Komplikasi yang Dijumpai pada Diabetes Melitus

Margie Soflyta
Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jl. Arjuna Utara no. 6 Jakarta 11510
Abstrak
Semua sel dalam tubuh manusia membutuhkan gula agar dapat bekerja dengan
normal. Gula dapat masuk ke dalam sel-sel tubuh dengan bantuan hormon insulin. Jika
jumlah insulin dalam tubuh tidak cukup, atau jika sel-sel tubuh tidak memberikan respon
terhadap insulin, maka akan terjadi penumpukan gula di dalam darah. Hal inilah yang terjadi
pada pasien diabetes melitus. Diabetes mellitus, atau yang juga dikenal sebagai penyakit
kencing manis, adalah penyakit kronik Diabetes mellitus adalah penyakit yang ditandai
dengan kadar gula darah yang tinggi yang disebabkan oleh gangguan pada sekresi insulin
atau gangguan kerja insulin atau keduanya. Tubuh pasien dengan diabetes mellitus tidak
dapat memproduksi atau tidak dapat merespon hormon insulin yang dihasilkan oleh organ
pankreas, sehingga kadar gula darah meningkat dan dapat menyebabkan komplikasi jangka
pendek maupun jangka panjang pada pasien tersebut. Diabetes pun sudah sangat dikenal
sebagai penyakit yang dapat mengundang munculnya berbagai macam komplikasi.
Abstract
All cells in the human body needs sugar to work normally. Sugar can get into the
body cells with the help of the hormone insulin. If the amount of insulin in the body is not
enough, or if the body's cells do not respond to insulin, there will be a buildup of sugar in the
blood. This is what happens in patients with diabetes mellitus. Diabetes mellitus, also known
as diabetes, is a chronic disease Diabetes mellitus is a disease characterized by high blood
sugar levels caused by disturbances in insulin secretion or impaired insulin action or both.
Patients with diabetes mellitus body unable to produce or may not respond to the hormone
insulin produced by the pancreas organ, so that the increased blood sugar levels and can lead
to complications in short term or long term in these patients. Diabetes was already well
known as a disease that can invite the emergence of various complications.
Kata Kunci : Diabetes Melitus, Komplikasi, Gangguan
Keywords : Diabetes mellitus, complications, disorders
Pendahuluan
Diabetes mellitus dibagi menjadi tiga jenis yakni Diabetes Tipe 1 dipercaya sebagai
penyakit autoimun, di mana sistem imun tubuh sendiri secara spesifik menyerang dan
merusak sel-sel penghasil insulin yang terdapat pada pankreas. Belum diketahui hal apa yang
memicu terjadinya kejadian autoimun ini, namun bukti-bukti yang ada menunjukkan bahwa
faktor genetik dan faktor lingkungan seperti infeksi virus tertentu berperan dalam prosesnya.
Walaupun diabetes tipe 1 berhubungan dengan faktor genetik, namun faktor genetik lebih
banyak berperan pada kejadian diabetes tipe 2. Diabetes tipe 2 diduga disebabkan oleh
kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Banyak pasien diabetes tipe 2 memiliki anggota
keluarga yang juga menderita diabetes tipe 2 atau masalah kesehatan lain yang berhubungan
dengan diabetes, misalnya kolesterol darah yang tinggi, tekanan darah tinggi (hipertensi) atau
obesitas. Keturunan ras Hispanik, Afrika dan Asia memiliki kecenderungan lebih tinggi
untuk menderita diabetes tipe 2. Sedangkan faktor lingkungan yang mempengaruhi risiko
menderita diabetes tipe 2 adalah makanan dan aktivitas fisik kita sehari-hari. Berikut ini
adalah faktor-faktor risiko mayor seseorang untuk menderita diabetes tipe 2. Riwayat
keluarga inti menderita diabetes tipe 2 (orang tua atau kakak atau adik), Tekanan darah tinggi
(>140/90 mm Hg), Dislipidemia: kadar trigliserida (lemak) dalam darah yang tinggi
(>150mg/dl) atau kadar kolesterol HDL <40mg/dl, Riwayat Toleransi Glukosa Terganggu
(TGT) atau Glukosa Darah Puasa Terganggu (GDPT), Riwayat menderita diabetes
gestasional atau riwayat melahirkan bayi dengan berat lahir lebih dari 4.500 gram, Makanan
tinggi lemak, tinggi kalori, Gaya hidup tidak aktif (sedentary), Obesitas atau berat badan
berlebih (berat badan 120% dari berat badan ideal), Usia tua, di mana risiko mulai meningkat
secara signifikan pada usia 45 tahun, Riwayat menderita polycystic ovarian syndrome, di
mana terjadi juga resistensi insulin. Diabetes gestasional disebabkan oleh perubahan
hormonal yang terjadi selama kehamilan. Peningkatan kadar beberapa hormon yang
dihasilkan plasenta membuat sel-sel tubuh menjadi kurang responsif terhadap insulin
(resistensi insulin). Karena plasenta terus berkembang selama kehamilan, produksi
hormonnya juga semakin banyak dan memperberat resistensi insulin yang telah terjadi.
