como a los procesos
complementarios, los cuales son, sin embargo,
esenciales para la calidad del producto.
Produccin de frmacos
esterilizables en su envase
final
Los puntos principales de la validacin del proceso
productivo son los siguientes:
Cualificacin de los equipos de produccin.
Validacin de los procesos de lavado de los envases
primarios y de los equipos de produccin.
Validacin de los procesos de esterilizacin y
despirogenacin de los envases primarios y de los
equipos de produccin.
Produccin de frmacos
esterilizables en su envase
final
Validacin del proceso de elaboracin.
Validacin del proceso de filtracin.
Validacin del proceso de llenado y cierre.
Validacin del proceso de esterilizacin de la solucin en
los envases finales.
Validacin de la inspeccin final.
Produccin de frmacos
esterilizables en su envase
final
Los principales aspectos, complementarios al
proceso, que se deben someter a cualificacin o
validacin son los siguientes:
Locales de produccin.
Servicios (agua para inyeccin, vapor, nitrgeno, CO2,
aire comprimido, etc.).
Procesos de limpieza y saneamiento de los locales.
Procesos de limpieza y saneamiento de las mquinas.
Procesos operativos del personal.
Documentacin.
Criterios de validacin.
Cualificacin de los equipos
de produccin
Los aparatos y los equipos ms significativos en la
produccin de inyectables son los siguientes:
Balanzas
Reactor.
pHmetros.
Recipientes de transporte/almacenamiento.
Lavadoras de frascos y ampollas.
Cualificacin de los equipos
de produccin
Estufas/tneles de despirogenacin.
Aparatos de filtracin.
Mquinas llenadoras, dosificadoras.
Autoclaves.
Mquinas para la inspeccin automtica de las
disoluciones.
Validacin de los procesos de
lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Verificacin de la calidad del agua de alimentacin:
Control del nivel de contaminacin microbiana, por
partculas y por endotoxinas.
Validacin de los procesos de
lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Verificacin de residuos de detergentes:
Control de la presencia en el agua de lavado final de
detergentes que puedan haberse aadido, mediante
examen de la conductividad del agua de lavado y
determinaciones analticas.
Validacin de los procesos de
lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Verificacin del siliconado:
Si esta prevista una fase de siliconado es necesario
averiguar la calidad de la emulsin de silicona antes y
despus del uso, por ej. Con un test de centrifugado.
Validacin de los procesos de
lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Definicin del intervalo mximo entre el lavado y la
esterilizacin:
Si los envases no se esterilizan y despirogenan
inmediatamente se debe definir un intervalo de tiempo
mximo ms all del cual la carga bacteriana puede
aumentar rebasando el valor lmite establecido y por
tanto comprometer el siguiente proceso de
esterilizacin.
Validacin de los procesos de
lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Validacin de la eficacia del lavado:
Verificacin de la eficacia de la eliminacin de partculas
y microorganismos en las condiciones operativas
previstas y en condiciones lmite (contaminacin
preparada con partculas y microorganismos).
Validacin de los procesos de
esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de los
equipos de produccin
La validacin de un proceso de esterilizacin tiene
la finalidad de demostrar que el proceso es
reproducible y fiable y que garantiza los resultados
que se haban prefijados.
Antes de la validacin se deben plantear y resolver
algunos problemas:
Definicin de los productos que se quieren esterilizar.
Niveles cualitativos que se quieren alcanzar.
Tipologa del proceso de esterilizacin a adoptar.
Seleccin de las caractersticas tecnolgicas del
autoclave que se suponen no aptas para alcanzar los
resultados establecidos.
Definicin, en el momento de la compra, de las
especificaciones funcionales que deben caracterizar el
aparato (tipo, forma, capacidad, apertura y cierre de las
puertas, clase de instrumentos, etc.).

