ANTIBIOTICOS

SULFAMIDAS Y SULFAMIDAS +TRIMETOPRIM

SULFAMIDAS
Se descubrieron en 1938.
Fueron los primeros antibiticos usados eficazmente.
En el prontosilo (curaba los ratones infectados con Streptococcus) haba un grupo sulfanilamida.
Este grupo est en todas las sulfamidas:
-Radical amino libre.
-Radical sulfamida puede estar unido y depende del radical vara la cintica.

MECANISMO DE ACCIN DE LAS SULFAMIDAS
Las bacterias sintetizan cido flico y las sulfamidas actan inhibiendo esta sntesis.
Pteridina + PABA ( cido dihidropteroico ( cido dihidroflico ( cido tetrahidroflico.
Las sulfamidas son anlogos del PABA ( compiten con l y no e puede sintetizar el cido flico (
son bacteriostticas.

RESISTENCIAS A LAS SULFAMIDAS

Crean muchas resistencias y no se utilizan tanto como debera esperarse.
Se producen por mutaciones aleatorias o por transmisin de plsmidos.
Son irreversibles y no se pueden controlar.
Los mecanismos que tienen son:
-Hiperproduccin de PABA.
-Produccin de enzimas que inactivan las sulfamidas.
-Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana.
-Cambios en enzimas sintetizadores de cido flico.
No son resistencias cruzadas.
Aparecen muy rpidamente.


REACCIONES ADVERSAS DE LAS SULFAMIDAS
-Toxicidad aguda (por dosis inadecuada):
Reacciones de hipersensibilidad.
Lesiones neuronales / hepticas.
Alteraciones hematolgicas.
-Toxicidad crnica (ms grave):
Renal ( Cristaluria: se forman cristales porque cuando se metabolizan se hacen muy
insolubles. Podemos encontrar sangre, albmina y/o cristales en la orina. Tenemos que dar agua y
tambin ccteles de sulfamidas para que los efectos se incremente y la solubilidad aumente,
porque la solubilidad de cada sulfamida es independiente, no incrementa la insolubilidad (teorema
fsico).


APLICACIONES TERAPUTICAS DE LAS SULFAMIDAS

-Infecciones urinarias.
-Nocardiosis.
-Infecciones del tracto gastrointestinal.
-Otras infecciones (vas respiratorias, otitis).
-Son de amplio espectro.

QUINOLONAS

CARACTERSTICAS QUMICAS DE LAS QUINOLONAS
Son antibiticos de sntesis.
El cido Nalidxico era el que se us primero. Se ha modificado aadiendo radicales (
fluoroquinolonas (cido malidxico con un flor en la posicin 6 y un anillo en la 7). Son antibiticos
muy efectivos y con menos resistencias.
Las fluoroquinolonas ms utilizadas son:
-Ciprofloxacina.
-Ofloxacina.

MECANISMO DE ACCIN DE LAS QUINOLONAS

No est del todo descrito, pero parece ser que actan sobre la sntesis de DNA. Inhiben la DNA-
girasa.
Son bactericidas.

REACCIONES ADVERSAS DE LAS QUINOLONAS

No son muy importantes y son inespecficas:
Nuseas, mareos, cefaleas, molestias abdominales, alucinaciones, convulsiones...
No aconsejable el uso en animales jvenes o gestantes.

APLICACIONES TERAPUTICAS DE LAS QUINOLONAS

Bsicamente sirven para gram negativas y sobretodo en humano.
Trata infecciones gastrointestinales y meningitis.


ANTIBITICOS B-LACTMICOS

CLASIFICACIN DE LAS PENICILINAS

Son grupos muy voluminosos.
Dentro de las penicilinas hay 4 grupos diferentes:
Penicilinas naturales ( slo se usa la penicilina G o bencilpenicilina.
Penicilinas resistentes a las b-lactamasas (destruyen todas las penicilinas naturales).
Penicilinas de amplio espectro ( incorporan grupos amino en la cadena lateral. Son la
AMPICILINA y la AMOXYCILINA. Son sensibles a las b-lactamasas.


