Diversas enfermedades humanas estn producidas por respuestas inmunitarias
a antgenos ambientales que dan lugar a la diferenciacin de los linfocitos T H 2 CD4+ y la sntesis de anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E (IgE) que son especficos de estos antgenos y que se unen a los receptores de Fc de los mastocitos y los basfilos. La IgE es el isotipo de anticuerpo que contiene la cadena pesada . La IgE sensibiliza a los mastocitos mediante su unin a receptores de Fc especficos para la cadena pesada presentes en estas clulas. La regulacin de la sntesis de IgE depende de la tendencia de cada individuo a desarrollar una respuesta de tipo T H 2 frente a los alrgenos, ya que las citocinas producidas por los linfocitos T H 2 estimulan el cambio de isotipo de la cadena pesada de los linfocitos B hacia la IgE. Varios factores pueden influir en esta tendencia a la aparicin de respuestas T H 2 frente a determinados antgenos, tales como los genes heredados, la naturaleza del antgeno y los antecedentes de exposicin a l. Los alrgenos habituales consisten en protenas del polen, caros del polvo domestico, caspas de animales y ciertos alimentos y productos qumicos, como el antibitico penicilina. No se sabe por qu algunos antgenos inducen respuestas T H 2 y reacciones alrgicas, mientras que otros no. Dos caractersticas importantes de los alrgenos son que las personas se encuentran expuestos a ellos de forma repetida y que, a diferencia de lo que sucede con los microorganismos, no estimulan las respuestas inmunitarias innatas, que desencadenaran una activacin de los macrfagos y la secrecin de las citocinas IL-12 e IL-18 inductoras de los linfocitos T H 1. La activacin continua o repetida de los linfocitos T sin inmunidad innata puede estimular a los linfocitos T CD4+ hacia la va T H 2, ya que los linfocitos T sintetizan IL-4, la principal citocina inductora de T H 2. El carcter de alrgeno puede residir tambin en la naturaleza qumica del propio antgeno. Aunque no existe ninguna caracterstica estructural de las protenas que permita predecir con seguridad si se comportaran o no como alrgenos, muchos de los alrgenos ms frecuentes poseen rasgos comunes, tales como masa molecular baja, glucosilacin y solubilidad alta en los lquidos corporales. Es tpico que las respuestas anafilcticas a los alimentos se deban a protenas pequeas y muy glicosiladas. Es probable que estas peculiaridades estructurales protejan al antgeno de la desnaturalizacin y degradacin en el aparato digestivo y que hagan posible la absorcin de la molcula intacta. Curiosamente, muchos alrgenos, como la cistena-proteasa del acaro del polvo domestico Dermatophagoides pteronyssinus y la fosfolipasa A2 del veneno de abeja, son enzimas, aunque no se conoce la importancia de la actividad enzimtica en relacin con la induccin de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Dado que las reacciones de hipersensibilidad inmediata dependen de los linfocitos T, los antgenos independientes de estas clulas, como los polisacridos, no pueden provocar tales reacciones, salvo que se unan a protenas. Algunos frmacos, como penicilina, desencadenan a menudo respuestas IgE intensas. Estos frmacos reaccionan qumicamente con los aminocidos de las protenas del husped y forman conjugados hapteno-portador que estimulan la sntesis de IgE y la activacin de los mastocitos. La evolucin natural de la exposicin al antgeno es un factor importante que influye en la concentracin de anticuerpos IgE especficos. Para que ocurra una reaccin alrgica frente a un antgeno determinado debe haber una exposicin repetida a dicho antgeno, ya que, para que tenga lugar una reaccin de hipersensibilidad a un antgeno, la produccin de isotipos debe haberse desviado hacia la IgE y los mastocitos deben haber sido sensibilizados por esta IgE. Las personas con rinitis alrgica o asma suelen mejorar con los cambios geogrficos de residencia que implican modificaciones de los plenes de las plantas autctonas, aunque los antgenos locales de la nueva residencia pueden provocar una reaparicin final de los sntomas. Los ejemplos ms llamativos de la importancia de la exposicin repetida al antgeno en las enfermedades alrgicas corresponden a los casos de picaduras de abejas. En general, las toxinas protenicas de los venenos de los insectos