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2013. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos.

C A P T U L O 1
Conceptos bsicos en inmunologa:
clulas efectoras y la respuesta
inmunitaria innata
Definiciones
Una respuesta inmunitaria se define como una secuencia de sucesos celulares y moleculares
que se despliega con el fin de eliminar un microorganismo patgeno, una sustancia txica,
residuos celulares o una clula neoplsica. Se reconocen dos categoras amplias de respuestas
inmunitarias: adaptativa e innata. Las respuestas adaptativas (o adquiridas ) reaccionan
frente a antgenos especficos mediante una respuesta inmunitaria especfica para cada
uno de ellos, y se abordarn de manera ms detallada en el captulo 2 .
Por el contrario, las respuestas inmunitarias innatas, o inmunidad natural, no requieren
un contacto previo ni el aprendizaje del estmulo frente al que se despliegan. En este
captulo se presentarn las clulas ms importantes del sistema inmunitario y se describir
su funcin en la inmunidad innata.
Componentes del sistema inmunitario
Leucocitos
Los leucocitos son clulas nucleadas que se diferencian entre s por la morfologa de sus
ncleos y la presencia o ausencia de grnulos. Se clasifican de acuerdo con la captacin de
diversas tinciones histolgicas.
Neutrfilos
Los neutrfilos son los granulocitos ms abundantes en el torrente circulatorio. Estos
leucocitos polimorfonucleares contienen grnulos citoplasmticos y lisosomas. Se trata de
fagocitos eficientes que despejan con rapidez los tejidos y degradan el material ingerido. La
liberacin de productos de grnulos y citocinas convierte estas clulas en unos destacados
efectores del sistema inmunitario.
Los neutrfilos dominan los infiltrados en los modelos experimentales y ejemplos
clnicos de infecciones bacterianas activas de la conjuntiva, la esclertica (escleritis), la crnea
(queratitis) o el vtreo (endoftalmitis). De igual modo, estas clulas predominan en numerosos
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modelos de infecciones vricas activas de la crnea (queratitis por virus herpes simple) y la
retina (retinitis por virus del herpes simple). Asimismo, constituyen el principal tipo celular en
la inflamacin ocular inducida por lipopolisacrido (v. ms adelante) y la debida a la inyeccin
directa de casi todas las citocinas conocidas en diversos tejidos oculares.
Eosinfilos
Los eosinfilos, un segundo tipo de leucocitos polimorfonucleares, tambin contienen
abundantes grnulos y lisosomas citoplsmicos. Sin embargo, la naturaleza bioqumica de
los grnulos de estas clulas corresponde a protenas ms bsicas (p. ej., un colorante cido,
como la eosina, se unir a estas protenas), y difieren de los neutrfilos en el mecanismo de
respuesta frente a ciertos estmulos desencadenantes. Poseen receptores para numerosos
mediadores, entre los que destaca la interleucina-5 (IL-5), y son activados por ellos. Los
productos de los grnulos de estas clulas, como la protena bsica principal o ribonu-
cleasas, destruyen con una gran eficacia los parsitos, por lo que no resulta sorprendente la
acumulacin de estas clulas en lugares de infeccin por estos organismos. Los eosinfilos
abundan en los infiltrados cutneos durante las etapas tardas de la respuesta alrgica, en
las lesiones atpicas, y en los infiltrados pulmonares del asma.
Los eosinfilos predominan en la conjuntiva y la lgrima en diversas formas de con-
juntivitis atpica, especialmente en las conjuntivitis primaveral y alrgica. Sin embargo, no
se consideran unas clulas destacadas en la inflamacin intraocular, con excepcin de las
helmintiasis oculares, en particular la endoftalmitis aguda causada por Toxocara.
Basfilos y mastocitos
Los basfilos, un tercer tipo de leucocitos polimorfonucleares, suponen el equivalente san-
guneo de los mastocitos tisulares. Existen dos subclases principales de mastocitos, de tejido
conectivo y de mucosas; ambas son capaces de liberar grnulos y sintetizar ciertos mediadores
de novo . Los mastocitos del tejido conectivo contienen numerosos grnulos repletos de hista-
mina y heparina, y producen prostaglandina D
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al ser estimulados. Por el contrario, la accin
de citocinas fabricadas por linfocitos T es necesaria para la formacin de grnulos por parte de
los mastocitos de la mucosa, por lo que generalmente sus concentraciones de histamina
son bajas. Estos mastocitos sintetizan fundamentalmente leucotrienos al ser estimulados.
La localizacin tisular puede influir en el tipo de grnulos y su actividad funcional, aunque
en la actualidad no se conoce adecuadamente la regulacin de estas importantes diferencias.
Los basfilos y los mastocitos difieren de otros granulocitos en diversos aspectos.
Los contenidos de sus grnulos son diferentes de los de los neutrfilos o los eosinfilos, y los
mastocitos expresan receptores Fc de gran afinidad para la inmunoglobulina E (IgE).
Fc, derivado de f ragmento c ristalizable, se refiere a la regin de la inmunoglobulina que se une
con los receptores de superficie celular (v. cap. 2 ). Los mastocitos actan como clulas efectoras
clave en las reacciones inflamatorias de origen inmunitario mediadas por IgE, en especial de
hipersensibilidad alrgica o inmediata. Los mastocitos pueden participar, asimismo, en la
induccin de inmunidad celular, cicatrizacin de heridas, y otras funciones carentes de relacin
directa con la desgranulacin mediada por IgE. Por consiguiente, otros estmulos, como el
complemento o ciertas citocinas, pueden desencadenar tambin este ltimo proceso.
La conjuntiva humana normal contiene un elevado nmero de mastocitos que se
concentran en la sustancia propia, pero no en el epitelio. En algunos trastornos atpicos y
alrgicos, como la conjuntivitis primaveral, el incremento del nmero de mastocitos no se
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limita a la lmina propia, sino que tambin aparece en el epitelio. Algunos estudios anat-
micos detallados han demostrado que la coroides y la vea anterior presentan, igualmente,
abundantes mastocitos del tejido conectivo, los cuales estn ausentes en la crnea.
Monocitos y macrfagos
Los monocitos, clulas circulantes, y los macrfagos, sus equivalentes tisulares, constituyen
unas destacadas clulas efectoras en todas las ramas de la inmunidad y la inflamacin.
Los monocitos tienen un tamao relativamente grande (12-20 m en suspensin, pero
hasta 40 m en tejidos) y se desplazan a travs de numerosas zonas normales. Casi todos
los tejidos normales poseen, al menos, dos poblaciones identificables de macrfagos: los
macrfagos tisulares y los macrfagos sanguneos. Aunque existe un gran nmero
de excepciones a esta afirmacin, los macrfagos tisulares representan monocitos que
migraron hacia los tejidos durante el desarrollo embrionario, donde adquirieron carac-
tersticas especficas de tejido y marcadores celulares especficos. En numerosos tejidos,
los macrfagos residentes han recibido denominaciones especficas: clulas de Kupffer en
el hgado, macrfagos alveolares en el pulmn, o microgliocitos en el cerebro y la retina.
Los macrfagos sanguneos suelen representar monocitos que han migrado recientemente
desde la sangre hacia un tejido desarrollado.
Los macrfagos llevan a cabo tres funciones primarias:
Fagocitosis con el fin de eliminar residuos celulares y patgenos.
Clulas presentadoras de antgenos para linfocitos T.
Clulas inflamatorias efectoras.
Los trabajos in vitro parecen indicar que los monocitos en reposo pueden sensibilizarse a travs
de diversas seales para transformarse en unas eficientes clulas presentadoras de antgenos
y, al recibir seales adicionales, activarse para dar lugar a clulas efectoras. Como estmulos
eficaces de activacin cabe citar la exposicin a diversas toxinas bacterianas, como lipopolisac-
ridos, fagocitos de patgenos recubiertos de anticuerpos o complemento, o bien la exposicin
a mediadores liberados durante reacciones inflamatorias, como IL-1 o interfern- .
nicamente tras ser activados completamente, los macrfagos llevan a cabo de manera
eficaz la sntesis y la liberacin de mediadores inflamatorios y la destruccin y la degrada-
cin de patgenos fagocitados. En algunos focos de inflamacin, los macrfagos sufren un
cambio morfolgico de tamao y propiedades histolgicas y se convierten en una clula
conocida como clula epitelioide. Las clulas epitelioides pueden fusionarse para dar lugar
a clulas gigantes multinucleadas. Estas clulas son tpicas de la inflamacin granulomatosa
asociada a trastornos uveticos, como la sarcoidosis. Los macrfagos son unas clulas
efectoras de enorme importancia en las ramas innata y adaptativa de la inmunidad. A me-
nudo, pueden detectarse en infecciones oculares agudas, incluso cuando predominen otros
tipos celulares, como los neutrfilos.
Clulas dendrticas y clulas de Langerhans
Las clulas dendrticas (CD) son clulas mononucleares diferenciadas, circulantes y deriva-
das de la mdula sea que difieren del linaje de macrfagos-monocitos. Constituyen entre
el 0,1 y el 1% de las clulas mononucleares sanguneas. Sin embargo, en los tejidos, las CD
se hipertrofian (15-30 m) y generan extensiones citoplsmicas que duplican o triplican el
dimetro de la clula y remedan la superficie dendrtica de las neuronas. En muchos rganos
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no linfoides y linfoides, las CD configuran un sistema de clulas presentadoras de antgenos.
Estas reas reclutan CD a travs de rutas migratorias definidas, y las CD de cada localizacin
comparten rasgos estructurales y funcionales. Las CD actan como clulas accesorias que
desempean una importante funcin en el procesamiento y la presentacin de antgenos a
los linfocitos T; la actividad distintiva de estas clulas es el inicio de respuestas en linfocitos
latentes. En consecuencia, las CD pueden actuar como los leucocitos ms potentes en la
induccin de respuestas inmunitarias primarias dependientes de linfocitos T.
Las clulas de Langerhans epidrmicas (CL) se definen como un subgrupo de CD. Las
CL representan aproximadamente del 3 al 8% de las poblaciones celulares en la mayor parte
de los epitelios del ser humano, como la piel, la conjuntiva, la mucosa nasofarngea, la mucosa
vaginal y la mucosa rectal. Las CL se identifican por sus abundantes dendritas, citoplasma
electrodenso y presencia de grnulos de Birbeck. Las CL no son clulas presentadoras de
antgenos activas, aunque desarrollan esta actividad al ser cultivadas in vitro con algunas
citocinas. Como consecuencia de ello, las CL se transforman y pierden sus grnulos, de
modo que se asemejan a las CD sanguneas y linfoides. Los datos disponibles indican que
pueden abandonar la piel y migrar a lo largo de los ganglios linfticos aferentes hacia rganos
linfoides de drenaje. Las CL son componentes clave del sistema inmunitario y participan
en la presentacin de antgenos, el control del trfico de clulas linfoides, la diferenciacin
de los linfocitos T y la induccin de hipersensibilidad retardada. La eliminacin de las CL de
la piel con anterioridad a la exposicin a un antgeno inhibe la induccin de la respuesta
de hipersensibilidad por contacto. En la conjuntiva y el limbo, las CL son las nicas clulas
que expresan de forma constitutiva molculas del complejo principal de histocompatibilidad
(CPH) de clase II. Las CL estn presentes en la crnea perifrica y cualquier tipo de irritacin
en la porcin central de la crnea provocar la migracin centrpeta de las CL perifricas.
Linfocitos
Los linfocitos son clulas de pequeo tamao (10-20 m) con grandes ncleos densos y
que tambin proceden de progenitores de mdula sea. No obstante, a diferencia de otros
leucocitos, los linfocitos deben someterse a una fase ulterior de maduracin en rganos
linfoides perifricos. Los linfocitos se subdividen mediante la deteccin de protenas espec-
ficas de la superficie celular (es decir, marcadores de superficie ). A su vez, estos marcadores
se relacionan con la actividad funcional y molecular de cada subgrupo. Se han identificado
tres amplias categoras de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B y linfocitos no T no B. Estos
subconjuntos se describen detalladamente en el captulo 2 .
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System .
3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2010.
Perspectiva del sistema inmunitario innato
La respuesta inmunitaria innata puede considerarse una reaccin preprogramada frente
a sustancias exgenas reconocidas presentes en el organismo, como elementos de la pared
celular bacteriana o protenas exgenas. La respuesta inmunitaria innata es similar frente
a todos los estmulos desencadenantes y genera mediadores bioqumicos y citocinas que
reclutan clulas efectoras inespecficas, en especial macrfagos y neutrfilos, con la finalidad
de eliminar el estmulo desencadenante mediante fagocitosis o degradacin enzimtica.
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Los receptores de la inmunidad innata son idnticos en todos los sujetos de una misma
especie. Estos receptores responden a motivos moleculares conservados en los estmulos
desencadenantes, como secuencias aminoacdicas especficas, ciertas lipoprotenas y
algunos fosfolpidos expresados por los microorganismos. La respuesta inmunitaria innata
ante una infeccin aguda constituye el ejemplo clsico de este proceso. Por ejemplo, en la
endoftalmitis, las toxinas sintetizadas por las bacterias o los residuos de las clulas anfi-
trionas estimulan el reclutamiento de los neutrfilos y los monocitos, lo que induce la
produccin de mediadores inflamatorios y la fagocitosis de las bacterias. Estas respuestas
frente a las clulas de Staphylococcus coinciden prcticamente con las desplegadas frente a
otras especies bacterianas. Los receptores inespecficos que reconocen familias de toxinas
o molculas relacionadas en el ambiente determinan esta respuesta.
Inmunidad frente a inflamacin
