INTRODUCCIN

REGULACION DE LA PRODUCCION
AGUDA Y CRONICA DE LA
ALDOSTERONA

ESTEROIDOGENESIS
La Biosntesis de Aldosterona se da
principalmente en la zona glomerular
suprarrenal. Esto deriva de pasos
enzimticos que incluyen enzimas del
citocromo P450 (CYP11A1, CYP21,
CYP11B2) y una Hidroxiesteroide
Deshidrogenasa( HSD3B3) ,
localizadas en la membrana
mitocondrial interna, Reticulo
Endoplasmatico, Membrana
Mitocondrial Interna y Reticulo
Endoplasmatico; respectivamente.
La P450 presenta enzimas que son
protenas que aceptan electrones de
NADPH y usan oxgeno para hidroxilar
( la CYP21 y CYP11B2 ) y oxidar (
CYP11A1).
El colesterol ingresa a la capa interna
de la mitocondria , necesitando
CYP11A1; dentro de la mitocondria se
convierte en pregnenolona ( este paso
es estrictamente regulado) ; la
pregnenelona se difunde en el retculo
Endoplasmatico y se convierte a
progesterona, necesitando CYP21 y
como paso final, en las mitocondrias la
11-Deoxicorticosterona necesitando
CYP11B2 realiza el paso final de
biosntesis de Aldosterona.
Los factores que regulan la produccion
de Aldosterona en la zona glomerular
suprarrenal son:
a) Expresin Selectiva del
CYP11B2, en zona especifica
glomerulosa ; controla la
capacidad de hacer Aldosterona
y limita la produccin de los
exteroides al exterior
b) Ausencia de CYP17, en clulas
glomerulosas ; ayuda a desviar
la via estereodogenica hacia
aldosterona.
c) Flujo de Sangre Centripeta, en
corteza adrenal ; ayuda en la
especificidad funcional
impidiendo que los precursores
de Aldosterona accedan
CYP11B2 en zona glomerulosa.

(1)

EFECTOS AGUDOS DE LA
ANGIOTENSINA II
El inicio de produccin de Aldosterona
en respuesta a Agonistas requiere de
dos pasos principales, la movilizacin
de las gotas de lpidos de colesterol a
la mitocondria . Se cree que para ello
necesita un reordenamiento
citoesqueletico y la activacin CEH
(Colesteril Ester Hidroxilasa). La stAR
parece ser regulada en la traduccin y
en la transcripcin..
En el caso de Ang II la activacin se da
por unin a la hormona AT1 ( 1 Ang. II),
y el receptor de la activacin de varias
vas de sealizacin, el uno de ellos es
la Fosfolipasa C( PLC) , que hidroliza la
Fosfatidilinositol 4,5 Bifosfato( P1P2) y
genera dos segundos mensajeros:
Inositol 1,4,5- Bifosfato( IP3) y el
Diacilglicerol( DAG).
Se piensa que el IP3 , para iniciar
Aldosterona; secreta un aumento
transitorio en el calcio citosolico, la
concentracin y la activacin de calcio
/calmodulina dependiente de protenas
quinasas( CaMK). La CaMK es
importante para la mediacin de la
secrecin de aldosterona y si se inhibe
esta enzima, entonces disminuye la
secrecin de Aldosterona inducida por
Angiotensina II.
La capacidad de los esteres de Forbol,
que son enzimas generadoras de DAG
y DAG sintticos pueden provocar
secrecin de Aldosterona y un inhibidor
selectivo de la PKC (disminuye la
secrecin de Aldosterona), pero
tambin se sugiere un papel inhibidor
de la PKC en la secrecin de
Aldosterona.
Una va adicional activados por la unin
a Ang II al receptor AT1,primero es a
travs de un aumento de la afluencia
de calcio a travs de la CaM quinasa II
y las protenas de unin a GTP, con
esto mejora actuando de forma
sinrgicamente con la PKC-activacin y
asi estimula la secrecin, por ello es
esencial la entrada de calcio. La
entrada de calcio se produce a travs
de canales tipo T y L dependientes de
voltaje.
Por otra parte la funcin de la PKC,
enzima efectora de DAG, ah sido
controversial, unos autores lo catalogan
que su activacion aumenta la secrecin
de aldosterona y otros que esta via
inhibe la produccin de aldosterona.
Por lo tanto se ah demostrado que para
la que exista respuestas Ang II
,incluyendo secrecin de Aldosterona
se necesita activacion de PKC y
Afluencia de las seales de Calcio. Y
otros han sealado que tampoco tiene
efectos los esteres de forbol en DAG
para una posible secrecin de
Aldosterona.