Biasanya, pankreas pada ibu hamil dapat menghasilkan insulin yang lebih banyak (sampai 3x
jumlah normal) untuk mengatasi resistensi insulin yang terjadi. Namun, jika jumlah insulin
yang dihasilkan tetap tidak cukup, kadar glukosa darah akan meningkat dan menyebabkan
diabetes gestasional. Kebanyakan wanita yang menderita diabetes gestasional akan memiliki
kadar gula darah normal setelah melahirkan bayinya. Namun, mereka memiliki risiko yang
lebih tinggi untuk menderita diabetes gestasional pada saat kehamilan berikutnya dan untuk
menderita diabetes tipe 2 di kemudian hari.
1,2

Gejala Diabetes Melitus
Pada awalnya, pasien sering kali tidak menyadari bahwa dirinya mengidap diabetes
melitus, bahkan sampai bertahun-tahun kemudian. Namun, harus dicurigai adanya DM jika
seseorang mengalami keluhan klasik DM berupa poliuria (banyak berkemih), polidipsia
(rasa haus sehingga jadi banyak minum), polifagia (banyak makan karena perasaan lapar
terus-menerus), penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Jika keluhan
tersebut dialami oleh seseorang, untuk memperkuat diagnosis dapat diperiksa keluhan
tambahan DM berupa lemas, mudah lelah, kesemutan, gatal, penglihatan kabur,
penyembuhan luka yang buruk, disfungsi ereksi pada pasien pria, gatal pada kelamin pasien
wanita

Gambar. 1

Diagnosis DM tidak boleh didasarkan atas ditemukannya glukosa pada urin saja. Diagnosis
ditegakkan dengan pemeriksaan kadar glukosa darah dari pembuluh darah vena. Sedangkan
untuk melihat dan mengontrol hasil terapi dapat dilakukan dengan memeriksa kadar glukosa
darah kapiler dengan glukometer (Lihat gambar 1). Seseorang didiagnosis menderita DM jika
ia mengalami satu atau lebih kriteria di bawah ini Mengalami gejala klasik DM dan kadar
glukosa plasma sewaktu atau hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa memperhatikan
waktu makan terakhir pasien 200 mg/dL, Mengalami gejala klasik DM dan kadar glukosa
plasma puasa atau pasien tidak mendapat kalori tambahan minimal selama 8 jam 126
mg/dL, Kadar gula plasma 2 jam setelah Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) atau
pemeriksaan yang dilakukan dengan memberikan larutan glukosa khusus untuk diminum.
Sebelum meminum larutan tersebut akan dilakukan pemeriksaan kadar glukosa darah, lalu
akan diperiksa kembali 1 jam dan 2 jam setelah meminum larutan tersebut. Jika kadar
glukosa darah seseorang lebih tinggi dari nilai normal tetapi tidak masuk ke dalam kriteria
DM, maka dia termasuk dalam kategori prediabetes. Yang termasuk ke dalamnya adalah
Glukosa Darah Puasa Terganggu (GDPT), yang ditegakkan bila hasil pemeriksaan glukosa
plasma puasa didapatkan antara 100 125 mg/dL dan kadar glukosa plasma 2 jam setelah
meminum larutan glukosa TTGO < 140 mg/dL, Toleransi Glukosa Terganggu (TGT), yang
ditegakkan bila kadar glukosa plasma 2 jam setelah meminum larutan glukosa TTGO antara
140 199 mg/dL (lihat tabel 1)

Tabel 1. Kadar glukosa darah sewaktu dan puasa sebagai patokan penyaring dan diagnosis
DM
Bukan DM Belum Pasti DM DM
Kadar glukosa darah
sewaktu (mg/dL)
Plasma vena <100 100-199 200
Darah kapiler <90 90-199 200
Kadar glukosa darah
puasa (mg/dL)
Plasma vena <100 100-125 126
Darah kapiler <90 90-99 100
Sumber: Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe 2 di Indonesia
PERKENI tahun 2011

Komplikasi Diabetes Melitus
Komplikasi diabetes berhubungan dengan tingkat hiperglikemia dan perubahan
patologik didalam sistem vaskular dan sistem saraf tepi.
