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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de

Medicamentos e Produtos GGIMP
Gerencia General de Inspeccin y control de
Medicamentos y Productos - GGIMP


GUIAS RELACIONADOS
GARANTIA DE QUALIDADE
GUIAS RELACIONADAS A LA GARANTA DE
CALIDAD




Braslia, 31 de outubro de 2006
Brasilia, 31 de octubre del 2006

www.anvisa.gov.br



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Diretor Presidente
Dirceu Raposo de Mello




Diretores:
Cludio Maierovitch P. Henriques
Franklin Rubinstein
Maria Ceclia Martins Brito
Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa




Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP
Roberto Wagner Barbirato




Gerncia de Inspeo e Certificao de Insumos, Medicamentos e Produtos GIMEP
Marcelo Vogler de Moraes (Substituto)




Elaboradores
Cludia Alves Pereira
Marcelo Vogler de Moraes
Mrcia Oliveira Fernandes
Neriton Ribeiro de Souza
Renata Cristina Eto
Ronaldo Lcio Ponciano Gomes
Svetlana Costa de Carvalho

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VALIDAO
DE
LIMPEZA


VALIDACIN
DE
LIMPIEZA


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Validao de Limpeza
Validacin de limpieza


1 - Consideraes Iniciais
1 Consideraciones iniciales

importante estabelecer que no existe um nico caminho para executar um
processo de validao de limpeza e que o ponto comum a ser buscado a
existncia de critrios, parmetros e metodologias que sejam cientificamente
justificveis e que demonstrem claramente que o procedimento de limpeza
produz resultados que esto de acordo com as especificaes pr-
estabelecidas.
Es importante establecer que no existe un nico camino para realizar un
proceso de validacin de limpieza y que el punto comn a buscar es la
existencia de criterios, parmetros y metodologas que sean cientficamente
justificables y que demuestren claramente que un procedimiento de limpieza
produzca resultados que estn de acuerdo con las especificaciones
preestablecidas.


2 - Procedimento de Limpeza.
2 Procedimiento de limpieza

O primeiro passo em um estudo de validao de limpeza proceder
avaliao do prprio procedimento de limpeza. No incomum que as
empresas percam muito tempo elaborando metodologias de deteco de
resduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o procedimento
de limpeza para assegurar que o mesmo lgico e deve, portanto, ser eficaz.
El primer paso en un estudio de validacin de limpieza es proceder a evaluar el
propio procedimiento de limpieza. No es raro que las empresas pierdan mucho
tiempo elaborando metodologas de deteccin de residuos y planos complejos
de muestreo sin antes revisar el procedimiento de limpieza para asegurar que
el mismo es lgico y debe por lo tanto ser eficaz.

Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de
limpeza adotado:
Abajo enlistamos algunos pasos que deben ser verificados en el procedimiento
de limpieza adoptado:

I. Existncia de procedimentos de limpeza escritos, aprovados e com seus
respectivos registros de treinamento anexados. Somente os funcionrios
treinados podem executar o processo de limpeza.
I. Existencia de procedimientos de limpieza escritos, aprobados y con sus
respectivos registros de entrenamiento anexados. Solamente los operadores
entrenados pueden realizar el proceso de limpieza.

II. O procedimento deve detalhar os pontos crticos do equipamento e a
maneira como cada ponto deste deve ser limpo. Cdigos de identificao
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devem ser adotados na existencia de vrios pontos crticos como registros ou
vlvulas em longas linhas de envase para minimizar o risco de confuses ou
esquecimentos por parte dos operadores que executam a limpeza.
II. El procedimiento debe detallar los puntos crticos del equipo y la manera en
como cada punto debe limpiarse. Los cdigos de identificacin deben ser
adoptados en la existencia de varios puntos crticos como registros de vlvulas
en lneas largas de envasado para minimizar el riesgo de confusiones u olvidos
por parte de los operadores que realizan la limpieza.

III. No caso de limpeza manual, ideal que o procedimento detalhe os tempos,
quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente e os
mtodos empregados na limpeza, ou seja, quantas vezes uma determinada
rea deve ser esfregada, por quanto tempo e em que sentido. Isso vital para
que seja evitada a ocorrncia de subjetivismos entre os operadores.
III. En caso de limpieza manual, es ideal que el procedimiento detalle los
tiempos, cantidades de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo de detergente
y los mtodos utilizados en la limpieza, o sea, cuantas veces una determinada
rea debe ser restregada, por cuanto tiempo y en qu sentido. Eso es vital para
que se evite la ocurrencia de subjetivismos entre los operadores.

IV. O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve
detalhar ou fazer referncia metodologia de preparao do detergente,
estabelecendo sua concentrao de uso. A concentrao de uso do detergente
e sua marca so imutveis aps a validao do procedimento de limpeza,
qualquer alterao nesses itens deve ser precedida de novo estudo de
validao ou justificativa plausvel antes que o procedimento seja aplicado na
rotina.
IV. El material utilizado en la limpieza debe ser estandarizado, el procedimiento
debe detallar o hacer referencia a la metodologa de preparacin del
detergente, estableciendo su concentracin de uso. La concentracin de uso
del detergente y su marca deben ser inmutables despus de la validacin del
procedimiento de limpieza, cualquier cambio en estos elementos debe estar
precedida de un nuevo estudio de validacin o justificacin plausible antes de
que el procedimiento sea aplicado de rutina.

V. O procedimento deve definir por quanto tempo o equipamento pode
permanecer sujo, antes que a limpeza seja executada, pois a efetividade de um
procedimento de limpeza inversamente proporcional ao tempo que o mesmo
permanece sujo, sobretudo para produtos tpicos, suspenses, formulaes
com gelatina, onde a secagem do residuo aumenta consideravelmente sua
dificuldade de limpeza. Caso seja definido que o equipamento pode
permanecer sujo por 24 horas antes da execuo da limpeza, a execuo da
limpeza no estudo de validao dever sempre ser conduzida nesse prazo
limite para assegurar que o procedimento eficaz em seu pior caso.
V. El procedimiento debe definir por cuanto tiempo el equipo puede
permanecer sucio, antes de que sea realizada la limpieza, porque la eficacia de
un procedimiento de limpieza es inversamente proporcional al tiempo que el
mismo permanece sucio, sobre todo para productos tpicos, suspensiones,
formulaciones como gelatinas, donde el secado del residuo aumenta
considerablemente la dificultad de limpieza. Si se determina que el equipo
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puede permanecer sucio por 24 horas antes de realizar la limpieza, la
realizacin de la limpieza deber siempre ser conducida en ese plazo lmite
para asegurar que el procedimiento es eficaz en su peor caso.

