Anda di halaman 1dari 36

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan YME karena berkat rahmat dan petunjuk-Nya penulis
dapat menyelesaikan referat berjudul Obat Anti Inflamasi Non Steroid ini tepat pada
aktunya!
"eferat ini dibuat dalam ran#ka memenuhi tu#as kepaniteraan klinik di ba#ian
Anestesi "S$% &ile#on! Pada kesempatan ini penulis men#u'apkan terima kasih yan#
sebesar-besarnya kepada %r! %ublianus Sp!An( %r! E)ita Sp!An dan %r! Tati Sp!An selaku
dokter pembimbin# dalam kepaniteraan klinik Anestesi ini dan rekan-rekan koas yan# ikut
membantu memberikan seman#at dan dukun#an moril!
Penulis menyadari baha referat ini masih terdapat banyak kekuran#an! Oleh karena
itu( penulis san#at men#harapkan kritik dan saran yan# memban#un dari semua pihak!
Semo#a referat ini dapat bermanfaat dan menambah pen#etahuan dalam bidan# Anestesi
khususnya dan bidan# kedokteran yan# lain pada umumnya!
&ile#on( * A#ustus +,-.
Penulis
1
DAFTAR ISI
/ATA PEN0ANTA" -
%A1TA" ISI +
2A2 I Pendahuluan .
2A2 II Tinjauan Pustaka 3
2A2 III Penutup .4
%A1TA" P$STA/A .5
2
BAB I
PENDAHULUAN
Pasien datan# ke berba#ai pusat pelayanan kesehatan seba#ian besar den#an keluhan
nyeri! Penatalaksanaan kasus nyeri membutuhkan pemahaman akan proses patofisiolo#i nyeri
terutama nyeri yan# men#ikuti suatu proses inflamasi! 2erba#ai modalitas tersedia dalam
penan#anan kasus nyeri namun pada nyeri modalitas pertama yan# biasanya di#unakan
dalam penan#anan nyeri adalah obat #olon#an nonopiat yaitu OAINS!
Seba#ai anal#etika( OAINS tidak selalu menimbulkan efek men#untun#kan ba#i
penderita namun ju#a memiliki efek sampin# yan# perlu diperhatikan yan# kadan#kala dapat
berakibat fatal! Efek terapi dan efek sampin# OAINS berhubun#an den#an mekanisme kerja
sediaan ini pada en6im &O7-- dan &O7-+ yan# dibutuhkan dalam biosintesis prosta#landin!
Prosta#landin sendiri merupakan sediaan pro-inflamasi( tetapi ju#a merupakan sediaan
#astroprotektor! Seperti pisau bermata dua( maka pen##unaan OAINS den#an 'ara kerja
pen#hambat &O7-- maupun &O7-+ perlu diketahui! Apabila kita bisa men#erti ba#aimana
farmakolo#i( farmakokinetik( dan interaksi obat 8 obatan ini dalam hubun#annya seba#ai
obat anal#etik( maka akan san#at ber#una dalam aplikasi penan#anan nyeri baik sentral
maupun perifer!
3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Mekanisme Nyeri sea!ai Res"#n Pera$an!an
Nyeri timbul oleh karena akti)itas dan sensiti)itas sistem nosiseptif
9-:
! %alam kondisi
normal( reseptor tersebut tidak aktif namun dalam kondisi patolo#is misalnya inflamasi(
nosiseptor menjadi sensitif bahkan hipersensitif! 2ila terjadi kerusakan jarin#an;an'aman
kerusakan jarin#an tubuh( akan men#hasilkan sel-sel rusak den#an konsekuensi akan
men#eluarkan berba#ai jenis mediator inflamasi 96at-6at kimia bersifat al#esik: yan#
berkumpul sekitarnya dan dapat menimbulkan nyeri seperti ion /( Ion <( asam laktat(
serotonin( bradikinin( histamine dan prosta#landin!
9+:
Membran sel yan# rusak akan men#eluarkan substansi khusus yan# disebut
ei'osanoid 9yan# terdiri dari AA: dibentuk melalui kerja phospholipases 9phospholipase A+
dan & serta dy#ly'eride lipase: pada membran phospholipid! Produk dari ei'osanoid melalui
ti#a jalur utama den#an men##unakan oksi#en seba#ai kosubstrat mayor! =alur tersebut antara
lain jalur lipoksi#enase( jalur epoksi#enase( serta siklooksi#enase! >ipoksi#enase adalah
dimana AA men#alami oksi#enasi oleh mikrosomal sitokrom P34, monooksi#enase dari hati
dan #injal!