Una respuesta inmunitaria es un proceso que pretende eliminar un estmulo nocivo. Cuando
est respuesta se manifiesta clnicamente en un tejido se denomina respuesta inflamatoria.
Concretamente, una respuesta inflamatoria se define como una secuencia de acontecimien-
tos moleculares y celulares desencadenada por la inmunidad innata o adaptativa que da
lugar a cinco manifestaciones clnicas cardinales: dolor, hiperemia, edema, calor y prdida
de funcin. Estos signos clnicos reflejan las dos principales modificaciones fisiolgicas
registradas en un tejido: el reclutamiento celular y la alteracin de la permeabilidad vascular.
La respuesta inflamatoria se asocia a los siguientes hallazgos patolgicos caractersticos:
Infiltracin de clulas efectoras basada en mediadores bioqumicos y moleculares,
como citocinas (p. ej., interleucinas y quimiocinas), y mediadores lipdicos (p. ej.,
prostaglandinas y factores activadores de plaquetas).
Presencia de metabolitos de oxgeno (p. ej., anin superxido y radicales de nitrgeno).
Presencia de productos de grnulos junto a enzimas catalticas (p. ej., colagenasas y
elastasas).
Activacin de sistemas enzimticos derivados del plasma (p. ej., componentes del
complemento y anafilotoxinas).
Estos sistemas efectores se describen con ms detalle ms adelante en este captulo.
En la prctica, muchos mdicos emplean el trmino respuesta inmunitaria para referirse
a la inmunidad adaptativa y el trmino inflamacin para la inmunidad innata. No obstante,
conviene recordar que tanto las respuestas inmunitarias adaptativas como las innatas actan
fisiolgicamente a nivel subclnico en ausencia de manifestaciones. Ejemplos de ello son
la exposicin diaria de la superficie ocular a alrgenos o bien la contaminacin bacteriana
durante la ciruga de cataratas que tiene lugar en la mayora de los ojos, las cuales son
eliminadas generalmente a travs de mecanismos innatos o adaptativos sin aparicin de
manifestaciones inflamatorias. De manera semejante, tanto la inmunidad adaptativa como
la innata desencadenan respuestas inflamatorias, y puede resultar imposible diferenciar
las alteraciones fisiolgicas inducidas por cada rama de la inmunidad. Por ejemplo, el
hipopin de la endoftalmitis bacteriana, debido a la inmunidad innata frente a toxinas
bacterianas, y el hipopin de la uvetis asociada al cristalino, que parece secundario a una
respuesta inmunitaria adaptativa inadecuada frente a antgenos del mismo, no se diferencian
claramente a nivel clnico ni histolgico.
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Delves PJ, Roitt IM, Burton D, Martin S. Roitts Essential Immunology. 11th ed. Malden, MA:
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Murphy K, Travers P, Walport M . Janeways Immunobiology. 7th ed. London: Taylor & Francis; 2007.
Desencadenantes de la inmunidad innata
Las respuestas inmunitarias adaptativas usan un complejo sistema aferente y de procesamiento,
mientras que la inmunidad innata utiliza habitualmente unos mecanismos desencadenantes ms
directos. A continuacin se revisan cuatro de los mecanismos desencadenantes o de respuesta
ms relevantes en el comienzo de una respuesta efectora de la inmunidad innata ( tabla 1-1 ).
Molculas de origen bacteriano que desencadenan una respuesta inmunitaria innata
Lipopolisacrido bacteriano
El lipopolisacrido (LPS) bacteriano, o endotoxina, es un componente intrnseco de las
paredes celulares de casi todas las bacterias gramnegativas. El LPS, una de las molculas
desencadenantes de mayor importancia en la inmunidad innata, consta de tres elementos:
lpido A, polisacrido O y ncleo oligosacrido.
El lpido A origina la mayor parte de los efectos inflamatorios del LPS. Se compone de dos
unidades de glucosamina asociadas a varias cadenas de cidos grasos. Puede activar a las c-
lulas efectoras a unas concentraciones de escasos picogramos por mililitro. Las estructuras del
lpido A, el polisacrido O y el ncleo oligosacrido difieren en distintas especies bacterianas,
si bien todas ellas son reconocidas por el sistema inmunitario. Los receptores primarios del
LPS son receptores tipo Toll (TLR), principalmente TLR4 y TLR2, los cuales se expresan en
los macrfagos, los neutrfilos y las CD, adems de los linfocitos B y T.
El LPS representa una destacada causa de morbimortalidad durante las infecciones
producidas por bacterias gramnegativas y se considera la principal causa de choque, fiebre
Tabla 1-1 Reactividades efectoras de la respuesta inmunitaria innata en el ojo
Molculas de origen bacteriano que desencadenan respuestas inmunitarias innatas
Lipopolisacrido (LPS)
Otros componentes de la pared bacteriana
Exotoxinas y toxinas secretadas
Molculas solubles inespecficas que desencadenan o modulan la inmunidad innata
Enzimas de origen plasmtico
Reactantes de fase aguda
Sntesis local de citocinas por clulas parenquimatosas en un tejido
Mecanismos innatos de reclutamiento y activacin de neutrfilos
Adhesin y transmigracin celulares
Mecanismos de activacin
Fagocitosis de bacteria
Mecanismos innatos de reclutamiento y activacin de macrfagos
Adhesin y transmigracin celulares
Mecanismos de activacin
Fagocitosis
Sensibilizacin
Activacin
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y otras respuestas fisiopatolgicas de la septicemia bacteriana. La inmunorreactividad del
LPS acta a travs del sistema inmunitario innato y esta molcula no induce efectos espe-
cficos de antgeno por s misma. Entre los efectos pleiotrpicos de esta compleja molcula
figuran la activacin de monocitos y neutrfilos, lo que a su vez da lugar a un aumento
de la expresin de genes responsables de la sntesis de diversas citocinas (IL-1, IL-6, factor de
necrosis tumoral [TNF]); desgranulacin; activacin del complemento a travs de la va
alternativa, e influencia directa en el endotelio vascular. Sorprendentemente, la inyeccin
de LPS en la almohadilla plantar en roedores ocasiona uvetis anterior aguda; este modelo
experimental recibe el nombre de uvetis inmunitaria experimental (UIE; v. cap. 4 ). Vanse
ejemplos clnicos 1-1 y 1-2 .
EJEMPLO CLNICO 1-1
Uvetis inducida por lipopolisacridos El ser humano se expone de
manera intermitente a dosis bajas de LPS liberadas por el intestino,
especialmente durante episodios de diarrea y disentera; la exposicin
a esta molcula puede desempear una funcin en la uvetis relacionada
con disentera, la artritis y la artritis reactiva. La administracin sistmica de
una dosis baja de LPS en conejos, ratas y ratones origina una forma
leve de uvetis aguda; este efecto aparece ante dosis de LPS inferiores a
las responsables de un choque sistmico. En el conejo se ha descrito
la desaparicin de la barrera hematoocular como consecuencia del paso
de protenas plasmticas a travs de los vasos de la vea y la relajacin de
las uniones intercelulares hermticas presentes en el epitelio ciliar no
pigmentario. En la rata y el ratn se observan la formacin de infiltrados
agudos de neutrfilos y monocitos en el iris y el cuerpo ciliar a lo largo de las
24 h siguientes a la exposicin.
Se desconoce cul es el mecanismo que gobierna los efectos oculares
inducidos por el LPS tras la administracin sistmica de esta molcula. Se
ha postulado que el LPS circulara y se unira al endotelio vascular u otras
regiones de la vea anterior. Otra posibilidad sera la activacin de macr-
fagos de la vea o leucocitos circulantes, lo que inducira preferentemente
su adhesin al endotelio vascular de la vea anterior. Se ha determinado
que la desgranulacin de los trombocitos representa una de las primeras
alteraciones fisiolgicas de la uvetis por LPS, y en este proceso podran
intervenir eicosanoides, factores activadores de plaquetas y aminas vasoac-
tivas. La ulterior produccin intraocular de diversos mediadores, en especial
leucotrieno B
4
, tromboxano B
2
, prostaglandina E2 e IL-6, se relaciona con el
desarrollo de los infiltrados celulares y el incremento de la permeabilidad
vascular.
No resulta sorprendente que la inyeccin directa de LPS en diversas
regiones oculares desencadene una intensa respuesta inflamatoria localizada.
Por ejemplo, la inyeccin intravtrea de LPS provoca la infiltracin dependiente
de la dosis de la vea, la retina y el vtreo por neutrfilos y monocitos. La
inyeccin de LPS en la crnea central da lugar al desarrollo de un infiltrado
anular como consecuencia de la infiltracin por neutrfilos desde el permetro
del limbo.
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Otros componentes de la pared celular bacteriana
La pared celular y la membrana bacterianas son estructuras complejas que contienen nume-
rosos polisacridos, lpidos y protenas capaces de desencadenar la respuesta inmunitaria
innata independientemente de su actividad antignica ante la inmunidad adaptativa. Entre
estas toxinas cabe citar:
Dipptido muramilo.
cidos lipoteicoicos, en bacterias grampositivas.
Lipoarabinomanano, en micobacterias.
Otros factores solubles poco conocidos, como protenas de choque trmico, presentes
en todas las bacterias.
Se ha comprobado que los lisados muertos de muchas especies gramnegativas o micobac-
terianas activan directamente los macrfagos, lo que los convierte en adyuvantes de gran
utilidad. Se ha descrito la implicacin de algunos de estos componentes en diversos modelos
de artritis y uvetis. En muchos casos, parece probable que los mecanismos moleculares de
base sean semejantes a los descritos para el LPS.
Exotoxinas y otros productos secretados por las bacterias
Diversas especies bacterianas poseen la capacidad de secretar productos, como exotoxinas,
al microambiente en el que se desarrollan. Muchos de estos compuestos son enzimas sin
EJEMPLO CLNICO 1-2
Papel de la produccin de toxinas bacterianas en la gravedad de la
endoftalmitis Recientemente se ha evaluado el efecto de la produccin de
toxinas por diversas cepas bacterianas en la gravedad de la endoftalmitis en
diversos modelos experimentales. Hace casi 100 aos se determin que la
inyeccin intraocular de LPS se asocia a un potente efecto proinflamatorio y
es responsable de gran parte de la patogenicidad de las infecciones oculares
por microorganismos gramnegativos. En un estudio que utiliz cepas clnicas
o bien bacterias modificadas genticamente para reducir la produccin de
diversas toxinas bacterianas, se demostr que la sntesis de toxinas por
microorganismos vivos en la endoftalmitis por grampositivos o gramnegativos
ejerca una notable influencia en la infiltracin por clulas inflamatorias y la
citotoxicidad retiniana. Estos trabajos indican que la esterilizacin basada
nicamente en antibioterapia, en ausencia de un tratamiento especfico frente
a las toxinas, podra ser incapaz de impedir la activacin de la inmunidad
innata, la inflamacin ocular y la prdida de visin en el ojo infectado por
cepas productoras de toxinas.
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actividad inflamatoria directa, pero capaces de provocar daos tisulares que desencadenan
respuestas inflamatorias. Entre ellas se hallan:
Colagenasas.
Hemolisinas, como estreptolisina O, la cual destruye los neutrfilos al inducir la
liberacin citoplsmica y extracelular de sus grnulos.
Fosfolipasas, como las toxinas de Clostridium perfringens, las cuales destruyen clulas
y producen necrosis como consecuencia de la alteracin de las membranas celulares.
Por ejemplo, la inyeccin intravtrea de la toxina hemolisina BL purificada derivada de
Bacillus cereus produce directamente necrosis de las clulas retinianas y desprendimiento
de retina. En los estudios animales, las toxinas sintetizadas por tan solo 100 clulas de
Bacillus ocasionan la prdida completa de la funcin retiniana en el plazo de 12 h. Adems
de su efecto txico directo, las exotoxinas bacterianas actan como potentes estimuladores de
la respuesta inmunitaria innata.
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Murphy K, Travers P, Walport M . Janeways Immunobiology. 7th ed. London: Taylor & Francis; 2007.
Otros desencadenantes o moduladores de la inmunidad innata
Diversos estmulos traumticos o txicos que actan en el seno del ojo pueden desenca-
denar la inmunidad innata. Por ejemplo, los traumatismos o las toxinas que interaccionan
directamente con las clulas parenquimatosas oculares no inmunitarias, en especial las del
epitelio del iris o el cuerpo ciliar, el epitelio pigmentario retiniano, las clulas de Mller
retinianas o el epitelio de la crnea o la conjuntiva, inducen la sntesis de un amplio espectro
de mediadores, citocinas y eicosanoides, y este mecanismo debera considerarse una forma de
inmunidad innata. Por lo tanto, la fagocitosis de los estafilococos por las clulas del
epitelio de la crnea, los microtraumatismos ocasionados al epitelio de la superficie ocular
por las lentes de contacto, la irritacin del iris o el epitelio ciliar por una lente intraocu-
lar (LIO) o el tratamiento con lser de la retina pueden inducir la sntesis de mediadores
por parte de las clulas oculares que favorecern el reclutamiento de las clulas efectoras
innatas, como los neutrfilos o los macrfagos. Vase el ejemplo clnico 1-3 .
Mecanismos innatos de reclutamiento y activacin de neutrfilos
Los neutrfilos constituyen las clulas efectoras ms eficaces de la inmunidad innata despus
de un traumatismo o una infeccin aguda. Se clasifican como en reposo o activados en
funcin de sus actividades secretoras y de membrana celular. El reclutamiento celular de
neutrfilos circulantes en reposo por la respuesta de inmunidad innata se lleva a cabo con
rapidez a travs de un proceso basado en dos mecanismos principales:
Adhesin de neutrfilos al endotelio vascular mediante molculas de adhesin
celular (CAM) presentes en los leucocitos, as como en clulas endoteliales de vnulas
poscapilares.
Transmigracin de los neutrfilos a travs del endotelio y su matriz extracelular con
la mediacin de diversos factores quimiotcticos.
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Inflamacin intraocular y uvetis