3
Secara garis besar komplikasi
diabetes melitus dibagi 2 yaitu Komplikasi metabolik atau akut, komplikasi metabolik
yang paling sering ditemui adalah pada DM tipe1 yaitu ketoasidosis diabetik (KAD), yang
ditandai dengan adanya hiperglikemia (gula dara > 300 mg/dL), asidosi metabolik akibat
penimbunan benda keton dan diueresis osmotik dan Status Hiperglikemi Hiperosmolar
(SHH). Pada dua keadaan ini kadar glukosa darah sangat tinggi (pada KAD 300-600 mg/dL,
pada SHH 600-1200 mg/dL), dan pasien biasanya tidak sadarkan dir dan angka kematiannya
sangat tinggi. Keadaan hipoglikemia juga termasuk dalam komplikasi akut Diabetes Melitus,
dimana terjadi penurunan kadar glukosa darah sampai kurang dari 60 mg/dL. Pasien DM
yang tidak sadarkan diri harus dipikirkan mengalami keadaan hipoglikemia. Hal-hal yang
dapat menyebabkan terjadinya hipoglikemia misalnya pasien meminum obat terlalu banyak
(paling sering golongan sulfonilurea) atau menyuntik insulin terlalu banyak, atau pasien tidak
makan setelah minum obat atau menyuntik insulin. Gejala hipoglikemia antara lain banyak
berkeringat, berdebar-debar, gemetar, rasa lapar, pusing, gelisah, dan jika berat, dapat hilang
kesadaran sampai koma. Jika pasien sadar, dapat segera diberikan minuman manis yang
mengandung glukosa.
4
Komplikasi kronik, Penyakit diabetes melitus yang tidak terkontrol
dalam waktu lama akan menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah dan saraf. Pembuluh
darah yang dapat mengalami kerusakan dibagi menjadi dua jenis, yakni pembuluh darah
besar dan kecil.
3,5
Yang termasuk dalam pembuluh darah besar antara lain Pembuluh darah
jantung, yang jika rusak akan menyebabkan penyakit jantung koroner dan serangan jantung
mendadak. Gangguan fungsi jantung yang gterjadi akibat tingginya kadar gula dalam darah
sehingga menyebabkan penyempitan pembuluh darah. Penyempitan pembuluh darah yang
terjadi tentu saja akan berdampak pada kinerja jantung sebagai pemompa darah. Dengan
adanya penyempitan pembuluh darah yang terjadi maka jantung akan kekurangan suplai
oksigen dan juga nutrisi penting yang diperlukan guna menjaga fungsinya.
