GENTICA

TRANSCRICO DA AULA DO DIA 17/03

Quais so os padres da herana recessiva ligada ao X?
Quando eu olho para um heredograma de uma doena ligada ao X o que eu vou
observar l?
Na maioria das vezes (99%), na herana recessiva ligada ao X, os homens so mais
afetados que as mulheres; h a alternncia de geraes (mulheres portadoras do alelo
recessivo); me portadora com pai normal geram metade dos filhos afetados e metade das
filhas portadoras; me no afetada com pai afetado geram 100% das filhas portadoras e 100%
dos filhos normais.

Exemplo: Daltonismo

Obs. Vale salientar que os termos haplosuficincia ou haploinsuficincia devem ser
relacionados apenas ao lcus, ou seja, o gene haplosuficiente ou insuficiente dependendo
dos alelos que se encontram nele.

Obs. A primeira caracterstica para diferenciar dominante de recessivo justamente a
frequncia da mutao nas geraes. Se todas as geraes so afetadas: dominante. Em alguns
casos especiais, essa situao pode se inverter, mas so casos isolados. Alm de que na
dominante h mulheres e homens afetados.

Na herana dominante ligada ao X quando o pai afetado, este transmitir a doena
para todas as suas filhas, uma vez que elas herdaro um X tanto da me e o X (afetado) do pai.
J quando a me afetada tanto os seus filhos e filhas sero afetados. Ou seja, quando o pai
afetado s as suas filhas sero afetadas, j no caso da me afetada, tantos as mulheres e os
homens da prxima gerao tero o X afetado. Assim, duas vezes mais comum (a herana
recessiva ligada ao X) em mulheres do que em homens.

importante lembrar que quando no se coloca o cnjuge no heredograma considera ele como
sendo normal.

Algumas doenas esto relacionadas a herana dominante ligada ao X:

Raquitismo hiperfosfatmico

Sndrome de incontinentia pigmenti

Sndrome de Rett: a doena de herana dominante ligada ao X mais comum. Afeta 1
em cada 10.000 mulheres. diagnosticada pelo retardo mental; epilepsia;
comportamento autista isolamento social.

Um ponto importante da Sindrome de Rett que h mulheres mais afetadas e
mulheres menos afetadas, ou seja, h mulheres que tm uma Sindrome de Rett mais forte,
mais grave, mais debilitante, enquanto em outras a agressividade da doena menor.

No adianta o indivduo ser apenas dominante ou recessivo. H um conjunto de
fatores moduladores que podem abrandar ou no a doena; alm de que a doena pode
possuir muitos sintomas e assim tornar-se uma sndrome. Por exemplo, o albinismo clssico
apresenta como sintoma a no produo de melanina. Essa no produo no leva a nenhuma
outra mudana fenotpica, mas j outras doenas, com um conjunto de sintomas, so
denominadas de sndrome. Pode ocorrer uma nica modificao no gene (mutao), mas
dependendo do que o produto do gene faz, pode haver a interferncia em diferentes sistemas.
O colgeno, por exemplo, est presente em inmeros lugares do organismo, ento no
momento que este passa a no ser mais produzido, todos os sistemas nos quais ele faz parte
so afetados.

Porque ento h pacientes com Rett mais grave e menos grave? A resposta est
relacionada com a inativao de um X, que no caso, s acontece nas mulheres. Ou
seja, um dos cromossomos X da mulher, qualquer um dos dois, de maneira aleatria,
se condensa completamente o DNA se fecha, associando-se com as histonas
formando assim, o Corpsculo de Barr. Se observarmos uma clula feminina no
microscpio perceberemos 45 cromossomos e uma bolinha, que justamente o
Corpsculo de Barr, que corresponde ao X inativado. Essa inativao ocorre para
compensar o nico X que o homem possui compensao de dose gnica. Se no
houvesse essa compensao o nico alelo do gene X do homem produziria 100% de
protenas, enquanto os genes da mulher produziria 200%. Assim, se a mulher
possusse 2 vezes mais protenas dos genes do X em comparao ao homem no
haveria compatibilidade com a vida.