La migracin de los neutrfilos desde el endotelio vascular requiere su adhesin a clulas
activadas del endotelio vascular, que se desencadena por accin de ciertos estmulos innatos,
como lesiones fsicas o la liberacin de trombina, histamina o leucotrienos.
La fase inicial implica el rodamiento (rolling) de los neutrfilos, un proceso mediante
el cual los neutrfilos se unen laxamente y de forma reversible a clulas endoteliales no
activadas ( fig. 1-1 ). En esta etapa participan molculas de ambos tipos celulares que
pertenecen, al menos, a tres grupos de familias de CAM:
Las selectinas, en particular las selectinas L, P y E.
Las integrinas, especialmente el antgeno asociado a funcin leucocitaria-1 (LFA-1)
y el antgeno de macrfago-1 (Mac-1).
Molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig), en especial la molcula
de adhesin intercelular 1 (ICAM-1) e ICAM-2.
Las molculas pertenecientes a la familia de las selectinas intervienen en los acontecimientos
primarios, los cuales comienzan durante los minutos siguientes a la estimulacin. Los neu-
trfilos no activados expresan selectinas, que establecen un enlace dbil con las clulas
endoteliales mediante la unin a ligandos especficos selectivos. Las clulas endoteliales
se activan tras la exposicin a las molculas de activacin descrita en la seccin anterior y
expresan, a su vez, otras dos selectinas (E y P), a travs de las cuales se unen a los neutrfilos
e incrementan la estabilidad de la interaccin en un proceso conocido como adhesin. Pos-
teriormente, otros factores, como el factor activador de plaquetas (PAF), algunas citocinas y
EJEMPLO CLNICO 1-3
Sndrome uvetis-glaucoma-hipema (UGH) El sndrome UGH, una de las
causas de inflamacin postoperatoria tras la ciruga de cataratas, se vincula a
la presencia de ciertos tipos de LIO. Aunque la frecuencia de este sndrome era
mayor cuando se empleaban lentes rgidas de cmara anterior a comienzos
de la dcada de los ochenta del siglo xx, tambin se ha descrito con lentes
de cmara posterior. La patogenia de este sndrome parece relacionarse con
diversos mecanismos de activacin de la inmunidad innata. Uno de los ms
probables es la sntesis de citocinas y eicosanoides como consecuencia del roce
o traumatismo mecnico sobre el iris o el cuerpo ciliar. Las enzimas plasmticas,
especialmente el complemento o la fibrina, alcanzan el ojo como consecuencia
de la alteracin de la permeabilidad vascular por una intervencin quirrgica o
un traumatismo; a continuacin, se activan al interaccionar con la superficie de
las LIO. De igual modo, la adhesin de bacterias y leucocitos a dicha superficie
estara implicada en la patogenia de este trastorno. La toxicidad debida a
contaminantes depositados en la superficie de la lente durante su fabricacin
se ha convertido en un hallazgo infrecuente. No obstante, un gran nmero de
ojos no inflamados portadores de LIO presentan indicios histolgicos de una
leve reaccin a cuerpo extrao alrededor de los hpticos.
Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR, eds. Ocular Infection and Immunity.
St Louis, MO: Mosby; 1996.
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diversos productos bacterianos, inducen la expresin de la familia de la integrina . Las
selectinas se liberan a medida que se expresan las integrinas; a continuacin, los neutrfilos
se unen firmemente a las clulas endoteliales a travs de molculas de la superfamilia de
las inmunoglobulinas.
Con posterioridad a la adhesin, la transmigracin de los neutrfilos a travs de la barrera
endotelial y la matriz extracelular hacia el tejido en cuestin ha de ser inducida por diversos
factores quimiotcticos. Estos factores son molculas de sealizacin a corta distancia cuya
difusin genera un gradiente de concentracin de decrecimiento desde el rea tisular donde
Endotelio
activado
Neutrfilo
activado
Bacteria
Quimiotaxia
Selectinas
Vaso sanguneo
4. Activacin
2. Adhesin
3. Transmigracin
1. Rodamiento
Figura 1-1 Las cuatro etapas de la migracin y activacin de los neutrfilos. 1. Como respuesta
a diversos estmulos innatos, como la invasin bacteriana de un tejido, los neutrfilos que
ruedan en el interior del vaso sanguneo se unen por enlaces dbiles y reversibles a clulas
endoteliales inactivas a travs de selectinas. 2. La exposicin a factores activadores innatos y
productos bacterianos (flecha punteada) activa la expresin de selectinas E y P, integrinas y
molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas por parte de las clulas endoteliales con
el fin de favorecer y estabilizar la interaccin mediante un proceso conocido como adhesin.
3. Algunos factores quimiotcticos generados por la infeccin inducen la transmigracin de los
neutrfilos a travs de la barrera endotelial hacia la matriz extracelular del tejido. 4. Finalmente,
los neutrfilos se activan completamente para transformarse en clulas efectoras funcionales
como consecuencia de la estimulacin por toxinas bacterianas y procesos fagocticos. (Ilustracin
de Barb Cousins, modificada por Joyce Zavarro.)
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Inflamacin intraocular y uvetis