RESISTENCIAS A LOS b-LACTMICOS

En la penicilina G, al principio, era activa sobre todos los gram positivos. Hoy no acta sobre los
Staphylococcus aureus porque sintetiza muchas b-lactamasas que la destruyen.
La produccin de las b-lactamasas est controlada genticamente por el cromosoma bacteriano o
por un plsmido que se puede transferir de un microorganismo a otro.
La capacidad de sntesis de las b-lactamasas se extiende rpidamente. Las b-lactamasas
hidrolizan el anillo b-lactmico, que tiene un N, grupo cetona que rompe el anillo y destruyen su
capacidad para actuar.
Muchos antibiticos que funcionaban muy bien se han tenido que cambiar. Se solucion mediante
inhibidores de las b-lactamasas mediante la unin covalente e irreversible. Muchos antibiticos y
penicilinas han recuperado su motilidad. Es el mecanismo de resistencia ms importante.
En los microorganismos que no pueden dar b-lactamasas, tienen cambios que hacen que
disminuya la permeabilidad de la pared bacteriana, sobretodo en los gram negativos, que hacen
que el antibitico deje de tener acceso al lugar de accin.
Otras veces hacen cambios de conformacin y la accin de la penicilina se da ms lenta.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS PENICILINAS

Penicilinas de origen natural ( Penicilina G o V. Son compuestos con actividad muy potente frente
a los microorganismos gram positivos y con mucha menos actividad sobre los gram negativos. Son
destruidos por las b-lactamasas y los ha hecho perder la actividad sobre Staphylococcus.
Penicilinas resistentes a las b-lactamasas ( CLOXACILINA, METICILINA... tienen una actividad
antibacteriana muy parecida a las naturales, pero son menos potentes. Son tiles porque son
eficaces frente a los microorganismos productores de b-lactamasas como los Staphylococcus.
Penicilinas de amplio espectro ( AMOXICILINA, AMPICILINA... Son penicilinas con un mayor
espectro de accin. Llegan a los mismos gram positivos, pero tambin actan sobre los gram
negativos. Consiguen actuar sobre algunos Proteus, E. Coli, Haemophillus...

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas de 1 generacin ( son activas sobre los gram positivos y son administradas por
va oral.
Cefalosporinas de 2 generacin ( aumentan ms los gram negativos. Adems, se dan por la va
parenteral.
Cefalosporinas de 3 generacin ( tienen efectos sobre los gram positivos ms reducidos pero
no actan frente enterobacterias y un subgrupo tiene actividades importantes frente a las
Pseudomonas.
Cefalosporinas de 4 generacin ( mantienen el espectro de las de 3 generacin y son
compuestos resistentes a las b-lactamasas. Hasta este tipo, todas las cefalosporinas eran
sensibles a las b-lactamasas.

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son un grupo de antibiticos de amplio espectro que se aislaron en el 1945 de
Streptomyces auresfaciens, dando como compuesto activo la aureomicina. Se aisl en el 1948.
Hasta el 1952 no se detect la estructura qumica, que es la Clorotetraciclina.

ESTRUCTURA QUMICA DE LAS TETRACICLINAS

Tiene 4 anillos. La clorotetraciclina tiene un tomo de cloro.
La Oxitetraciclina se aisl de otra cepa.
La Cloxidina y la Minociclina son compuestos derivados semisintticos. Son molculas anfotricas.
Tiene la parte superior con mucho OH y O y la parte inferior es ms hidrofbica.
La parte superior es imprescindible por su actividad antimicrobiana. Modificaciones de esta parte
implican la prdida de la actividad antibacteriana.


MECANISMO DE ACCIN DE LAS TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son compuestos bacteriostticos porque inhiben la sntesis proteica. Para dar
lugar a su accin, deben acceder al citoplasma bacteriano y requiere sistemas de transporte.
En los gram positivos hay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmtica. En los
gram negativos se requieren las porinas para atravesar la membrana externa.
En el citoplasma acta sobre la fraccin ribosomal 30s y se une a una protena S7 e interfiere la
unin codn-anticodn.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS TETRACICLINAS

Con este mecanismo de accin, las bacterias desencadenan mecanismos de defensa
(mecanismos de resistencia). Las tetraciclinas dan ms frecuentemente la sntesis por parte de la
bacteria de una protena que protege la interaccin entre mRNA y tRNA. Se necesita ms
tetraciclina en presencia de ms de esta protena. Esta protena permite que la unin se d y
pueda interferir la tetraciclina con el antibitico.