VI. O procedimento deve definir, sobretudo para equipamentos utilizados na
manipulao de produtos susceptveis contaminao microbiolgica, por
quanto tempo o equipamento pode permanecer limpo sem que uma nova
limpeza tenha que ser executada, o que visa evitar que uma possvel
proliferao microbiana no interior do recipiente contamine o produto. Jamais
um equipamento, aps ser limpo, deve permanecer com agua estagnada, seja
no seu interior ou no interior de suas vlvulas. O estudo de validao debe
assegurar que as operaes de limpeza e armazenagem no permitam
proliferao microbiana.
VI. El procedimiento debe definir, sobre todo para equipos utilizados en la
manipulacin de productos susceptibles a contaminacin microbiolgica, por
cuanto tiempo el equipo puede permanecer limpio sin que una nueva limpieza
tenga que ser realizada lo que tiene por objeto evitar que una posible
proliferacin microbiana en el interior del recipiente contamine el producto.
Jams un equipo, despus de limpiarlo, debe permanecer con agua estancada,
ya sea en su interior o en el interior de las vlvulas. El estudio de validacin
debe asegurar que las operaciones de limpieza y almacenaje no permitan la
proliferacin microbiana.

VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns
casos: filtros de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biolgica ou
toxicidade. Em casos de campanhas, onde so realizadas limpezas parciais
entre diferentes lotes de produo, a validao de limpeza deve definir o tempo
mximo de campanha. No estudo, deve ser considerada tambm a pesquisa
das impurezas. Na etiqueta de identificao do status de limpeza deve constar
nome, concentrao, lote do ltimo produto utilizado no equipamento ou
utenslio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionrios que executaram
e supervisionaram a limpeza.
VII Equipos de materiales dedicados pueden ser exigidos en algunos casos:
filtros de lecho fluidizado, productos con alta actividad biolgica y toxicidad. En
casos de campaas, donde se realizan limpiezas parciales entre diferentes
lotes de produccin, la validacin de limpieza debe definir el tiempo mximo de
campaa. El estudio se debe considerar la investigacin de las impurezas. La
etiqueta de identificacin del status de limpieza debe contener el nombre,
concentracin, lote del ltimo producto utilizado en el equipo y utensilio, plazo
de validez de a limpieza, nombre de los operadores que realizaron y
supervisaron la limpieza.


3 - Protocolo de Validao de Limpeza
3 Protocolo de validacin de limpieza

Abaixo est listado o contedo chave de um protocolo de validao de limpeza:
Abajo est enlistado el contenido clave de un protocolo de validacin de
limpieza:

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I. Objetivo do processo de validao.
I. Objetivo del proceso de validacin.

II. Definio das responsabilidades.
II. Definicin de responsabilidades.

III. Descrio do equipamento a ser usado com identificao do modelo e srie,
cdigo de identificao e localizao do equipamento.
III. Descripcin del equipo a ser usado como identificacin del modelo y serie,
cdigo de identificacin y localizacin del equipo.

IV. Procedimentos de limpeza escritos e aprovados, para todos os
equipamentos ou partes destes, se necessrio (citao ou cpia do
procedimento em questo).
IV. Procedimientos de limpieza escritos y aprobados para todos los equipos y
partes de estos, de ser necesario (cita o copia del procedimiento en cuestin).


V. Definio dos critrios utilizados para a escolha do agente de limpeza.
V. Definicin de criterios utilizados para la eleccin del agente de limpieza.

VI. Relao de produtos que so utilizados em cada equipamento objeto do
estudo, especificando forma farmacutica, concentrao do(s) princpio(s)
ativo(s), tamanho de lote, solubilidade em solventes, toxicidade etc... O ideal
que esses dados estejam tabelados para melhor visualizao.
VI Relacin de productos que son utilizados en cada equipo objeto de estudio,
especificando la forma farmacutica, concentracin, principio(s) activo(s),
tamao de lote, solubilidad en solventes, toxicidad, etc. Lo ideal es que esos
datos estn tabulados para una mejor visualizacin.

VII. Definio do intervalo entre o final da produo e o incio dos
procedimentos de limpeza.
VII. Definicin del intervalo entre el final de la produccin y el inicio de los
procedimientos de limpieza.

VIII. Definio do intervalo entre a limpeza do equipamento e utilizao.
VIII. Definicin del intervalo entre la limpieza del equipo y su utilizacin.

IX. Procedimento detalhado da preparao da soluo de detergente.
IX. Procedimiento detallado de la preparacin de la solucin del detergente.

X. Nmero de ciclos de limpeza avaliados consecutivamente com os
respectivos nmeros de lotes dos produtos.
X. Nmero de ciclos de limpieza evaluados consecutivamente con sus
respectivos nmeros de lote de los productos.

XI. Quando a empresa optar pela realizao de monitoramentos aps a
validao de limpeza, devero ser estabelecidos em que casos tal
monitoramento poder vir a ser aplicado.
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XI Cuando la empresa opta por la realizacin de monitoreos despus de la
validacin de limpieza, debern ser establecidos en que casos tal monitoreo
podr ser aplicado.

XII. Relatrios de qualificao dos instrumentos/equipamentos utilizados
XII. Relacin de la calificacin de los instrumentos/equipos utilizados.

XIII. Procedimento de amostragem escolhido, incluindo a justificativa tcnica de
sua escolha e os procedimentos necessrios sua realizao.
XIII. Procedimiento de muestreo seleccionado, incluida la justificacin tcnica
de su eleccin y los procedimientos necesarios para su realizacin.

XIV. Identificao clara e inequvoca dos pontos de amostragem, incluindo a
justificativa tcnica de sua escolha.
XIV. Identificacin clara e inequvoca de los puntos de muestreo, incluyendo la
justificacin tcnica de su eleccin.

XV. Identificao dos funcionrios que sero responsveis pela limpeza e pela
amostragem.
XV. Identificacin de los operadores que sern los responsables para la
limpieza y para el muestreo.

XVI. Estudos de recuperao para a amostragem adotada, quando aplicvel.
No caso de swab o estudo de recuperao dever conter a razo tcnica da
escolha do solvente utilizado no swab, os testes que foram feitos para definio
do fator de recuperao (contaminao de placas, nmero de analistas
testados) e o clculo utilizado para a definio do fator de recuperao. No
clculo final do fator de recuperao, sugere-se levar em considerao o menor
resultado de recuperao encontrado e no a mdia dessas recuperaes.
XVI. Estudios de recuperacin para el muestreo adoptado, cuando aplique.
En el caso del hisopo, el estudio de recuperacin deber contener la razn
tcnica de la eleccin del solvente utilizado en el hisopo, las pruebas que se
hicieron para la definicin del factor de recuperacin (contaminacin de placas,
nmero de analistas probados) y el clculo utilizado para la definicin del factor
de recuperacin. En el clculo final del factor de recuperacin, se sugiere tomar
en consideracin el resultado menor de la recuperacin encontrada en la media
de esas recuperaciones.