6
Pembuluh darah
tepi, terutama pada tungkai, yang jika rusak akan menyebabkan luka iskemik pada kaki;
Pembuluh darah otak, yang jika rusak akan dapat menyebabkan stroke; Kerusakan pembuluh
darah kecil (mikroangiopati) misalnya mengenai pembuluh darah retina dan dapat
menyebabkan kebutaan. Gangguan penglihatan yang terjadi disebabkan oleh tingginya kadar
gula darah penderita. Tingginya kadar gula darah tersebut nantinya tidak hanya akan
mempengaruhi kerja pembuluh darah melainkan juga mempengaruhi saraf. Jika keduanya
terjadi maka akibatnya akan sangat fatal bagi penderita. Umumnya gangguan penglihatan
yang terjadi hanya sebatas penglihatan yang berkurang sehingga penderita akan lebih
cenderung untuk terus berganti kacamata. Selain itu, dapat terjadi kerusakan pada pembuluh
darah ginjal yang akan menyebabkan nefropati diabetikum atau gagal ginjal. Gangguan
fungsi ginjal terjadi akibat kerja ginjal yang terlalu berat. Kita tau bahwa ginjal bekerja
menyaring zat sisa yang sifatnya racun dari zat makanan. Zat-zat sisa tersebut nantinya akan
dibuang keluar tubuh dalam bentuk urin. Pada penderita Diabetes dimana kadar gula
darahnya meningkat drastis, ginjal terpaksa harus menyerap kelebihan gula dalam darah
untuk selanjutnya dibuang bersama dengan urin. Hal ini terjadi akibat ketidakmampuan ginjal
dalam hal menahan kelebihan gula dalam darah. Terkait dengan fungsi ginjal yang satu ini,
ginjal memiliki nilai batas ambang ginjal dalam menahan kelebihan gula dalam darah. Jika
kadar gula dalam darah melebihi nilai batas ambang ginjal, yaitu 180 mg/dL maka ginjal pun
terpaksa harus menyaring gula tersebut untuk dibuang bersama dengan urin. Dengan
masuknya gula ke dalam ginjal secara terus menerus akibatnya akan dapat mengganggu
fungsi ginjal, terutama pembuluh darah kecil pada ginjal. Jika kita kita lama dalam
menindaklanjuti maka terjadi disfungsi ginjal yang nantinya berkembang menjadi kerusakan
ginjal. Biasanya terjadi hal ini maka dokter akan menyarankan kepada penderita untuk
melakukan cuci darah secara rutin guna menggantikan tugas ginjal.
5,7
Saraf yang paling
sering rusak adalah saraf perifer, gangguan saraf perifer ini sebenarnya termasuk dalam
kategori komplikasi diabetes melitus ringan. Mengapa ringan karena umumnya gangguan
saraf tepi terjadi pada seseorang yang baru saja menderita diabetes. Gangguan ini nantinya
akan menimbulkan gejala seperti kesemutan sampai nyeri pada bagiantubuh tertentu, seperti
kaki dan tangan. Karena rasa kebas, terutama pada kakinya, maka pasien DM sering kali
tidak menyadari adanya luka pada kaki, sehingga meningkatkan risiko menjadi luka yang
lebih dalam (ulkus kaki) dan perlunya melakukan tindakan amputasi. Selain kebas, pasien
mungkin juga mengalami kaki terasa terbakar dan bergetar sendiri, lebih terasa sakit di
malam hari serta kelemahan pada tangan dan kaki. Pada pasien yang mengalami kerusakan
saraf perifer, maka harus diajarkan mengenai perawatan kaki yang memadai sehingga
mengurangi risiko luka dan amputasi. Selain itu kerusakan saraf perifer juga dari
hiperglikemia yang menyebabkan disfagia, nocturnal diabetic diarrhea, impotensi seksual,
dan disfungsi kandung kemih. Diabetes merupakan predisposisi banyak infeksi bakteri, virus,
dan jamur. Ada hubungan antara DM terkontrol buruk dengan berbagai infeksi. Komplikasi
oral pada DM tidak terkontrol meliputi serostomia, infeksi penyembuhan luka yang buruk,
peningkatan insiden dan keparahan karies, kandidiasis, gingivitis, periodontitis, abses
periapikal, dan sindroma mulut terbakar. Kejadian ini pada penyandang DM tidak terkontrol
terutama berhubungan dengan kehilangan cairan berlebih melalui urin, perubahan respon
infeksi, perubahan mikrovaskular, dan kemungkinan peningkatan konsentrasi glukosa dalam
saliva. Diabetic neuropathy menyebabkan gejala oral seperti rasa baal, rasa terbakar, atau
nyeri akibat perubahan patologis yang melibatkan saraf pada regio mulut. Neuropati sistem
otonom dapat menyebabkan perubahan sekresi saliva karena aliran saliva dikontrol oleh saraf
simpatis dan parasimpatis. Penurunan laju aliran saliva bisa menyebabkan permukaan
mukosa kering yang mudah teriritasi dan bisa dihubungkan dengan sindroma mulut terbakar.