9+:
0ambar +!- =alur pembentukan prosta#landin
Sumber? 1it60erald 0A( Patrono &P! +,,-
4
AA( asam lemak +,-karbon men#andun# empat ikatan #anda( dibebaskan dari sn+ position
dalam membran fosfolipid oleh fosfolipase A+( yan# diaktifkan oleh bera#am ran#san#an!
AA diubah oleh sintase prosta#landin 0;< sitosol( yan# memiliki akti)itas siklooksi#enase
9&O7: dan hydropero@idase 9<O7:! Sistem &O7 men#ubah AA membentuk endoperoksida
prosta#landin 0+ 9P00+: yan# nantinya akan bereaksi den#an hidroperoksidase untuk
menjadi Prosta#landin <+ intermediet yan# tidak stabil! Prosta#landin <+ diubah oleh
isomerase spesifik jarin#an untuk menjadi beberapa prostanoids sesuai den#an tipe sel
tersebut Seba#ian dari sel yan# men##unakan prostanoids se'ara indi)idual memberikan efek
menonjol! IP merupakan reseptor prostasiklin( tromboksan den#an reseptor TP( %P seba#ai
reseptor prosta#landin %+( EP seba#ai reseptor prosta#landin E+( dan 1P seba#ai reseptor
prosta#landin 1+a yan# bekerja den#an tar#et or#an yan# berbeda
!9.:
Mediator inflamasi utama adalah Prosta#landin 9P0: E+ dan Prostasiklin 9P0I+: yan#
merupakan produk dari akti)asi en6im &O7-+! Misalnya( platelet akan men#ubah
endoperoksidase menjadi tromboksan A+ 9T7A+: dimana endotelium )askuler akan
men#ubah endoperoksida menjadi P0I+!
Prosta#landin mempunyai efek yan# berma'am-ma'am terhadap pembuluh darah(
terhadap saraf 9ner)e endin#:( terhadap sel yan# terlibat dalam peradan#an! Penelitian
menyebutkan baha P0 menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik
dan kimiai! Pada inflamasi akut dan kronis( prosta#landin E+ merupakan prosta#landin
utama yan# dihasilkan di perifer dan sentral! Pembentukan prosta#landin ini( baik di perifer
dan sentral( dihambat oleh pen#hambat &O7-+
!9.:
0ambar +!+ Mekanisme nyeri perifer
Sumber? Samad TA( et al! +,,-!
5
Mekanisme modulasi nyeri di perifer adalah beraal dari adanya sensitisasi ujun#
syaraf oleh mediator prosta#landin E+ yan# terbentuk akibat 'edera jarin#an dan oleh
penin#katan jumlah en6im &O7-+! Prosta#landin seperti P0EA- atau P0E+( melalui
mekanismenya sendiri( bukan merupakan mediator pentin# dalam transmisi nyeri tapi mereka
memberikan kontribusi dalam terjadinya hiperal#esia perifer den#an mensensitisasi sensori
nosiseptif pada ner)e endin# untuk mediator lain 9seperti misalnya histamin dan bradikinin:
dan den#an mensensitisasi nosiseptor untuk berrespon terhadap stimulus yan# tidak nosiseptif
9misalnya sentuhan:! Prosta#landin E+ berikatan den#an reseptor EP 9Prosta#landin E: pada
nosiseptif ner)e endin#( menin#katkan aksi dari fosfokinase intraseluler untuk menin#katkan
permeabilitas sodium 'hannel! <asilnya adalah penin#katan potensial membran istirahat dan
penurunan nilai amban# batas ran#san#an! Sehin##a den#an stimulus berintensitas rendah
akan dapat meran#san# nosiseptor 9misalnya sentuhan dan per#erakan dapat men#akibatkan
nyeri: yan# disebut seba#ai hiperal#esia
!93:
Inflamasi perifer menyebabkan penin#katan produksi prosta#landin di sumsum tulan#
belakan#! Prosta#landin dikenal memiliki aksi lan#sun# pada tin#kat korda spinalis untuk
menin#katkan proses nosisepsi( terutama pada sensori neuron terminal dalam kornu dorsalis
medula spinalis! Selain itu di 'airan serebrospinal prosta#landin tidak terdeteksi pada keadaan
normal( namun beberapa jam setelah inflamasi perifer kadar prosta#landin menin#kat se'ara
bermakna! Adanya tampilan &O7-- dan &O7-+ di sumsum tulan# belakan# dan syaraf
afferent primer men#isyaratkan baha sumsum tulan# belakan# adalah salah satu tempat
kerja OAINS seba#ai anal#etik! Pemberian prosta#landin lan#sun# ke sumsum tulan#
belakan# dapat menimbulkan modulasi nyeri berupa hiperal#esia dan alodinia! <al ini jelas
memiliki aksi sentral!
