Dapsone 5% Gel: A New Option in Topical

Therapy for Acne

Skin Therapy Letter, September 2012

Abstract
Dapsone 5% gel for the topical treatment for acne vulgaris was recently introduced in
Canada. It represents the first new anti-acne agent to gain North American regulatory
approval in the past decade. Dapsone's utility is attributable to its anti-inflammatory and
antimicrobial properties that improve both inflammatory and non-inflammatory acne,
with more prominent effects occurring in inflammatory lesions. Short- and long-term
safety and efficacy have been demonstrated. Especially for patients exhibiting
sensitivities or intolerance to conventional anti-acne agents, topical dapsone is a novel
addition to the treatment armamentarium.
abstrak
Dapson 5 % gel untuk pengobatan topikal untuk jerawat vulgaris baru-baru ini diperkenalkan
diKanada . Ini merupakan pertama agen anti - jerawat baru untuk mendapatkan Amerika Utara
peraturan persetujuan dalam dekade terakhir . Utilitas dapson adalah disebabkan anti - inflamasi
dan sifat antimikroba yang meningkatkan baik inflamasi dan non - inflamasi jerawat ,dengan
efek lebih menonjol terjadi pada lesi inflamasi . Jangka pendek dan panjang keamanan dan
kemanjuran telah dibuktikan . Khusus untuk pasien yang menunjukkan sensitivitas atau
intoleransi terhadap agen anti - jerawat konvensional , dapson topikal adalah sebuah novel Selain
armamentarium pengobatan .


What Is It?
Dapsone, a synthetic sulfone with an amino moiety linking two sulfone rings (4,4'-
diaminodiphenyl sulfone; molecular weight 248.30), has had medical applications for
more than 7 decades for treating various medical conditions including dermatitis
herpetiformis, leprosy, and malaria. It has been used in the past for severe recalcitrant
acne in doses ranging from 2550 mg/day.
The primary metabolites of dapsone are N-acetyl dapsone and dapsone hydroxylamine.
The most important adverse events of dapsone result from the hydroxylamine
metabolite. This compound increases oxidative stress on erythrocytes with resultant
potential for dose-dependent hemolysis and methemoglobinemia. Individuals with
glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency are more susceptible, as the
absence of functional G6PD increases the risk of hemolysis and denaturation of
hemoglobin.
It was hypothesized that a topical formulation of dapsone may be appropriate for
treating acne vulgaris while minimizing systemic exposure and hematologic risk.
Accordingly, a topical gel formulation of dapsone 5% was developed by Atrix
Laboratories almost a decade ago for the treatment of acne vulgaris. While this product
was approved by Health Canada in 2006, it has only recently been marketed in Canada.

Apa Artinya?
Dapson , sebuah sulfon sintetis dengan bagian amino yang menghubungkan dua cincin sulfon (
4,4 ' - Diaminodiphenyl sulfon ; berat molekul 248,30 ) , telah memiliki aplikasi medis untuk
lebih dari 7 dekade untuk mengobati berbagai kondisi medis termasuk dermatitis herpetiformis ,
kusta , dan malaria . Ini telah digunakan di masa lalu untuk bandel parah jerawat dalam dosis
berkisar dari 25-50 mg / hari . Metabolit utama dari dapson adalah N - asetil dapson dan dapson
hidroksilamin . Efek samping yang paling penting dari dapson hasil dari hidroksilamin yang
metabolit . Senyawa ini meningkatkan stres oksidatif pada eritrosit dengan resultan potensi
tergantung dosis hemolisis dan methemoglobinemia . individu dengan dehidrogenase glukosa - 6
- fosfat ( G6PD ) kekurangan lebih rentan , karena adanya G6PD fungsional meningkatkan risiko
hemolisis dan denaturasi hemoglobin . Itu adalah hipotesis bahwa formulasi topikal dapson
mungkin cocok untuk mengobati jerawat vulgaris dan meminimalkan paparan sistemik dan
risiko hematologi . Oleh karena itu , formulasi gel topikal dapson 5 % dikembangkan oleh Atrix
laboratorium hampir satu dekade yang lalu untuk pengobatan acne vulgaris . Sementara produk
ini telah disetujui oleh Kesehatan Kanada pada tahun 2006, baru-baru ini telah dipasarkan di
Kanada.
Mechanism of Action
Dapsone has both anti-inflammatory and antimicrobial properties.
A combination of these activities may account for its efficacy in acne. Anti-inflammatory effects
include inhibition of neutrophil myeloperoxidase and eosinophil peroxidase activity,
suppression of hypochlorous acid production, scavenging of reactive oxygen species,
suppression of neutrophil activity, and inhibition of chemoattractant-induced signal
transduction. Antimicrobial activity, similar to that of sulfones and sulfonamides, is by inhibition
of bacterial dihydropterase synthase in the folic acid metabolic pathway. This mechanism
is effective against microorganisms synthesizing their own folic acid. In vitro
susceptibility testing has demonstrated some activity for dapsone against
Propionibacterium species, including Propionibacterium acnes (P. acnes). In vivo, a 10
week randomized single-blind vehicle-controlled microbiological study demonstrated
reduction in Propionibacterium counts for vehicle between 5478%, and for topical 5%
dapsone gel of 6370% (not significant).