EFECTOS INDESEABLES DE LAS TETRACICLINAS

A nivel del sistema digestivo:
-Nuseas y vmitos.
-Alteran la mucosa bucal y farngea.
-Alteran la grasa del hgado.
A nivel del rin:
-Incrementan el contenido de N en la orina.
-Sndrome de Lignac-De Toni Farconi por las tetraciclinas caducadas, que son muy txicas:
poliuria, aumento de la eliminacin de glucosa en orina, hiperpotasemia, hipofosfatemia.
En los dientes y huesos interfiere la formacin. Forma depsitos en los dientes.
En la piel y las mucosas es irritante por extravasacin y produce fotosensibilidad, urticaria.
Otros efectos son prdida de peso, leucopenia y trombocitopenia, aumento de la presin
intracraneal...

USO TERAPUTICO DE LAS TETRACICLINAS

Las tetraciclinas por su indicacin teraputica se usan para infecciones respiratorias, digestivas,
urinarias... Siempre y cuando se vigile que las posibilidades de riesgo van en funcin de las
caractersticas.
La oxitetraciclina se usa como promotor del crecimiento.

FENICOLES

Son principalmente sintetizados el CLORANFENICOL y el TIANFENICOL (recientemente).
El Cloranfenicol se obtuvo un poco antes que las tetraciclinas. Su eficacia se observ en una plaga
de tifus. Es uno de los antibiticos ms eficaz frente a los Rickettsia.
Tiene amplio espectro.
Entre los pacientes que haban recibido cloranfenicol, algunos murieron por anemia aplstica. El
uso de cloranfenicol no se puede hacer de forma amplia y masiva, sino restringida. En
determinadas especies est completamente prohibida.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS FENICOLES

Son bacteriostticos igual que las tetraciclinas. Pueden ser bactericidas en determinadas
situaciones. Pueden acceder directamente al interior de la clula y actan a nivel de la fraccin
ribosomal 50s, impidiendo que el tRNA pueda ir a su sitio para traducir el mRNA.

MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS FENICOLES

Por lo que se refiere a los mecanismos de resistencia en los que se desarrolla, frente al
cloranfenicol (porque el otro es muy nuevo) es la inactivacin enzimtica por acetilacin. Tiene
lugar a travs de la acetiltransferasa que sintetiza la bacteria. Otro mecanismo caracterstico pero
menos frecuente es la bacteria se vuelva impermeable al cloranfenicol.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS FENICOLES

Depresin de la mdula sea ( leucopenia y trombocitopenia.
Pancitopenia ( aumenta la morbilidad en tratamientos largos.
Afectacin neurolgica (va tpica y sistmica).
En deficiencias de glucoronil transferasa produce cianosis, hipotensin y vmitos...
Alteraciones digestivas.
No se usa en animales destinados al consumo humano. Se usa en animales de compaa con
mucho cuidad y por el amplio espectro y bajo coste.

AMINOGLUCSIDOS

Son antibiticos bactericidas de amplio o intermedio espectro.
El primero que se aisl fue la ESTREPTOMICINA en el 1944. Se aisl de una cepa de
Streptomyces griseus que se localiz en la garganta de un pollo.
Es un grupo que tiene bastantes componentes.
La NEOMICINA, KANANICINA, GENTAMICINA, TOBRAMICINA son compuestos naturales de
diferentes cepas de Streptomyces.


MECANISMO DE ACCIN DE LOS AMINOGLUCSIDOS

Sobretodo es usada como modelo la estreptomicina, que inhibe la sntesis proteica. Por lo tanto,
est en contradiccin con estos antibiticos.
Presentan una accin bastante rpida y afecta sobretodo a bacterias con tasa de crecimiento
elevada.
Son bactericidas por un mecanismo desconocido. Se cree que son policationes e interfieren con
otros efectos celulares.

EFICACIA POR FACTORES DE LOS AMINOGLUCSIDOS

Hay diferentes factores que determinan la eficacia de los aminoglucsidos:
-Concentracin de antibitico fuera de la bacteria.
-Bacterias anaerobias no tienen sistemas de transporte activo porque es dependiente de O2.
-Pocos efectos en tejidos con baja tensin de oxgeno.
-El Ca2+ y Mg2+ compiten por el sitio de unin a la membrana con el frmaco. Si la concentracin
exterior de estos iones es elevada, compiten por el transporte dentro de la clula.
-pH alcalino facilita el transporte porque son sustancias bsicas.
-Sinergismo con los b-lactmicos que dan lugar a las acciones correspondientes.

MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS AMINOGLUCSIDOS

Alteraciones del punto de unin al ribosoma frente a la estreptomicina. Hay bacterias que
desarrollan resistencia por una alteracin en el lugar de unin al ribosoma. Casi nunca se usa sola.
Pseudomona aeruginosa ( evita el acceso del aminoglucsido dentro de la bacteria. Se da por
alteraciones en el sistema de transporte o porque la bacteria aumenta la concentracin exterior de
iones divalentes. Estos iones divalentes interfieren el sistema de transporte.
El mecanismo de resistencia ms importante es el de inactivacin enzimtica. La bacteria
comienza a sintetizar enzimas transferasas de grupos acetilos, grupos adenilos y grupos fosfatos.
Estos enzimas son concentrados por la bacteria cerca de la membrana, por donde entra el
aminoglucsido y se inactiva.
De los diferentes compuestos, la menos sensible a los mecanismos de resistencia es la
AMICACINA.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS AMINOGLUCSIDOS

Son consecuencia de la estructura de policatin.
Ototoxicidad ( degeneracin de clulas ciliares a nivel coclear y vestibular (odo interno) porque
en la perilinfa pueden llegar hasta 6 veces ms concentracin que en el plasma. El equilibrio inico
est alterado muy importante. Es reversible en la fase inicial.
Nefrotoxicidad ( necrosis tubular aguda porque se suelen acumular. Es un efecto reversible pero
lento.
Bloqueo neuromuscular ( disminuye la liberacin de acetilcolina, disminuye la sensibilidad a la
acetilcolina y alteraciones de entrada de calcio.
La Neomicina es la ms txica y se usa slo por la va tpica. La frecuencia de efectos indeseables
de estos compuestos es del 8-9%.

MACRLIDOS

Todos son frmacos de segunda eleccin en individuos que presentan alergias a los antibiticos.
MACRLIDOS (ERITROMICINA)
Se encontraron en 1952 en una cepa de Streptomyces eritrecus. A partir de los 70 se intenta hacer
modificaciones en la estructura qumica para obtener compuestos con una mejor absorcin p.o.
que los macrlidos naturales encontrados hasta ahora.

ESTRUCTURA QUMICA DE LOS MACRLIDOS

Tienen un anillo voluminoso ( anillo lactano.
En la eritromicina el anillo es de 14 elementos y se unen dos azcares.
El resto de macrlidos tienen anillos ms grandes (15-16). Todos son bsicos e hidrosolubles.
Los compuestos de semisntesis tienen mejor absorcin oral pero menos eficacia, el que ms se
utiliza es la Eritromicina.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS MACRLIDOS

Tiene lugar sobre la subunidad 50 s del ribosoma microbiano.
Inhiben la translocacin.
El cloramfenicol y las lincosaminas tambin tienen efecto a este nivel ( los tres nunca se deben
administrar juntos.
Actan como bactericidas, pero tambin pueden actuar como bacteriostticos. Depender de la
sensibilidad del microorganismo, de la concentracin del frmaco y de otros factores menos
importantes (estado de crecimiento de la bacteria...).
Las bacterias gram positivas acumulan 100 veces ms eritromicina que las gram negativas.
La eritromicina puede estar en:
-Forma inica ( penetra con mucha dificultad en la clula.
-Forma no inica.

MECANISMOS DE RESISTENCIA FRENTE A LOS MACRLIDOS

Dosis bajas de antibiticos dan lugar a resistencias mucho ms fciles. Si incrementamos la dosis,
matamos los sensibles y los resistentes.
Modificamos la permeabilidad de la pared y disminuyen el acceso. Modifican las caractersticas del
lugar de unin ( disminuyen la afinidad. Algunos pueden romper el anillo lactona.


EFECTOS INDESEABLES DE LOS MACRLIDOS

Son fundamentalmente de 2 tipos:
Irritantes ( por va oral provocan diarrea, vmitos y malestar, sobretodo en dosis altas. Si lo
administramos por va parenteral, causan necrosis y hemorragias en la zona de administracin. Si
administramos IV da tromboflebitis.
Alergias: como la mayora de los antibiticos (prurito, erupciones cutneas, fiebre), pero
puede dar reacciones ms graves (hepatitis, ictericia), sobretodo cuando damos sales de estolato
(prohibido slo en USA).

APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS MACRLIDOS

Es un frmaco de segunda eleccin en caso de alergias en los b-lactmicos.
En neumonas por Pneumococcus o Staphylococcus.
Se ha utilizado mucho la eritromicina en perro para el tratamiento de infecciones secundarias a
neumonas, faringitis, infecciones del tracto urinario