Resultados com alta discrepncia, para os fatores de recuperao, obtidos por
um mesmo analista ou analistas diferentes devem ser investigados com o
objetivo de eliminar a causa da disperso. Fatores de recuperao acima de
75,0% so desejveis. Os procedimentos e clculos detalhados para execuo
de um estudo de recuperao encontram-se no Anexo I.
Los resultados con alta discrepancia, para los factores de recuperacin,
obtenidos por un mismo analista o analistas diferentes deben ser investigados
con el objetivo de eliminar la causa de la dispersin. Los factores de recobro
por encima del 75% son deseables. Los procedimientos y clculos detallados
para la realizacin de un estudio de recuperacin se encuentran en el anexo I.


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XVII. Metodologia analtica validada para o propsito pretendido.
XVII. Metodologa analtica validada para el propsito pretendido.

XVIII. O critrio de aceitao e sua explicao cientfica abrangendo resduos
de productos anteriores, detergente, contaminao microbiana e outros que
sejam cabveis.
XVIII. El criterio de aceptacin y su explicacin cientfica abarcando residuos de
productos anteriores, detergente, contaminacin microbiana y otros que sean
razonables.

XIX. A extenso do estudo aplicado (outros produtos, processos e
equipamentos para os quais o procedimento extensvel e pode ser
considerado validado).
XIX. La extensin del estudio aplicado (otros productos, procesos y equipos
para los cuales el procedimiento es extensivo y puede ser considerado
validado).

XX. Quando a revalidao deve ser aplicada.
XX. Cuando debe ser aplicada la revalidacin.


Observaes:
Observaciones:

Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoo somente do
critrio visualmente limpo aceitvel, mesmo em um estudo de validao de
limpeza, desde que haja conjuntamente avaliao e comprovao de que a
contaminao microbiolgica est sob controle e que no esto sendo geradas
impurezas a partir dos resduos do produto anterior.
Para equipos dedicados o entre campaas, la adopcin solamente del criterio
de visualmente limpio es aceptable, lo mismo en un estudio de validacin de
limpieza, ya que hay que evaluar conjuntamente y comprobar de que la
contaminacin microbiolgica est bajo control y que no estn siendo
generadas impurezas a partir de residuos del producto anterior.


Durante a execuo do estudo, caso os resultados determinados para os
resduos entre diferentes limpezas estejam muito dispersos, pode ser
necessria uma investigao para assegurar que a execuo por parte dos
operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja
considerado como proveniente do desempenho dos operadores, um novo
programa de treinamento dever ser executado.
Durante la ejecucin del estudio, en caso de que los resultados determinados
para los residuos entre las diferentes limpiezas estn muy dispersos, puede ser
necesaria una investigacin para asegurar que la ejecucin por parte de los
operadores viene ocurriendo de manera uniforme. En caso de que el problema
sea considerado como proveniente del desempeo de los operadores, se
deber realizar un nuevo programa de entrenamiento.

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A validao do procedimento de limpeza estende-se somente s reas onde o
produto ou ativo farmacutico elaborado entra diretamente em contato
(superfcie interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de
embalagem primria e utenslios de pesagem) ou superfcies que
eventualmente possam ter contato com o produto (selos, flanges, eixos de
mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O procedimento
de limpeza das reas onde o produto ou ativo farmacutico no entra em
contato direto no faz parte do estudo de validao de limpeza.
La validacin del procedimiento de limpieza se extiende solamente a las reas
donde el producto o activo farmacutico elaborado entra directamente en
contacto (superficie interna de reactores, tanques, envasadoras, equipos de
empaquetado primario y utensilios de pesado) y superficies que eventualmente
puedan tener contacto con el producto (sellos, bridas, ejes de mezcladores,
ventiladores de estufas y elementos de calefaccin). El procedimiento de
limpieza de las reas donde el producto o activo farmacutico no entra en
contacto directo no forma parte del estudio de validacin de limpieza.

No mnimo trs aplicaes consecutivas do procedimento de limpeza devem
ser executadas demonstrando sucesso para que o procedimento possa ser
considerado validado.O critrio de testar at limpo no considerado
aceitvel. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e teste, com a repetio
dessa seqncia at que um limite de resduo aceitvel encontrado. Para um
sistema ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prtica de
testar at limpo no deve ser utilizada.
Por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza se
deben realizar demostrando xito para que el procedimiento pueda
considerarse validado. El criterio de analizar hasta que est limpio no se
considera aceptable. Tal concepto involucra limpiar, muestrear y analizar,
repitiendo esta secuencia hasta que se encuentra un lmite aceptable del
residuo. Para un sistema o equipo con un proceso de limpieza validado, esa
prctica de analizar hasta que est limpio no debe ser utilizada.

A prtica de testar at limpo no deve substituir a necessidade de validao
dos procedimentos de limpeza.
La prctica de analizar hasta que est limpio no debe sustituir la necesidad de
validar los procedimientos de limpieza.

A prpria freqncia de monitorao deve ser omitida ou diminuda aps a
validao, sendo seu uso justificvel somente em situaes especiais, como a
execuo do procedimento de limpeza por operador recm treinado ou sua
execuo fora das condies estabelecidas no protocolo.
La propia frecuencia de monitoreo debe ser omitida o disminuida despus de la
validacin, siendo su uso justificable solamente en situaciones especiales,
como la realizacin del procedimiento de limpieza por un operador recin
entrenado o su realizacin bajo condiciones no establecidas en el protocolo.

Os mtodos analticos devem ser desafiados em combinao com os mtodos
de amostragem usados para demonstrar que os contaminantes podem ser
recuperados da superfcie do equipamento e para demonstrar a que nvel os
mesmos so recuperados. Essa etapa necessria antes da avaliao dos
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resultados provenientes das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos
fatores de recuperao. Testes negativos podem ser resultantes de tcnicas de
amostragem incorretas.
Los mtodos analticos deben ser desafiados en combinacin con los mtodos
de muestreo usados para demostrar que los contaminantes puede recuperarse
de la superficie del equipo y para demostrar a que nivel los mismo son
recuperados. Esa etapa es necesaria antes de la evaluacin de los resultados
provenientes de las muestras pues estos deben ser corregidos por los factores
de recuperacin. Las pruebas negativas pueden ser resultados de tcnicas de
muestreo incorrectas.

Devem ser utilizados agentes de limpeza com composio conhecida e
definida.
Se deben utilizar agentes de limpieza con composicin conocida y definida.