Mekanisme Aksi
Dapson memiliki sifat baik anti -inflamasi dan antimikroba . Kombinasi kegiatan ini dapat
menjelaskan keberhasilan dalam jerawat . Efek anti - inflamasi termasuk penghambatan neutrofil
myeloperoxidase dan aktivitas peroksidase eosinofil , penindasan produksi asam hipoklorit ,
scavenging spesies oksigen reaktif , penindasan aktivitas neutrofil , dan penghambatan
chemoattractant - diinduksi transduksi sinyal . Aktivitas antimikroba , mirip dengan sulfona dan
sulfonamid , adalah dengan menghambat bakteri dihydropterase synthase di jalur asam folat
metabolisme . mekanisme ini efektif terhadap mikroorganisme sintesis asam folat sendiri . in
vitro uji kerentanan telah menunjukkan beberapa aktivitas untuk dapson terhadap
Propionibacterium spesies , termasuk Propionibacterium acnes ( P. acnes ) . In vivo , 10 minggu
acak single-blind kendaraan dikendalikan mikrobiologi studi menunjukkan penurunan
Propionibacterium penting untuk kendaraan antara 54-78 % , dan untuk topikal 5 %gel dapson
dari 63-70 % ( tidak signifikan ) .

Evidence for Efficacy
Two identically designed 12 week phase 3 double-blind randomized vehicle-controlled
trials in acne (total N=3010) have been performed.
The objective of these studies was
to evaluate the efficacy and safety of twice daily topical dapsone 5% gel in acne vulgaris.
Subjects were aged 12 years or older with facial acne, including 2050 inflammatory
lesions and 20100 noninflammatory lesions at baseline. The primary efficacy
endpoints were global success (achievement of clear or minimal on global assessment)
and mean percent reduction from baseline in lesion counts. Baseline characteristics for
the vehicle and active treatment groups were similar, with the majority of patients having
moderate acne (58%) and a third (33%) having mild acne. At end of the study, 41% of
the dapsone gel cohort achieved global success, compared with 33% of patients treated
with vehicle (P>0.001). Significant reduction in non-inflammatory, inflammatory, and
total lesion counts were noted in dapsone gel versus vehicle groups (32% versus 24%,
39% versus 32%, 48% versus 42%, all P>0.001, respectively).
The efficacy of dapsone gel 5% in combination with adapalene gel 0.1%, benzoyl
peroxide gel 4%, or moisturizer was evaluated in a 12 week double-blind randomized
study involving 301 acne subjects. Dapsone gel was applied twice daily and 1 of the 3
additional treatments was applied once daily. Subjects treated with dapsone gel and
adapalene showed a significantly greater improvement in non-inflammatory and total
lesion count reduction compared to dapsone gel and moisturizer. The
dapsoneadapalene treatment group showed a slightly higher incidence of application
site burning. Overall, local adverse reactions were minimal and generally mild in
severity and improved during treatment. Seven patients in the dapsone gel and benzoyl
peroxide group reported temporary tan/brown residue at application sites. However, this
discolored residue could be wiped away if observed. The authors suggest that, when
used together, the first product should be completely absorbed prior to application of the
second, without a visible layer of either product on the skin after application.
Alternatively, application of these agents at different times of the day can obviate this
discoloration.
Bukti untuk Khasiat
Dua identik dirancang 12 minggu fase 3 double - blind randomized kendaraan yang dikendalikan
uji coba di jerawat (N total = 3010) telah dilakukan. Tujuan dari studi ini adalah untuk