no son peligrosas en la primera exposicin, ya que las personas atpicas todava no tienen anticuerpos IgE especficos preformados. Sin embargo, tras la primera exposicin al antgeno puede producirse una respuesta de IgE y la segunda picadura por un insecto de la misma especie puede provocar una anafilaxia mortal. Se cree que las clulas dendrticas de los epitelios, a travs de los cuales penetran los alrgenos, capturan los antgenos, los transportan a los ganglios linfticos de drenaje, los procesan y los presentan como pptidos a los linfocitos T. A continuacin, estos se diferencian en la subpoblacin T H 2 de clulas efectoras. Los linfocitos T H 2 diferenciados estimulan el cambio hacia la sntesis de IgE, sobre todo mediante la secrecin de IL-4 e IL-13. Adems de potenciar la produccin de IgE, los linfocitos T H 2 intervienen en otras fases de la reaccin de hipersensibilidad inmediata. La IL-5 secretada por los linfocitos T H 2 activa a los eosinfilos, un tipo de clulas que abunda en muchas reacciones de hipersensibilidad inmediata. La IL-13 estimula a las clulas epiteliales (p. ej., de las vas respiratorias) para que secreten mayores cantidades de moco, de forma que la produccin excesiva de moco es otra de las caractersticas habituales de estas reacciones. Dada la gran importancia de los linfocitos T H 2 en la hipersensibilidad inmediata, el numero de linfocitos T secretores de IL-4 y especficos para los alrgenos circulantes es mayor en las personas atpicas que en las normales. En estos pacientes, los linfocitos T especficos para los alrgenos tambin sintetizan ms IL-4 por celula que en las personas no atpicas. Adems de estimular la sntesis de IgE, los linfocitos T H 2 contribuyen a la inflamacin de la reaccin tarda. En los focos de hipersensibilidad inmediata de la piel y las mucosas se encuentran agregados de linfocitos T H 2. Los linfocitos T son atrados hacia los lugares de hipersensibilidad inmediata gracias, sobre todo, a la accin de las citocinas. Los linfocitos T H 2 expresan los receptores de quimiocina CCR4 y CCR8 y las quimiocinas que se unen a estos receptores proceden de muchos tipos celulares que se encuentran en los lugares de hipersensibilidad inmediata, tales como las clulas epiteliales. Al igual que en otras respuestas de linfocitos B dependientes de las clulas de la estirpe T, los linfocitos T H 2 activan a linfocitos B especficos para los alrgenos. Bajo la influencia del ligando de CD40 y de citocinas, principalmente IL-4, producidas por los linfocitos T H 2, los linfocitos B experimentan un cambio de isotipo de cadena pesada y sintetizan IgE. La IgE circula en forma de un anticuerpo bivalente y, en condiciones normales, su concentracin en el plasma es inferior a 1 g/ml. En situaciones patolgicas, como en las infecciones por helmintos o la atopia grave, esta cifra puede aumentar hasta ms de 1000 g/ml. La IgE especfica para el alrgeno producida por los linfocitos B pasa a la circulacin y se une a los receptores del Fc de los mastocitos hsticos, haciendo que estas clulas queden sensibilizadas y preparadas para reaccionar en un encuentro posterior con el alrgeno en cuestin. Los basfilos y los eosinfilos circulantes tambin pueden unirse a la IgE.
INTERLEUCINAS QUE INTERVIENEN EN LA ALERGIA Los mastocitos y basfilos producen muchas citocinas distintas que pueden contribuir a la inflamacin alrgica. Entre estas citocinas figuran TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1, MIP-1 y varios factores estimulantes de colonias, tales como IL-3 y el factor estimulante de las colonias de granulocitos- macrfagos (GM-CSF). La activacin de los mastocitos induce la transcripcin y la sntesis de novo de estas citocinas, aunque el TNF preformado puede almacenarse en los grnulos y liberarse con rapidez cuando se produce el entrecruzamiento de los FcRI. Los linfocitos T H 2 que migran a los focos de las reacciones alrgicas tambin sintetizan algunas de estas citocinas. Las que se liberan como consecuencia de la activacin mediada por IgE de los mastocitos y los basfilos o de la activacin de los linfocitos T H 2 son las responsables, principalmente, de la reaccin tarda. En concreto, el TNF activa la expresin endotelial de las molculas de adhesin responsables de los infiltrados sucesivos por clulas polimorfonucleares y mononucleares.
