1

USO TERAPUTICO DE USO TERAPUTICO DE

ANTICUERPOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES MONOCLONALES
M. Pea M. Pea Zemsch Zemsch
H. H. Xeral Xeral Calde Calde. Lugo . Lugo
III III Xornadas Xornadas de Internistas de Internistas Noveis Noveis
Sanxenxo Sanxenxo 2005 2005
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES
Son molculas de anticuerpos idnticos Son molculas de anticuerpos idnticos
especficos para un determinante especficos para un determinante
antignico. antignico.
Descritos por primera vez en 1975 Descritos por primera vez en 1975
( ( Khler Khler y y Milstein Milstein) )
1994: primer 1994: primer Ac Ac autorizado para uso autorizado para uso
clnico. clnico.
2
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES
30% de todos los compuestos en 30% de todos los compuestos en
investigacin investigacin
17 aprobados por la FDA 17 aprobados por la FDA
50 en fase de ensayo 50 en fase de ensayo
MTODOS DE PRODUCCIN MTODOS DE PRODUCCIN
FUSIN CELULAR: HIBRIDOMAS FUSIN CELULAR: HIBRIDOMAS
TCNICAS DE INGENIERA GENTICA TCNICAS DE INGENIERA GENTICA
- - Genes hbridos Genes hbridos
- - Fagos Fagos
3
TIPOS BIOQUMICOS TIPOS BIOQUMICOS
4
Murine Murine Chimeric Chimeric Humanized Humanized Human Human
MECANISMOS MECANISMOS
GENERALES DE ACCIN GENERALES DE ACCIN
5
INDICACIONES GENERALES INDICACIONES GENERALES
Identificacin de marcadores fenotpicos distintivos de Identificacin de marcadores fenotpicos distintivos de
tipos celulares concretos. tipos celulares concretos.
Inmunodiagnstico Inmunodiagnstico
Diagnstico y tratamiento de tumores. Diagnstico y tratamiento de tumores.
Anlisis funcional de molculas de superficie y Anlisis funcional de molculas de superficie y
secretadas. Investigacin inmunolgica. secretadas. Investigacin inmunolgica.
Tratamiento de enfermedades inflamatorias y Tratamiento de enfermedades inflamatorias y
autoinmunes autoinmunes. .
6
CLASIFICACIN I CLASIFICACIN I
BLOQUEADORES DEL TNF: BLOQUEADORES DEL TNF:
1. 1. Ac Ac. Monoclonales: . Monoclonales:
INFLIXIMAB INFLIXIMAB
ADALIMUMAB ADALIMUMAB
2. 2. Receptores solubles: Receptores solubles:
ETANERCEPT ETANERCEPT
ONERCEPT ONERCEPT
ANTI ANTI- -INTERLEUKINAS: INTERLEUKINAS:
1. 1. IL IL- -1: ANAKINRA 1: ANAKINRA
2. 2. IL IL- -6: MRA 6: MRA
3. 3. IL IL- -2: DACLIZUMAB 2: DACLIZUMAB
BASILIXIMAB BASILIXIMAB
CLASIFICACIN II CLASIFICACIN II
ANTI ANTI- - CD: CD:
1. 1. ANTI ANTI- -CD3: VISILIZUMAB CD3: VISILIZUMAB
2. 2. ANTI ANTI- -CD4: cM CD4: cM- -T412, MAX.16H5, BF T412, MAX.16H5, BF- -5. 5.