tiene lugar su sntesis hasta el vaso sanguneo. Los neutrfilos poseen receptores para estas
molculas y, como consecuencia de su induccin, sufren modificaciones de membrana que
permiten su migracin hacia la zona de mayor concentracin. Se han identificado un gran
nmero de factores:
Productos del complemento.
Productos generados por la fibrinlisis.
Ciertos neuropptidos, como sustancia P.
Formiltripptidos de origen bacteriano, como N- formil-metionil-leucil-fenilalanina
(fMLP).
Leucotrienos.
Quimiocinas , como IL-8.
La activacin de neutrfilos para transformarse en clulas efectoras funcionales se inicia
durante los procesos de adhesin y transmigracin, y culmina tras la interaccin de seales
especficas en la zona daada o lesionada. Es posible que los desencadenantes ms eficaces de
la activacin sean las bacterias y sus toxinas, especialmente el LPS. Otros mecanismos
innatos o adaptativos (en particular, el complemento) y mediadores qumicos (como
leucotrienos y PAF) participan igualmente en la activacin de neutrfilos. Sin embargo, a
diferencia de los monocitos o los linfocitos, los neutrfilos no abandonan los tejidos para
dirigirse al torrente circulatorio, sino que permanecen y mueren en ellos.
Fagocitosis
La fagocitosis de bacterias y otros patgenos es un proceso mediado por receptores se-
lectivos; los dos ms relevantes son los receptores Fc de anticuerpos y los receptores del
complemento. Por consiguiente, los patgenos asociados a anticuerpos o a componentes
activados del complemento se unen especficamente a receptores Fc o del complemento
(C) expresados en la superficie celular y son fagocitados.
Tras la deteccin del patgeno desencadenante por parte del neutrfilo, la membrana
unida se invagina para formar un fagosoma. Finalmente se lleva a cabo la fusin de varios
grnulos con los fagosomas, lo que puede suceder de manera previa a la invaginacin, con
el fin de liberar los contenidos del grnulo al exterior del fagocito. Los fagocitos disponen
de numerosos mecanismos de destruccin de microorganismos, como polipptidos
antimicrobianos almacenados en el interior de grnulos citoplsmicos, radicales reactivos
de oxgeno generados durante el estallido respiratorio, y radicales reactivos de nitrgeno.
A pesar de que la destruccin de los patgenos constituye el objetivo primario de estos
mecanismos, los contenidos liberados por los fagocitos, como enzimas lisosmicas,
pueden originar una amplificacin de la inflamacin y el dao tisular.
Mecanismos innatos de reclutamiento y activacin de macrfagos
Los macrfagos derivados de monocitos representan la segunda clase ms importante de
clulas efectoras en la respuesta inmunitaria innata desencadenada por un traumatismo o una
infeccin aguda. Es probable que las distintas molculas implicadas en la adhesin y la trans-
migracin de los monocitos desde el torrente circulatorio hacia los tejidos sean semejantes
a las enumeradas en el apartado dedicado a los neutrfilos, aunque no se han estudiado en
igual profundidad. No obstante, la activacin funcional de los macrfagos constituye un
proceso de mayor complejidad. Se distinguen varios niveles o estados de actividad metablica
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y funcional en los macrfagos, cada uno de los cuales representa diferentes programas de
activacin gentica y sntesis de citocinas o mediadores derivados de estas clulas:
En reposo (inmaduros o latentes).
Sensibilizados.
Activados.
Se ha definido una cuarta categora, denominada macrfagos estimulados, reparadores o
inflamatorios, que pretende englobar a aquellos macrfagos cuya activacin no es completa.
Este modelo de varios niveles representa, obviamente, una simplificacin excesiva, si bien
conforma un esquema para entender los distintos estados de activacin de los macrfagos
en la inflamacin aguda ( fig. 1-2 ).
Linfocitos T estimulados
Radicales
de oxgeno
Eicosanoides
Citocinas
Eicosanoides
Citocinas
Macrfago
activado
Macrfago
sensibilizado
Monocito
en reposo
Monocito
estimulado
Reparacin de heridas
Angiogenia
Inflamacin leve
Fagocitosis
de detritus
Acciones tumoricidas
Acciones bactericidas
Reacciones HD
Toxinas bacterianas
Otros
LPS
IFN-
Otras molculas
3
2 1
Diversos
estmulos
innatos
Figura 1-2 Esquema de la va de activacin de macrfagos. Tradicionalmente, se cree que los
monocitos en reposo representaban el principal fagocito basurero no inflamatorio. 1. Tras ser
expuestos a concentraciones bajas de interfern- sintetizado por linfocitos T, los monocitos se
sensibilizan, aumentando la expresin de molculas del complejo principal de histocompatibilidad
y realizando otras funciones. Los monocitos sensibilizados llevan a cabo tareas de presentacin
de antgenos. 2. Los macrfagos totalmente activados, tras ser expuestos a lipopolisacrido
bacteriano e interfern, adquieren propiedades tumoricidas y bactericidas, e intervienen en la
inflamacin severa. 3. Los monocitos estimulados se forman debido a la activacin de monocitos
en reposo por otros estmulos innatos sin exposicin a IFN- . Estas clulas se activan de manera
incompleta, sintetizan cantidades bajas de citocinas y eicosanoides, pero no de intermediarios
reactivos de oxgeno. Intervienen en la cicatrizacin de heridas, la angiogenia y las reacciones
inflamatorias de baja intensidad. HD, hipersensibilidad diferida; LPS, lipopolisacrido. (Ilustracin
de Barb Cousins, modificada por Joyce Zavarro.)
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Inflamacin intraocular y uvetis