Otro sistema de sealizacin activado
por Ang II es la fosfolipasa D.(PLD)
Quien puede aumentar la DAG y
posiblemente la PKC.
En mamferos existe la PLD1 y la
PLD2, hidroliza fosfolpidos,
principalmente fosfatidilcolina, para
producir acido fosfatidico, que luego se
puede convertir a DAG.
La actividad de PLD puede ser
suficiente para estimular secrecin de
Aldosterona.
La DAG se puede producir por tanto
Ang II activa PLC y PLD, y a su vez
que puedan activar DAG enzimas
efectoras, que incluyen isoenzimas
PKC y la PKD, asi como Ras Guanina
Factores de intercambio de
nucletidos.
La familia de PKC esta dividido en 3
grupos basados en su segundo
mensajero: la convencional, la novela y
atpico, La PKC convencional y
novedoso requieren DAG y adems
solo la Convencional requieren ademas
calcio.
PKC convencional tambin estn
implicados en la regulacin de la
esteroidogenesis adrenal.
La via PKC puede aumentar la
expresin de stAR, pero tiene un efecto
minimo en la esteroidogenesis.
La familia de PKD enzimas est
compuesto de PKD1, PKD2, PKD3.
Si bien el mecanismo por el que
aumenta la secrecin de aldosterona
de PKD no esta claro, se sabe que
stAResta influenciado por varios
factores de transcripcin que son
objetivos para la PKD, incluyendo
cAMP.
(1)

EFECTOS AGUDOS DEL POTASIO
Estan muy ligados a canales de calcio
Elevacion de Potasio hacen una
despolarizacin de la membrana y
activa los canales de Calcio
Dependientes del Voltaje TIPO L ,T. La
inhibicin de la afluencia de calcio
suprime la secrecin de aldosterona
estimulada por potasio.
Si el potasio disminuye en 2mM
entonces inhibe la produccin de
aldosterona estimulada por Ang II.
Tambien esta relacionado con la
capacidad de aumentar niveles de
AMPc.
Estimula la actividad de la PLD, atraves
de canales de Ca dependientes de
Voltaje en clulas glomerulosas.
(1)

EFECTOS AGUDOS DE LA ACTH
Estimula la produccin de Aldosterona ,
mediante la unin al receptor de ACTH
(MC2R) que activa a la adenilato
ciclasa. Produce el 2do mensajero ,
estimulando la actividad de la AMPc o
la PkA, la PkA puede fosforilar y activar
la stAR( ayuda a mejorar la produccin
de esteroides aguda), para incrementar
la entrega del colesterol a la M.M.I, la
pKA tambin puede regular la actividad
de los factores transcripcionales de
CREB ( Factores de la CREB/ATF se
encuentran el el promotor stAR).
Pueden haber efectos PKA-
independiente de AMPc; implicando el
factor de intercambio de guanina, a
travs de efectos pobre la activacin
CaMK.
(1)


EFECTOS CRONICOS DE LA
ANGIOTENSINA
Involucran cambios en el tamao de la
zona glomerular , asi como en la capacidad
de la celula para producir Aldosterona.
Incrementa la expresin de enzimas para la
sntesis de Aldosterona( CYP11B2).
Capacidad de Ang para aumentar
especficamente la sntesis de Aldosterona.
Pirncipal regulador , tenemos a la
sealizacin de Ca.
Sin embargo los inhibidores de la
calmodulina y CaMK no bloquean
completamente la estimulacin de Ang por
CYP11B2, entonces existen otros tipos de
esalizacion la PKC activada por DAG.
La PKC psilon tambin puede activar la
PKD , es una quinasa que puede aumentar
la CYP11B2, asi como puede inhibir la
CYP11B2 , por activacin de la ERK . Esto
demuestra que el papel de la familia PKC
en la regulacin crnica de aldosterona,
aun no esta claro.
Se ha demostrado la existencia de 3
elementos cys en el promotor CYP11B2,
reguladores:
1 elemento de respuesta a AMPc (CRE)/
Ad1 y dos elementos distales (Ad5 y NBRE)
son capaces de obligar a los NGFI-B. La
sobreexpresin de uno de estos factores
NURR1 (NR4A2) , estn implicados en
tumores productores de Aldosterona.
Otros reguladores transcripcionales son la
SF1 (tambin llamado AD4BP y NR5A1),
que reprime la expresin de CYP11B2.