Validacin de los procesos de
esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de los
equipos de produccin
Validacin de los procesos de
esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de los
equipos de produccin
Operaciones que se tienen que efectuar.-
Operaciones de cualificacin del autoclave.
Operaciones de cualificacin de los servicios.
Operaciones de validacin del proceso.
Definir el intervalo de tiempo mximo entre
esterilizacin y utilizacin.
Validacin de los procesos de
elaboracin
Definicin de las especificaciones qumicas, fsicas y
microbiolgicas de los materiales de partida
(incluyendo el agua para inyeccin) y de sus lmites
de aceptacin.
Verificacin de la exactitud de las pesadas (doble
pesada).
Definicin del tiempo de disolucin.
Definicin de las caractersticas fsico-qumicas de
la solucin (aspecto, pH, densidad, valoracin, etc.)
y de sus lmites de aceptacin en funcin de los
controles analticos sobre la solucin.
Validacin de los procesos de
elaboracin
Definicin de los lmites de contenido de gas de
proteccin aadido (para los productos que los
necesiten).
Definicin de los lmites de carga microbiana al final
de la disolucin mediante anlisis microbiolgico.
Definicin del intervalo de tiempo mximo al final
de la solucin, entre la elaboracin y la filtracin.
Validacin del proceso de
filtracin
Verificar que el sistema de filtracin esterilizante
sea eficaz, garantizando una disminucin de la
carga microbiana de 7 logaritmos, como mnimo,
por cada cm2 de superficie filtrante.
Instrumentos y mtodos de control.
Calibracin.
Validacin del proceso de
filtracin
Controles fsicos.-
Compatibilidad fsica de los filtros.
Esterilizacin en lnea del sistema filtrante.
Integridad de los filtros antes del proceso.
Parmetros fsicos de proceso.
Integridad de los filtros despus del proceso.
Control de partculas.-
Contaminacin de la solucin filtrada por partculas.
Validacin del proceso de
filtracin
Controles qumicos.-
Compatibilidad qumica de los filtros.
Parmetros qumicos de la solucin.
Controles microbiolgicos.-
Esterilizacin en lnea del sistema filtrante.
Control microbiolgico de la solucin de proceso a filtrar.
Challenge microbiolgico con Ps. Diminuta en S.L.S.
Validacin del proceso de
filtracin
Control del proveedor.-
La certificacin del proveedor debe garantizar las
siguientes caractersticas de los filtros:
Retencin bacteriana.
Correlacin retencin-integridad.
Flujos.
Compatibilidad con las esterilizaciones soportables.
Sustancias extrables.
Sustancias extrables oxidables.
Sustancias extrables pirgenas.
Seguridad biolgica.
Validacin del proceso de
llenado y cierre
Verificacin de la exactitud y seguridad en la
obtencin de los volmenes llenados, mediante
determinaciones analticas de farmacopea y
tratamiento estadstico de los datos.
Verificacin de la eficacia de la proteccin con
gases (en caso de productos que necesiten la
adicin de gases de proteccin), mediante test
adecuados (p. Ej.: mediante medicin del aire
residual).
Validacin del proceso de
llenado y cierre
Verificacin de la carga microbiana de la solucin
llenada, con la posible valoracin de la resistencia
al calor de los microorganismos aislados, para
productos esterilizables en el envase final.
Verificacin del cierre mediante inspeccin visual
y/o test apropiados (azul de metileno, fase de vacio
en autoclave, mtodos microbiolgicos, etc.).
Verificacin de las condiciones ambientales (fsicas
y microbiolgicas) durante el llenado.
Validacin de la inspeccin
final
Mtodos manuales.-
Verificacin de la eficacia de la seleccin de unidades
defectuosas (contaminadas deliberadamente con
material extrao, con cierres defectuosos, con
agrietamientos, etc.), efectuada por el personal.
Mtodos automticos.-
Verificacin de la eficacia de la seleccin de la mquina
de unidades deliberadamente contaminadas con
respecto al mtodo manual (p. Ej.: test de Knapp y
Kusher) en condiciones operativas y en condiciones
lmites.

Bibliografa
USP 30 edicin.
D. Ventura, S.W. Goodsir Component Preparation
Processes
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing.
Validation of Manufacturing Processes Reports.
European Organization for Quality Control.
Validacin del
proceso de limpieza
Programa de Validacin de
Limpieza
Para establecer un Programa de Validacin
eficiente, se pueden hacer las siguientes preguntas:
qu tipo de proceso es?
Por lotes o continuo?
Mis facilidades son multipropsito?
El equipo se usa para mas de un producto o es
dedicado?
qu equipos deben ser limpiados?
Programa de Validacin de
Limpieza
qu materiales deben ser removidos?
Ingrediente activo, excipiente, detergentes, etc.?
cul es el proceso de limpieza?
es automtico o manual?
qu parmetros fsicos se deben evaluar?
cmo se har el muestreo?
qu mtodo analtico se usar?
cunto residuo se permitir?