Macrfagos en reposo y basureros
Los residuos de la clula anfitriona se eliminan de los tejidos por un proceso de fagocitosis. Los
macrfagos en reposo son las clsicas clulas basureras, las cuales son capaces de fagocitar
y captar los siguientes productos:
Membranas de clulas muertas.
Protena extracelular modificada qumicamente a travs de lipoprotenas acetiladas
u oxidadas.
Ligandos de hidratos de carbono a travs de receptores de manosa.
cidos nucleicos desnudos y patgenos bacterianos.
Los monocitos en reposo expresan, al menos, tres tipos de receptores fagocticos, aunque
nicamente sintetizan citocinas proinflamatorias a concentraciones muy bajas. En general,
esta recogida de basura puede tener lugar en ausencia de reacciones inflamatorias. Vase
el ejemplo clnico 1-4 .
Macrfagos sensibilizados
Los macrfagos en reposo se sensibilizan como consecuencia de su exposicin a ciertas
citocinas. Tras su sensibilizacin, las clulas expresan antgeno de clase II del CPH y
adquieren la capacidad de actuar como CPA para los linfocitos T (v. cap. 2 ). La sensibi-
lizacin implica la activacin de enzimas lisosmicas especializadas, como catepsinas D
y E, en la degradacin de protenas en fragmentos peptdicos, el aumento de la expresin
de algunos genes especficos (como CPH de clase II) y molculas coestimuladoras (como
B7.1), y el aumento del reciclaje de protenas entre los endosomas y la membrana cito-
plasmtica. Los macrfagos sensibilizados se parecen a las CD. Pueden abandonar su
localizacin tisular a travs de los canales linfticos aferentes para regresar al ganglio
linftico.
EJEMPLO CLNICO 1-4
Glaucoma facoltico La infiltracin leve por macrfagos basureros alrededor
de fragmentos retenidos de la corteza del ncleo o del cristalino tiene lugar en
casi todos los ojos con traumatismos del cristalino, incluidos los sometidos
a ciruga ordinaria de cataratas. Este infiltrado se distingue por la ausencia
de una infiltracin neutroflica destacada o inflamacin no granulomatosa
significativa. Pueden existir algunas clulas gigantes aisladas, si bien las
alteraciones granulomatosas no son extensas.
El glaucoma facoltico representa una variante de la infiltracin por ma-
crfagos basureros en la que se desarrolla glaucoma en un ojo con una ca-
tarata hipermadura que libera protenas del cristalino a travs de una cpsula
intacta. Se encuentran macrfagos basureros repletos de estas protenas en
la cmara anterior, instaurndose el glaucoma a medida que estas clulas obs-
truyen los canales eferentes de la malla trabecular. No se observa ningn otro
signo de uvetis tpica asociada al cristalino. Algunos trabajos experimenta-
les han propuesto que las protenas del cristalino podran actuar como seales
quimiotcticas para los monocitos.
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Macrfagos estimulados y activados
El concepto tradicional de macrfagos activados se aplica a macrfagos capaces de sintetizar
el repertorio completo de citocinas proinflamatorias y citotxicas; en consecuencia, se trata
de clulas que intervienen y amplifican la inflamacin aguda, la destruccin tumoral y la
actividad antibacteriana bsica. Las clulas epitelioides y las clulas gigantes representan dos
variantes diferenciadas de los macrfagos activados. Estos macrfagos sintetizan un amplio
abanico de mediadores que acentan la inflamacin:
Citocinas inflamatorias o citotxicas, como IL-1, IL-6, y TNF- .
Intermediarios reactivos de oxgeno o de nitrgeno.
Mediadores lipdicos.
Otros productos.
Los macrfagos pueden pasar a un estado de activacin por accin de diversos estmulos
innatos, como:
Citocinas derivadas de los linfocitos T, as como de otros tipos celulares.
Quimiocinas.
Fragmentos de la pared celular bacteriana o toxinas de microorganismos grampo-
sitivos o acidorresistentes.
Complemento activado a travs de la va alternativa.
Cuerpos exgenos formados por sustancias posiblemente toxicas, como talco o berilio.
Exposicin a ciertas superficies, como algunos plsticos.
En consecuencia, los macrfagos parcialmente activados para producir algunas citocinas
inflamatorias, pero cuyo estado de activacin incompleta impide que lleven a cabo acciones
antimicrobianas o tumoricidas, reciben el nombre de macrfagos estimulados o reparadores.
Estos macrfagos parcialmente activados tambin intervienen en la fibrosis y la cicatrizacin
de heridas por medio de la sntesis de mitgenos, como factores de crecimiento derivados de
trombocitos, metaloproteinasas y otros factores de degradacin de la matriz, al igual que en
la angiogenia a travs de la sntesis de factores angiognicos, como el factor de crecimiento
del endotelio vascular.
Sistemas mediadores que amplifican las respuestas inmunitarias
A pesar de que las respuestas efectoras innatas o adaptativas pueden inducir la inflamacin
de forma directa, en la mayora de los casos desencadenan un proceso que debe amplificarse
para originar manifestaciones clnicas. Las molculas sintetizadas por el organismo anfi-
trin que inducen y amplifican la inflamacin se denominan mediadores inflamatorios, y
los sistemas mediadores engloban varias clases de estas molculas ( tabla 1-2 ). Casi todas
ellas actan sobre las clulas diana a travs de procesos mediados por receptores, si bien
algunas participan en cascadas enzimticas de gran complejidad.
Sistemas enzimticos derivados del plasma
Factores del complemento
El complemento constituye un importante mediador inflamatorio en el ojo. Los compo-
nentes y los fragmentos de la cascada del complemento, que suponen alrededor de un
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Inflamacin intraocular y uvetis

