Legalon Apothekenschulung

Legalon®
Der Standard in Prävention und Therapie

von Lebererkrankungen
Madaus AG, Köln
Dr. G. Walosek, November 2000
01-11/2000 Dr. Walosek

Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die weltweite Vermarktung (Stand 1999)
Vertrieben in 32 Ländern
Umsatz weltweit (local turnover): 85,0 Mio. DM (46,2 Mio. U$)
Registriert in 44 Ländern

Die Entwicklung vom Extrakt zur rein dargestellten Hauptwirkkomponente
Legalon® 35 1969 Einführung von Legalon® 35

(35 mg Silymarin/Drg.) (Dragees) als erstes orales
Lebertherapeutikum in
Deutschland

(70 mg Silymarin/Drg.) (Dragees) wegen
des höheren Wirkstoffgehaltes

(140 mg Silymarin/Kps.) (Kapseln) zur Compliance-
Verbesserung
Legalon SIL ® 1984 Einführung von Legalon ®

SIL
(Trockensubstanz für die
(350 mg Silibinin als
i. v. Infusion), das Silibinin-
Silibinindihydrogensuccinat/
Präparat bei Knollenblätter-
Durchstechflasche)
pilzvergiftung

Die Zusammensetzung
1 Kapsel Legalon® 70
enthält 70 mg Silymarin
1 Kapsel Legalon® 140

enthält 140 mg Silymarin
Silymarin ist ein Gemisch von

Isomeren aus der Klasse der
Flavonoide und wird aus den
Früchten der Mariendistel
(Silybum marianum, syn.
Carduus marianus) extrahiert.

Die Arzneipflanze
Arzneipflanze: Die Mariendistel

Silybum marianum (L.) GÄRTN.
syn. Carduus marianus L.
Familie der Compositae (Korbblütler)
Verbreitung:
in trockenen Gebieten (z. B. Mittel-
meerraum) beheimatet; ein- oder
zweijährige Pflanze
Historie:
wurde schon in der Antike, besonders
aber im Mittelalter - meist als Galle-
u. Lebermittel - angewandt
Droge:
die reifen, vom Pappus befreiten
Früchte der Mariendistel

Der Wirkstoff
Ein standardisierter Spezial-Extrakt

aus den Früchten der Mariendistel.
Name: Silymarin
Silymarin=
ein Gemisch der Isomeren Silibinin,
Isosilibinin, Silicristin und Silidianin.
Hauptisomer=
Silibinin, der eigentlich pharmakolo-
gisch aktive Wirkstoff

Die zugelassene Indikation, Dosierung, Behandlungsdauer (Deutschland)
● Indikation Legalon®70/140 Toxische Leberschäden;

zur unterstützenden
Behandlung bei chronisch-
entzündlichen Lebererkrankungen
und Leberzirrhose
● Dosierung Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag

Legalon®140 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag
● Behandlungsdauer Legalon®70/140 Wochen bis Monate;

Langzeitanwendung
(über Jahre) möglich

Die registrierten Indikationen und Dosierungen (Venezuela, Ecuador, Peru)
● Venezuela: Legalon®140 Begleitende Therapie zur Prävention

von Leberfunktionsstörungen
2 - 3 x 1 Kps. pro Tag
● Ecuador: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden

Behandlung bei chronisch-entzündlichen
Lebererkrankungen und Leberzirrhose
Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag
● Peru: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden

Behandlung bei chronisch-entzündlichen
Lebererkrankungen und Leberzirrhose
Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag
7a-11/2000 Dr. Walosek

Was die Leber leisten muß
Die Leber ist...
● die Stoffwechselzentrale des Körpers

● reguliert den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel
● reguliert den Mineral-, Vitamin- und Hormonhaushalt
● stellt Energie bereit
● die Entgiftungszentrale des Körpers

● entgiftet körperfremde (Schadstoffe aus Nahrungs- und Genußmitteln, Arzneistoffe) und körpereigene Stoffe
(hochtoxisches Ammoniak) und macht sie wasserlöslich zur Ausscheidung über Galle oder Niere
● eine große Drüse und eines der wichtigsten Ausscheidungsorgane des Körpers
● produziert Gallenflüssigkeit (ca. 1 l / Tag) zur Unterstützung der Fettverdauung im Darm
● scheidet mit der Gallenflüssigkeit Stoffwechselprodukte in den Darm aus (z.B. Gallenfarbstoffe, die beim Abbau
der roten Blutkörperchen entstehen)
● ein wichtiges Speicherorgan des Körpers

● speichert Stärke (Glykogen), Vitamine, Spurenelemente und Eisen
● ein Organ, das die Infektabwehr und Wundheilung unterstützt

● fängt über den Darm aufgenommene Krankheitserreger ab
● produziert für die Blutgerinnung notwendige Faktoren

Was die Leber belastet - und schließlich krank macht
Alkohol
(Äthanol) Nahrung Bei aller Wichtigkeit und der
(fettreich, einseitig, Vielzahl an Aufgaben hat die
Umweltgifte schadstoffbelastet,
(Lösungs- u. Reinigungs- Pestizidrückstände, Leber einen Nachteil:
mittel in Haushalt u. Konservierungsmittel,
Schimmelpilze etc.)
Sie hat im Inneren keine Nerven.
Industrie)
Sie kann deshalb nicht wie andere

Organe ohne weiteres durch
Schmerzen auf eine chronische
Medikamente
Belastung oder etwaige
angeborene Erkrankungen aufmerksam machen.
Stoffwechsel-
defekte
Hepatitisviren
Deshalb werden Leber-
Bakterien, Parasiten
erkrankungen häufig sehr
(z. B. Würmer) spät erkannt!