Otro mecanismo mediado por la regulacin
Ang II puede ser tambin a travs de PKD,
la activacin de su factor de transcripcin
CREB, se ha demostrado en HEK 293 y en
MA-10. PKD ah demostrado aumentar los
niveles de stAR.
AngII tambin aumenta la produccin de
aldosterona por la expansin de la zona
glomerular a travs de la hipertrofia y la
hiperplasia.Por lo tanto se especula que la
predisposicin a dao cardiovascular
resultante de la activacin del sistema
renina-angiotensina-aldosterona se puede
atribuir a la estimulacin de AngII no slo
las vas de produccin de aldosterona, sino
tambin glomerulosa hiperplasia de clulas
y el crecimiento patolgico de clulas
cardiovasculares.
Los mecanismos de estimulacin de
potasio y AngII de la expresin CYP11B2
probablemente se superponen.
(1)


EFECTOS CRONICOS DE POTASIO
Niveles altos de potasio aumentan la
expresin de la sintasa aldosterona y
su produccin de Aldosterona.
Se d el aumento de la zona
glomerular y sugiere el papel de varios
genes como MTUS1, MASQ1 y Grp48
.Los niveles de potasio estn regulados
por el sistema Renina-Angiotensina
Niveles elevados de potasio aumenta
ARNm CYP11B2 . El calcio-
calmodulina (CaM) complejo activa
varias enzimas y quinasas. Entre las
diferentes quinasas de leva (CaMK),
tipos I y IV son ms propensos a estar
involucrados en la estimulacin crnica
de la secrecin de aldosterona por Ang
II y potasio.
Tambien activan varios factores de
transcripcion como : NURR1, ATF1,
ATF2 y CREB , se unen al promotor
principal de CYP11B2 para mejorar la
transcripcin.
Gpr48 es un receptor acoplado
Cascadas de sealizacin inducida por
aldosterona
a la protena T que ha sido implicado
en el aumento de la invasividad tumoral
y la metstasis en la lnea celular de
carcinoma de cuello uterino, por otra
parte, Gpr48 tambin se asocia con la
baja regulacin de p27 inhibidor de la
quinasa dependiente de ciclina (Kip1).
Entonces el aumento de potasio yuda
en la regular la produccin de
aldosterona, retiene el sodio y la
presin arterial y aumenta el tamao
glomerular de clulas y/o nmero de
clulas.
(1)

EFECTOS CRONICOS DE ACTH:
ACTH se considera un regulador
secundario. Las celulas glomerulosas
suprarrenales pueden aumentar de
forma aguda la produccin de
aldosterona en respuesta a ACTH, con
el tiempo cambian fenotipo a un
productor del cortisol
Causa en las 3 primeras horas un
incremento de CYP11B2.
Dosis bajas de ACTH resulta un
aumento inicial de la actividad de la
renina plasmtica y aldosterona en
plasma durante 12-36 primeras hrs.
En la sealizacin de cAMP reduce la
sensibilidad de las clulas
adrenocorticales a Ang II por abajo de
la regulacin de la expresin de los
receptores de AngII sealizacin a
travs de las parejas de los receptores
AT1 a travs de Gi para inhibir AMPc
de ACTH
Otro mecanismo de la reduccin de
produccin de aldosterona con
estimulacin de ACTH crnica, podra
ser por la induccin directa de la
hormona de CYP11B1 y CYP17, en
primer lugar tenemos hay una alta
expresin de la protena de unin de
nucletidos-guanina inhibitoria Gi. AngII
. En segundo lugar, las clulas
glomerulosa suprarrenal parecen
expresar adenylyl ciclasas 5 y 6, iso-
formas que son inhibidas por un
aumento en el calcio intracelular, un
mecanismo comn a AngII SIG-Naling
y la estimulacin de potasio de la
secrecin de aldosterona.
(2)

ACCIONES NO GENMICAS DE LA
ALDOSTERONA: A PARTIR DE LOS
RECEPTORES Y SEALES A LA
MEMBRANA EFECTORA
PROTEIN KINASAS ACTIVADAS POR
MITOGENOS
La activacin de cascadas de seales
por proteinas cinasa es la faceta ms
extensamente documentada de la
respuesta de la aldosterona.El
mecanismo con el cual esta cascada
de seales impacta sobre la fisiologa
celular no esta bien explicado.
Los procesos de sealizacin corriente
abajo a veces antagnicos que se
acoplan a las diferentes quinasas MAP,
conduce a efectos especficos de tejido
sutiles que impacto sobre la fisiologa
de todo el organismo.