5% de las protenas plasmticas y engloban ms de 30 protenas diferentes, representan
unos destacados amplificadores endgenos de la inmunidad innata y adaptativa, as como
mediadores de las respuestas inflamatorias. Tanto la respuesta inmunitaria innata como la
adaptativa ponen en marcha las vas de activacin del complemento, que generan productos
que intervienen en las reacciones inflamatorias ( fig. 1-3 ). Por lo general, la inmunidad adap-
tativa activa el complemento a travs de la va clsica mediante la formacin de (inmuno)
complejos entre antgeno y anticuerpo, en particular los formados por IgM, IgG1 e IgG3.
La inmunidad innata activa habitualmente el complemento a travs de la va alternativa
por medio de ciertas porciones de hidratos de carbono o LPS presentes en la pared celular
de microorganismos.
El complemento efecta cuatro funciones bsicas durante la inflamacin:
Recubrir superficies antignicas o patognicas con C3b con el fin de potenciar la
fagocitosis.
Favorecer la lisis de membranas celulares a travs de la formacin de poros por com-
plejos de ataque de membrana.
Reclutar neutrfilos e inducir reacciones inflamatorias mediante la sntesis de las
anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a.
Tabla 1-2 Sistemas mediadores que amplifican las respuestas inmunitarias innatas
y adaptativas
Sistemas enzimticos derivados del plasma: complemento, cininas y fibrina
Aminas vasoactivas: serotonina e histamina
Mediadores lipdicos: eicosanoides y factores activadores de plaquetas
Citocinas
Intermediarios reactivos del oxgeno
Productos reactivos del nitrgeno
Productos y grnulos producidos por neutrfilos
Va clsica
Complejo antgeno-anticuerpo
Va alternativa
Lipopolisacridos
Superficies de plstico
Pared celular microbiana
C3b
C3a
C4a
C5a
C3b
Opsoniza (recubre) superficies
Favorece la fagocitosis a travs
de receptores de C3 en leucocitos
Anafilotoxinas
Quimiotaxia
Activacin de leucocitos
Alteracin de permeabilidad vascular
C6C9
Complejo de ataque a membrana (CAM)
Crea poros en membranas celulares
Lisis osmtica
Figura 1-3 Panormica de los intermediarios clave de las vas del complemento.
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Modular respuestas inmunitarias especficas para antgenos por productos activados
del complemento, como iC3b y MAC.
Las anafilotoxinas, as llamadas por producir anafilaxia tras su administracin sistmica
a animales, constituyen los principales mediadores derivados del complemento. Entre sus
efectos figuran la quimiotaxia y la modificacin de la capacidad de adhesin celular, con-
troladas principalmente por C5a, y la desgranulacin y la liberacin de mediadores por los
mastocitos y los trombocitos. El mediador proinflamatorio C5a estimula, de igual modo,
el metabolismo oxidativo y la produccin y la liberacin de radicales txicos de oxgeno
por los leucocitos, as como la liberacin de los contenidos de sus grnulos al medio ex-
tracelular. Los productos activados del complemento, como iC3b y MAC, pueden modular
las respuestas inmunitarias especficas para antgenos.
Walport MT. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):105066.
Walport MT. Complement. Second of two parts. N Engl J Med. 2001;344(15):114144.
Fibrina y otros factores plasmticos
La fibrina representa el producto final de otro importante sistema enzimtico derivado del
plasma, y su acumulacin durante las reacciones inflamatorias promueve la hemostasia,
la fibrosis, la angiogenia y la adhesin leucocitaria. La fibrina se libera de su cimgeno
precursor circulante, el fibringeno, como consecuencia de su escisin por la trombina.
La polimerizacin in situ de unidades de menor tamao da lugar a los tapones o cogulos
caractersticos de fibrina. La plasmina, que se activa a partir de su precursor cimgeno,
el plasmingeno, por molculas activadoras como el activador de plasmingeno tisular,
lleva a cabo la disolucin de la fibrina. La trombina, formada principalmente a partir de
grnulos de trombocitos, se libera por una lesin vascular que provoque la agregacin y la
liberacin de estas clulas.
Se puede observar acumulacin de fibrina en la uvetis anterior grave (el plstico
acuoso). Se ignora cul es la funcin de la acumulacin de fibrina en la uvetis, aunque
se supone que podra favorecer complicaciones como sinequias, membranas ciclticas y
desprendimiento traccional de retina.
Histamina
La histamina est presente en los grnulos de los mastocitos y los basfilos, y es secretada
activamente por estas clulas tras su exposicin a diversos estmulos. La histamina se
une a uno de, al menos, tres tipos conocidos de receptores localizados exclusivamente
en sus clulas diana. La va mejor conocida de desgranulacin es el entrecruzamiento
de antgenos de IgE unida a receptores Fc para esta molcula de los mastocitos, aunque
muchos otros estmulos inflamatorios pueden inducir su secrecin, como el complemento,
el dao ocasionado directamente a las membranas y algunos frmacos. Tradicionalmente, la
liberacin de histamina se ha relacionado con la alergia. La participacin de esta molcula
en la inflamacin ocular contina siendo objeto de debate.
Mediadores lipdicos
Dos grupos de molculas lipdicas sintetizadas por clulas estimuladas actan como potentes
mediadores y reguladores de las respuestas inflamatorias: los triglicridos acetilados, conocidos
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Inflamacin intraocular y uvetis