Die wichtigsten Lebererkrankungen und häufigsten Ursachen
angeborene
Stoffwechseldefekte Viren Alkohol Xenobiotika
Normale Leber
Pathogenese Ursachen
vermehrte Fettablagerung in den Leberzellen; keine 1. Alkoholabusus
Fettleber Entzündungsreaktion; im schwersten Stadium 2. Diabetes mellitus
Bindegewebsneubildung möglich; ansonsten reversibel 3. Xenobiotika
Entzündung des Leberparenchyms; akut und

chronisch; Übergang in Fibrose möglich,
Fibrosierung
Hepatitis 1. Viren /
nicht mehr reversibel Alkoholabusus
Bindegewebsneubildung und Einlagerung 2. Autoimmun-

Fibrose in die Leber (Fibrosierung) –> faktoren
progredienter Umbau des Organs
3. angeborene
Stoffwechsel-
Endstadium des bindegewebigen Umbaus oft defekte
Zirrhose mit letalen Komplikationen wie Blutungen,
Aszites, Koma
Tod Transplantation
(Abb. nach H.K. Seitz, Heidelberg)

Warum chronischer Alkoholkonsum die Leber schädigen kann
Alkohol (Äthanol)
Zellmembranschädigung
durch Reaktion freier Radikale
akute chronische
Einnahme Einnahme
mit Membranbausteinen
(Lipidperoxidation)
Enzym Enzymsystem
ADH (Cyp2E1/MEOS)
toxisches Acetaldehyd
Enzym
Enzym Aldehyd-Oxidase+O2
ALDH
Essigsäure
Acetyl-CoA
Energie
H2O
Citronen Bildung freier Radikale
säure-
CO2 Cyclus (Sauerstoff-Radikale)
(hochreaktive, aggressive
Verbindungen)

Leberzellschädigung durch Lipidperoxidation am Beispiel von CCI4
Ein durch Cytochrom P450 gebilde-

lär tes CCI3-Radikal führt zur Bildung
eines Fettsäureradikals, aus dem
llu
ze
tra
durch Anlagerung von O2 am radi-

ex
kalischen C-Atom (C·) des Fett-

PUFA
säureradikals ein Hydroperoxid
entsteht.
Dieses zerfällt zum einen in
intrazellulär
Malondialdehyd (MDA) und darü-
Lipidchischt ber hinaus in weitere Radikale,
Protein die eine Kettenreaktion auslö-
sen.
Phospholipidmolekül (mit vielfach ungesättigten Fettsäuren = PUFA)
Da ungesättigte Fettsäuren für die
Cytochrom
C CI4
CH CI3 Membranfluidität wichtig sind,
hydrophiler
Pol
P450
C CI3·
Malondi-
aldehyd
führt ihre Peroxidation und
C·
+O2
C-O-OH
Zersetzung zu Störungen von
Bildung freier Radikale
Membranfunktionen und über
ungesättigte Zerfall zu Zerfall zu
Fettsäurekette (z. B. aus Tetrachlorkohlenstoff) weiteren Zerstörung
weiteren von Zellmembranen
(lipophil) Fettsäure- Hydroperoxid Radikalen
Radikal zur Hepatozytenschädigung bzw.
Radikalen
zur Nekrose.
(Allg. u. spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Hrsg. W. Rummel, Wissenschaftsverlag, Mannheim/Wien/Zürich {1987}, 5. Auflage)

Gesundheitliche Risiken durch Alkohol
Alkoholgehalt von Getränken in Vol-%

und Gramm pro Trinkmenge
Getränk Vol.-% Menge pro Alkohol (g) Nach WHO liegen die oberen Grenzen des
Trinkgefäß (l) täglichen Alkoholkonsums
Bier 4-6 0,2 6.0 - 9.5
für Männer bei 40 g reiner Alkohol pro Tag
Weißwein ca. 10 0.1 8.0
für Frauen bei 20 g reiner Alkohol pro Tag
Rotwein ca. 14 0.1 11.0
Korn, Kräuterlikör 32 0.02 5.0

Bei längerdauerndem Überschreiten dieser
Alkoholmengen kann es zur Entwicklung
Doppelkorn 38 0.02 6.0
einer alkoholischen Lebererkrankung
(wie Fettleber, Alkoholhepatitis, alkoholische
Leberzirrhose) kommen.