La activacin de ERK1 / 2 se asocia
ms con la modulacin del crecimiento
celular, ya sea a travs de la promocin
de la proliferacin o hipertrofia. La
cintica de ERK1 / 2 de activacin
muestra algunas variaciones y est
influenciado por la activacin
simultnea de otras cascadas de
sealizacin. En las clulas M1-CCD la
fase temprana de ERK1 / 2 de
activacin est acoplado a EGFR trans-
activacin, y se requiere la activacin
de la protena quinasa D1 (PKD1) para
mantener ERK1 / 2 de activacin ms
all de 2-5 min. La contribucin de
PKD1 a la estabilizacin de ERK1 / 2
de activacin tambin se ha descrito,
en donde se produce ERK1 / 2 de
activacin en respuesta a factores de
crecimiento; sin embargo, esto no
implica la fosforilacin directa de ERK1
/ 2 por PKD1. La fase prolongada de
ERK1 / 2 activacin estimulada por la
aldosterona en las clulas renales A6
est acoplado a la estimulacin de la
expresin de Ki-rasA, mientras que la
aldosterona tambin estimula la
actividad GTPasa Ki-rasA dentro de 15
minutos de tratamiento.
El p38 subfamilia de MAP, otro objetivo
de la sealizacin de la aldosterona,
tiene cuatro isoformas identificadas (a,
b, cyd), que tienen diferentes ya
menudo antagnicos papeles en el
crecimiento celular. La aldosterona
promueve la activacin de p38 bifsica
en CMLV dentro de 1 min de
tratamiento, seguida de una segunda
fase de la activacin detectable
despus de 30 min. La respuesta de
p38 CMLV dependa de MR y c-Src co-
activacin y los autores implicados ms
p38 en los efectos de la aldosterona
profibrticos en CMLV a travs de la
regulacin de NADPH. La activacin
MR-dependiente de p38 en los
podocitos glomerulares tambin es
estimulado por aldosterona y esto
contribuye a la induccin de apoptosis
en estas clulas.
Los miembros de la familia JNK de
MAP quinasas se activan tambin por
la aldosterona. Tratamiento de
aldosterona promueve la sntesis de
dopamina por las clulas PC12 de
feocromocitoma suprarrenal a travs de
la regulacin de la expresin
transcripcional de la tirosina hidroxilasa
(TH) . Activacin de la quinasa SAP
inducida por aldosterona fue mediado a
travs de una pequea va rpida Rho
GTPasa dependiente y la activacin de
RhoA inducida por aldosterona fue
realzada por la protena morfogentica
sea (BMP-4).
PROTENA QUINASA C
La familia PKC regulan procesos
celulares tan diversas como la
proliferacin, la apoptosis, la trata y la
formacin de uniones estrechas . La
aldosterona promueve la activacin-MR
independiente de PKCa en las clulas
renales CCD en 2-5 min. La familia
PKC regulan procesos celulares tan
diversas como la proliferacin, la
apoptosis, la trata y la formacin de
uniones estrechas . La aldosterona
promueve la activacin-MR
independiente de PKCa en las clulas
renales CCD en 2-5 min. Aqu
activacin PKCa se basa en la unin
directa de la aldosterona a la quinasa y
un aumento simultneo de [Ca2 + i].
PKCd y PKCe tambin se pueden
activar rpidamente en respuesta a la
aldosterona, pero esto no se basa en la
unin directa de la hormona para las
quinasas pero en su lugar se acoplan a
MR a travs de EGFR trans-activacin.
Protena quinasa D isoforma 1 (PKD1)
se activa rpidamente en respuesta a
la aldosterona y es un sustrato para los
no clsicos, isoformas de PKC
independientes de Ca2 + (nPKC) tales
como PKCd y PKCe. La activacin
inducida por aldosterona de PKD1 en
las clulas M1-CCD sigue la misma
cintica como lo hace la activacin de
la isoforma nPKC inducida por
aldosterona y se acopla a travs de MR
EGFR transactivacin.
SEGUNDOS MENSAJEROS: CALCIO
y AMPc
La aldosterona promueve la activacin
de mltiples respuestas mensajero
secundario, incluyendo un aumento en
[Ca
i
2+
], monofosfato de adenosina
cclico (AMPc) y la biosntesis de xido
ntrico (NO).
De aldosterona elevados [Ca
i
2+
] en
CCD renal ,en criptas del colon
aisladas, CMLV y en el cerebro,
preferentemente en el hipocampo
ventral sobre el hipocampo dorsal .