mengevaluasi efikasi dan keamanan topikal dapson 5% gel dua kali sehari pada acne vulgaris.
Subyek berusia 12 tahun atau lebih tua dengan wajah yang berjerawat, termasuk 20-50 inflamasi
lesi dan 20-100 lesi non-inflammatory pada awal. The efikasi primer endpoints adalah
keberhasilan global (pencapaian yang jelas atau minimal pada penilaian global) dan berarti
pengurangan persen dari baseline dalam jumlah lesi. Karakteristik dasar untuk kendaraan dan
kelompok perlakuan aktif adalah serupa, dengan mayoritas pasien memiliki jerawat sedang
(58%) dan yang ketiga (33%) memiliki jerawat ringan. Pada akhir penelitian, 41% dari kohort
dapson gel mencapai keberhasilan global, dibandingkan dengan 33% dari pasien yang diobati
dengan kendaraan (P> 0,001). Penurunan yang signifikan dalam non-inflamasi, inflamasi, dan
Total jumlah lesi yang dicatat dalam gel dapson dibandingkan kelompok kendaraan (32%
berbanding 24%, 39% versus 32%, 48% berbanding 42%, semua P> 0,001, masing-masing).
Kemanjuran dapson gel 5% dalam kombinasi dengan adapalene gel 0,1%, benzoil peroksida gel
4%, atau pelembab dievaluasi dalam 12 minggu double-blind acak penelitian yang melibatkan
301 subyek jerawat. Dapson gel diaplikasikan dua kali sehari dan 1 dari 3 perawatan tambahan
diterapkan sekali sehari. Subyek diobati dengan dapson gel dan adapalene menunjukkan
peningkatan signifikan lebih besar pada non-inflamasi dan jumlah pengurangan jumlah lesi
dibandingkan dengan dapson gel dan pelembab. Itu kelompok perlakuan dapsoneadapalene
menunjukkan kejadian yang sedikit lebih tinggi dari aplikasi pembakaran situs. Secara
keseluruhan, efek samping lokal yang minimal dan umumnya ringan di keparahan dan
ditingkatkan selama pengobatan. Tujuh pasien dalam gel dapson dan benzoil Kelompok
peroksida melaporkan tan sementara residu / coklat di lokasi aplikasi. Namun, hal ini residu
berubah warna bisa menyeka jika diamati. Para penulis berpendapat bahwa, ketika digunakan
bersama-sama, produk pertama harus benar-benar diserap sebelum penerapan kedua, tanpa
terlihat lapisan baik produk pada kulit setelah aplikasi. Atau, penerapan agen ini pada waktu
yang berbeda sepanjang hari dapat menghindarkan perubahan warna.




Evidence for Safety

In the phase 3 studies, few patients withdrew due to side effects (6 dapsone gel, 9
vehicle). The overall incidence of adverse events was similar in both groups. The most
common local intolerance events were dryness (20%), erythema (16%), and other
reactions (including facial stinging, peeling, sensitivity, flaking, greasiness,
photosensitivity, acne breakouts, tingling, and skin tightness). Serious adverse events
were observed in 9 subjects, but they were not considered to be related to the treatment
(4 dapsone gel, 5 vehicle). No significant changes in hemoglobin or other laboratory
values were noted, despite 44 subjects recruited with glucose-6-phosphate
dehydrogenase (G6PD) deficiency (19 dapsone gel, 25 vehicle). For all patients, the
most frequently reported laboratory abnormality was elevated creatine kinase (12
dapsone gel, 11 vehicle), the majority of which were attributed to physical activity.

A long-term safety study was performed with 486 acne patients applying dapsone gel
twice daily for 12 months. Application site reactions were reported in 8.2% and were
mostly mild to moderate in severity - the most common being dryness in 3%, rash 3%,
sunburn 2%, burning 2%, erythema 2%, pruritus 1%, aggravation of acne 1%, and
peeling 1%.