Efek dari nyeri akut berhubun#an den#an ekspresi &O7-+ dan produksi P0 pada
medula spinalis dan otak! Penin#katan re#ulasi &O7-+ se'ara sentral terutama diinduksi oleh
interleukin--B! Penelitian menemukan baha interleukin 5 9I>-5: menin#katkan
pembentukan I>--B pada &NS yan# dapat men#akibatkan penin#katan produksi &O7-+ dan
P0E+ sehin##a men#hasilkan hiperal#esia
!93:
6
PERIPHERAL
CENTRAL
IL-6
2.2 Is#%#rm &'(
Pada aal tahun -CC,-an ditemukan + jenis en6im siklooksi#enase( yaitu
siklooksi#enase-- 9&O7--: dan siklooksi#enase-+ 9&O7-+:! 2entuk isoform &O7 memiliki
5,D persamaan dalam stuktur molekuler namun memiliki perbedaan si#nifikan dalam
ekspresi dan fun#sinya!
2.2.1 Eks"resi &'()1 $an &'()2
Tipe &O7-- 9&O7--: bersifat konstitusif yan# dikeluarkan oleh seba#ian besar sel
dalam tubuh meliputi endotel )askular( platelat dan tubulus renalis! >e)el &O7-- 'ukup
stabil alaupun terdapat stimulus hormon dapat mempen#aruhi penin#katannya! &O7--
merupakan house keepin# en6yme yan# mempunyai fun#si fisiolo#ik atau homeostasis! 94:
Akti)asi &O7-- akan men#hasilkan prosta#landin yan# men#atur fun#si fisiolo#is pentin#
seperti sitoprotektif pada mukosa lambun#( memelihara fun#si tubular #injal dan platelet!
Pen#hambatan terhadap akti)itas &O7-- akan menimbulkan efek sampin# seperti mudahnya
terjadi perdarahan( #astrotoksisitas dan nefrotoksisitas!
7
Release of arachidonic acid
Tra!a" in#a!a$ion
Cen$ral sensi$i%a$ion
IL-1&
C'(-2
Pros$a)landin E2
Pain
Peri*heral sensi$i%a$ion
Pros$a)landinsE2
Pain
C'(-2
+a!,ar 2-3 Re)lasi C'(-2 secara *erifer dan sen$ral
.!,er / .a!ad TA0 e$ al.2111
.!i$h C20 e$ al- proc NatiAcadSciUSA- 13345 35513313-
0ambar +!3 <ipotesis &O7-- dan &O7-+
Sumber ? Eane! -C*-
Tipe &O7-+ 9&O7-+: kebanyakan tidak dapat dideteksi pada seba#ian besar jarin#an
dalam kondisi fisiolo#is normal namun selama inflamasi akut( ekspresi &O7-+ menin#kat
si#nifikan -, sampai F, kali seba#ai respon terhadap ran#san#an sitokin dan mito#enik!
En6im &O7-+ terdapat dalam jumlah san#at terbatas dalam keadaan basal pada otak dan
koreks renalis( tetapi penelitian akhir-akhir ini menunjukkan baha &O7-+ ju#a merupakan
en6im konstitusif pada otak( #injal( o)arium( uterus dan endotel! Penin#katan re#ulasi &O7-+
seba#ai respon sistemik tidak hanya pada se#men dari korda spinalis yan# berrespon terhadap
daerah trauma tapi ju#a melalui &NS yan# melibatkan talamus( dan korteks serebral baik ipsi
maupun kontralateral!