El mecanismo de regulacin y la va de
la [Ca2 + i] aumento de la nefrona y el
colon no est definido; Sin embargo, la
respuesta de Ca2 + fue insensible a la
espironolactona en clulas CCD y
sostenidos por entrada de Ca2 + desde
fuera de la clula y dependiente de
PKC en criptas del colon.
La interaccin entre los efectos de la
aldosterona rpidos y sealizacin
cAMP como se expresa a travs de la
protena de unin al elemento de
respuesta a AMPc transcripcin
(CREB) que dependen de diferencia
entre los tejidos.
La aldosterona estimula un aumento en
AMPc intracelular dentro de 1 min y la
fosforilacin de CREB dentro de 5 min
en CMLV. En las clulas HEK-293, el
tratamiento de aldosterona suprime la
transcripcin dependiente de CREB a
travs de la estimulacin de la
calcineurina / protena fosfatasa 2B
actividad (PP2B). No est claro si la
aldosterona tuvo un efecto rpido sobre
la fosforilacin de CREB basal en las
clulas HEK-293; Sin embargo, la pre-
incubacin con aldosterona durante 20
min era suficiente para suprimir la
induccin de CREB por forskolina.
SEGUNDOS MENSAJEROS: XIDO
NTRICO (NO)
El endotelio vascular expuesta a la
aldosterona muestra una disminucin
de la sntesis y liberacin de NO. Sin
embargo, otros informes indican que la
aldosterona induce un aumento agudo
en la biodisponibilidad de NO en las
clulas endoteliales. El tratamiento a
corto plazo con aldosterona mejorada
de ATP inducida por la produccin de
NO en las clulas endoteliales, junto
con un aumento en la fosforilacin de la
eNOS, en un MR-y fosfoinositol 3-
quinasa (PI3K) de manera
dependiente.
La aldosterona induce la rpida
induccin de cualquiera de
vasoconstriccin o vasodilatacin,
dependiendo de la biodisponibilidad de
NO endgeno . La aldosterona ejerce
efectos negativos sobre el sistema
cardiovascular a travs de la
produccin de ROS. La aldosterona
aumenta la expresin de la p22phox
subunidades de NADPH oxidasa y
gp91phox en la aorta, lo que lleva a un
aumento en ROS. La aldosterona
tambin indujo una rpida activacin no
genmico de la NADPH oxidasa, lo que
resulta en una induccin de la
apoptosis en los miocitos cardiacos de
rata neonatal . La figura. La figura 3
representa un resumen de las acciones
inducida por aldosterona en la
vasculatura.

DIAFONA ENTRE RESPUESTA
RPIDA Y GENMICA
MODULACIN POST-TRADUCCIONAL
DE LOS RECEPTORES Y
COACTIVADORES
La transcripcin inducida por
aldosterona est sujeto a la modulacin
y la potenciacin de las cascadas de
sealizacin activadas rpidamente. La
aldosterona estimula la expresin de
colgenos de tipo I, III y IV despus de
36 h en fibroblastos renales; un efecto
que es inhibido por antagonistas de MR
Y ERK1/2, a pesar de que ERK1 / 2 de
activacin se detecta dentro de 5 min .
El impacto de los eventos de
sealizacin rpidas puede ser a travs
de la fosforilacin directa de MR, la
fosforilacin de co-factores necesarios
para la iniciacin de la transcripcin por
MR o fosforilacin de factores que
inician la transcripcin independiente
en los promotores de los receptores
nucleares .










La fosforilacin tambin modula el
trfico subcelular de gra; fosforilacin
en Ser-203 promueve la retencin
citoplasmtica del receptor y tiene
como resultado una disminucin de la
contratacin a los genes diana
glucocorticoides sensible. La rpida
fosforilacin de MR despus del
tratamiento de aldosterona se ha
descrito; Sin embargo, el papel de la
fosforilacin del receptor en la
regulacin de la actividad de RM
localizacin y transcripcional es
indeterminado . Bloques de inhibicin
de PKA la disociacin de la Hsp90 de
MR que precede a la acumulacin
nuclear del receptor y activacin de la
quinasa activada p21 aumenta MR
nucleares asociacin .