Se no zigoto, na fase de 4 clulas por exemplo, houver a inativao do X de origem
paterna, todas as clulas da filha contero o cromossomo X do pai inativo. Assim, a maioria das
mulheres possui um tipo de mosaico clulas com o X paterno inativo e clulas com o X
materno inativo.



Assim, portadores da Sndrome de Rett que tm a maioria de suas clulas com X
afetado inativo (maior porcentagem) possuem uma doena menos agressiva, mais leve. Como
outro exemplo do mosaico somtico, temos a Sndrome de Down. H portadores dessa
sndrome que vivem at os 70 anos ou possuem maiores habilidades, devido a menor
agressividade da doena.

Este um caso de herana no-mendeliana na qual no pode se prever o resultado.
De um indivduo para o outro pode haver variantes, dependendo da porcentagem de clulas
normais ou mutantes.

Vale lembrar que no h nada que define qual o gene que ser inativado, um processo
aleatrio- questo de sorte. Alm de que a porcentagem de inativao tambm no pode ser
medida, apenas pode se observar que os nveis da doena (leve ou grave) so atribudos a
formao do Corpsculo de Barr.

Doenas ligadas ao Y so bem mais raras, e como se sabe, afetam exclusivamente homens.

Situaes que modulam as doenas autossmicas:
O que se entende por modular? Alterao para o bem ou para o mal, por exemplo uma
mutao nova.

Mutao nova:
mutao em uma
clula embrionria
O organismo maduro
um mosaico de clulas
mutadas e no mutadas

Em um indivduo com acondroplasia, fez-se um exame gentico e descobriu ser
homozigoto recessivo para a acondroplasia (nanismo causado por alelos recessivos, pois
tambm h nanismo com alelo dominante) faz sentido isso? Tem que olhar no heredograma e
avaliar o padro, nesse caso no aparece em todas a geraes, pais normais gerando filhos
afetados. (OBS: ele escreveu no quadro o heredograma, mas d pra entender)
Os no-mendelianos consideram a possibilidade de ter ocorrido uma mutao nova. O
que uma mutao nova? O indivduo do caso supracitado mendelianamente falando poderia
ser aa e AA, homozigoto normal ou homozigoto recessivo. (o que ele anotou deveria ser Aa e
por inativao de um alelo se transformou em aa) Ento como ele pode vim a ser aa?
Inativao do alelo normal, por exemplo se o indivduo se mantiver no sol por muito tempo, a
clula passa a manifestar como homozigoto recessivo, ocorreu assim uma nova mutao.
Assim surgem diversos tipos de cncer. Se inativar o alelo normal no indivduo heterozigoto,
ele vai ter cncer, se a inativao ocorrer na fase embrionria ele vai ter uma doena gentica.
Ningum adquire uma doena gentica depois da primeira infncia, as doenas genticas
clssicas, como o albinismo, sndrome de rett, klinefelter, turner, a pessoa j adquire desde o
zigoto, elas foram herdadas dos pais. Quando nasce no tem como adquirir uma doena
dessas, mas pode adquirir cncer, que uma alterao gentica, mas no uma doena
gentica. Uma mutao para ser transmitida tem que atingir os gametas, se ocorrer mutao
no estgio de uma clula, de quatro, oito clulas, um ponto a ser considerado qual o destino
embrionrio dessa clula, depende de qual folheto ela vai, e se a protena vai ser essencial
para a funo da clula nesse folheto, pois pode ser que no seja.
Outro fator: mosaicismo das clulas germinativas por mutaes em autossomos, esse
tipo no depende do x e do y, como foi dito para o corpsculo de barr, considere que na
diviso embrionria todas as clulas sejam Aa, no estgio de 32 clulas, o A de uma dessas
clulas foi inativado, as clulas que vo se originar por divises sucessivas da clula que est
com o alelo inativado, vo participar de um mosaico. Todas as clulas do nosso corpo vieram
do zigoto. Se essa clula que est mutada der origem ao crebro, por exemplo, e a protena
ausente for essencial para o funcionamento adequado do SNC, logo, no vai importar se o
indivduo Aa ou aa para o msculo, mas para o sistema nervoso vai, portanto, algumas
mutaes vo atingir sistemas especficos.
Para ter um mosaico tem que ocorrer no perodo embrionrio, no adulto se acontece
uma mutao vai afetar uma clula apenas, por exemplo uma mutao em uma clula da
epiderme, ela no vai realizar tantas mutaes ao ponto de afetar um setor (entenda-se
sistema orgnico), est restrita a micro organizao tecidual. Desse modo, conclui-se que h
uma diferena entre mutao germinativa e mutao somtica, as germinativas so
transmitidas, as somticas no. As mutaes somticas geralmente aparecem na fase
embrionria e muitas vezes vo levar a uma setorizao, algumas clulas sero de um tipo e
outras de outro.
Se no estgio de 1024 clulas, ocorrer a mutao de uma, o setor corporal afetado vai
ser maior ou menor comparado a um indivduo em que a clula mutante apareceu no estgio
de 16 clulas? Menor. Essas mutaes podem ser espontneas, por erro da polimerase, ao
de agentes mutagnicos. Quanto mais precoce a mutao ocorrer no estgio embrionrio,
maior o setor corporal afetado. Se a mutao ocorrer em gametas ou precursores de gametas
a mutao poder ser transmitida e no ser manifestada no indivduo, pois para se
manifestar uma doena gentica a mutao tem que atingir clulas somticas que so as que
desempenham funo.
Penetrncia
Penetrncia reduzida ou incompleta:

Nesse heredograma a doena essa dominante, porque? Aparece em todas as
geraes, tem em homens e mulheres, ligada ao X ou autossomo? Autossomo, pois tem em
homens e em mulheres na mesma proporo. Tem algo estranho nesse heredograma? Na
segunda linha tem uma mulher, heretozigota, no afetada. Ela portadora, e todo mundo que
afetado carrega um alelo dominante negativo. Como se explica o fato dela ter o alelo
dominante negativo e no manifestar a doena? Pela penetrncia.
O que penetrncia? Em suma, o indivduo que deveria ter a doena e no tem, tem
uma mutao em outro ponto do genoma, que anula o efeito da mutao que causaria a
doena. Para calcular o valor da penetrncia: o nmero de indivduos afetados pelo nmero
dos que deveriam ser afetados. Quantos indivduos heterozigotos tem no heredograma? 7
indivduos, o que pode se esperar que os sete sejam afetados, segundo os princpios
mendelianos, entretanto, 6 so. Ento se divide 6 por 7, o que vai corresponder a 83%. A
doena apareceu em 83%. Quando ela no aparece em 100%, se fala em penetrncia
incompleta ou reduzida, se manifestou no fentipo de maneira incompleta.
Logo, penetrncia a manifestao da doena em parte dos indivduos em um grupo
em que todos deveriam manifestar. Nem toda doena tem penetrncia, algumas tem de 100%.
Uma das explicaes para a penetrncia a mutao supressora, uma mutao em qualquer
lugar do genoma que suprimiu a doena.
Outro tipo de penetrncia, penetrncia idade dependente, um bom exemplo da
doena de Huntington, que neurodegenerativa. O grfico mostra uma curva para homens e
outra para mulheres, que est mostrando a idade que os sintomas aparecem, a doena de
Huntington uma doena de expanso. O que uma doena de expanso? quando tem
regies repetidas cacacacaca e em cada gerao elas vo ficando maiores. Em indivduos que
tem o gene para Huntington, com 30 anos de idade, a doena tende a se manifestar em
aproximadamente 25% de indivduos. Em pacientes acima de 60 anos praticamente 100% dos
indivduos que tiverem o gene de Huntington vo manifestar a doena. Ento esse um tipo
dependente de penetrncia, depende da idade, por ser uma doena de expanso, quanto mais
velho fica, mais danificado o gene de Huntington fica e as chances de manifestar a doena
maior.