3. 3. ANTI ANTI- -CD20: RITUXIMAB CD20: RITUXIMAB
IBRITUMOMAB IBRITUMOMAB
TOSITUMOMAB TOSITUMOMAB
4. 4. ANTI ANTI- -CD40: IDEC131 CD40: IDEC131
ANTI ANTI- -INTEGRINAS: INTEGRINAS:
1. 1. ANTI ANTI- - 4: NATALIZUMAB 4: NATALIZUMAB
2. 2. ANTI ANTI- - 4 4 7 7
3. 3. ANTI ANTI- -LFA LFA- -1: ISIS 2302 1: ISIS 2302
7
CLASIFICACIN III CLASIFICACIN III
ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA: ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:
1. 1. HER HER- -2: TRASTUZUMAB 2: TRASTUZUMAB
2. 2. MOAB: CETUXIMAB MOAB: CETUXIMAB
3. 3. VEGF: BECACIZUMAB VEGF: BECACIZUMAB
ANTICUERPOS MONOCLONALES: ANTICUERPOS MONOCLONALES:
INDICACIONES APROBADAS INDICACIONES APROBADAS
8
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRNICAS: CRNICAS:
ARTRITIS REUMATOIDE ARTRITIS REUMATOIDE
INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR
AR moderada AR moderada- -intensa intensa
Respuesta inadecuada a frmacos Respuesta inadecuada a frmacos
modificadores de la enfermedad (FME) modificadores de la enfermedad (FME)
9
ETANERCEPT (EMBREL ETANERCEPT (EMBREL ) )
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:
Proteina Proteina de fusin (receptor TNF II de fusin (receptor TNF II+IgG humana). +IgG humana).
Inhibidor del TNF Inhibidor del TNF y y circulantes circulantes
INDICACIONES: INDICACIONES:
Combinado con MTX en pacientes que no responden a Combinado con MTX en pacientes que no responden a
MTX solo MTX solo
DOSIS: 25 DOSIS: 25 mg mg (2 veces en el mismo d (2 veces en el mismo d a) 1/sem. a) 1/sem.
INFLIXIMAB (REMICADE INFLIXIMAB (REMICADE ) )
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN: ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN:
MAB quimrico MAB quimrico
Inhibidor de TNF Inhibidor de TNF
INDICACIONES: INDICACIONES:
Siempre combinado con MTX (HACA 75%) Siempre combinado con MTX (HACA 75%)
DOSIS: 3 DOSIS: 3 mg mg/ /kg kg c/8 c/8 sem sem
10
ADALIMUMAB (HUMIRA ADALIMUMAB (HUMIRA ) )
ESTRUCTURA ESTRUCTURA
MAB MAB recombinante recombinante humano humano
Inhibidor de TNF Inhibidor de TNF
INDICACIONES INDICACIONES
Solo o con FME Solo o con FME
DOSIS: 40 DOSIS: 40 mg mg sc sc en semanas alternas en semanas alternas
ANAKINRA ( KINERET ANAKINRA ( KINERET ) )
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN
Molcula de receptor antagonista humano ( IL Molcula de receptor antagonista humano ( IL- -1Ra) 1Ra)
obtenido por recombinacin gentica. obtenido por recombinacin gentica.
Antagonista de IL Antagonista de IL- -1 1
INDICACIONES INDICACIONES
Solo o asociado con otros FME. No con Solo o asociado con otros FME. No con anti anti- -TNF TNF
DOSIS: 100 DOSIS: 100 mg mg/ da / da sc sc
11
REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS
Bien tolerados. Bien tolerados.