INDUCCIN GENMICA DE
SEALIZACIN INTERMEDIAS
RPIDAS
La expresin de los intermedios de
sealizacin cruciales, entre ellos
algunos de los que son parte integral
de las cascadas rpidamente activados
por la aldosterona estn sujetos a la
modulacin por MR. Tratamiento de
aldosterona promueve la expresin de
EGFR en clulas de msculo liso de
aorta, lo que hace a las clulas ms
sensibles a EGF. EGFR es tambin un
centro de sealizacin para cascadas
rpidamente inducida por la
aldosterona y aumento de la expresin
de EGFR puede servir para amplificar
estas respuestas rpidas. La
Fig.3 .-Acciones de aldosterona rpidos y el tono vascular. La
aldosterona provoca mltiples acciones rpidas sobre el
endotelio vascular y las clulas del msculo liso vascular
(CMLV) de capa para regular el tono vascular. Fosforilacin
acoplado-MR de la sintasa de xido ntrico endotelial (eNOS)
por un an no identificado quinasa estimula el xido ntrico
(NO) que acta sobre las CMLV para promover la
vasodilatacin en sinergia con la transcripcional regulacin
retardada de la NADPH oxidasa. La denudacin endotelial
seguido por el tratamiento de aldosterona promueve la
vasoconstriccin, lo que sugiere que la aldosterona puede
actuar para restringir el flujo de sangre en vasos daados.
Tratamiento de aldosterona promueve la rpida activacin
de c-Src y mitgeno p38 quinasa activada en CMLV que
resultados crnicamente en la fibrosis de la pared del vaso.
aldosterona tambin induce la
expresin de la suero y SGK-1. SGK-1
regula la expresin de ENaC por la
fosforilacin de la ubiquitina ligasa E3
Nedd4-2, impidiendo as que la
ubiquitinacin y la degradacin del
canal ENaC. PDK1 fosforila SGK1 en el
bucle de activacin y la quinasa
completamente activado se hace
reclutado por cremallera de leucina
inducida por glucocorticoides (GILZ) a
sustratos que estn asociados con
ENaC, tales como Nedd 4-2. La
convergencia entre las respuestas de
sealizacin y de transcripcin rpidos
junto a la interaccin de la aldosterona
con MR por lo tanto se produce en
varios niveles, y contribuye a la
regulacin precisa de la fisiologa-
mineralocorticoides sensible.
LA ALDOSTERONA Y microRNAs
microRNAs (miRNAs) son pequeos no
codificantes molculas de ARN
endgeno con la capacidad de reprimir
la expresin de genes y se cree que
desempean un papel importante en el
desarrollo, la diferenciacin, la
proliferacin, la supervivencia y la
oncognesis . Pre-miARN ARN
precursor, y miARN maduros se
pueden modular en cuestin de
minutos por factores de transcripcin,
tales como CREB, que se conocen
objetivos de respuestas rpidas a las
hormonas esteroides. Aunque esta
investigacin est en su infancia,
miRNAs representan una nueva clase
de molculas rpidamente activada por
hormonas esteroides. expresin de
microARN en el rin ha demostrado
ser modulada por la aldosterona, en
particular, de miR-192 que regula
WNK1 (sin lisina quinasa 1) la
expresin, se haba reducido regulado
por la aldosterona, el agotamiento de
sodio o de potasio de carga . Por otra
parte, la regulacin post-transcripcional
de la expresin gnica MR ha
demostrado ser modulada por miR-124
y miR-135a . Tomados en conjunto,
estos resultados sugieren un
mecanismo miARN-impulsado de la
modulacin de genes por la
aldosterona, implicado en el control de
equilibrio de sodio y de potasio por el
rin, y por lo tanto en la regulacin de
la presin arterial.
OBJETIVOS DE MEMBRANA DE
ALDOSTERONA Y MECANISMOS DE
REGULACIN POR EVENTOS DE
SEALIZACIN RPIDAS
Intercambiador Na
+
/H
+
(NHE)
La aldosterona regula la actividad de
las isoformas de NHE a travs de
diversos mecanismos (Fig. 3). En las
clulas del rin de anfibios,
aldosterona rpidamente activa Na + /
H + intercambio para promover la
alcalinizacin citoplasmtica dentro de
20 min. La aldosterona regula la
actividad de NHE a travs de ambas
acciones rpidas y genmicos. En
CMLV en cultivo, la exposicin a largo
plazo a la aldosterona result en un
aumento de 3 veces en los niveles de
ARNm de NHE1, mientras que el
tratamiento de aldosterona a corto
plazo dio como resultado un aumento
significativo en la actividad de NHE,
que era insensible a los inhibidores de
la transcripcin / traduccin. La
aldosterona tambin activa
rpidamente PKC dentro de 5 minutos
lo que contribuy tanto a los efectos
rpidos y de la transcripcin de la
aldosterona sobre la actividad NHE .