4. Amostragem.
4. Muestreo.

Abaixo, listamos os dois mtodos de amostragem mais comuns, com suas
vantagens e desvantagens. O mtodo de extrao por placebo ou produto
tambm posto, no entanto, este pouco recomendvel:
Abajo, enlistamos los dos mtodos de muestreo ms comunes, con sus
ventajas y desventajas. El mtodo de extraccin por placebo o producto
tambin se establece, sin embargo, este es poco recomendable.


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Mtodo Ventajas Desventajas
Muestra directa de la
superficie (hisopo)
Residuos secos e
insolubles pueden ser
retirados. Permite el
establecimiento del
nivel de contaminacin
por rea, estableciendo
el nivel de
contaminacin por
rea, estableciendo
donde el procedimiento
necesita ser mejorado
y si realmente los
puntos crticos
corresponden a las
expectativas. Permite
la recuperacin del
contaminante a partir
de reas donde el agua
de enjuague tiene
contacto deficiente.
El rea a ser muestreada debe
permitir el libre acceso al operador,
y que es imprctico en muchos
equipos.
El solvente y el material del hisopo
no deben ser fuente de
contaminacin adicional o interferir
en la metodologa analtica.
El porciento de recuperacin del
activo por parte del hisopo debe ser
establecido utilizando un estudio de
recobro del activo por parte del
hisopo que mimetice exactamente
el procedimiento utilizado en la
prctica. (Mismo hisopo, placa con
el mismo tipo de acero del equipo,
definicin de rea).
La posible interferencia del material
del hisopo debe ser evaluada
durante el estudio de validacin de
la metodologa analtica.
Muestreo indirecto de la
superficie (muestras de
enjuague)
Permite el muestreo de
grandes reas.
Permite el muestreo de
reas de difcil acceso
como boquillas de
envase, tuberas y
pequeas piezas.
Causa la dilucin del contaminante,
lo que veces compromete o
imposibilita el desempeo de la
metodologa analtica.
El contaminante puede no ser
soluble en el solvente utilizado.
El contaminante puede estar
ocluido o adherido en alguna
superficie, de modo que un simple
enjuague no es capaz de retirarlo.
La metodologa analtica utilizada
debe ser especfica para el
contaminante, mtodos no
especficos como la adopcin del
criterio farmacopeco para el agua
utilizada en enjuagues no son
aceptables.
Extraccin por placebo o
producto
No existen ventajas, tal
metodologa no es
recomendable.
Diluye mucho el contaminante y
aumenta considerablemente el
nmero de posibles interferencias,
dificultando el trabajo de la
metodologa analtica utilizada.
La contaminacin del placebo o del
producto no es uniforme, pudiendo
estar concentrada en puntos que
pasaron primero por los lugares de
mayor concentracin.


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Observaes:
Observaciones:

Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de
grau analtico, de adequada estabilidade e solubilidade para as substncias
ativas a serem amostradas.
Se recomienda que los solventes utilizados para humedecer el hisopo sea de
grado analtico, de adecuada estabilidad y solubilidad para las sustancias
activas que sern muestreadas.

O swab deve ser de tamanho especfico e feito de material adequado que no
interfira com a metodologa analtica.
El hisopo debe ser de tamao especfico y hecho de material adecuado que no
interfiera con la metodologa analtica.

As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes
da execuo da sua anlise. Por exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com
nitrognio, congelar ou analisar imediatamente.
Las muestras deben ser manipuladas de acuerdo con su estabilidad antes de la
realizacin de su anlisis. Por ejemplo: protegidas de la luz, gasificadas con
nitrgeno, congelar o analizar inmediatamente.


5. Determinao dos Limites de Aceitao.
5. Determinacin de los lmites de aceptacin.

Vrias metodologias tm sido propostas para a determinao dos limites de
aceitao. Aqu especificaremos trs delas com suas possveis variaes
individuais:
Varias metodologas han sido propuestas para la determinacin de los lmites
de aceptacin. Aqu especificaremos tres de ellas con sus posibles variaciones
individuales:

I. Presena de no mais que 0,1%; 1/1000 ou a milsima parte da dose
diria mnima do contaminante na dose diria mxima do produto
subseqente.
I. Presencia de no ms de 0.1%; 1/100 o la milsima parte de la dosis diaria
mnima del contaminante en la dosis diaria mxima del producto
siguiente.

II. No mais que 10ppm do contaminante no produto subseqente.
II. No ms de 10 ppm del contaminante en el producto siguiente.

III. Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel aps a execuo do
procedimento de limpeza.
III. Ninguna cantidad de residuo debe ser visible despus de la realizacin del
procedimiento de limpieza.

Recomenda-se a aplicao do mais severo dentre os trs critrios, sendo que o
criterio VISUALMENTE LIMPO deve ser includo em todos os procedimentos
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de limpeza executados, exceto naqueles em que a limpeza no pode ser
verificada visualmente.
Se recomienda aplicar el ms severo de los tres criterios, siendo que el criterio
VISUALMENTE LIMPIO debe ser incluido en todos los procedimientos de
limpieza realizados, excepto en aquellos en que la limpieza no puede ser
verificada visualmente.

Tais mtodos so aplicveis aos resduos de produtos e de detergentes. No
so aplicveis aos testes microbiolgicos.
Tales mtodos son aplicables a los residuos de productos y detergentes. No
son aplicables a las pruebas microbiolgicas.

Exemplos de clculos utilizados para determinao dos limites de aceitao
encontram-se no ANEXO II.
Ejemplos de clculos utilizados para la determinacin de los lmites de
aceptacin se encuentran en el ANEXO II.


6. Definio do Pior Caso (Worst Case)
6. Definicin de Peor Caso (Worst Case)

O nmero de combinaes possveis entre produtos contaminantes e
subseqentes pode assumir propores to grandes que inviabilizariam a
execuo de um estudo abrangendo todas as possibilidades, portanto, a
escolha do pior caso para o qual um determinado procedimento deve ser
exposto vital para que o processo de validao se torne praticvel.
El nmero de combinaciones posibles entre productos contaminantes y
siguientes puede asumir proporciones tan grandes que haran inviable la
realizacin de un estudio abarcando todas las posibilidades, por lo tanto, la
seleccin del peor caso para lo cual un determinado procedimiento debe ser
expuesto es vital para que el proceso de validacin se vuelva prctico.

O pior caso uma situao, s vezes hipottica, onde se estabelece a pior
situao que poderia acontecer em uma linha de produo no que se refere
criticidade da limpeza. O pior caso formado pelo contaminante (produto
manipulado previamente na respectiva linha de produo e que poderia vir a
contaminar o subseqente) e subseqente (produto que ao ser contaminado
levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questo).
El peor caso es una situacin a veces hipottica, donde se establece la peor
situacin que pudiera suceder en una lnea de produccin con respecto a la
criticidad de la limpieza. El peor caso est formado por el contaminante
(producto manipulado previamente en la respectiva lnea de produccin y que
pudiera contaminar al siguiente) y el siguiente (producto que al ser
contaminado llevara al paciente una mayor dosis del contaminante en
cuestin).