Lesiones cutneas en el lugar de inyeccin ( Lesiones cutneas en el lugar de inyeccin (Etanercept Etanercept, ,
Anakinra Anakinra, , Adalimumab Adalimumab) )
Reacciones Reacciones infusionales infusionales por hipersensibilidad por hipersensibilidad
( (Infliximab Infliximab) )
Aumento de la incidencia de TB ( Aumento de la incidencia de TB (Mantoux Mantoux) ( ) (ningun ningun caso caso
con con Anakinra Anakinra) y otras infecciones oportunistas ( ) y otras infecciones oportunistas ( Listeria Listeria, ,
Histoplasmosis Histoplasmosis, , Pneumocystis Pneumocystis Carinii Carinii) )
Enfermedad Enfermedad desmielinizante desmielinizante y empeoramiento de EM y empeoramiento de EM
Aumento de ANA y Aumento de ANA y AntiDNA AntiDNA (raro EAI) (raro EAI)
Enfermedad Enfermedad linfoproliferativa linfoproliferativa
Otros: cefalea, Otros: cefalea, neutropenia neutropenia
Usar con precaucin en IC Usar con precaucin en IC
CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES
Alergia a Alergia a proteinas proteinas de origen de origen murino murino
Infeccin activa Infeccin activa
Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia
Antecedente de neoplasia o Antecedente de neoplasia o transornos transornos
linfoproliferativos linfoproliferativos
Enf Enf. . Autoinmunes Autoinmunes
ICC (III/IV) ICC (III/IV)
Embarazo y lactancia Embarazo y lactancia
12
P PRODUCTOS BIOLGICOS EN DESARROLLO RODUCTOS BIOLGICOS EN DESARROLLO
F
a
s
e

I
I
I
F
a
s
e

I
/
I
I
Humax IL15
Amgen
Abatacept
(CTLA4-IG)
BMS
Inhibidor de citoquinas Anti-TNF Deplecin selectiva
de linfocitos B
2004
2005 2006 2007 2008 2010 2009
Inhibidor del complemento Molculas pequeas
MabThera
Roche/Genentech
Pegsunercept
Amgen
P38 y
otros
MRA
Roche/
Chugai
CDP 870
Celltech/
UCB
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
INFLIXIMAB: INFLIXIMAB:
Pacientes con sntomas axiales graves Pacientes con sntomas axiales graves
Aumento de marcadores Aumento de marcadores serolgicos serolgicos de de
actividad inflamatoria con respuesta actividad inflamatoria con respuesta
inadecuada a terapia convencional inadecuada a terapia convencional
13
ENF. BEH ENF. BEH ET ET
INFLIXIMAB: INFLIXIMAB:
Fracaso de terapias convencionales Fracaso de terapias convencionales
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRNICAS CRNICAS
ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL
14
INFLIXIMAB INFLIXIMAB
nico MAB aprobado nico MAB aprobado
INDICACIONES: INDICACIONES:
Induccin de la remisin en EC activa refractaria Induccin de la remisin en EC activa refractaria
Cierre de fstulas cuando no existe respuesta a otros Cierre de fstulas cuando no existe respuesta a otros
inmunomoduladores inmunomoduladores
En fase III en CU En fase III en CU
DOSIS:5 DOSIS:5- -10 10 mg mg/ /kg kg c/8 c/8 sem sem ev ev. .
MAB EN FASE DE ENSAYO MAB EN FASE DE ENSAYO
III III
IIA IIA
EC EC
CU CU
Natalizumab Natalizumab
( (anti anti - -4) 4)
IIa IIa CU CU
CDP571( CDP571(anti anti- -
TNF TNF
humanizado) humanizado)
III III EC EC
CDP 870 CDP 870
( (anti anti- -TNF TNF
humanizado) humanizado)
III III EC EC
Adalimumab Adalimumab
III III CU CU Infliximab Infliximab
Fase de ensayo Fase de ensayo indicacin indicacin
15
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRNICAS CRNICAS
PSORIASIS PSORIASIS
EFALIZUMAB (XANELIM EFALIZUMAB (XANELIM ) )
ESTRUCTURA ESTRUCTURA
MAB humanizado MAB humanizado
Anti Anti- -CD11 CD11
INDICACIONES: INDICACIONES:
Psoriasis Psoriasis moderada moderada- -grave en placas grave en placas
DOSIS: 0.3 DOSIS: 0.3- -1 1 mg mg/ /kg kg sc sc
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Cefaleas Cefaleas
Escalofros, fiebre Escalofros, fiebre
Rebrote de Rebrote de psoriasis psoriasis
Infecciones Infecciones
16
ALEFACEPT (AMEVIVE ALEFACEPT (AMEVIVE ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
Proteina Proteina de fusin (LFA de fusin (LFA- -3 3+IgG1 humana) +IgG1 humana)
Anti CD2 Anti CD2
INDICACIONES: INDICACIONES:
Psoriasis en placas moderada Psoriasis en placas moderada- -severa severa
DOSIS: 10 DOSIS: 10- -15 mg cs 1vez/sem (12 sem) 15 mg cs 1vez/sem (12 sem)
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Mareos, dispepsia, mialgias, reacci Mareos, dispepsia, mialgias, reacci n local en la zona n local en la zona
de inyecci de inyecci n n
INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: psoriasis psoriasis extensa y extensa y
refractaria a otros tratamientos refractaria a otros tratamientos
5 5 mg mg/ /kg kg ev ev 8 sem. 8 sem.