En el tbulo proximal renal, 60-70% de
NaCl filtrada se reabsorbe; los
principales transportadores implicados
son el NHE3 apicalmente expresado y
basolateral de Na + / K + ATPasa. La
inhibicin de la aldosterona mediada
por el NHE3 fue mediada a travs de
sealizacin independiente MR-ERK1 /
2 .
H+-ATPasa
La aldosterona estimula la acidificacin
urinaria a travs de la estimulacin de
la H + flujo a travs de H +-ATPasa
bombas. Bombas de protones, se
mostr a estar localizado en las
membranas celulares apicales de las
clulas ricas en mitocondrias cuyo
nmero y la morfologa fueron
alterados por el tratamiento de
aldosterona. De clulas enteras patch-
clamp grabaciones en estas clulas
revelaron que la aldosterona produce
una insercin rpida de exocitosis de H
+ bombas en las membranas luminal
dentro de 10 min, lo que era sensible a
los inhibidores y los disruptores del
citoesqueleto de PKC. En el rin, la
regulacin cido-base se controla en la
nefrona distal a travs de la
reabsorcin de bicarbonato y la
liberacin de H + en el ultrafiltrado
renal. El vacuolar H +-ATPasa, expres
apical en tipo A clulas intercaladas del
conducto colector, medie activamente
secrecin de H +.
CANALES DE K+
En las clulas principales de los
conductos colectores, K + entra en la
clula por al membrana basolateral a
travs de Na + / K + ATPasa y se
secreta en el lumen a travs de
apicales canales de K +, a lo largo de
un gradiente electroqumico favorable.
ROMK es el canal secretor de K+ . La
aldosterona regula la funcin ROMK
principalmente a travs de las acciones
de SGK-1 (fig. 4).
Se encontr expresin en la superficie
celular de ROMK ser regulada por
SGK-1 inducida por la actividad de
aldosterona. Co-expresin de SGK-1 y
la protena de andamiaje NHERF2 con
ROMK1 aumento de la actividad del
canal de K + a travs de un aumento
en la abundancia de membrana.
NHERF-1 y NHERF-2 contienen cada
uno 2 PDZ (interaccin protena-
protena) dominios; ROMK se asocia
preferentemente con el segundo
dominio PDZ de NHERF-1 y el primer
dominio PDZ de NHERF-2. La
asociacin con protenas de andamiaje
NHERF aumenta la abundancia
superficie de ROMK y tambin
aumenta la interaccin entre ROMK y
CFTR. SGK-1 tambin puede estimular
la actividad ROMK por la fosforilacin
de la quinasa WNK4 .
ENaC
El canal ENaC, piensa que es un
heterodmero compuesto por 1a, 1b y
1c subunidad, se expresa en el epitelio
apical de absorcin, incluida la ASDN.
Aqu la basolateral de Na + / K +
ATPasa proporciona la principal fuerza
impulsora electroqumico para mediada
por ENaC la reabsorcin de Na + y la
tasa de reabsorcin de Na + se
determina por ENAC abundancia
superficie de la clula y la probabilidad
Fig4. Esquema de acciones rpidas de la aldosterona en transportadores de iones en las clulas intercalares y principales del
conducto colector renal. La aldosterona activa el trfico de H + ATPasa bombas en las clulas intercalares y subunidades ENaC en las
clulas principales a travs de la rpida sealizacin de la protena quinasa que se transducidas por el receptor de
mineralocorticoides (MR). Niveles intercambiador de aniones de actividad y de expresin (Kae) H + ATPasa y tambin son
modulados por todo el estado cido del animal / base. La secrecin de K + est mediada a travs de grandes conductancia canales
de K + activados por el calcio (BK) en clulas intercaladas y va dentro rectificar pequea conductancia canales de K + (ROMK) en las
clulas principales. ROMK se regula a travs SGK-1 actividad de aldosterona mediada. La ubiquitinacin de ENaC a travs de SGK-1
inhibicin de Nedd4-2 estabiliza ENaC en la membrana apical. SGK-1 de activacin requiere la asociacin combinada con, y la
fosforilacin por, mamferos objetivo de rapamicina con rictor (mTORC2) y PDK1. La aldosterona-MR transactivacin de EGFR activa
la protena quinasa D para estimular la rpida trfico de subunidades ENaC a la membrana. La rpida estimulacin de la aldosterona
de la membrana basolateral Na + / K + ATPasa, Na + / H + y los canales KATP asegura covariante regulacin "cross-talk" de todos los
transportadores necesarios para sostener la reabsorcin transepitelial de Na +.
abierta.