habitualmente como factores activadores de plaquetas (PAF) y los metabolitos del AA, o eico-
sanoides. Ambos grupos se sintetizan con rapidez a partir de precursores lisofosfolipdicos
comunes por accin de diversas fosfolipasas celulares, como la fosfolipasa A
2
( fig. 1-4 ).
Eicosanoides
Los eicosanoides se sintetizan a partir del AA. Esta molcula se libera de los fosfolpidos de
membrana por accin de la enzima fosfolipasa A
2
, que es activada por varios agonistas. El
AA se oxida a travs de dos vas principales para dar lugar a distintos mediadores:
La va de la ciclooxigenasa (COX), que genera prostaglandinas (PG), tromboxanos
y prostaciclinas.
La va de la 5-lipooxigenasa, que produce cido hidroxieicosatetranoico, lipoxinas
y leucotrienos.
Un gran nmero de enzimas dotadas de otras funciones relevantes participan en el meta-
bolismo de los eicosanoides.
Precursores
de PAF
Thromboxane Prostaglandins Prostacyclin
PAF
AINE
cido araquidnico
PGG
2
PGH
2
PGE
2
TXB
2
PGI
2
Leucotrienos B
4
Lipoxina
15-lipooxigenasa
5-lipooxigenasa
Fosfolipasa A
2
Corticoesteroides
Ciclooxigenasa
(sintetasa de
prostaglandinas G/H)
5-HPETE
Fosfolpidos
(membranas celulares)
Figura 1-4 Panormica de los intermediarios clave de las vas de los eicosanoides y factores
activadores de plaquetas (PAF). 5-HPETE, cido 5-hidroperoxieicosatetranoico. (Modificado con
autorizacin de Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR, eds. Ocular Infection and Immunity. St Louis, MO: Mosby; 1996.)
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Los mediadores asociados a la va COX son compuestos evanescentes e inducibles en
casi todos los tipos celulares por diversos estmulos. Por lo general, actan en las inmedia-
ciones del rea en la que han sido liberados para intervenir directamente en numerosos
efectos inflamatorios, como la modificacin de la permeabilidad vascular, el reclutamiento
celular, la funcin de trombocitos y la contraccin del msculo liso.
Dependiendo de las condiciones, estos productos pueden aumentar o disminuir la
produccin de citocinas, sistemas enzimticos y metabolitos del oxgeno. Se conocen
dos formas de COX: COX-1 y COX-2. La primera de ellas parece expresarse de manera
constitutiva en numerosos tipos celulares, en especial en aquellos que emplean PG en su
metabolismo basal, como la mucosa gstrica o el epitelio de los tbulos renales. Diversos
estmulos proinflamatorios, como otros mediadores inflamatorios (p. ej., PAF y algunas
citocinas), y estmulos innatos (p. ej., LPS) pueden inducir la COX-2.
Las PG podran producir edema macular cistoide (EMC) asociado a ciruga o in-
flamacin del segmento anterior. Se supone que la difusin de uno o ms de los eico-
sanoides a travs del vtreo en sentido posterior modificara la permeabilidad de la red
capilar perifoveal, dando lugar al patrn tpico de acumulacin de lquido intrarretiniano
y formacin de quistes. Los ensayos clnicos realizados en el ser humano han indicado que
el tratamiento tpico con inhibidores de COX reduce la formacin del EMC leve tras la
ciruga de cataratas y el tratamiento con frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
tanto tpicos como sistmicos podra constituir un abordaje eficaz en el tratamiento del
EMC persistente severo. El tratamiento sistmico con AINE es eficaz frente a la epiescleritis
recurrente y algunos casos leves de escleritis.
No cabe duda de que las PG y otros eicosanoides juegan un papel sealado en la
fisiologa ocular que supera con creces su posible participacin como meros mediadores
de la inflamacin. Por ejemplo, la PGE
1
regula la va de drenaje alternativa (uveoescleral)
del humor acuoso, lo que podra explicar la disminucin de presin intraocular en algunos
ojos inflamados. El latanoprost, un anlogo de la PGE
2
podra intervenir en un mecanismo
semejante al descrito.
Los productos de otra va destacada del metabolismo del AA, la va de la 5-lipooxi-
genasa, son numerosos, y algunos de ellos constituyen unos potentes mediadores de la
respuesta inflamatoria. Las molculas generadas por esta enzima, que se localiza prefe-
rentemente en los granulocitos y algunos mastocitos, se han detectado igualmente en el
cerebro y la retina. A diferencia de las PG, es probable que los leucotrienos lleven a cabo
una importante funcin en la infiltracin inflamatoria. Uno de los mejor caracterizados,
el leucotrieno B
4
, es un potente factor quimiotctico que provoca tambin la liberacin
de enzimas lisosmicas y la sntesis de radicales reactivos de oxgeno por parte de los
granulocitos. Algunos leucotrienos tienen un efecto mil veces ms potente que la histamina
a nivel de la permeabilidad vascular. Otro producto de la lipooxigenasa, la lipoxina, es un
eficaz estimulador del anin superxido.
Factores activadores de plaquetas
Los PAF conforman una familia de mediadores fosfolipdicos que parecen desempear
una destacada actividad estimuladora en las etapas iniciales de la inflamacin. Asimismo,
estas molculas llevan a cabo funciones fisiolgicas carentes de relacin con la inflamacin,
especialmente en la biologa de la reproduccin, la fisiologa de los epitelios secretores y
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Inflamacin intraocular y uvetis