Buena respuesta. Buena respuesta.
ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis
psoriasica psoriasica cuando fracasan otros cuando fracasan otros
tratamientos. tratamientos.
25 25 mg mg sc sc 2/ 2/sem sem 12 12 sem sem
17
ENFERMEDADES HEMATOLGICAS ENFERMEDADES HEMATOLGICAS
RITUXIMAB (MABTHERA RITUXIMAB (MABTHERA ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB quimrico humanizado MAB quimrico humanizado
Anti Anti- -CD20 CD20
INDICACIONES: INDICACIONES:
1 aprobado para linfoma folicular de bajo grado 1 aprobado para linfoma folicular de bajo grado
En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI
refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pnfigo, refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pnfigo,
Miastenia Miastenia Gravis Gravis
DOSIS: 375 DOSIS: 375 mg mg/m2 /m2 ev ev. 1 vez/ . 1 vez/sem sem 4 4- -8 8 sem sem
18
EFECTOS SECUNDARIOS EFECTOS SECUNDARIOS
Reacciones graves a la infusi Reacciones graves a la infusi n n
hipotensi hipotensi n, angioedema, hipoxia o broncoespasmo n, angioedema, hipoxia o broncoespasmo
S S ndrome de lisis tumoral ndrome de lisis tumoral
se producen 12 se producen 12 24 horas despu 24 horas despu s de la primera s de la primera
infusi infusi n n
Reacciones mucocut Reacciones mucocut neas neas
p p nfigo paraneopl nfigo paraneopl sico, s sico, s ndrome de Stevens ndrome de Stevens
Johnson, necr Johnson, necr lisis epid lisis epid rmica t rmica t xica 1 xica 1 13 semanas 13 semanas
despu despu s del tratamiento s del tratamiento
IBRITUMOMAB TIUXETAM IBRITUMOMAB TIUXETAM
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB MAB murino murino y Itrio y Itrio- -90 ( 90 (radiofrmaco radiofrmaco) )
Anti Anti- - CD20 CD20
INDICACIONES: INDICACIONES:
LNH de clulas B CD20 LNH de clulas B CD20+ folicular recurrente o + folicular recurrente o
refractario a Rituximab. refractario a Rituximab.
DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 d DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 d as as
19
131I 131I- -TOSITUMOMAB TOSITUMOMAB
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB MAB murino murino anti anti- -CD20 CD20+131 I +131 I
INDICACIONES: INDICACIONES:
LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab
que recidivan tras quimioterapia. que recidivan tras quimioterapia.