Programa de Validacin de
Limpieza
Alcance
Sistemas de produccin.
Equipos, utensilios, piezas de equipos: superficies
del equipo que entren en contacto con el producto
y las partes que no tengan contacto directo.
Instalaciones.
Programa de validacin de
limpieza
Poltica de limpieza
Protocolo de validacin aprobado
Programa de Capacitacin actualizado
Investigacin de fallas o desvos
Razn cientfica para los procedimientos de
muestreo
Razn cientfica para los lmites de residuos
Procedimientos de limpieza detallados entre dos
lotes del mismo producto y entre dos lotes de
diferentes productos.

Programa de validacin de
limpieza
Para minimizar variaciones entre dos procedimientos
deben estandarizarse todas las variables del proceso:
tiempo entre la ltima produccin y la aplicacin del
procedimiento de limpieza.
temperatura de las soluciones limpiadoras y de enjuague.
tipo y concentracin del agente de limpieza utilizado. Tiempo
de contacto.
Procedimientos de prevencin de contaminacin
microbiolgica.
Mtodos analticos validados, lo bastante sensibles
para detectar residuos o contaminantes en un nivel
aceptable.
Programa de validacin de
limpieza
Control de Calidad:
Equipos calibrados
Estndares de referencia adecuados
Personal entrenado.
Desafo del mtodo analtico y el procedimiento de
muestreo, determinando el porcentaje de recuperacin
de los contaminantes de la superficie de los equipos.
Esto es necesario para demostrar que resultados
buenos, no se deben a malos procedimientos de
muestreo.
% de recuperacin aceptado = < 50 %
% de recuperacin preferido = < 80 %
Referencia: FDA Guide to inspection of validation of cleaning processes (Julio 1993)


Programa de validacin de
limpieza
Para simplificar el Programa de Validacin de Limpieza, la
filosofa de limpieza podra ser agrupada segn las siguientes
prioridades:
Prioridad por producto:
El menos soluble
El mas potente
El mas txico
El menos soluble y el mas potente
El producto mas dificil de limpiar
Los de una misma familia
Productos nuevos
Para el producto ms difcil de limpiar deben considerarse
principios activos, excipientes y detergentes, si estos son
usados.
Programa de validacin de
limpieza
Para la droga potencialmente ms txica considerar
todos los psicotrpicos, estimulantes del sistema
nervioso y antibiticos no beta lactmicos.
Prioridad por equipo:
Equipo similar, pero debemos estar seguros de tener un
procedimiento de limpieza para cada equipo diferente y
para cada pieza de un equipo.
En el caso de un reactor, el tamao y la funcin de los
reactores permiten la agrupacin. En este caso el
Programa de validacin de limpieza debe incluir como
debern ser agrupados.