95:
Tabel +!- Perbedaan Ekspresi &O7-- dan &O7-+
C'(-1 C'(-2
) Terus distimulasi oleh tubuh
) /onstitutif 9konsentrasinya dalam tubuh
tetap stabil:
) Membuat prosta#landin di#unakan
seba#ai dasar Ghouse keepingH seluruh
tubuh
) Prosta#landin menstimulasi fun#si tubuh
normal seperti produksi mukus lambun#(
peraturan asam lambun# dan ekskresi air
) Terinduksi 9biasanya tidak dibentuk dalam sel
normal:
) %ibentuk hanya dalam sel khusus 9E7 a43C sel
paru-paru:
) %i#unakan untuk sinyal rasa sakit dan peradan#an
) Men#hasilkan prosta#landin untuk respon
inflamasi
) %iran#san# hanya seba#ai ba#ian dari
respons imun
4
oleh #injal ) Produksinya diran#san# oleh sitokin inflamasi dan
faktor pertumbuhan
&O7--&O7-+
) Terus distimulasi oleh tubuh
) /onstitutif 9konsentrasinya dalam tubuh tetap stabil:
) Membuat prosta#landin di#unakan seba#ai dasar Ghouse keepin#H seluruh tubuh
) Prosta#landin menstimulasi fun#si tubuh normal seperti produksi mukus lambun#(
peraturan asam lambun# dan ekskresi air oleh #injal
) Terinduksi 9biasanya tidak dibentuk dalam sel normal:
) %ibentuk hanya dalam sel khusus 9E7 a43C sel paru-paru:
) %i#unakan untuk sinyal rasa sakit dan peradan#an
) Men#hasilkan prosta#landin untuk respon inflamasi
) %iran#san# hanya seba#ai ba#ian dari
) respons imun
) Produksinya diran#san# oleh sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan
2.2.1 &'()1 $an &'()2 $ari Gen ke Pr#*ein
&O7-- dan &O7-+ adalah isoen6ymes! Isoen6yme se'ara #enetis ter#antun# pada
protein( #en-#en pada manusia untuk dua en6im ini terletak pada kromosom yan# berbeda
dan menunjukkan sifat yan# berbeda! 0en &O7-- terletak pada kromosom C( sedan#kan
&O7-+ dikode oleh #en pada kromosom--! /edua #en ju#a berbeda dalam ukuranI #en
&O7-- manusia den#an ukuran ++ /b berisi -- ekson( sedan#kan #en &O7-+ manusia
men#andun# hanya -, ekson memiliki ukuran #enom relatif ke'il sebesar F(. /b! $kuran
yan# lebih ke'il ini adalah karakteristiknya sehin##a disebut earlyimmediate #en!93:
Tabel +!+ /arakteristik 0enetik &O7-- dan &O7-+
3
Isoen6ymes &O7 adalah en6im-en6im yan# terikat membran di retikulum
endoplasma 9E":! Post modifikasi translasi( peme'ahan sinyal peptida dan penyisipan ke
membran E" men#hasilkan #likosilasi protein matur &O7-- dan &O7-+ den#an berat
molekul 5*,,, dan *+ ,,, ,,, %a! Sebuah kekhususan &O7-+ adalah struktur primernya
yan# terdiri dari peptida sinyal yan# terpoton#( dan pemasan#an dari -F tambahan asam
amino yan# bertindak seba#ai epitop spesifik antibodi untuk &O7-+! 9.:
2.2.2 Tem"a* Pen!ika*an &'()1 $an &'()2
Perbedaan yan# si#nifikan antara dua en6im tampaknya situs pen#ikatan yan# lebih
besar pada &O7-+ untuk OAINS! Perbedaan antara &O7-- dan &O7-+ se'ara #enetik
ditentukan dan akibat dari pertukaran asam amino dalam protein en6im! Ternyata pertukaran
)alin di posisi 4+. dalam &O7-+ yan# merupakan residu isoleusin relati)e besar untuk
&O7-- di posisi yan# sama seba#ai situs aktif dari en6im menyebabkan modifikasi
struktural! Modifikasi ini pada en6im &O7-+ memun#kinkan akses berupa tambahan
hydrophili' side po'ket( yan# merupakan prasyarat untuk obat selektif terhadap &O7-+!
Akses ke side po'ket ini dibatasi dalam kasus &O7--!
&O7-- dan &O7-+ sedikit berbeda dalam struktur sehin##a menemukan obat selektif
untuk &O7-+ memerlukan pemanfaatan hydrophili' side po'ket! /arena aspirin nonselektif
baik untuk &O7-- dan &O7-+ maka obat ini menunjukkan duel efek Sebuah obat baru saat
ini 'ele'o@ib disebut menunjukkan selekti)itas untuk &O7-+ sehin##a hanya men#hambat
prosta#landin inflamasi dan tidak Ghouse keepin#H prosta#landin &O7--! &ele'o@ib berefek
hanya pada &O7-+!