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
- - Reacciones Reacciones anafilacticas anafilacticas y de y de
hipersensibilidad hipersensibilidad
- - Neutropenia Neutropenia y y trombocitopenia trombocitopenia
- - Infecciones Infecciones
- - Mielodisplasia Mielodisplasia y Aplasia medular (ms y Aplasia medular (ms fc fc) )
- - Astenia, escalofros, Astenia, escalofros, fiedbre fiedbre, hipotensin, , hipotensin,
taquicardia, nauseas, vmitos y diarrea taquicardia, nauseas, vmitos y diarrea
- - Artralgias Artralgias
20
ONCOLOGA ONCOLOGA
TUMORES TUMORES SOLIDOS SOLIDOS
21
TRASTUZUMAB (HERCEPIN TRASTUZUMAB (HERCEPIN ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB MAB antir antir- - HER2 ( 30% de los cnceres expresan HER2 ( 30% de los cnceres expresan
HER2) HER2)
INDICACIN INDICACIN
Cancer Cancer de mama de mama metastsico metastsico
Mayor eficacia en combinacin con Mayor eficacia en combinacin con quimioterpia quimioterpia
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Dolor, Dolor, escalofrios escalofrios, astenia, anemia, leucopenia, , astenia, anemia, leucopenia,
trombocitopenia trombocitopenia, , pancitopenia pancitopenia, ICC. , ICC.
CETUXIMAB (ERBITUX CETUXIMAB (ERBITUX ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB MAB anti anti receptor del factor de crecimiento epidrmico receptor del factor de crecimiento epidrmico
(EGFR) (EGFR)
INDICACIONES: INDICACIONES:
Cncer de colon Cncer de colon quimiorrefractario quimiorrefractario
Mayor eficacia en combinacin con quimioterapia Mayor eficacia en combinacin con quimioterapia
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Rash Rash cutneo ( cutneo (predictor predictor de buena respuesta de buena respuesta) )
22
BEVACIZUMAB (AVASTIN BEVACIZUMAB (AVASTIN ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB humanizado MAB humanizado anti anti factor de crecimiento factor de crecimiento
vasculoendotelial vasculoendotelial (VEGF) (VEGF)
INDICACIONES: INDICACIONES:
Cancer Cancer de colon de colon metastsico metastsico
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Hipertensin, Hipertensin, proteinuria proteinuria, epistaxis, , epistaxis, tromboembolismo tromboembolismo. .
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES
Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal, ,
mama, ovario, mama, ovario,
pulmn, prstata pulmn, prstata
Ca125 Ca125 oregovomab oregovomab
Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal, ,
mama, pulmn, mama, pulmn,
prstata prstata
GP17 GP17- -1a 1a edrecolomab edrecolomab
Ca Ca. Renal, . Renal,
pulmn,mama pulmn,mama
Ca Ca. . colorrectal colorrectal VEGF VEGF bevaxizumab bevaxizumab
Ca Ca. Cabeza y . Cabeza y
cuello, pncreas y cuello, pncreas y
pulmn pulmn
Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal EGFR EGFR cetuximab cetuximab
Ca Ca. Pulmn, . Pulmn,
prstata ovario prstata ovario
Ca Ca. Mama . Mama HER2 HER2 trastuzumab trastuzumab
USO USO
EXPERIMENTAL EXPERIMENTAL
USO USO
APROBADO APROBADO
DIANA DIANA MAB MAB
23
OTROS MAB OTROS MAB
OMALIZUMAB (XOLAIR OMALIZUMAB (XOLAIR ) )
ESTRUCTURA: ESTRUCTURA:
MAB humanizado. MAB humanizado. Anti Anti IgE IgE
Impide la liberacin de mediadores de la inflamacin Impide la liberacin de mediadores de la inflamacin
INDICACIONES: INDICACIONES:
Asma moderado Asma moderado- -severo persistente, no controlado con severo persistente, no controlado con
corticoides en mayores de 12 aos corticoides en mayores de 12 aos
DOSIS: 150 DOSIS: 150- -375 375 mg mg sc sc c/2 c/2- -4 semanas 4 semanas
EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS:
Reacciones Reacciones anafilacticas anafilacticas (urticaria y (urticaria y angioedema angioedema), ),
reccin reccin local en lugar de inyeccin, infecciones de v. local en lugar de inyeccin, infecciones de v.
resp resp. Altas, . Altas,
24