FISIOPATOLOGA DE LA ALERGIA a. ANAFILAXIA SISTMICA La anafilaxia es una reaccin de hipersensibilidad inmediata sistmica que se caracteriza por edema en muchos tejidos y un descenso de la tensin arterial debido a vasodilatacin.
Estos efectos suelen ser consecuencia de la presencia sistmica de un antgeno que se ha introducido mediante inyeccin, una picadura de insecto o absorcin a travs de una superficie epitelial como la piel o la mucosa digestiva. El alrgeno activa los mastocitos de muchos tejidos, provocando una liberacin de mediadores que acceden a los lechos vasculares de todo el organismo. La disminucin del tono vascular y la extravasacin del plasma provocadas por los mediadores liberados pueden causar una reduccin de la presin arterial o shock, denominado shock anafilctico, a menudo mortal. Los efectos cardiovasculares se acompaan de una constriccin de las vas respiratorias superior e inferior, hipersensibilidad intestinal, vertido de moco hacia las luces del intestino y el rbol respiratorio y lesiones urticariales (habones) cutneas.
No se sabe por qu los mediadores de los mastocitos son los ms importantes en el shock anafilctico. El pilar fundamental del tratamiento consiste en la administracin de epinefrina sistmica, que puede salvar la vida del paciente invirtiendo los efectos broncoconstrictores y vasodilatadores de los distintos mediadores de los mastocitos. La epinefrina mejora tambin el gasto cardiaco y la supervivencia amenazada por el colapso circulatorio.
Los antihistamnicos tambin pueden ser beneficiosos en la anafilaxia, lo que indica que la histamina interviene en esta reaccin. En algunos modelos animales, los antagonistas del receptor de PAF proporcionan una proteccin parcial.
b. ASMA BRONQUIAL
El asma es una enfermedad inflamatoria producida por una hipersensibilidad inmediata repetida y por reacciones tardas pulmonares que dan lugar a la trada clinocohistolgica de obstruccin intermitente y reversible de la va respiratoria, inflamacin bronquial crnica con eosinfilos e hipertrofia de las clulas musculares lisas bronquiales con hiperreactividad a los broncoconstrictores.
Los pacientes experimentan crisis de broncoconstriccin con aumento de la produccin de un moco espeso que provoca obstruccin bronquial y agrava la dificultad respiratoria. El asma coexiste a menudo con bronquitis o enfisema y la combinacin de estas enfermedades puede causar una gran destruccin hstica.
Una posible explicacin del aumento de la incidencia de asma y de otras enfermedades atpicas en los pases industrializados es que la frecuencia de las infecciones en estos pases es menor en general. Las respuestas inmunitarias innatas asociadas a la mayora de las infecciones favorecen las respuestas de los linfocitos T H 1 y suprimen las de los linfocitos T H 2, que son necesarias para la aparicin de atopia. Diversos datos epidemiolgicos son compatibles con la idea de que la reduccin de las infecciones da lugar a un aumento de la prevalencia de las enfermedades alrgicas. Esta idea ha recibido el nombre de hiptesis de la higiene.
Alrededor del 70% de los casos de asma se debe a una hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. En el 30% restante, la enfermedad puede no asociarse a atopia y son ciertos estmulos no inmunitarios, como diversos frmacos, el frio o el ejercicio, los que la desencadenan. Sin embargo, en los asmticos no atpicos, el proceso fisiopatolgico de constriccin de la va respiratoria es similar, lo que indica que pueden existir otros mecanismos alternativos de desgranulacin de los mastocitos (p. ej., sntesis local de neurotransmisores).