La aldosterona es un regulador central
de la reabsorcin de Na + en el ASDN,
a travs de la estimulacin de tanto
ENaC y Na + / K + ATPasa actividades.
La aldosterona induce la expresin
ENaCa en la nefrona distal y ENaCb y
ENACCen el colon, a travs de la
transcripcin MR-dependiente. La
aldosterona tambin tiene muchos
efectos indirectos en la expresin, la
estabilidad y el trfico del canal (Fig. 4).
ENaC superficie de la clula puede ser
destinada a la degradacin por el
proteasoma por la accin de la
ubiquitina ligasa E3 Nedd4-2 , que
interacta con ENaC. El resultado es el
aumento de la abundancia de la
membrana de ENAC. Nedd4-2 es
fosforilada por SGK-1, esta fosforilacin
conduce a una interrupcin en la
interaccin entre Nedd4-2 y ENaC,
aumentando as el tiempo de
residencia superficie de ENaC, que
resulta en un aumento del transporte
de Na
+
.La aldosterona induce la
regulacin positiva mediada por MR de
SGK-1 mRNA expresin en la nefrona
distal del rin de rata a los 30 minutos
la respuesta transcripcional temprana
de la aldosterona. De esta manera la
aldosterona regula indirectamente la
velocidad de absorcin de Na +
mediante la modulacin de la
transcripcin de la quinasa
rpidamente de accin SGK-1. Por otra
parte, SGK-1 tambin se requiere para
la regulacin al alza de aldosterona
mediada por la actividad de la Na + / K
+ ATPasa, que proporciona la fuerza de
conduccin electroqumico para
reabsorcin de Na +.
La actividad SGK-1 es bloqueada por
inhibidores de PI3K y depende de
PIP3, (un fosfoinostido genera cuando
PI3K fosforila PIP2 en la posicin 30),
para la activacin completa.
Recientemente, la activacin inducida
por fosforilacin del dominio motivo
hidrfobo de SGK1 ha demostrado ser
dependiente de la asociacin con la
mTOR incluyendo rictor (mTORC2),
que entonces permite la interaccin y la
fosforilacin con PDK1 y la activacin
de ENaC.
PKD1 desempea un papel crucial en
la regulacin de ENaC. La aldosterona
rpidamente activa PKD1 en un MR-y
EGFR-de manera dependiente. Esta
activacin se encontr que se requiere
para el rpido trfico de aldosterona
mediada por subunidades de ENaC, y
para la expresin en la membrana
apical y la actividad de subunidades
endgenas ENaC, un efecto observado
despus del tratamiento de aldosterona
crnica .PKD1 es miembro de una
familia de protenas (PKD1, 2 y 3) con
una multitud de funciones, incluyendo
la regulacin de los eventos de trfico
de post-Golgi. PKD1 fosforila
hosphatidylinositol 4-quinasa (PI4K) en
el complejo de Golgi, lo que resulta en
la regulacin al alza de la fisin de
vesculas de la red trans del Golgi a la
membrana plasmtica. Por lo tanto, la
aldosterona puede regular sucesos de
fisin en el complejo de Golgi, lo que
hasta la regulacin de la tasa de ENaC
translocacin a la membrana
plasmtica.
CONCLUSIONES
La Aldosterona como principal
mineralocorticoide tiene sus
principales agonistas ( Ang II,
K, ACTH ) y actan tanto como
para su regulacin Aguda como
Crnica.
En la regulacin Aguda,
participa la Regulacion Aguda
de Esteroidogenesis
En la regulacin crnica,
interviene enzimas CYP11B2
implicadas en sisntesis de
Adosterona.
En el mecanismo de
Esteroidogenesis la produccin
de Aldosterona se realiza en la
membrana mitocondrial interna ,
para todo dicho mecanismo
actan varias enzimas de la
citocromo p450, adems tiene 3
formas de Regulacin.
Las hormonas esteroides como
la aldosterona inducen efectos
rpidos independientes de la
sntesis de novo de protenas
en numerosos tejidos diana y
estos efectos juegan un papel
crucial en la puesta a punto de
las respuestas genmicas
latentes a la hormona.
Efectos de sealizacin rpidos
de la aldosterona mediada tales
como la activacin de mltiples
cascadas de quinasas permite
la regulacin dinmica de los
acontecimientos de la
transcripcin a travs de la
fosforilacin del propio receptor
de mineralocorticoides