Variables del proceso
Tiempo: entre los procesos y la limpieza
Mecanismo y tiempo de contacto
Concentracin: definida y documentada.
Temperatura: de las soluciones de limpiar y enjuagar
Tipo de limpieza
Agente de limpieza: seleccin por desafo. Debe
conocerse la frmula cuali-cuantitativa.
Mtodo de muestreo
Calidad del agua utilizada
Agentes de limpieza
Una primer clasificacin se puede hacer entre los
que son a base de solventes orgnicos y los que
tienen base acuosa.
Orgnicos Acuosos
Generalmente se utilizan tal
cual
Consisten en agua con o sin
agregados de otros componentes
Usados particularmente en
farmoqumicas
Surfactantes, otros solventes, bases,
cidos, dispersantes, oxidantes,
entra otros
El costo del agente es el costo
del solvente.
Mayor ventaja: costo y aceptacin
ambiental.
Mecanismos de limpieza
La limpieza la remocin de una sustancia no
deseada (contaminante) de la superficie (por
ejemplo de un equipo).
Solubilizacin Hidrlisis
Emulsificacin Oxidacin
Dispersin Remocin fsica
Mojado Accin Antimicrobiana
Mtodos de limpieza
Generalmente se diferencian en base a la
posibilidad de limpieza del equipo y a la forma y
tiempo de contacto necesario.
CIP (Clean in place)
Inmersin con agitacin
Inmersin esttica
Lavado automtico
Ultrasonido
Spray a alta presin
Manual
Mtodos de anlisis
Pueden ser:
Especficos: HPLC, SDS-PAGE, absorcin atmica,
No especficos: conductividad, TOC, UV.
Los mtodos analticos usados deben ser validados,
esta validacin generalmente incluye los parmetros
bsicos, incluyendo:
Especificidad
Linealidad
Rango
Precisin
Exactitud / Recuperacin
Lmite de Deteccin y Lmite de Cuantificacin
Robustez
Mtodos de muestreo
Mtodo de muestreo
de la superficie
Seleccin de la superficie
A muestrear
3 formas de muestreo:
Hisopado
Enjuague
Muestreo con placebo
Mtodos de muestreo
Hisopado
Naturaleza del
hisopo
Nmero de
hisopos
Solventes
Superficie
(25 a 100 cm
2
)
Ubicacin de la
superficie
Patron de
hisopado
Manejo del
hisopo
Mtodo de muestreo
Enjuague.-
Se debe asegurar que:
1. Lo medido en la muestra de enjuague est
directamente relacionado con el contaminante
buscado
2. El procedimiento de enjuague remueve el
contaminante deseado de la superficie, %
recuperado
Criterios de aceptacin
Los lmites debern ser establecidos en forma
particular y debern ser cientficamente
justificados, no arbitrarios.
Unidades:
Contaminacin del prximo producto:g / g.
Contaminacin de la superficie: g / cm2.
En la muestra analizada: g o g / g.
Para establecer el lmite de contaminante en el
prximo producto se debern tener en cuenta:
Dosis diaria mnima del activo a ser limpiado
Dosis diaria mxima del activo del prximo producto
Criterios de aceptacin
Para establecer el lmite contaminante en una
determinada superficie, se deber tener en cuenta:
Lmite calculado para el siguiente producto
El tamao de lote del producto siguiente
El rea del equipo compartido: se debern considerar
todas las superficies compartidas del equipo. Para el
clculo de este lmite, se asume que el contaminante se
distribuye en toda la superficie del equipo.

Criterios de aceptacin
Para establecer el lmite de contaminante en la
muestra analizada, se deber tener en cuenta:
El lmite de contaminante por superficie
Cantidad de solvente en la que fue sumergido el hisopo
rea del equipo muestreada (Hisopado)
Factor de recuperacin (esto debera ser validado
previamente.

Criterios de aceptacin
Lmites de contaminantes microbiolgicos:
Como mnimo se debe establecer el criterio utilizado
para superficies en reas limpias
No es deseable la presencia de microorganismos
entricos.
Tambin se debern establecer lmites para:
Excipientes
Agentes de Limpieza

Criterios de aceptacin
Se deben efectuar no menos de tres
aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza con
resultados satisfactorios para demostrar
que el mtodo est validado
Control de cambios
SOP de Control de Cambios: la clave para cualquier
cambio en un sistema validado es la
documentacin y el grado de justificacin.
Cambio de bombas u otros equipos
Cambio de la calidad de agua para lavado
Cambio de la calidad de agua para enjuague
Cambio del agente de limpieza
Cambio en el proceso de elaboracin del producto a
ser limpiado.
Re-validacin
o confirmacin del estado de validacin.
A. Revalidar luego de un cambio significativo:
Ejemplo 1: cambio del agente de limpieza: se debern
realizar las tres corridas consecutivas con resultados
positivos (PQ)
Ejemplo 2: cambio de un equipo: se deber realizar IQ y
OQ del equipo y las tres corridas consecutivas (PQ)
B. Revalidar peridicamente:
Evaluacin de la informacin inicial para verificar el estado
actual. Esto podra ser realizado por ejemplo cada dos
aos. Considerando todos los Controles de Cambio en
produccin, equipos, control de calidad, procesos
auxiliares.
Monitoreo de rutina del
proceso
La validacin de limpieza debe ser complementada
con monitoreos de rutina sencillos, como la
inspeccin visual, la ausencia de olores, medicin
de conductividad, pH, TOC o barrido UV entre 200 y
400 nm.
Los monitoreos de rutina deben corresponderse
exactamente con procedimientos operativos
estandarizados, deben ser supervisados y
documentados los resultados.
Conclusin
Tanto para auditar una Validacin de limpieza como
para Generar un protocolo de validacin de
limpieza hay pasos lgicos a seguir:
1. Estudiar el diseo del equipo u objeto de limpieza
2. Redactar los SOPs de limpieza
3. Ensayar y validar el mtodo analtico
4. Establecer la forma de muestreo
5. Establecer los lmites