O melhor candidato a contaminante aquele que apresenta a melhor
combinao das seguintes propriedades:
El mejor candidato a contaminante es aquel que presenta la mejor
conbinacin de las siguientes propiedades:
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Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza.
Menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de
limpieza.

Mais Difcil de ser Removido Segundo a Experincia dos Operadores.
Ms difcil de ser removido de acuerdo a la experiencia de los operadores.

Maior Toxicidade.
Mayor toxicidad.

Menor Dose Teraputica.
Menor dosis teraputica.


A principal caracterstica a ser observada no contaminante a solubilidade: a
escolha do menos solvel basta como critrio. Os outros critrios tambm
podem ser avaliados, mas dentro de um sistema de pontuao onde a
solubilidade tem a ponderao maior dentre todos os outros critrios.
La principal caracterstica a ser observada en el contaminante es la solubilidad:
la seleccin del menos soluble basta como criterio. Los otros criterios tambin
pueden ser evaluados, ms dentro de un sistema de puntuacin donde la
solubilidad tiene una ponderacin mayor dentro de todos los otros criterios.

O candidato a melhor produto subseqente aquele que apresentar o menor
valor para a razo:
El candidato a mejor producto producto siguiente es aquel que presenta el
menor valor para la razn:

Menor Tamanho de Lote
Menor tamao de lote

Maior Dose Teraputica
Menor dosis teraputica

A adoo de planilhas eletrnicas facilita a determinao do pior caso.
La adopcin de plantillas electrnicas facilita la determinacin del peor caso.

A empresa tambm pode adotar a escolha de um pior caso imaginrio, no
levando em conta um subseqente real e sim um imaginrio que agregue as
piores qualidades possveis, ou seja, tal subseqente imaginrio ter o menor
tamanho de lote e a maior dose teraputica, fato que nem sempre est
associado em um mesmo produto. Tal critrio, embora parea
demasiadamente cuidadoso, serve para construir um estudo de validao de
limpeza robusto, que no futuro suporte a incluso de novos produtos ou
tamanhos de lote na rota de fabricao, sem que haja a necessidade da
realizao de nova validao.
La empresa tambin puede adoptar la seleccin de un peor caso imaginario, no
tomando en cuenta un producto siguiente real y si un imaginario que agregue
las peores cualidades posibles, o sea, tal producto siguiente imaginario tendr
17

un tamao de lote menor y una mayor dosis teraputica, un hecho que no
siempre est asociado en un mismo producto. Tal criterio, aunque parece
demasiado prudente, sirve para construir un estudio de validacin de limpieza
robusto, que en el futuro soporte la inclusin de nuevos productos o tamaos
de lote en la ruta de fabricacin, sin que haya la necesidad de realizar de nuevo
la validacin.


7. Metodologia Analtica Empregada
7. Metodologa analtica Empleada

A metodologia analtica utilizada deve prover uma medida que seja
correlacionvel a uma concentrao do contaminante. No so aceitveis
mtodos que fazem, por exemplo, a simples anlise da gua de rinsagem
atestando que a mesma atende os criterios farmacopicos equivalentes ao seu
grau de pureza: tais mtodos no so especficos para o resduo pesquisado.
La metodologa analtica utilizada debe proveer una medida que sea
correlacionada a una concentracin del contaminante. No son aceptables
mtodos que hacen, por ejemplo, un simple anlisis de agua de enjuague que
indique que la misma cumple los criterios farmacopicos equivalente a su
grado de pureza: tales mtodos no son especficos para el residuo analizado.

Deve existir um trabalho de validao para a metodologia empregada na
validao de limpeza.
Debe existir un trabajo de validacin para la metodologa empleada en la
validacin de limpieza.

Os mtodos analticos utilizados devem ser desafiados em combinao com os
mtodos de amostragem utilizados, para demonstrar que os contaminantes
podem ser recuperados a partir da superfcie do equipamento com certa
consistncia. Isso necessrio antes que qualquer concluso seja feita a
respeito dos resultados encontrados. Resultados negativos pode ser uma
conseqncia de uma pobre metodologia de amostragem.
Los mtodos analticos utilizados deben ser desafiados en combinacin con los
mtodos de muestreo utilizados, para demostrar que los contaminantes pueden
ser recuperados a partir de la superficie del equipo, con cierta consistencia.
Esto es necesario antes que cualquier conclusin se haga con respecto a los
resultados encontrados. Los resultados negativos pueden ser una
consecuencia de una pobre metodologa de muestreo.


Observaes relativas ao uso do TOC:
Observaciones relativas al uso del TOC:

O uso do equipamento de TOC para a determinao de resduos em validao
de limpeza tem crescido. Seu uso possvel, no entanto, a metodologia criada
deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parmetros, e o limite de
aceitao estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de
TOC, no sendo aceitveis, portanto, valores empricos como 500 ppb, pois
18

tais valores no podem por si s establecer uma correlao com a
concentrao do contaminante.
El uso del equipo de TOC para la determinacin de residuos en validacin de
limpieza ha aumentado. Su uso es posible, sin embargo, la metodologa
desarrollada debe ser validada como cualquier otra, con los mismos
parmetros y el lmite de aceptacin establecido debe ser correlacionado a un
valor determinado de TOC, no siendo aceptables, por lo tanto, valores
empricos como 500 ppb, pues tales valores no pueden por si slo establecer
una correlacin con la concentracin del contaminante.

Alm disso, para anlises em equipamentos de TOC necessrio que os
compostos sejam solveis em gua.
Tambin, para anlisis en equipos de TOC, es necesario que los compuestos
sean solubles en agua.

Compostos solveis em gua so raros em validao de limpeza, pois o critrio
de escolha para o pior caso geralmente a insolubilidade em gua, portanto,
esse equipamento geralmente mais utilizado para residuos de detergentes,
que so plenamente solveis em gua.
Los compuestos solubles en agua son raros en validacin de limpieza, como el
criterio de seleccin para el peor caso generalmente es la solubilidad en agua,
por lo tanto, ese equipo generalmente es ms utilizado para residuos de
detergentes que son plenamente solubles en agua.

Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos
analticos, representados pela gua utilizada no processo de limpeza mais os
instrumentos utilizados na amostragem.
Los resultados obtenidos por las lecturas de TOC deben ser corregidos por
blancos analticos, representados por el agua utilizada en el proceso de
limpieza ms los instrumentos utilizados en el muestreo.