11
0ambar +!4 Struktur &O7-- dan &O7-+
Sumber? /urumbail "0( et al! -CC5!
Studi-studi dari struktur .% en6im statis telah san#at membantu dalam proses
pemahaman mekanisme inhibisi en6im dan dalam mendesain komponen selektif! Namun(
mereka lalai untuk mempertimban#kan baha en6im tersebut tidak statis dinamis! Oleh
karena itu( faktor dinamis seperti fleksibilitas en6im dan pen#aturan ulan# ran#kaian ikatan
hydro#en pada jalan masuk tempat aktifasi harus dipertimban#kan ju#a den#an baik!
2.2.+ Me*#$e E,a-.asi In/ii*#r &'(
012
OAINS telah menunjukkan pen#aruhnya melalui pen#hambatan sintesis P0 oleh
interaksi den#an siklooksi#enase( seba#ian besar uji model se'ara in )itro dan in )i)o telah
dikemban#kan untuk mempelajari interaksi obat den#an metabolisme AA dan skrinin#
komponen anti-inflamasi! %en#an mendeteksi dua isoen6yme( aspek selekti)itas en6im harus
dipertimban#kan ju#a! Inilah yan# merupakan alasan adanya perlakuan yan# berbeda dari
a#en anti-inflamasi terhadap &O7-- dan &O7-+! <al tersebut dinilai den#an I&4, pada
&O7-- dan &O7-+ manusia yan# men#hasilkan rasio &O7-+ ? &O7-- untuk flurbiprofen(
indometasin dan deri)ate pyra6ole yan# men'erminkan perbedaan dalam potensi dan
selekti)itas obat terhadap &O7!
Sementara itu( estimasi nilai-nilai I&4, dalam pen#hambatan &O7-+?&O7-- telah diakui
dan diper#unakan se'ara luas seba#ai parameter untuk menentukan selekti)itas en6im!
11
Tabel +!. Perbedaan Selekti)ias =enis OAINS terhadap &O7-- dan &O7-+-
Obat
Rasio dari IC50 untuk COX-
2/COX-1
As*irin 166
Indo!e$asin 61
I,*rofen 15
6iclofenac 107
Na*ro7sen 106
Ne,!e$one 102
E$odola7 101
"asio I&4, adalah konsentrasi pen#hambatan rata-rata dari obat yan# di#unakan
untuk men#hambat &O7-+ maupun &O7-- den#an 4,D dari obat tersebut! Nilai yan# lebih
besar menyatakan kemampuan obat untuk men#hambat &O7-+ lebih tin##i! Tempat
pen#ikatan yan# berbeda dari dua isoen6ymes( dan interaksi obat den#an struktur protein
&O7-- dan &O7-+ berkontribusi dalam men#klarifikasi dan memahami farmakolo#is aksi
dan spesifisitas obat! Pen#hambatan &O7 dapat ber)ariasi ter#antun# spesies dan model
eksperimen( misalnya apabila model tidak men#andun# protein akan men##a#alkan ikatan
kuat OAINS den#an model se'ara in )i)o! &atatan baha nilai yan# tertera merupakan hasil
studi in )itro dan mun#kin tidak dapat merefleksikan situasi se'ara klinis! Nilai hasil ba#i
tersebut( ba#aimanapun( adalah san#at dibatasi karena ter#antun# pada sistem pen#ujian(
jenis sel( stimulasi a#en dan kondisi kultur yan# di#unakan!
Adapun jenis inhibitor &O7 adalah seba#ai berikut?
Inhibitor &O7-- atau &O7-+ yan# ire)ersibel!
Aspirin atau o-9a'eto@yphenyl: hept-+-inyl-sulfida 9AP<S: a'etylates yan# merupakan asam
amino serin sehin##a AA endo#en di'e#ah men'apai pusat katalitik
/ompetitif inhibitor &O7-- dan &O7-+ yan# re)ersibel!
Inhibitor seperti ibuprofen( piroksikam atau asam mefenaminik bersain# untuk berikatan
den#an AA di pusat katalitik!
Slo time-dependent( inhibitor &O7-- dan &O7-+ yan# re)ersibel!