La secuencia fisiopatolgica del asma atpica se inicia con la activacin de los mastocitos en respuesta al alrgeno que se une a la IgE, as como por la reaccin de linfocitos T H 2 frente a ese alrgeno. Las citocinas producidas por los mastocitos y los linfocitos T atraen a eosinfilos, basfilos y ms linfocitos T H 2. En esta enfermedad, la inflamacin crnica puede continuar sin necesidad de activacin de los mastocitos. Parece que la hipertrofia e hiperreactividad del musculo liso se deben a mediadores y citocinas sintetizados por los leucocitos. Los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos producen mediadores que provocan una contraccin del musculo liso de la va respiratoria.
Los mediadores broncoconstrictores ms importantes son LTC4, los productos de su degradacin LTD4 y LTE4, y PAF. En experimentos clnicos, los antagonistas de la sntesis de LTC4 o los antagonistas del receptor de los leucotrienos evitan la constriccin de la va respiratoria desencadenada por los alrgenos. El aumento de la secrecin de moco se debe a la accin de las citocinas, sobre todo IL-13, sobre las clulas epiteliales bronquiales.
El tratamiento actual del asma tiene dos objetivos fundamentales: prevencin y regresin de la inflamacin y relajacin del musculo liso de la va respiratoria. En los ltimos anos, la balanza se ha desviado hacia los antiinflamatorios como modo fundamental de tratamiento. Actualmente se utilizan varias clases de frmacos para tratar el asma. Los corticoesteroides bloquean la sntesis de citocinas inflamatorias. Cromoglicato sdico parece antagonizar la sntesis de mediadores inducida por la IgE. Ambos tipos de frmacos pueden emplearse de manera profilctica en inhalacin. Los corticoesteroides tambin pueden administrarse por va general para reducir la inflamacin, sobre todo cuando se desencadena una crisis. Los inhibidores de los leucotrienos bloquean la unin de los leucotrienos broncoconstrictores a las clulas musculares lisas de las vas respiratorias. Los anticuerpos monoclonales anti-IgE humanizados son un tratamiento autorizado recientemente que reduce de forma eficaz la concentracin srica de IgE en los pacientes. Dado que la histamina es poco importante en lo que se refiere a la constriccin de la va respiratoria, los antihistamnicos (antagonistas del receptor H1) no son tiles en esta enfermedad.
ALERGIA A -LACTAMICOS
Las alergias medicamentosas corresponden a reacciones adversas relacionadas a una particular respuesta inmunolgica del organismo, dosis independientes, difciles de predecir. La alergia a los frmacos -lactmicos es la ms frecuente alergia medicamentosa, representando alrededor del 30% de stas seguida por la alergia a antiinflamatorias no esteroidales, relajantes musculares y otros.
Este grupo de antimicrobianos es el ms utilizado en la prctica clnica por tener un buen espectro antibacteriano y una baja toxicidad. En la actualidad, hay ms de cincuenta -lactmicos comercializados en casi todos los pases del mundo.
La alergia a -lactmicos est claramente producida por distintos mecanismos inmunolgicos, destacando la hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE, lo que tiene implicancias en el tipo de estudio realizado a los pacientes que presentan clnica relacionada.
Este grupo de frmacos incluye a penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactmicos, cefems (moxalactam, cefoxitina) y clavanatos (cido clavulnico).
La estructura general de estos frmacos corresponde a un anillo -lactmico unido a un segundo anillo que vara en cada grupo:
- anillo tiazolidnico para penicilinas. - anillo dihidrotiazona para cefalosporinas. - anillo de 5 carbonos para carbapenems.
Se estima que los -lactmicos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por los cuatro mecanismos conocidos de la clasificacin de Gell y Coombs y probablemente tambin, por mecanismos an no aclarados. Las reacciones ms frecuentes y serias son aquellas mediadas por hipersensibilidad inmediata de tipo I, con presencia de IgE especficas responsables de estas reacciones. De todos los frmacos, penicilina es la causa ms frecuente de anafilaxia. Las manifestaciones de hipersensibilidad inmediata incluyen urticaria, angioedema y broncoespasmo, entre otras.