Hal ini juga mendukung lingkungan yang cocok untuk pertumbuhan organisme jamur.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi peningkatan insiden oral candidiasis pada
penyandaang DM. Perubahan laju alir saliva dan komposisi juga mengurangi faktor
penyembuhan dalam rongga mulut. Kelainan pada kelenjar saliva pada penyandang DM
dapat berupa salosis dan penurunan laju alir saliva, dengan perubahan pada komposisi
biokimia. Menurut Mandel, perubahan permeabilitas membran basal merupakan salah satu
penyebab meningkatnya kadar protein pada saliva penyandang DM. Peningkatan glukosa
yang menahun (glukotoksisitas) pada penderita yang mempunyai predisposisi genetik
merupakan faktor utama sehingga menimbulkan komplikaso diabetes melalui 4 jalur yaitu
Jalur pembentukan AGEs (advanced glycation end products), Jalur pembentukan AGEs
jalur non enzimatik, adalah proses perlekatan glukosa secara kimiawi ke gugus amino bebas
pada protein tanpa bantuan enzim. Derajat glikosilasi non enzimatik tersebut berikatan
dengan kadar gula darah selama usia eritrosit 120 hari. Pembentukan AGEs pada protein
seperti kolagen, membentuk ikatan silang diantara berbagai polipeptida yang dapat
menyebabkan terperangkapnya protein interstisium dan plasma yang tidak terglikosilasi.
AGEs juga dapat mempengaruhi struktir dan fungsi kapiler, termasuk glomerulus ginjal yang
mengalami penebalan membran basal dan menjadi bocor. AGEs berikatan dengan reseptor
pada berbagai tipe sel seperti sel endotel, monosit, limfosit, makrofag dan sel mesangial.
Pengikatan tersebut menyebabkan berbagai aktivitas biologi termasuk migrasi sel neutrofil,
pengeluaran sitokin, peningkatan permeabilitas endotel, peningkatan proliferasi fibroblas
serta sintesis matrik ekstraseluler.
7
Jalur Poliol, merupakan hiperglikemia intrasel dimana
glukosa dimetabolisme oleh aldose reduktase menjadi sorbitol. Peningkatan sorbitol akan
mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang menyebabkan gangguan osmolaritas
membran basal.
7
Jalur poliol yang merupakan sitosolik monomerik oksidoreduktase yang
mengkatalisan NADPH- dependent reduction dari senyawa karbon, termasuk glukosa. Aldose
reduktase mereduksi aldehid yang dihasilkan oleh ROS (reactive oxigen species) menjadi
inaktif alkohol serta mengubah glukosa menjadi sorbitol dengan menggunakan NADPH
sebagai kofaktor. Pada sel, aktifitas aldose reduktase cukup untuk mengurangi glutathione
(GSH) yang merupakan tambahan stres oksidatif. Sorbitol dehydrogenase berfungsi untuk
mengoksidasi sorbitol menjadi fruktosa menggunakan NAD sebagai kofaktor. Jalur Protein
kinase C, hiperglikemia dalam sel akan meningkatkan sintesis molekul diasil gliserol yang
merupakan kofaktor penting pada aktifasi PKC, yang akan menimbulkan berbagai efek reaksi
ekspresi gen. Aktifitas protein kinase C (PKC), yang berefek terhadap Produksi molekul
proangiogenik VEGF yang berimplikasi terhadap neovaskularisasi, karakteristik komplikaso
diabetik; peningkatan aktivitas vasokontriktor endotelial nitrir oksida sinthase (eNOS);
produksi molekul profibrinogenik serupa TGF- yang akan memicu deposisi matrik
ekstraseluler dan material membran basal; produksi molekul prokoagulan plasminogen
activator inhibitor-1 (PAI-1), memicu penurunan fibrinolisis dan kemungkinan terjadinya
oklusi vaskuler; produksi sitokin pro-inflamasi oleh sel endotel vaskuler.