Observaes relativas ao uso de HPLC:
Observaciones relativas al uso de HPLC:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e
quantificao. Validao de limpeza geralmente significa baixos limites de
aceitao, o que s vezes dificulta o desempenho do mtodo. Os mtodos
cromatogrficos tm uma grande vantagem em relao ao TOC, pois so
especficos, ou seja, o resultado encontrado gerado pelo contaminante
pesquisado. J no TOC, o resultado encontrado pode sofrer interferncia de
qualquer composto orgnico que venha a contaminar a amostra. O limite de
aceitao adotado para o contaminante deve estar dentro do limite de
quantificao da metodologia empregada e tal limite de quantificao deve ter
sido testado quanto sua preciso e exatido.
Debe prestarse atencin especial en la validacin a los lmites de deteccin y
cuantificacin. La validacin de limpieza generalmente significa lmites bajos de
aceptacin, lo que a veces dificulta el desempeo del mtodo. Los mtodos
cromatogrficos tienen una gran ventaja en relacin a los mtodos TOC, pues
son especficos, o sea, el resultado encontrado y generado por el contaminante
19

buscado. En el TOC, el resultado encontrado puede sufrir interferencia de
cualquier compuesto orgnico que venga a contaminar la muestra. El lmite
aceptacin adoptado para el contaminante debe estar dentro del lmite de
cuantificacin de la metodologa empleada y tal lmite de cuantificacin debe
haber sido probado en cuanto a su precisin y exactitud.


Observaes relativas ao uso da Espectrofotometria no Ultravioleta-
Visvel:
Observaciones relativas al uso de Espectrofotometra Ultravioleta-visible:

Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e
quantificao. Essa instrumentao tem sido muito utilizada para anlise de
resduos de detergentes, empregando s vezes mtodos colorimtricos para tal
finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido
para a deteco da substncia alvo, atestando que o mesmo no sofre
interferncia de outros resduos ou do material utilizado na amostragem
(solvente, swab, etc...), sendo que tal verificao faz parte do estudo de
validao da metodologia.
Se debe prestar atencin especial en la validacin los lmites de deteccin y
cuantificacin. Esa instrumentacin ha sido muy usada para anlisis de
detergentes, empleando a veces mtodos colorimtricos para tal finalidad. Se
debe evaluar la longitud de onda seleccionada para la deteccin de la
sustancia seleccionada, probando que la misma no sufre interferencia de otros
residuos o del material utilizado en el muestreo (solvente, hisopo, etc.) siendo
que tal verificacin forme parte del estudio de validacin de la metodologa.


Observaes relativas ao uso de outros mtodos:
Observaciones relativas al uso de otros mtodos:

Mtodos no especficos, tais como condutividade, podem ser empregados
para resduos de detergentes e outros compostos inicos, desde que
corretamente validados para esse fim.
Mtodos no especficos tales como conductividad, pueden ser empleados para
residuos detergentes y otros compuestos inicos si estn debidamente
validados para ese fin.


8. Controle de Mudana
8. Control de cambios

Pontos da validao de limpeza sujeitos ao controle por parte do procedimento
de controle de mudanas:
Puntos de validacin de limpieza sujetos a control por parte del procedimiento
de control de cambios:

I. Procedimentos de limpeza;
I. Procedimientos de limpieza;

20

II. Mtodos analticos;
II. Mtodos analticos;

III. Equipamentos;
III. Equipos;

IV. Detergentes;
IV. Detergentes;

V. Formulaes dos produtos;
V. frmula de los productos;

VI. Processos de fabricao;
VI. Proceso de fabricacin;


9. Relatrio de Validao
9. Informe de validacin.

O Relatrio de validao deve incluir entre outros:
El informe de validacin debe incluir entre otras cosas:

I. Resultados dos testes ordenados pelo protocolo. Os dados brutos devem
estar acessveis.
I. El resultado de las pruebas ordenadas por el protocolo. Los datos crudos
deben ser accesibles.

II. Comparao/avaliao dos resultados contra os critrios de aceitao pr-
definidos.
II. Comparacin /evaluacin de los resultados contra los criterios de aceptacin
predefinidos.

III. Descrio e avaliao dos desvios em relao ao planejado.
III. Descripcin y evaluacin de los desvos en relacin a lo planeado.

IV. Concluses e recomendaes, particularmente em relao ao
monitoramento necessrio ou atividades de validao posteriores, se
necessrio.
IV. Conclusiones y recomendaciones. Particularmente en relacin al monitoreo
necesario o actividades de validacin posteriores, si es necesario

V. Aprovao formal do respectivo mtodo.
V. Aprobacin formal del mtodo respectivo.


21

Anexo I
Anexo I

Determinao dos Fatores de Recuperao para Amostragens Diretas (Swab)
e Indiretas (Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperao.
Determinacin de los factores de recobro para muestreo directo (hisopo) e
indirecto (muestras de enjuague) por medio de estudios de recobro.



Introduo.
Introduccin.

O mtodo analtico deve ser desafiado em combinao com o mtodo de
amostragem utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser
recuperados da superficie do equipamento e demonstrar o nvel de
recuperao e sua consistncia. Por nvel entende-se a porcentagem do
resduo que pode ser recuperada no meio em que est aderido, e por
consistncia, a disperso dos valores encontrados para amostragens
repetidas feitas sob a mesma condio.
El mtodo analtico debe ser desafiado en combinacin con el mtodo de
muestreo utilizado, a fin de demostrar que los contaminantes pueden ser
recuperados de la superficie del equipo y demostrar el nivel de recobro y su
consistencia. Por nivel se entiende un porcentaje del residuo que puede ser
recuperado del medio en el que est adherido, y por consistencia, la
dispersin de los valores encontrados para muestreos repetidos hechos sobtre
una misma condicin.

Esse procedimento antecede qualquer discusso a respeito dos resultados
encontrados no estudo de validao de limpeza.
Ese procedimiento antecede cualquier discusin con respecto a los resultados
encontrados en el estudio de validacin de limpieza.


Procedimento para Amostragem Direta (Swab).
Procedimiento para muestreo directo (hisopo).

Os itens abaixo so pr-requisitos para que o estudo de recuperao possa ser
executado:
Los siguientes son pre-requisitos para que el estudio de recuperacin se pueda
realizar:

Limite Mximo de Contaminante por rea da Rota de Sntese (Passo B do
anexo II).
Lmite mximo de contaminante por rea de la ruta de sntesis (paso B del
anexo II).

Limite de Aceitao na Amostra Analisada (Passo C do anexo II).
Lmite de Aceptacin de la muestra analizada (Paso C del anexo II).
22


Metodologia Analtica validada, capaz de analisar o item 2.
Metodologa analtica validada, capaz de analizar el tem 2.