12
Indometasin dan flurbiprofen tampaknya berinteraksi se'ara ionik antara fun#si
karboksilatnya dan residu ar#inin dari en6im ini! Efek ini tampaknya mempen#aruhi heli@ %
dari protein diikuti den#an hilan#nya fleksibilitas protein en6im!
Slo( time-dependent( inhibitor dari &O7-+ yan# ire)ersibel!
Jakil dari kelompok ini adalah selektif &O7-+ inhibitor seperti seperti 'ele'o@ib( rofe'o@ib
dan lain-lain! Obat ini adalah inhibitor kompetitif yan# lemah untuk &O7--( tapi
men#hambat &O7-+ dalam proses yan# slo time-dependent!
2.2.1 In/ii*#r Is#%#rm Sik-##ksi!enase Se-ek*i% $an N#nse-ek*i%
032
Ti#a kelas inhibitor siklooksi#enase yan# dikenal? aspirin disintesis dari asam
salisilatI indometasin dan OAINS lain( dan modifikasi kimia yan# seba#ian besar didasarkan
pada temuan dari model inflamasi dan mukosa lambun#( dan selektif &O7-+ inhibitor
pertama( yaitu 'o@ib 9misalnya( 'ele'o@ib dan rofe'o@ib:! Selektif siklooksi#enase-+ inhibitor
lain( seperti )alde'o@ib dan etori'o@ib sedan# dikemban#kan!
Selekti)itas untuk &O7-+ dapat dinyatakan pada beberapa tin#kat obat tersebut
memiliki komponen yan# mun#kin selektif untuk &O7-+! Perusahaan obat men##unakan
selekti)itas oleh tes in )itro selama skrinin#( karena tes ini relatif 'epat dan sederhana!
Namun( mereka tidak dapat men'erminkan kompleksitas interaksi obat-en6im in )i)o! $ntuk
men#atasi masalah ini( tes-hole-blood assay dari akti)itas isoform siklooksi#enase telah
dikemban#kan! Selama pembekuan darah 9indeks akti)itas siklooksi#enase-- platelet: dan
produksi prosta#landin E+ oleh lipopolisakarida bakteri dalam hole blood 9indeks dari
akti)itas siklooksi#enase-+ monosit:! Selekti)itasnya se'ara klinis didasarkan pada toksisitas
klinis 9misalnya( )isualisasi ulkus #astroduodenal se'ara endoskopik: atau akibat efek
sampin# klinis dosis anti-inflamasi dari suatu obat inhibitor!
Ada dua persyaratan dasar untuk men#uji hipotesis baha siklooksi#enase-+ inhibitor
yan# ditoleransi lebih baik daripada OAINS nonselektif !
Pertama( obat itu tidak harus men#hambat akti)itas siklooksi#enase-- seba#ai tar#et
klinis yan# rele)an 9mukosa #astrointestinal dan platelet: pada konsentrasi plasma
terapeutik!
/edua( titik akhir klinis yan# dinilai harus men'erminkan toksisitas #astrointestinal
akibat pen#hambatan siklooksi#enase--! /etika timbul #ejala ada pada masa akhir
13
pen#obatan( tidak pasti dipen#aruhi oleh siklooksi#enase--( dan #ejala mun#kin tidak
berhubun#an den#an lesi! /etika diendoskopi dan lesi ter)isualisasikan pada masa
akhir pen#obatan( situasinya menjadi berbeda! Pembentukan lesi dipen#aruhi oleh
&O7-- namun ju#a belum dapat dipastikan! Menemukan lesi pada endoskopi
sebenarnya prediksi dari kemun#kinan komplikasi #astrointestinal yan# serius( seperti
perforasi( obstruksi( dan perdarahan! Meman# pada masa akhir setelah pen#obatan(
perdarahan #astrointestinal merupakan yan# palin# serius dan men'erminkan
kemun#kinan baha hal ini terutama disebabkan pen#hambatan siklooksi#enase--
terhadap akti)itas platelet( bukan di mukosa lambun#!
0ambar +!5 1aktor yan# mempen#aruhi selektifitas dan keamanan dalam
pen##unanan inhibitor &O7-+
Sumber? 1it6#erald 0A and Patrono &( +,,-!
Seberapa baiknya hasil tes in )itro ini dalam memprediksi selekti)itas saat pen#ukuran adalah
meman# banyak faktor menentukan respons klinis terhadap inhibitor siklooksi#enase-+!