The pharmacokinetic profile of topical dapsone gel was evaluated by reviewing data
from three prospective open label studies, two phase 1 pharmacokinetic studies, and a
phase 3 long-term safety study. Blood samples were drawn at various times in each trial
for assessment of drug and metabolite concentrations. In various settings ranging from
2 weeks to 12 months application of dapsone gel, systemic levels (area under the curve)
of dapsone and metabolites were approximately 100-fold less than those after a single
dose of oral dapsone. Furthermore, the concentrations of dapsone and its metabolites
achieved steady state and did not increase with prolonged treatment with dapsone gel.

Further evaluation of hemolysis risk in subjects during dapsone gel use was performed
in 64 patients with G6PD deficiency. Subjects were randomized to 12 week treatment
periods of either vehicle followed by dapsone gel or dapsone gel followed by vehicle.
Chemical and hematological analyses were performed, as well as levels of dapsone
and metabolites, along with spontaneous reports of adverse events. Reduction in mean
hemoglobin concentration of 0.32 g/dL was observed from baseline to 2 weeks during
dapsone gel treatment, unaccompanied by laboratory features of hemolysis. This
change was no longer apparent at 12 weeks of treatment. Proportion of subjects with 1
g/dL reduction in hemoglobin was similar between treatment groups at both week 2 and
week 12 and no clinical signs or symptoms of hemolytic anemia were observed. Thus,
no clinical or laboratory evidence of drug-induced hemolytic anemia in patients with
G6PD deficiency was observed during treatment with dapsone 5% gel. The results of
this study led to Health Canada and the US FDA removing the G6PD screening and
monitoring requirements from the official label for this product.
Although sulfones, such as dapsone, have structural similarities to sulfonamides, the
two compounds have distinct chemical properties, e.g., sulfones have both anti-
inflammatory and antibacterial properties, whereas sulfonamides are antimicrobial
agents. Additionally, sulphonamides have been implicated in sulfa sensitivites, but
dapsone may be used in sulfonamide-allergic patients.

Bukti untuk Keselamatan

Pada tahap 3 penelitian , beberapa pasien menarik diri karena efek samping ( 6 dapson gel , 9
vehicle ) . Insiden keseluruhan efek samping adalah serupa pada kedua kelompok . yang
palingumum peristiwa intoleransi lokal adalah kekeringan ( 20 % ) , eritema ( 16 % ) , dan
lainnya reaksi ( termasuk menyengat wajah , mengelupas , sensitivitas , mengelupas , berminyak,
photosensitivity , jerawat , kesemutan , dan sesak kulit ) . Efek samping yang serius diamati pada
9 mata pelajaran , tapi mereka tidak dianggap terkait dengan pengobatan ( 4 dapson gel , 5
vehicle ) . Tidak ada perubahan signifikan dalam hemoglobin atau laboratorium lainnyanilai-nilai
yang dicatat , meskipun 44 peserta tersebut dengan glukosa - 6 fosfat dehidrogenase ( G6PD )
defisiensi ( 19 dapson gel , 25 vehicle ) . Untuk semua pasien, paling sering dilaporkan kelainan
laboratorium diangkat creatine kinase ( 12 dapson gel , 11 vehicle ) , sebagian besar yang
dikaitkan dengan aktivitas fisik .