Swabs de mesmo tipo e material que sero utilizados.
Hisopos del mismo tipo y material que sern utilizados

Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com rea igual
que ser amostrada pelo Swab, geralmente so utilizadas placas de 25cm2.
Por mesmo material entende-se, por exemplo, mesmo tipo de ao e grau de
polimento.
Placas del mismo material de los puntos de muestreo electos, con rea igual a
la que ser muestreada por el hisopo, generalmente se utilizan placas de 25
cm. Por mismo material se entiende, por ejemplo, mismo tipo de acero y
grado de pulido.

Exemplo de carter orientativo:
Ejemplo de carcter orientativo:

0,7g/ cm2.
3,5g/ mL.
OK
OK
Placas de Ao Inox 316L com 25cm
2


0,7g/ cm2.
3,5g/ mL.
OK
OK
Placas de acero Inox 316L com 25cm
2




O procedimento consiste em preparar uma soluo do contaminante em um
solvente de elevada pureza, sendo desejvel tambm que este seja
acentuadamente voltil. A concentrao dessa soluo deve ser tal, que
permita a adio de 17,5g* do contaminante na placa Se usarmos uma
soluo de baixa concentrao, o volume a ser inoculado na placa para se
obter 17,5g ser muito grande, dificultando a secagem e facilitando perdas.
No entanto, solues muito concentradas inocularam pequenas quantidades na
placa para se chegar aos 17,5g, o que pode causar a concentrao da
contaminao em certos pontos da mesma, prejudicando a homogeneidade.
Um meio termo deve ser escolhido e utilizado. No exemplo acima, utilizaremos
uma soluo com uma concentrao de 17,5g/ mL, que utiliza como solvente
o isopropanol, de modo que 1mL dessa soluo fornecer 17,5g placa.
El procedimiento consiste en preparar una solucin del contaminante en un
solvente de elevada pureza, siendo deseable tambin que sea muy voltil. La
concentracin de esa solucin debe ser tal, que permita la adicin de 17.5 g*
del contaminante en la placa. Si usamos una solucin de baja concentracin, el
volumen a ser depositado en la placa para obtener 17.5 g ser mucho ms
23

grande, dificultando el secado y facilitando prdidas. Sin embargo, soluciones
muy concentradas depositarn pequeas cantidades en la placa para llegar a
los 17.5 g, lo que puede causar una concentracin de la contaminacin en
ciertos puntos de la misma, perjudicando la homogeneidad. Se debe elegir un
trmino medio. En el ejemplo anterior, utilizaremos una solucin con una
concentracin de 17.5 g/mL, utiliza como solvente isopropanol, de modo que 1
mL de esa solucin depositar 17.5 g en la placa.

Posteriormente, um nmero x de placas, geralmente 5, 6 ou 10, deve ser
contaminado com 1mL da soluo. Tais placas devem ser secas.
Posteriormente, un nmero x de placas, generalmente 5, 6 o 10, deben
contaminarse con 1 mL de la solucin. Tales placas deben secarse.

Aps a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os
passos abaixo:
Despus de secarse, cada una de ellas debe ser muestreada de acuerdo a los
siguientes pasos:

Pr-tratar o swab no volume do solvente de extrao** determinado (5mL)
contido em um tubo de ensaio;
Pre-tratar un hisopo con un columen de solvente de extraccin determinado (5
mL) contenido en un tubo de ensayo;

Pressionar o swab contra a parede do tubo para retirar o excesso;
Presionar el hsipo contra las paredes del tubo para retirar el exceso;

Passar o swab na superfcie da placa contaminada, uniformemente com um
dos lados na direo horizontal e com o outro lado na direo vertical para
cobrir toda a rea;
Pasar el hisopo en la superficie de la placa contaminada, uniformemente con
un lado en direccin horizontal y con el otro lado en direccin vertical para
cubrir toda el rea;

Cortar o cabo do swab e coloc-lo na soluo de extrao contida no tubo;
Cortar el cabo del hisopo y colocarlo en la solucin de extraccin contenida en
el tubo;

Extrair o contaminante do swab, introduzindo o tubo no ultra-som.
Extraer el contaminante del hisopo introduciendo el tubo en un bao
ultrasnico.

As solues formadas aps a extrao devem ser analisadas*** contra um
padro. A resposta de cada amostra, dividida pela resposta do padro e
multiplicada por 100 fornecer o fator de recuperao de cada uma.
desejvel que tais valores estejam acima de 75%****, e que a disperso entre
eles no seja acentuadamente elevada.
Las soluciones formadas despus de la extraccin deben ser analizadas***
contra un estndar. La respuesta de cada muestra dividida por la respuesta del
estndar y multiplicada por 100 proporcionar el factor de recobro de cada una.
24

Es deseable que tales valores estn por encima de 75%****, y que la dispersin
entre ellas no sea acentuadamente elevada.

O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executaro
na prtica para evidenciar possveis falhas ou individualidades.
El procedimiento debe ser repetido con las diferentes personas lo realizarn en
la prctica para evidenciar posibles fallas individuales

Caso os resultados no sejam satisfatrios, a tcnica de uso do swab deve ser
revista, assim como o tipo de solvente utilizado na extrao. A causa da no
conformidade deve ser investigada, valores dispersos geralmente so oriundos
do uso inadequado do swab e resultados baixos para a recuperao
geralmente so devidos a solventes com baixo poder de extrao.
En caso de que los resultados no sean satisfactorios, la tcnica de uso de
hisopo debe revisarse, as como el tipo de solvente utilizado en la extraccin.
La causa de la no conformidad debe investigarse, los valores dispersos
generalmente son debido al uso inadecuado del hisopo y los resultados bajos
para un recobro generalmente son debido a solventes con bajo poder de
extraccin.

Sugere-se que todos os resultados encontrados para as amostras no estudo de
validao de limpeza sejam corrigidos pelo menor valor encontrado para o fator
de recuperao antes de serem analisados.
Se sugiere que todos los resultados encontrados para las muestras en el
estudio de validacin de limpieza sean corregidos por el valor menor
encontrado para el factor de recobro antes de ser analizados.

*17,5g = Corresponde quantidade de contaminante permitida em 25cm2 de
rea (1 placa), obtido pelo produto do Passo B (0,7g/ cm2) pela rea da placa
(25cm2).
*17.5 g = Corresponde a una cantidad de contaminante permitida en 25 cm
del rea (1 placa), obtenido por el producto del paso B (0.7 g/cm) por el rea
de la placa (25 cm).

**Como soluo de extrao, deve ser utilizado um solvente que,
reconhecidamente, seja capaz de solubilizar o contaminate.
** Como solucin de extraccin, se debe utilizar un solvente que,
reconocidamente, sea capaz de solubilizar el contaminante.