la neurobiologa. En estos cometidos fisiolgicos de los PAF se ha identificado una va
biosinttica de novo. Sin embargo, es la va de remodelacin la que participa en las acciones
inflamatorias de estos mediadores.
La fosfolipasa A
2
metaboliza precursores de fosfocolina presentes en las membranas
celulares para formar precursores de AA y PAF, los cuales se acetilan posteriormente para
dar lugar a diversas molculas de la familia PAF. Varios factores desencadenantes innatos,
como toxinas bacterianas, traumatismos y citocinas, inducen la liberacin de PAF. Los PAF
se unen a uno o ms receptores asociados a guanosina trifosfato de las clulas diana.
En condiciones in vitro, los PAF inducen un extraordinario abanico de respuestas, entre
las que se hallan la fagocitosis, la exocitosis, la produccin de superxido, la quimiotaxia,
la agregacin, la proliferacin, la adhesin, la sntesis de eicosanoides, la desgranulacin
y la movilizacin de calcio, adems de diversas modificaciones fisiolgicas. Los PAF parecen
constituir un destacado elemento regulador de la adhesin celular y la permeabilidad
vascular en numerosas formas de inflamacin aguda, traumatismo, shock e isquemia. Se
estn desarrollando y estudiando algunos agonistas de PAF en varios ensayos clnicos.
Podran existir interacciones sinrgicas entre los PAF, el NO, los eicosanoides y las citocinas.
La inyeccin intravtrea de los PAF en animales induce retinitis aguda. Se desconoce cul
es la funcin exacta de los PAF en la inflamacin intraocular.
Citocinas
La citocina es un mediador polipeptdico soluble sintetizado y liberado por las clulas en
procesos de sealizacin y comunicacin celular. La tabla 1-3 enumera algunas citocinas
que podran asociarse a la inflamacin ocular. Las citocinas se liberan para transmitir
seales a las clulas prximas (accin paracrina), estimular un receptor localizado en la
superficie de la clula productora (accin autocrina), o bien actuar en un lugar distante al
que acceden a travs del torrente circulatorio (accin endocrina). Desde el punto de vista
tradicional, los investigadores han subdividido las citocinas en familias con actividades,
orgenes y dianas relacionadas, a las que han bautizado como factores de crecimiento,
interleucinas, linfocinas, interferones, monocinas y quimiocinas. Segn esta clasificacin, el
trmino factor de crecimiento se aplica generalmente a citocinas implicadas en procesos de
proliferacin y diferenciacin celulares. La denominacin interleucina o linfocina identifica
citocinas que intervendran en la comunicacin intercelular de linfocitos u otros leucocitos.
Los interferones son citocinas que limitan o interfieren en la infeccin de la clula por
un virus; las monocinas son citocinas inmunorreguladoras segregadas por monocitos y
macrfagos; y las quimiocinas son citocinas quimiotcticas. A pesar de que algunas citocinas
actan de manera especfica sobre ciertos tipos celulares, el origen, la funcin y la diana de
la mayora de ellas son mltiples y coincidentes, de modo que esta terminologa especfica
no resulta de gran utilidad para el mdico. Por ejemplo, los macrfagos activados en un rea
inflamada fabrican factores de crecimiento, interleucinas, interferones y quimiocinas.
Tanto las respuestas innatas como las adaptativas inducen la sntesis de citocinas. Los
linfocitos T constituyen las tpicas clulas productoras de estas molculas en la inmunidad
adaptativa, si bien los macrfagos, los mastocitos e, incluso, los neutrfilos son capaces de
sintetizar un amplio abanico de citocinas como consecuencia de su estimulacin. Las inte-
racciones citocnicas pueden tener efectos aditivos, combinatorios, sinrgicos o antagnicos.
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CAPTULO 1: Conceptos bsicos en inmunologa

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La supresin de la accin de una nica molcula puede dar lugar a un desenlace imprevisible;
por ejemplo, los anticuerpos monoclonales frente al factor de necrosis tumoral (TNF- )
ocasionan una supresin acusada de las respuestas inmunitarias, adems de incrementar
la susceptibilidad a la esclerosis mltiple. Para finalizar, las citocinas no se limitan a actuar
como mediadores y amplificadores de la inflamacin en las respuestas inmunitarias innata y
adaptativa, sino que tambin modulan el comienzo de las mismas; la funcin de la mayora
de los leucocitos se altera por su exposicin previa a diversas citocinas. Por tanto, la funcin
reguladora de numerosas citocinas puede revestir una importancia semejante a la otorgada
a sus acciones mediadoras en la inflamacin.
Intermediarios reactivos del oxgeno
En ciertas condiciones, el oxgeno puede sufrir una transformacin qumica para con-
vertirse en sustancias muy reactivas con capacidad de daar las membranas celulares
e inhibir propiedades funcionales en patgenos o clulas anfitrionas. La seccin 2 del
CCBC, Fundamentos y principios de oftalmologa, describe estos procesos de manera
detallada en la parte IV, Bioqumica y metabolismo. Vase el captulo 15, Radicales
libres y antioxidantes.
Tres de los intermediarios ms importantes del oxgeno son el anin superxido, el
perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo:
O
2
+ e

O
2


anin superxido
O
2


+ O
2


+ 2 H
+
O
2
+ H
2
O
2
la superxido dismutasa cataliza la formacin
de perxido de hidrgeno a partir de los aniones
superxido
H
2
O
2
+ e

OH

+ OH

anin hidroxilo y radical hidroxilo

Los metabolitos del oxgeno fabricados por los leucocitos, en particular los neutrfilos
y los macrfagos, como consecuencia de su estimulacin por las respuestas inmunitarias
son la fuente ms importante de radicales libres durante las reacciones inflamatorias. Un
amplio abanico de estmulos desencadena el metabolismo del oxgeno en los leucocitos:
Desencadenantes innatos, como LPS o formil metionina-leucina-prolina.
Efectores adaptativos, como anticuerpos fijadores de complemento o algunas cito-
cinas sintetizadas por linfocitos T activados.
Otros sistemas de mediadores qumicos, como C5a, PAF o leucotrienos.
Igualmente, algunos procesos celulares bioqumicos no inflamatorios pueden dar lugar a
intermediarios reactivos del oxgeno, en particular la cadena mitocondrial de transporte
de electrones, la destoxificacin de compuestos qumicos o las interacciones con luz o
radiacin ambiental. Los intermediarios reactivos de oxgeno presentan una gran capacidad
de reaccin y son, por tanto, muy txicos tanto para los patgenos vivos como para los
mediadores patognicos, como las exotoxinas y los lpidos.
Productos reactivos del nitrgeno
Otro destacado conjunto de defensas inmunitarias y respuestas inflamatorias en el organis-
mo anfitrin implica la formacin de productos txicos del nitrgeno, en especial xido
ntrico (NO). El NO representa una especie qumica muy reactiva que, de manera semejante
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28

Inflamacin intraocular y uvetis

a los intermediarios reactivos del oxgeno, reacciona con diversas funciones bioqumicas
relevantes tanto en microorganismos como en las clulas anfitrionas.
La formacin de NO depende de la enzima sintetasa de NO (NOS), que se halla en
el citoplasma y cuya actividad depende de NADPH (la forma reducida del dinucletido
de nicotinamida-adenina-fosfato). El NO se genera a partir de los tomos terminales de
nitrgeno del grupo guanidina de L-arginina. Se han descrito varias formas de sintetasa
de NO, entre las que figuran varias formas constitutivas y una inducible. Muchas clulas
normales sintetizan concentraciones basales de NO, posiblemente por accin de la forma
constitutiva dependiente de calcio (NOS constitutiva o cNOS). La activacin induce un
aumento de la produccin de NO en algunos tipos celulares, en particular los macrfagos.
Este incremento de la sntesis parece relacionarse con la induccin de la produccin de
una segunda forma de sintetasa de NO independiente de calcio (NOS inducible o iNOS).
Numerosos estmulos innatos y adaptativos, especialmente las citocinas y las toxinas
bacterianas, modulan la induccin de iNOS.
Productos de grnulos derivados de neutrfilos
Los neutrfilos generan, igualmente, productos especializados que amplifican las respuestas
inmunitarias. Muchos tipos de grnulos presentes en estas clulas contienen diversos
polipptidos antimicrobianos de caractersticas bioqumicas definidas. En el ser humano,
los principales polipptidos antimicrobianos presentes en los neutrfilos son protenas
bactericidas/modificadoras de la permeabilidad, defensinas, lisozima, lactoferrina y la
familia de las serina proteasas.
Adems de estos polipptidos antimicrobianos, los neutrfilos albergan muchas otras
molculas que podran estar implicadas en la inflamacin. Entre ellas cabe citar enzimas
hidrolticas, elastasa, metaloproteasas, gelatinasa, mieloperoxidasa, protena de unin a
vitamina B
12
, citocromo b
558
y otras molculas. Se considera que los contenidos de los
grnulos permanecen inactivos y unidos a la membrana en tanto en cuanto se mantengan
intactas estas estructuras, pero se activan y solubilizan como consecuencia de la fusin de
los grnulos a vesculas fagocticas o la membrana plasmtica.
Un ejemplo del efecto de los productos contenidos en grnulos de los neutrfilos es
la colagenasa. Se supone que las colagenasas intervienen en las lesiones y la licuefaccin
de la crnea durante la queratitis y la escleritis de etiologa bacteriana, especialmente
en la infeccin por Pseudomonas. Asimismo, estas enzimas participan en sndromes de
queratomalacia derivados de queratitis perifrica asociada a artritis reumatoide.
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