Warum Umweltgifte, Schadstoffe in Nahrungs- und Genußmitteln sowie Arzneistoffe
die Leber schädigen können
Pestizide, Insektizide, Organ. Lösungsmittel

(Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Trichlorethylen u. a.), Farbstoffe, Lacke
Weil beim Abbau in der Leber
hochreaktive Zwischenprodukte
Potentiell hepatotoxisch wirkende Arzneistoffe (Beispiele)* (z. B. freie Radikale) oder
Laborparameter toxische Verbindungen
bei hepatocellulärer (H) bzw. cholestatischer Reaktion (C)
Reaktion GOT* (GPT)** AP***
entstehen, die zu Leberzell-
H
C
5fach - 500fach erhöht
bis 10fach erhöht
bis 2fach erhöht
bis 10fach erhöht
membranschäden, Entzündun-
H/C 10fach - 100fach erhöht bis 10fach erhöht gen, Stoffwechselentgleisungen
*AST **(ALT) *** (alkal. Phosphatase) und letztlich zum Leber-zelltod
Stoff Reaktion Stoff Reaktion Stoff Reaktion führen können.
Antidepressiva Analgetika/NSA Tuberkulostatika
Amitriptylin H, H/C ASS H Isonicotinsäure-
Doxepin H, H/C Diclofenac H hydrazid (INH) H
Imipramin H, H/C Ibuprofen H Pyrazinamid H
Indometacin H Rifampicin H
Paracetamol H
Phenylbutazon H (C) Antimykotika
Ketoconazol H
*(Quelle: BDA-Leber-Mannal; Hrsg.: Arbeitskreis zur Erarbeitung von diagnost. u. therap. Empfehlungen bei chron. Lebererkrankungen in der Praxis
des Allgemeinmediziners in Zusammenarbeit mit dem Bundesverband der Allgemeinärzte Deutschlands, 1. überarb. Auflage, Emsdetten 1998)

Die Konsequenzen der Leberzellschädigung
Alkohol, Viren, Unabhängig von den Ursachen (Alkoholabusus,

Toxine, Hypoxie,
Autontigene Sinusendothel Hepatitisviren, Toxine, Autoantigene) kann eine
Leberzellschädigung eine Leberfibrose auslösen.
Hepatozyt
freie Rad
TGFα Azetaldeh
ikale
yd
Die Leberfibrose ist das Ergebnis einer
IL-1
TNF Sternzelle
Dysregulation zwischen Neusynthese und Ab-
PDGF-AA IF-γ
Peroxide
freie Radikale
bFGF bau von Molekülen der extrazellulären Matrix,
bFGF Mediatoren
Kupferzelle
TGF-β2
bFGF
HGF IL-2 IL-1 MΦ insbesondere der Kollagene Typ I und III, die
IL-6
ca. 90% des Leberkollagens repräsentieren.
T-Zelle
TGF-β1 MCP-1
PDGF
bFGF
Dabei werden ruhende Bindegewebszellen
ruhende
Sternzelle
PDGF-AA
TGF-β1
(Sternzellen) durch spezif. Mediatoren und
aktivierter Wachstumsfaktoren in aktivierte Bindegewebs-
Myofibroblast zellen (aktivierte Myofibroblasten) umgewandelt,
portaler Proliferation
Fibroblast Matrixsynthese die durch eine hohe Proliferationsrate und eine
ruhend (Kollagene)
exzessive Synthese von Bindegewebskompo-
Fibrose nenten (vor allem Kollagenen) gekennzeichnet
sind.
Zirrhose
(nach Schuppan et al. 1999)

Die Konsequenzen der Fibrosierungsvorgänge in der Leber
(nach Schuppan et al. 1999)

Welche Symptome und Laborwerte weisen auf eine Leberbelastung bzw.
zunehmende Leberfunktionsstörung hin?
Symptome: Der “Schmerz” der Leber ist die Müdigkeit!
● andauernde Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Mangel an Energie

● Oberbauchbeschwerden (Völlegefühl, Aufstoßen, Blähungen, Übelkeit)
● vergrößerte Leber, Ikterus, Juckreiz
Laborwerte:
● die Leberenzyme γ-GT, GPT und GOT (die beiden Transaminasen) zeigen das
Ausmaß einer Leberzellschädigung an, ohne etwas über die Ursachen auszusagen
● erhöhte γ-GT-Werte können auf einen chronischen Leberschaden hinweisen
● erhöhte GPT-Werte können auf einen entzündlichen Vorgang in der Leber hinweisen
● erhöhte GOT-Werte können auf einen schweren Leberschaden mit Leberzelltod
hinweisen

Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®)
(nach Leng-Peschlow et al. 1991, Boigk et al. 1997, Fuchs et al. 1995, Jia et al. 1998)

Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®)
... in der Positionierung “Prävention von Leberschäden”
Radikalfängerfunktion(Antioxidans)
Verhindert Zellmembranzerstörung
durch
● Abfangen freier Radikale
● Hemmung der Lipidperoxidation
Silymarin/ ● Entlastung physiologischer
Silibinin Entgiftungsmechanismen
Membranstabilisierung
Schützt vor dem Eindringen

toxischer Substanzen
(Fantozzi et al. 1986, Müzes et al. 1991, Lang et al. 1993, Campos et al. 1989, Muriel, Mourelle, 1990)