%en#an demikian )ariabilitas #enetik dalam protein tar#et atau metabolisme en6im( interaksi
antara obat-obatan( dan karakteristik pasien( seperti riayat ulkus peptikum( dapat
mempen#aruhi baik efekti)itas dan efek sampin# dari inhibitor siklooksi#enase-+ dalam uji
klinis!
2.+ Tera"i 'AINS
OAINS pertama kali diperkenalkan pada tahun -FCC! OAINS yan# pertama adalah
asam asetil salisilat yan# diproduksi oleh 1eli@ <offman dari 2ayer Industries! 2erdasarkan
14
saran dari <ermann %reser( senyaa tersebut diberi nama aspirin yan# berasal dari #abun#an
kata bahasa =erman untuk senyaa( a'etylspirsKure 9spirea L nama #enus tanaman asal obat
tersebut( dan SKure L asam:!
9-:
<in##a saat ini( OAINS banyak di#unakan seba#ai peresepan yan# utama! %i banyak
ne#ara( OAINS terutama di#unakan untuk #ejala yan# berhubun#an den#an osteoarthritis!
Indikasi lain meliputi sindroma nyeri miofasial( #out( demam( dismenore( mi#rain( nyeri
perioperatif( dan profilaksis stroke dan infark miokard! OAINS memiliki spektrum luas
dalam klinis( sehin##a banyak di#unakan seba#ai peresepan! OAINS biasanya di#unakan
pada stadium nyeri yan# lebih lanjut dari nyeri akut dan untuk pen#obatan pada sindrom
nyeri kronis!-, Akti)itas antiinflamasi OAINS mempunyai mekanisme kerja melalui
pen#hambatan biosintesis prosta#landin! Aspirin dan OAINS yan# lain( men#hambat seluruh
akti)itas jalur siklooksi#enase dan seluruh sintesis prosta#landin!
Obat ini tersedia dalam kemasan yan# dapat diberikan se'ara oral 9tablet( kapsul(
sirup:( dalam kemasan suntik! /emasan suntik dapat diberikan se'ara intra muskuler( dan
intra)ena! Pemberian intra)ena dapat se'ara bolus atau infus! Obat ini ju#a tersedia dalam
kemasan yan# dapat diberikan se'ara supositoria!
2.+.1 Tera"i 'AINS K-asik
042
Pen##unaan OAINS meme#an# peranan pentin# dalam penan#anan inflamasi!
Selama bertahun-tahun( pen##unaan substansi terapi ini berkemban# den#an 'epat! Peranan
pentin# inhibitor &O7 adalah dalam terapi antirematik! Substansi ini diba#i menjadi
subdi)isi antara lain( fena'( profen( dan derifat enol men#a'u pada struktur kimianya!
Substansi seperti indometa'in( di'lofena'( ibuprofen atau piroksikam hin##a kini masih
dipilih untuk di#unakan seba#ai a#en terapeutik! Sejak dahulu diketahui adanya sifat asam
dibutuhkan untuk kerja OAINS klasik! Sifat keasaman suatu OAINS mutlak menjadi
pertimban#an dalam pemilihannya seba#ai anal#etik anti-inflamasi pada penderita kanker!
&apone dkk 9+,,.: menyatakan baha sediaan OAINS yan# lebih bersifat asam akan
memiliki nilai tambah dalam hal penetrasinya ke jarin#an yan# men#alami inflamasi den#an
sendirinya akan memperbaiki manfaat klinis OAINS bersan#kutan! Sekaran# telah diketahui
baha struktur ini men##ambarkan jumlah formasi salt brid#e antara #rup 'arbo@yli' dari
obat antiinflamasi dan A"0 -+, pada dasar en6im siklooksi#enasi yan# men#hambat
akti)itas &O7--!