8,9
jalur
pembentukan Reactive oxygen species (ROS) atau stress oksidatif, stres oksidatif timbul
bila pembentukan reactive oxygen species (ROS) melebihi kemampuan sel dalam mengatasi
radikal bebas, yang melibatkan sejumlah enzim dan vitamin yang bersifat antioksidan. Stres
oksidatif pada diabetes melitus disebabkan karena ketidakseimbangan reaksi redoks akibat
perubahan metabolisme karbohidrat dan lipid, sehingga terjadi penurunan kapasitas
antioksidan. Stres oksidatif dapat meningkat jika terjadi glikasi yang labil, autooksidasi
glukosa, aktivitas intrasel jalur poliol. Metabolisme karbohidrat pada hiperglikemia akan
menghasilkan energi yang ekuivalen untuk mendorong sintesa ATP di mitokondria yang akan
menghasilkan radikal bebas dab superoksida karena pengaruh kadar glukosa yang tinggi.
Autookisidase glukosa juga akan menaikkan radikal bebas menjadi stres oksidatif yang akan
menurunkan kadar NO, merusak protein sel, meningkatkan adhesi sel leukosit pada endotel
sedang fungsinya sebagai pertahanan terhambat. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk
menurunkan kadar gula darah dengan menggunakan metode Uji Toleransi Glukosa Oral dan
metode diabetes imbasan aloksan hasil penelitian tersebut adalah ekstrak etanol 70% buah
mengkudu mampu menurunkan kadar gula darah. Keterkaitan antara gula darah dengan
pembentukan ROS, aktivasi NF-kB terhadap sel target (endotel, mesangial dan makrofag)
dan pembentukan TGF- yang akan memicu deposisi matrik ekstraseluler dan membran basal
(lihat gambar 2).
Gula Darah

Poliol AGEs PKC
TGF- NF-kB
Neutrofi
l
Fibrinoektin
ROS
Gambar 2. Bagan hubungan gula darah, neutrofil, dan Fibronektin.
10
Kesimpulan
Kadar glukosa darah yang tidak terkontrol pada pasien diabetes melitus akan
menyebabkan berbagai komplikasi, baik yang bersifat akut maupun yang kronik. Oleh
karena itu, sangatlah penting bagi para pasien untuk memantau kadar glukosa darahnya
secara rutin. Peningkatan glukosa yang menahun (glukotoksisitas) pada penderita yang
mempunyai predisposisi genetik merupakan faktor utama sehingga menimbulkan
komplikasi diabetes melalui 4 jalur yaitu jalur pembentukan AGEs (advanced glycation
end products), jalur poliol, jalur protein kinase C, dan jalur pembentukan Reactive oxygen
species (ROS) atau stress oksidatif.

Daftar Pustaka
1. Chiassion JI, Lhoret RR. Prevention of type 2 diabetes: Insulin resistance and -cell
function: Diabetes; 2004.p.53:S34-S8
2. Wiyono P. Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 sebagai usaha menghambat
Peningkatan Prevalensi dan Komplikasinya. Jakarta: Badan Penerbit Universitas
Indonesia; 2006.p.30-7
3. Elias AN, Eng S. Homocysteine concentrations in patient with diabetes mellitus-
relationship to microvascular and macrovascular disease: Diabetes, Obes and Metab;
2005.p.117-21
4. Komolafe O, Adeyemi D, Adewole S, Obuotor E. Streptozotocin-induced diabetes
alters the serum lipid profiles of adult wistar rats: J Cardiovas Res;2009
5. Sacher RA, Mcpherson RA, Wulandari D. Tinjauan klinis hasil Pemeriksaan
Laboratorium. Edisi 11. Jakarta: EGC;2002.p.300-3
6. Lenz SR, Haynes WG. Homocysteine is it a clinically important cardiovascular risk
factor: Cleve Clin J Med; 2004.p.729-34
7. Suhartono T. Diabetes melitus ditinjau dari berbagai aspek penyakit dalam: Badan
Penerbit Universitas Diponegoro; 2007.p.31-5
8. Nieman KM, Hartz CS, Szegedi SS, Garrow TA, Sparks JD, Schalinske KL. Folat
status modulates the induction of hepatic glycine N-methyltransferase and
homocysteine metabolisme in diabetic rats: Am Physiol sociaety; 2006.p.E1235-E42
9. Olatunji LA, Soladoye AO. Low dietary folat impairs glicose tolerance and plasma
lipid profil in oral contraceptive-treated rats; 2008.p.167-71
10. Jacobs RL, House JD, Brosnan ME, Brosnan JT. Effects of streptozotocin-induced
diabetes and of insulin treatmen on homocystein metabolisme in the rat:
Diabetes;1998.p.1967