Die Wirkungen
Membraneffekte von Silibinin/Silymarin (Legalon®)
Silibinin kann die Aufnahme von

Besetzung von α-Amanitin-Bindungsstellen durch Silibinin Toxinen in die Leberzelle verhindern.
Dies betrifft spezifisch die Gifte des
Intrazellulärraum
grünen Knollenblätterpilzes (α-Amanitin,
Phallodine). Bei einer Silibinin-
Konzentration, wie sie i.v. erreicht wird
(Legalon® SIL), werden Bindungsstellen
bzw. Transportsysteme für diese Gifte an
der Zellmembran blockiert, so daß z. B.
α-Amanitin nicht mehr in die Zelle ein-
dringen kann bzw. sein enterohepatischer
Extrazellulärraum
Kreislauf unterbrochen wird.
In die Zellmembran inkorporiertes Silibinin
Eine Stabilisierung von Zellmembranen
wird durch Interaktion von Silibinin mit
Membrankomponenten erreicht, wobei
physiologische gradientengesteuerte und
aktive Ein-/Austransportprozesse der
Leber nicht beeinträchtigt werden.
(Faulstich et al. 1980, Münter et al. 1986, Wissemann 1979, Parasassi et al. 1984)

Die Wirkungen
Auf die Überlebensrate (Maus)
Phalloidin und α-Amanitin sind Gifte des

Knollenblätterpilzes, die schon in
geringen Dosierungen tödlich wirken.
In einem experimentellen Versuch wurde
gezeigt, daß durch eine Behandlung mit
Silymarin die Überlebensrate von
Mäusen, die mit Phalloidin oder
α-Amanitin vergiftet wurden, dosisab-
hängig ansteigt bis zu einem 100 %igen
Schutz. Legalon® SIL, eine lösliche und
injizierbare Form des Legalons®, gehört
heute zur Standardbehandlung der
Knollenblätterpilzvergiftung
(Vogel 1980)

Die Wirkungen
Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®)
am Beispiel der Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen
(Venezuela et al. 1985, Dehmlow et al. 1996a, Campos et al. 1989, Müzes et al. 1990, Feher et al. 1990)

Die Wirkungen
Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®) am Beispiel der
Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen.
Bei einer Vielzahl von potentiell hepatotoxisch wirkenden Substanzen kann es durch ihre
Verstoffwechslung zur Bildung freier Radikale kommen und dadurch zu einer als
Kettenreaktion ablaufenden Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in
Biomembranen (Lipidperoxidation).
Dies führt zu einer Zerstörung von Zellmembranen und damit auch zu einer negativen
Beeinflussung von Stoffwechselprozessen mit der Konsequenz der Leberzellschädigung.
Silibinin besitzt wegen seiner phenolischen Struktur die Eigenschaft, als Radikalfänger
zu wirken. Es kann damit die pathophysiologische Kettenreaktion der Lipidperoxidation
wirksam unterbrechen.
Durch seine Radikalfängereigenschaft trägt Silibinin auch zum Erhalt bzw. zur
Normalisierung physiologischer Entgiftungsmechanismen bzw. Radikalfänger bei
(Glutathion, antioxidativ wirkendes Enzym wie Superoxid - Dismutase/SOD).
So wird nach akuter Intoxikation mit Paracetamol oder Äthanol durch Silibinin der
Glutathionabfall in der Leber, gleichzeitig die Lipidperoxidation von Zellmembranen und
der Anstieg von Transaminasen im Serum verhindert.

Die Wirkungen
Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -
DNS
Silibinin
Zellkern (Transkription)
(Chromosomen)
B
ase
Polymerase C
er RN
olym S-P
RNS-
P oly
S- me
RN ras
e A
m-RNS t-RNS r-RNS

(genetische Information) (Aktivierung der Aminosäuren) (Aufbau der Ribosomen)
Zytoplasma (Translation)
Ribosomen
(Proteinbiosynthese)
Proteine
(Regenerationsprozesse)
Zellmetabolismus
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