***Caso as amostras sejam analisadas por HPLC, a etapa de filtrao das
mesmas, dependendo do tipo de filtro utilizado, pode prejudicar o fator de
recuperao.
*** En caso de que las muestras sean analizadas por HPLC, la etapa de
filtracin de las mismas, dependiendo del tipo de filtro utilizado, puede
perjudicar el factor de recuperacin.

****Pode ser necessrio empregar mais que um swab para obter valores de
recuperao satisfatrios.
****Puede ser necesario emplear ms de un hisopo para obtener valores de
recobro satisfactorios.
25



Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem).
Procedimiento para muestreo indirecto (muestras de enjuague).

O procedimento segue a mesma linha at a etapa de amostragem da placa
contaminada.
El procedimiento sigue la misma lnea que en la etapa de muestreo de placa
contaminada.

Neste caso, h duas maneiras indicadas:
En este caso, hay dos maneras indicadas.

Um mtodo envolve o posicionamento vertical da placa contaminada no interior
de um bquer, em seguida um volume definido da soluo de extrao
lanada sobre a placa com o auxlio de uma pipeta, a placa ento retirada e a
soluo contida no bquer analisada pelo mtodo.
Un mtodo involucra el posicionamiento vertical de la placa contaminada en el
interior de un vaso, enseguida un volumen definido de solucin de extraccin
se aplica sobre la placa con auxilio de una pipeta , la placa es retirada y la
solucin contenida en el vaso analizada mediante el mtodo.

O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma
apropriada quantidade de solvente de extrao contido no interior de um
bquer e agitao cuidadosa do conjunto por cerca de 30 segundos. A placa e
a soluo de extrao so separados a fim de interromper o processo de
extrao e em seguida a ltima analisada.
El segundo procedimiento requiere la colocacin de la placa en una cantidad
adecuada de solvente de extraccin contenido en el interior de un vaso y agitar
cuidadosamente todo el conjunto por cerca de 30 segundos. La placa y la
solucin de extraccin son separadas a fin de interrumpir el proceso de
extraccin y enseguida esta ltima es analizada.


26

Anexo II
Determinao dos Limites de Aceitao.


27




28

Anexo II
Determinacin de los lmites de aceptacin

Criterio 1. 0.1% de la dosis lmite

Paso A: Determinacin del lmite de aceptacin en el producto siguiente:








A
=
0.001 x MTD
cont
X MBS
subs
x 1000
MaxTD
subs





Paso B: Determinacin del lmite de aceptacin por rea.


B =
A
SRSA


Paso C: Determinacin del lmite de aceptacin en la muestra analizada



C =
B X REA
VOLUMEN



Lmite mximo del
contaminante en el
siguiente producto, en g
Factor de seguridad: 0.001, milsima parte,
0.1%. Observacin: En algunos casos
pueden usarse factores diferentes. Ejemplo:
Productos tpicos (0.01 o 1%); parenterales o
de elevada actividad 0.0001 o 0.01%)
Mnima dosis diaria del
contaminante en mg.
Tamao mnimo del
lote del siguiente
producto en g o mL
Factor de conversin:
mg para g
Mxima dosis diaria del
siguiente producto en las
mismas unidades del MBS
Lmite de aceptacin del
contaminante por mL de la solucin
a ser analizada. En g/mL
rea compartida por los productos,
en cm
Toda el rea compartida en caso del
agua de enjuague o el rea
muestreada en caso de hisopo, en
cm
Lmite de aceptacin del contaminante
por mL de la solucin a ser analizada.
En g/mL
Volumen utilizado en el enjuague o
volumen utilizado en el recobro del
hisopo, en mL.
29

Consideraciones:
El rea utilizada en los clculos no puede ser el rea de un nico equipo, pues,
en ese caso, no estaramos llevando en cuenta la contaminacin que el
producto puede sufrir a lo largo de toda la lnea de produccin. Debe ser
utilizada el rea compartida por esos productos en su ruta de fabricacin. Los
trminos y las unidades pueden variar. En cuanto a las unidades, solamente
aquellas que son idnticas pueden ser cortadas. En posicin de los trminos y
la elaboracin de frmulas puede variar, por ejemplo, el trmino MBS
subs

frecuentemente aparece solamente como paso B. Tal orden no influencia el
resultado final.

En el caso de MTD
cont
la dosis teraputica mnima del contaminante no sea
conocida, como en el caso de los detergentes, podr utilizarse el NOEL (nivel
de efecto no observado) siendo el mismo calculado por la siguiente frmula:


NOEL =
LD50 x 70
2000

En caso de que se utilice en NOEL, se sustituye el trmino 0.00 x MTD
cont
en
el clculo del paso A.


NOEL expresado en mg
LD50 expresado en mg/kg
Constante emprica
30

Criterio 2 10 ppm
En este caso, el lmite de aceptacin del contaminante en el producto siguiente
es 10 ppm, o sea, se acepta que el producto a ser removido est presente en la
forma farmacutica del prximo producto en una concentracin de 10 ppm.
En los clculos, solamente el Paso A se modifica, quedando como sigue:
A = 10 x MBS
subs




Los pasos B y C se calculan de la misma manera. La adopcin del lmite de 10
ppm se justifica solamente como lmite superior, o sea, en caso en que los
otros lmites basados en la toxicidad o en la dosis teraputica se presenten
ms altos, por lo mismo que los lmites altos sean justificables, su adopcin
escapa a la lgica de las BPF.
En otros casos no debe adoptarse, pues no es cientficamente justificable, si
an as se aplica, la empresa deber presentar bibliografa que compruebe que
ese nivel de contaminante especifico no acarrea riesgos a la salud.


En ppm, (g)/mL o g/g)
En g o mL
31

Caso 3 Visualmente limpio
Es un criterio bsico y mnimo que debe estar presente como criterio de
aceptacin en todo protocolo para la validacin de limpieza.
Para la adopcin nica del criterio visualmente limpio, la empresa deber
primeramente definir el lmite de aceptacin del contaminante en el producto
siguiente (A) y enseguida el lmite de aceptacin del contaminante por unidad
de rea de la ruta de fabricacin (B).
Posteriormente, placas del mismo material de construccin de las diversas
partes de la ruta de fabricacin debern contaminarse con valores prximos a
B (idealmente, 5 puntos, 1 central y dos distribuidos en los extremos) y deber
ser probado que, en las mismas condiciones de iluminacin y perspectiva de
visin, el operador es capaz de detectar que las placas contaminadas se
encuentran sucias, asegurando, por lo tanto, que cuando se declare que un
equipo se encuentra visualmente limpio, la cantidad de contaminante presente
en la superficie es menor que B establecido. Las placas sin el contaminante
(blancos) debern ser incluidas en este estudio para evaluar la incidencia de
falsos positivos por el operador. Para que tal proceso sea validado, el operador
debe siempre diferenciar las placas contaminadas de las no contaminadas.