O que expresso Varivel?
Expresso varivel quando eu tenho indivduos menos afetados e outros mais
afetados, com a mesma doena. Quem tem Neurofibromatose Tipo I pode ser mais ou menos
afetado, da mesma forma que quem tem Sndrome de Down, ou seja a doena se manifesta
mais grave ou mais branda. Isso se chama expresso varivel, que decorrente de
Mosaicismo. Igual eu j falei que a penetrncia decorrente de uma mutao supressora, a
expresso varivel decorrente por exemplo de mosaicismo somtico, no sempre que a
expresso varivel relacionada ao mosaicismo, mas um dos principais fatores.

Heterogeneidade de Locus
Na fibra de colgeno, cada cadeia que apresenta-se na imagem uma cadeia linear de
aminocidos, que se enrolam formando uma hlice. Uma das possveis conformaes que a
protena pode adotar hlice. S que o colgeno uma tripla hlice, se a dupla hlice do DNA
j muito rgida, a tripla hlice um cabo de ao biolgico, que essa na verdade a funo
do colgeno; lembrando que a funo do colgeno dar sustentao. O colgeno, se uma
tripla Hlice, tem quantos genes envolvidos na formao do colgeno? Dois. Por que? Porque
no colgeno so duas cadeias alfa 1 que vieram do mesmo gene e uma cadeia alfa 2
provenientes de outro gene. Se eu tiver uma mutao na cadeia alfa 1, o colgeno produzido
de maneira correta? No. Se eu tiver uma mutao na cadeia alfa 2, o colgeno produzido
de maneira correta? No. Se faltar ou alfa 1 ou alfa 2 o colgeno no existe. O que significa
isso ento? Significa que mutaes em genes diferentes podem vir afetar a mesma estrutura.
Se eu mutar um gene da hemoglobina humana, ela ficar alterada; tem alguma outra coisa que
ficar alterada alm da hemoglobina? A hemoglobina fica alterada, mas outra protena no
fica alterada, porque a hemoglobina no faz parte de uma outra estrutura alm dela sozinha.
Agora as cadeias alfa 1 e alfa 2 fazem parte do colgeno, ento qualquer uma das duas que eu
mexer eu no produzo colgeno que uma estrutura quaternria. Toda vez que eu falar de
heterogeneidade de locus, significa que aquela doena pode ser causada por alterao em
mais de um gene, e a mesma doena. Osteognese imperfeita, por exemplo, uma doena
que surge porque eu tenho uma m formao ssea, e eu tenho colgeno no osso, ento se eu
alterar o gene alfa 1 o osso no se forma direito, se eu alterar o gene alfa 2, o osso tambm
no forma direito, mas a doena exatamente a mesma, com os mesmo sinais clnicos, no
muda a gravidade. Outro exemplo na hemofilia; quantos genes esto envolvidos na m
coagulao do sangue? Vrios genes, pode ter o fator VIII, IX, e todos causam problemas na
coagulao.
Pleiotropia
O que pleiotropia? Vamos pegar a Sndrome de Marfan; paciente com essa sndrome
alto, magro, tem os membros alongados, os dedos alongados, tem um depresso no peito,
tem colapso da vlvula mitral, dilatao da aorta, o p grande... uma doena com vrias
caractersticas, que vieram de mutaes em um gene s. o inverso da heterogeneidade de
Locus. Ento, pleitropia quando um nico gene causa um monte de coisa diferente, afeta o
paciente externamente e internamente.

Neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON)

O que essa neuropatia? Ela causa perda de viso progressiva. Quem tem LHON, tem
a mcula inflamada, isso uma degenerao das clulas que esto ao redor da mcula (Fvea
Central da Mcula Ltea) , voc pode ter paciente com LHON em um olho ou nos dois olhos. O
que causa essa doena? uma doena gentica e avaliando o heredograma do LHON
percebemos que o padro com todas as geraes afetadas, afeta homens e mulheres, mas
somente quando a mulher afetada, todos os filhos so afetados. No recessiva
autossmica, porque no tem casamento consanguneo, e em 99% dos casos de recessivo
autossmico h casamentos consanguneos. Como se explicar que quando a mulher afetada
todos os filhos so afetados? Na hora de formar o zigoto a mulher passa todas as
mitocndrias, o homem no passa nenhuma, ento quem define o fentipo do filho a me,
ento se a mulher tem a mitocndria alterada, passar para todos os filhos, estes por s
herdarem a mitocndria da me, logo sero afetados.
A mitocndria tem DNA, este um DNA circular, pois as mitocndrias so derivadas de
bactrias primitivas (bactrias possuem DNA circular). Qual a vantagem de ser ter um DNA
circular? Os genes da mitocndria no tem ntron, ento a produo de protenas mais
rpida, e a regio de DNA que no codifica nada muito pequena, lembrando que no ser
humano mais de 90% dos genes no codificam nada. A mitocndria carrega genes essenciais,
por exemplo RNAr, que sem eles no fazemos protenas. A mitocndria tambm est ligada ao
transporte de eltrons na respirao respirao celular, codificam as protenas que participam
da cadeia transportadora de eltrons, logo est ligado na produo de energia. Ento se a
gente perder esses genes, a gente comea ter uma srie de doenas. E as doenas
mitocondriais esto relacionadas a energia. Toda vez que eu perder um gene mitocondrial, vou
ter uma deficincia energtica e a doena gentica vai surgir dessa deficincia energtica. Por
exemplo, se por uma falha mitocondrial eu no tiver o complexo II ou o citocromo C, a
respirao celular no acontece. Existem vrias doenas causadas por alteraes na
mitocndria. A taxa de mutao ocasionada pelas mitocndria mais alta, devido no ter
ntrons. Ento, por que doena mitocondrial no to comum? Toda clula tem um nmero
de mitocndrias (dependo do tipo de clula, por exemplo a clula muscular tem 10x mais
mitocndrias que um neurnio) ento em uma clula com um nmero grande de
mitocndrias, pode ser que tenha mitocndria com mutaes graves e mitocndrias normais,
isso chamado de heteroplasmia. Um paciente com 50% de mitocndrias normais e 50% de
mitocndrias anormais vai ter LHON? Depende, vai depender de um negcio chamado limiar.
O que limiar? Limiar at onde a clula suporta de mitocndrias mutantes. Uma clula que
normal, sem mitocndria mutante, normal. Uma clula que tenha 40% de clulas mutantes e
60% normal, no tem a funo comprometida. Em cada doena mitocondrial h limiar pra o
indivduo ser afetado. o mosaicismo mitocondrial, para cada doena h uma definio. O
mais importante saber que a herana materna e que o gene causador da doena est na
mitocndria.
No LHON o limiar no sistema ptico 70%. Se o indivduo apresenta mais 70% de
mitocndrias mutantes no sistema ptico, o indivduo passou a ter LHON. Ento o que
podemos concluir com isso? A doena mitocondrial depende muito de fatores aleatrios. A
nica certeza que a gente tem que ela causada por mutao no DNA mitocondrial, agora
pra doena se manifestar eu preciso saber qual o limiar e alm de passar do limiar essa
clulas tm que atingir o sistema que sensvel a esse limiar. O limiar no nico para todas
as clulas do organismo. Pode ser que para a clula heptica seja um limiar e pra o neurnio
seja outro, vai depender da demanda energtica de cada tecido pra produo de ATP. Lembrar
que isso aqui no Mendeliano, porque os mecanismos que esto regendo o aparecimento da
doena no dependem de herana, dependem de uma segregao aleatria de mitocndrias e
de mosaicismo somtico. J que aqui tambm mosaicismo somtico. Ento, toda vez que a
gente encontrar um heredograma onde a me tem a doena e todos os filhos tambm, um
indcio de herana mitocondrial. Lembrar que isso um indcio, no sempre, temos que
lembrar de olhar as outras famlias que constituem o heredograma e ver se esse padro est
se reproduzindo.