Die Wirkungen
Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -
Die Information zur Bildung einer spezifischen Eiweiß- kommt es zu einer vermehrten Bildung von Ribosomen
struktur ist in der DNA (=DNS) des genetischen Materials und als Folge daraus auch zu einer Steigerung der
im Zellkern (Steuerzentrale) festgelegt. Jede pflanzliche gesamten Eiweißsynthese.
und tierische Zelle besitzt die drei DNA-abhängigen
Gleichsinnig mit der Erhöhung der rRNA-Synthese und
Enzyme RNA-Polymerase I, II und III, die im Zellkern für
der erhöhten Proteinbiosyntheseleistung der Leberzelle
die Transkription der DNA in unterschiedliche Typen von
läuft eine Steigerung der DNA-Synthese (um ca. 25%)
Ribonukleinsäuren (RNA=RNS) verantwortlich sind.
und somit der Regenerationsgeschwindigkeit ab.
– Die Polymerase I (A) ist zuständig für die Transkription
Diese findet allerdings ausschließlich in teilungsakti-
der rRNAs, Bausteine der Ribosomen, an denen,
vem Gewebe nach erfolgter Vorschädigung – z.B. durch
Nähmaschinen gleich, die Proteinbiosynthese abläuft.
Hepatektomie oder hepatotoxische Substanzen – statt.
– Die Polymerase II (B) synthetisiert die mRNAs, welche
In entarteten Zellen (Hepatoma-, Hela- und Burkitt-
die Träger der genetischen Information für die Protein-
Lymphoma-Zellkulturen), in denen die DNA-Synthese
synthese an den Ribosomen sind.
schon maximal gesteigert ist, beeinflusst Silibinin die
– Die Polymerase III (C) bildet die kleinen tRNAs, welche Replikations- und Transkriptionsrate nicht, so daß eine
die für die Eiweißsynthese notwendigen Aminosäuren tumorprofilierende Wirkung auszuschließen ist.
aktivieren und übertragen.
Als Ursache für die Stimulierung der RNA-Polymerase I
An die Synthese dieser RNA-Typen schließt sich dann die (A) durch Silibinin ist eine Verwechslung mit zelleigenen
eigentliche Proteinbiosynthese an. Effektoren (Steroide) anzunehmen. Es konnte gezeigt
werden, daß Silibinin kompetitiv an gereinigte, isolierte
Durch Anlagerung von Silibinin an die RNA-Polymera-
Steroidrezeptoren bindet!
se I (A) wird dieses Enzym zu einer vermehrten und
schnelleren Bildung von rRNA angeregt. Sekundär
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

Die Wirkungen
Verminderung der hepatischen Fibrosierung
(Schuppan et al. 1994)

Die Wirkungen
Verminderung der hepatischen Fibrosierung
(Boigk et al. 1997)

Die Produktbesonderheit
Spezialextrakt MZ 80
Silibinin ...
lösliches Silibinin
durch natürliche Begleitstoffe
... natürliches Vorkommen in den Früchten

durch Extraktion
hoch Silibinin angereicherter
Extrakt, aber schlechter
lösliche Silibinin-Kristalle
durch Zusammenlagerung
... nach dem Extrahieren aus den Früchten
spezieller Hilfsstoff
optimal lösliches Silibinin

im Spezialextrakt MZ 80
... der Natur wieder angepasst.

Spezialextrakt MZ 80 – Schneller mehr Wirkstoff am Wirkort Leber –
Silibinin-Freisetzung Der Spezialextrakt MZ 80 in

Legalon® ist aufgrund eines
freigesetzter Arzneistoff {% des ermittelten Gehaltes}
patentierten Herstellungsver-
fahrens besonders hoch mit
Silibinin, der Hauptwirkkompo-
nente des Silymarins, angerei-
chert.
Seine im Vergleich zu anderen
Silymarin-Präparaten deutlich
bessere und schnellere
Silibinin-Löslichkeit ermöglicht
eine überlegene Wirkstofffreiset-
zung im Verdauungstrakt.
*Legalon®140 (Spezialextrakt MZ80) Hersteller: MADAUS AG, Köln
Dadurch erreicht mehr Wirkstoff
M1 Filmtbl. CH.-B.: 5722435 M4 Kapseln CH.-B.: 30101 M7* Kapseln CH.-B.: 303567
M2 Filmtbl. CH.-B.: 0911E2 M5 Kapseln CH.-B.: 206013 M8 Dragees CH.-B.: 140040 schneller den Wirkort Leber.
M3 Kapseln CH.-B.: DC116B M6 Dragees CH.-B.: 240070 M9* Kapseln CH.-B.: 317589
Vergleich des in vitro-Freisetzungsverhaltens von Silibinin aus Fertigarzneimitteln, Untersuchungsmethode: USP XXII - Dissolutionstest (Schulz et al., Arzneim.- Forsch./ Drug Res. 45 (I) Nr.1,61-64, 1995)
Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) gilt die für Legalon® 140 Madaus gemessene Silibinin-Freisetzung auch für Legalon® 70 Madaus.

Spezialextrakt MZ 80 – Garantiert bessere Bioverfügbarkeit –
Silibinin-Plasmaspiegel
Durch die überlegene Wirkstofffrei-
ng/ml
1200 setzung des Spezialextraktes MZ 80
M9 Legalon® 140 MADAUS Spezialextrakt MZ 80
1100 wird Silibinin aus Legalon® besser
M4 Silymarin-Prüfpräparat (Kapseln)
1000 M9 M1 Silymarin-Prüfpräparat (Filmtabletten)
und schneller aus dem Verdauungs-
900
trakt resorbiert als aus Vergleichs-
800
präparaten.
700
Legalon® garantiert damit eine
600
M4
nachweisbar höhere Bioverfüg-
500 barkeit des Wirkstoffes.
400
300
M1
200
100
0
0 4 8 12 16 20 24 h
Silibinin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach Verabreichung der drei verschiedenen Prüfpräparate an Probanden, Mittelwerte +/- SEM. (Schulz, H.-U. et al.: Arzneim.- Forsch./Drug Res. 45 (I), Nr. 1,
61-64, 1995). Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) und der nachgewiesenen Dosislinearität gilt die für Legalon® 140 MADAUS ermittelte Silibinin-Bioverfügbarkeit auch für
Legalon® 70 MADAUS. (Weyhenmeyer et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. Toxicol. Vol. 30, 4, 134-138, 1992).