Sebuah studi keamanan jangka panjang dilakukan dengan 486 pasien jerawat menerapkan
dapson gel dua kali sehari selama 12 bulan . Reaksi aplikasi situs dilaporkan dalam 8,2 % dan
sebagian besar ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan - yang paling umum adalah
kekeringan pada 3 % , 3% ruam , sunburn 2 % , membakar 2 % , eritema 2 % , pruritus 1 % ,
kejengkelan jerawat 1 % , danmengupas 1 % .
Profil farmakokinetik dapson gel topikal dievaluasi dengan mengkaji data dari tiga studi
prospektif label terbuka , dua fase 1 studi farmakokinetik , dan fase 3 jangka panjang studi
keselamatan . Sampel darah diambil pada berbagai waktu dalam setiap percobaan untuk
penilaian konsentrasi obat dan metabolit . Dalam berbagai pengaturan mulai dari 2 minggu
sampai 12 bulan penerapan dapson gel , tingkat sistemik ( daerah di bawah kurva ) dapson dan
metabolit yang sekitar 100 kali lipat kurang dari mereka setelah satu dosis dapson oral. Selain
itu, konsentrasi dapson dan metabolitnya mencapai keadaan stabil dan tidak meningkat dengan
pengobatan jangka panjang dengan dapson gel .
Evaluasi lebih lanjut dari risiko hemolisis pada subyek selama penggunaan dapson gel
dilakukanpada 64 pasien dengan defisiensi G6PD . Subyek diacak untuk pengobatan 12
mingguperiode kedua kendaraan diikuti oleh dapson gel atau gel dapson diikuti oleh kendaraan
.Kimia dan hematologi analisis dilakukan , serta tingkat dapson dan metabolit , bersama dengan
laporan spontan kejadian buruk . Penurunan rata-rata konsentrasi hemoglobin 0,32 g / dL diamati
dari awal sampai 2 minggu selama pengobatan gel dapson , ditemani oleh fitur laboratorium
hemolisis . ini perubahan tidak lagi terlihat pada 12 minggu pengobatan . Proporsi subyek
dengan 1 pengurangan g / dL pada hemoglobin adalah serupa antara kelompok perlakuan pada
kedua minggu 2 dan 12 minggu dan tidak ada tanda-tanda atau gejala klinis anemia hemolitik
yang diamati . Dengan demikian , ada bukti klinis atau laboratorium anemia hemolitik akibat
obat pada pasien dengan Defisiensi G6PD diamati selama pengobatan dengan dapson 5 % gel .
Hasil Penelitian ini menyebabkan Kesehatan Kanada dan US FDA mengeluarkan skrining G6PD
dan pemantauan persyaratan dari label resmi untuk produk ini . Meskipun sulfona , seperti
dapson , memiliki kesamaan struktural untuk sulfonamid , yang Kedua senyawa memiliki sifat
kimia yang berbeda , misalnya , sulfona memiliki keduanya anti - inflamasi dan antibakteri ,
sedangkan sulfonamid adalah antimikroba
agen . Selain itu , sulfonamid telah terlibat dalam sensitivites sulfa , tapi dapson dapat digunakan
pada pasien sulfonamide - alergi .


Conclusion

Dapsone 5% gel is a novel option in Canada for treating acne vulgaris that may be
operating via anti-inflammatory mechanisms. Efficacy in acne has been demonstrated in
phase 3 and long-term studies. It has undergone rigorous evaluation for safety with no
evidence of increased hemolytic risk even in G6PD-deficient patients.

kesimpulan
Dapson 5% gel adalah pilihan baru di Kanada untuk mengobati jerawat vulgaris yang mungkin
beroperasi melalui mekanisme anti-inflamasi. Keberhasilan dalam jerawat telah dibuktikan
dalam fase 3 dan studi jangka panjang. Ia telah menjalani evaluasi ketat untuk keamanan tanpa
bukti peningkatan risiko hemolitik bahkan pada pasien G6PD defisiensi.


References
1. Center for Drug Evaluation and Research. Application number 21794, Aczone (dapsone) gel
5%. Microbiology Review,
pp 67. Available
at:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021794s000_MicroR.pdf. Accessed
: April
1, 2012.
2. Draelos ZD, Carter E, Maloney JM, et al. Two randomized studies demonstrate the efficacy
and safety of dapsone gel, 5%
for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2007 Mar;56(3):439 e110.

3. Fleischer AB, Jr., Shalita A, Eichenfield LF, et al. Dapsone gel 5% in combination with
adapalene gel 0.1%, benzoyl
peroxide gel 4% or moisturizer for the treatment of acne vulgaris: a 12-week, randomized,
double-blind study. J Drugs
Dermatol. 2010 Jan;9(1):3340.
4. Lucky AW, Maloney JM, Roberts J, et al. Dapsone gel 5% for the treatment of acne vulgaris:
safety and efficacy of long-
term (1 year) treatment. J Drugs Dermatol. 2007 Oct;6(10):9817.
5. Thiboutot DM, Willmer J, Sharata H, et al. Pharmacokinetics of dapsone gel, 5% for the
treatment of acne vulgaris. Clin
Pharmacokinet. 2007;46(8):697712.
6. Piette WW, Taylor S, Pariser D, et al. Hematologic safety of dapsone gel, 5%, for topical
treatment of acne vulgaris. Arch
Dermatol. 2008 Dec;144(12):156470.
7. Webster GF. Is topical dapsone safe in glucose-6-phosphate dehydrogenasedeficient and
sulfonamide-allergic patients? J
Drugs Dermatol. 2010 May; 9(5):5326