Klinische Ergebnisse
Silymarin/Silibinin (Legalon®) hat in vielfältigen experimentellen Modellen eine

gesicherte hepatoprotektive, kurative und regenerationsfördernde Wirkung gezeigt.
Jüngste Untersuchungen am Tier und erste klinische Hinweise zeigen darüber

hinaus für Silymarin (Legalon®) eine antifibrotische Wirkung.
Aufgrund ihrer Häufigkeit haben toxische Leberschäden durch Alkoholabusus

einen hohen Stellenwert und erfordern eine wirksame medikamentöse Therapie.
Klinische Studien mit Legalon® bei toxischen Leberschäden werden seit mehr als
20 Jahre durchgeführt und zeigen signifikante Verbesserungen verschiedener, beim
chronisch-toxischen Leberschaden veränderter Parameter.

Der Einfluß auf klinische Parameter
Verlängerung der Überlebenszeit: Steigerung der mittleren 4 Jahres- Ferenci et al. 1989
Überlebensrate
Verminderung der hepatischen Abfall des Serum-Fibrose-Markers Feher et al. 1989

Fibrosierungsaktivität: Prokollagen-III-Peptid Schuppan et al. 1998
Verminderung von Entzündung Beschleunigter Abfall erhöhter z. B. Fintelmann u. Albert, 1980

und Nekrosen: Transaminasen Lahtinen, 1981; Di Mario, 1981;
Salmi u. Sarna, 1982; Feher et al.
1989; Schuppan et al. 1998
Verbesserung der subjektiven Abnahme von Einzelsmptomen u. des Frerick et al. 1990;
Beschwerden: Symptomen-Gesamtsummenscores Grüngreiff et al. 1995;
Schuppan et al. 1998
Reduktion der radikalbedingten Abfall des Malondialdehyds im Serum Müzes et al. 1990;
Lipidperoxidation:
Verbesserung des physiologi- Abfall von Glutathion und Müzes et al. 1990;
schen Antioxidantienstatus: Superoxiddismutase Feher et al. 1990
Reduktion von Erfaßt durch Histologie Salmi u. Sarna, 1982;

Lebergewebeschäden: Feher et al. 1989
Verbesserung der diabetischen Abnahme der Blutglukose, des Velussi et al. 1997
Stoffwechsellage und der Insulinbedarfs und Abfall des
Lipidperoxidation: Malondialdehyds

Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten (alkoholinduziert sowie nicht-alkoholinduziert) unter Legalon® -
bzw. Placebobehandelung - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)
Kumulativer
Anteil
Überlebender
(Life-table-Analyse nach Kaplan-Meier, Wilcoxon-Breslov-Test, P = 0,036, Mantel-Cox-Test P= 0,058)
Die mittlere 4-Jahres-Überlebensrate betrug für Patienten mit Leberzirrhose, die mit Silymarin
in einer täglichen Dosis von 420 mg behandelt wurden, 58 ± 9 % gegen über 39 ± 9 % für
Patienten der Placebogruppe.
(Ferenci et al. 1989)

- Überlebenskurve von 92 Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose unter Legalon®- bzw. Placebobehandlung -
Kumulativer
Anteil
Überlebender
- (Wilcoxon-Breslow-Test, P=0,011; Mantel-Cox-Test, P=0,012).
Auch für die Untergruppe der Zirrhose-Patienten mit alkoholischer Genese wurde -verglichen mit der
Placebogruppe - eine erhöhte mittlere 4-Jahres- Überlebensrate ermittelt (p< 0,01), während bei
Patienten, deren Zirrhose nicht durch Alkohol hervorgerufen wurde, die Überlebensraten durch die
Silymarin-Therapie nicht signifikant beeinflußt wurden.

- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten unter Legalon® - bzw. Placebobehandlung unter Berücksichtigung des
Schweregrades der Lebererkrankung zu Beginn der Studie -
Kumulativer
Anteil
Überlebender
(Child A: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,031, Mantel-Cox-Test P =0,016; Child B: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,65; Mantel-Cox-Test P = 0,86).
Bei Patienten, die zu Studienbeginn in die Child-Klasse A eingestuft worden waren (ohne Angaben zur
Ätiologie), konnte die Überlebensrate durch die Silymarin-Therapie signifikant gebessert werden
(P = 0,03). Bei den ursprünglichen in die Child-Klasse B oder C eingestuften Patienten wiesen die
Überlebensraten in den beiden Gruppen keine Unterschiede auf.

Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Effekt von Legalon® (3x 140 mg Silymarin/Tag) auf die Serumkonzentration von PIIIP bei Patienten
mit chronischen alkoholtoxischen Leberschäden - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)
(Prokollagen-III-Peptid ist ein Serum-Fibrose-Marker zur Abschätzung der aktuellen Fibrosierungsaktivität der Leber)
Unter einer 6-monatigen Behandlung mit Legalon® nahm die PIIIP-Konzentration im Serum um ein
Drittel ab, während sie sich in der Placebo-Gruppe nicht signifikant vom Ausgangswert unterschied.
Der Alkoholkonsum war in beiden Gruppen vergleichbar.
(Feher et al. 1989)

- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Fettleber-,
Fettleberhepatitis- und Zirrhose- Patienten mit Ausgangswerten über der Norm (PIIIP > 0,8 E/ml)
(Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)
Der vor Therapiebeginn erhöhte PIIIP-Wert sank bei 47 % der Patienten mit Fettleber, bei 41%
der Fettleberhepatitis- und bei 26 % der Zirrhosepatienten in den Normbereich.

- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei
Leberzirrhosepatienten mit erhöhten bzw. stark erhöhten Ausgangswerten (PIIIP: > 0,8-1,5 E/ml bzw. > 1,5 E/ml)
(Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)
In der Gruppe der Zirrhose-Patienten erreichten 32% mit erhöhten (0,8 - 1,5 E/ml) bzw. 12% mit stark
erhöhten ( >1,5 E/ml) PIIIP-Ausgangswerten den Normbereich. Darüber hinaus konnte für die Patienten,
deren PIIIP-Werte den Normbereich nach Therapie verfehlten, dennoch eine deutliche Besserung
beobachtet werden.

Verminderung von Entzündungen und Nekrosen
- Verlauf der Transaminasenwerte GOT und GPT unter Behandlung mit Legalon® (3 x 140 mg Silymarin/Tag)
bzw. Placebo bei Patienten mit Leberzirrhose - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)
Erhöhte Transaminasenwerte waren unter Legalon®-Therapie nach 6 Monaten signifikant sowohl

gegenüber dem Ausgangswert als auch gegenüber den Werten der Placebogruppe vermindert.
Die Alkoholzufuhr war in beiden Gruppen unter der Therapie vergleichbar.
(Feher et al. 1998)

Verbesserung subjektiver Beschwerden
- Veränderung von Einzelsymptomen nach 15-wöchiger Legalon® 140-Therapie (2 - 3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Patienten
mit Fettleber, Fettleberhepatitis und Leberzirrhose (multizentrische Anwendungsbeobachtung bei 978 Patienten) -
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Le
Gerade die Leitsymptome chronischer Lebererkrankungen wie Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit
und Oberbauchdruck, aber auch Flatulenz und Völlegefühl wurden von Patienten am häufigsten beklagt.
Am Ende der Behandlungsphase waren viele Patienten von ihrer Symptomatik befreit so z. B. von Übelkeit,
Inappetenz und Juckreiz bzw. es wurden hohe Besserungsraten bei den Beschwerden verminderte
Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und Oberbauchdruck beobachtet.

Reduktion der Radikal - bedingten Lipidperoxidation
- Veränderung von Malondialdehyd im Serum von Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden zu Beginn und nach 6 monatiger
Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)
Malondialdehyd (MDA)
Ein Maß für die gesteigerte Lipidperoxidation ist die Konzentration von Malondialdehyd (MDA) im Serum.
Die bei Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden unter Legalon® -Therapie beobachtete deutliche
Abnahme der MDA-Konzentration im Serum ist als Zeichen antiperoxidativer Wirkung zu werten.
(Müzes et al. 1990)

Verbesserung des physiologischen Antioxidantienstatus
- Veränderungen in der Aktivität der Superoxid-Dismutase (SOD), gemessen in Erythrozyten und Lymphozyten von Patienten
mit Leberzirrhose vor und nach 6 monatiger Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo -
Im Rahmen des Fremdstoffabbaus können O2- und OH-Radikale entstehen, die Radikalkettenreaktionen in
Gang setzen und Doppelbindungen ungesättigter Lipide peroxidativ angreifen (Lipidperoxidation).
Diese aktiven Sauerstoffverbindungen werden normalerweise durch protektive Enzymsysteme der Leber
wie Superoxid-Dismutase oder Glutathionperoxidase eliminiert. Eine subnormale SOD-Aktivität bei
Patienten mit Leberzirrhose alkoholtoxischer Genese wird durch Gabe von Silymarin signifikant gesteigert.
(Feher et al. 1990)

Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen Therapie
mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) -
(offen, randomisiert, kontrolliert)
Verschiedene Studien haben gezeigt, daß Diabetespatienten mit

Leberzirrhose wegen einer Insulinresistenz einer Insulinbehandlung
bedürfen.
Da chronische alkoholinduzierte Leberschäden teilweise auf die
Lipidperoxidation von Leberzellmembranen zurückzuführen sind, können
antioxidativ wirkende Substanzen zur Behandlung bzw. zur Prävention
von Leberschäden durch freie Radikale hilfreich sein. Daher war es Ziel
dieser Studie zu prüfen, ob eine Langzeitbehandlung mit Legalon® bzgl.
der Reduktion der Lipidperoxidation und der Insulinresistenz bei
zirrhotischen Diabetespatienten wirksam ist.
(Velussi et al. 1997)

210 210
200 200
(mg/100 ml)
(mg/100 ml)
190 190
180 180
170 170
Kontrolle
Legalon ®
* p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle
160 160
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate Monate
Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl die Nüchtern -Blutzucker-

als auch die Tagesblutzucker-Konzentrationen von zirrhotischen Diabetes- Patienten.

- Abnahme des Insulinspiegels und Insulinbedarfs bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während
einer 12 monatigen Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger
Standardbehandlung (Kontrolle) -
30 60
25 55
(mU/ml)
(U/Tag)
20 50
15 45
Kontrolle
Legalon ®
* p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle
10 40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate Monate
Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl den Insulinspiegel als auch den täglichen
Insulinbedarf von zirrhotischen Diabetes-Patienten.

- Abnahme des Malondialdehydspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen
Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) -
2,8
Kontrolle Malondialdehyd
Legalon ®
Gesunde
2,4
(µmol\l)
2,0
1,6
1,2
* p < 0.01 vs Kontrolle

0,8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate
Legalon® reduziert statistisch signifikant den Malondialdehyd- Blutspiegel von zirrhotischen

Diabetes- Patienten annährend in den Normbereich. Dies ist als Zeichen einer deutlichen
Abnahme lipidperoxidativer Prozesse zu werten.

Legalon® hat in Anwendungsbeobachtungen an annährend

5000 Patienten mit toxischen Leberschäden
aufgrund verschiedener Ursachen gezeigt, daß Legalon®
wirksam
und ausgesprochen
gut verträglich ist
(Inzidenz der NW: 0,8 - 1,6 % –> hauptsächlich leichte gastrointestinale Symptome wie Durchfall, Völlegefühl, Blähungen)

Das Fazit
Legalon® schützt die Leberzellmembranen vor

dem Angriff toxischer Substanzen
Legalon® stimuliert die Regeneration geschädigter Leberzellen
Legalon® normalisiert die Leberfunktion
Legalon® hat eine antifibrotische Wirkung
Legalon® hat eine ausgezeichnete Verträglichkeit
Legalon® ist mit über 200 publizierten

wissenschaftlichen Untersuchungen
das am besten dokumentierte Lebertherapeutikum

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Judul Asli

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Der Standard in Prävention und Therapie

Madaus AG, Köln

Dr. G. Walosek, November 2000

01-11/2000 Dr. Walosek

02-11/2000 Dr. Walosek

Legalon® 35 1969 Einführung von Legalon® 35

Legalon® 70 1974 Einführung von Legalon® 70

Legalon® 140 1990 Einführung von Legalon® 140

Legalon SIL ® 1984 Einführung von Legalon ®

03-11/2000 Dr. Walosek

1 Kapsel Legalon® 140

Silymarin ist ein Gemisch von

04-11/2000 Dr. Walosek

Arzneipflanze: Die Mariendistel

05-11/2000 Dr. Walosek

Ein standardisierter Spezial-Extrakt

06-11/2000 Dr. Walosek

● Indikation Legalon®70/140 Toxische Leberschäden;

● Dosierung Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag

● Behandlungsdauer Legalon®70/140 Wochen bis Monate;

07-11/2000 Dr. Walosek

● Venezuela: Legalon®140 Begleitende Therapie zur Prävention

● Ecuador: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden

● Peru: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden

7a-11/2000 Dr. Walosek

● die Stoffwechselzentrale des Körpers

● die Entgiftungszentrale des Körpers

● ein wichtiges Speicherorgan des Körpers

● ein Organ, das die Infektabwehr und Wundheilung unterstützt

08-11/2000 Dr. Walosek

Sie kann deshalb nicht wie andere

09-11/2000 Dr. Walosek

Entzündung des Leberparenchyms; akut und

Bindegewebsneubildung und Einlagerung 2. Autoimmun-

10-11/2000 Dr. Walosek

11-11/2000 Dr. Walosek

Ein durch Cytochrom P450 gebilde-

durch Anlagerung von O2 am radi-

kalischen C-Atom (C·) des Fett-

12-11/2000 Dr. Walosek

Alkoholgehalt von Getränken in Vol-%

Korn, Kräuterlikör 32 0.02 5.0

13-11/2000 Dr. Walosek

Pestizide, Insektizide, Organ. Lösungsmittel

14-10/2000 Dr. Walosek

Alkohol, Viren, Unabhängig von den Ursachen (Alkoholabusus,

(nach Schuppan et al. 1999)

15-10/2000 Dr. Walosek

(nach Schuppan et al. 1999)

15a-11/2000 Dr. Walosek

Symptome: Der “Schmerz” der Leber ist die Müdigkeit!

● andauernde Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Mangel an Energie

16-10/2000 Dr. Walosek

17-10/2000 Dr. Walosek

Schützt vor dem Eindringen

17a-11/2000 Dr. Walosek

Silibinin kann die Aufnahme von

18-11/2000 Dr. Walosek

Phalloidin und α-Amanitin sind Gifte des

19-11/2000 Dr. Walosek

20-11/2000 Dr. Walosek

21-11/2000 Dr. Walosek