15
2.+.2 In/ii*#r &'()2 $an se-ek*i% &'()2
022
Sebelum identifikasi en6im &O7-+( peneliti men#identifikasi senyaa anti-inflamasi
kuat( 0/0-5C*( yan# adalah inhibitor yan# relatif lemah men#hambat sintesis P0 dari
)esikula seminalis sapi( tetapi kuat dalam berba#ai uji antiinflamasi assay! Sejumlah besar
inhibitor &O7-+ yan# baru dikemban#kan menunjukkan ba#aimana menjanjikannya
komponen ini seba#ai a#en antiinflamasi yan# diharapkan! >ebih dari 4,, inhibitor &O7-+
telah diuraikan beberapa tahun terakhir
Mekanisme sentral nampaknya berperan utama pada akti)itas anal#etik!-+(-. &O7-+
menin#kat se'ara si#nifikan men#ikuti trauma den#an proses inflamasi dan ketika input
neural menin#katkan produksinya( faktor humoral ju#a memiliki peranan utama! Terapi yan#
bertujuan untuk men#uran#i input sensorik ke susunan saraf sentral seperti blok anestesi
re#ional atau epidural tidak dapat men'e#ah sensitisasi sentral &O7-+ selama masih
dipen#aruhi akti)itas hormonal sehin##a diperlukan tambahan terapi den#an inhibitor &O7-
+! Pen#obatan den#an inhibitor &O7-+ akan bermanfaat bila penyebab nyerinya adalah
diinduksi &O7-+ seperti pada seba#ian besar kasus nyeri inflamasi( sebaliknya inhibitor
&O7-+ kuran# bermanfaat pada nyeri neuropatik yan# disebabkan oleh adanya akti)itas
ektopik seperti misalnya pada ? nyeri neuropati diabetik!
/omponen spesifik untuk memblok &O7-- serin# kali #a#al untuk menurunkan
hiperal#esia( sehin##a &O7-+ dan 'ampuran inhibitor &O7--;&O7-+ adalah seba#ai
antihiperal#esia! Sehin##a inhibitor &O7-+ yan# selektif men#alami perkemban#an pesat
seba#ai #oal untuk men'e#ah pembentukan prosta#landin yan# dihubun#kan den#an nyeri
dan hiperal#esia dimana ketika men'e#ah pembentukan prosta#landin dibutuhkan kondisi
normal fun#si #astrointestinal 90I:( mukosa( #injal dan pembuluh darah!
Inhibitor &O7-+ selektif( atau 'o@ib( dikemban#kan dalam upaya men#hambat
sintesis prosta#landin oleh isoen6im &O7-+ diinduksi pada tempat peradan#an tanpa
mempen#aruhi kerja konstitutif dari isoen6im &O7-- seba#ai M house keepin#M yan# pada
saluran pen'ernaan( #injal( dan platelet! &o@ib selektif men#ikat dan memblokir tempat kerja
dari en6im &O7 + jauh lebih efektif daripada &O7--! Inhibitor &O7-+ mempunyai efek
anal#esik( antipiretik( dan anti-inflamasi serupa den#an OAINS nonselektif tapi den#an
perkiraan men#uran#i separuh efek sampin# #astrointestinal! %emikian ju#a( &O7-+
inhibitor pada dosis biasa telah terbukti tidak memiliki pen#aruh pada a#re#asi platelet( yan#
dimediasi oleh isoen6ime &O7--! Akibatnya( &O7-+ inhibitor tidak memberikan efek
16
kardioprotektif seperti OAINS klasik yan# nonselektif( yan# men#akibatkan beberapa pasien
memakai dosis rendah aspirin selain rejimen 'o@ib untuk mempertahankan efek ini!
Sayan#nya( karena &O7-+ adalah konstitutif aktif dalam #injal( dianjurkan dosis inhibitor
&O7-+ yan# menyebabkan toksisitas #injal sama den#an OAINS klasik! %ata klinis
menyatakan tin##inya kejadian trombotik kardio)askular terkait den#an &O7-+ inhibitor
seperti rofe'o@ib dan )alde'o@ib( sehin##a mereka ditarik dari pasaran! Sampai sekaran#
'ele'o@ib telah dilun'urkan untuk pen#obatan proses inflamasi yan# merupakan inhibitor
&O7-+ yan# selektif!
2.+.+ In/ii*#r &'()+
022
2aru-baru ini ditemukan &O7-. pada tahun +,,+ dan dianalisis relasi iso6im ini baru
untuk asetaminofen 9Parasetamol:( yan# palin# banyak di#unakan dalam obat anal#esik
dunia! 2erba#ai penulis menyatakan baha pen#hambatan &O7-. dapat merupakan
mekanisme primer sentral dimana obat ini dapat men#uran#i rasa sakit dan mun#kin demam!
Jalaupun beberapa pendapat menyatakan baha &O7-. memiliki peran dalam proses nyeri
pada &NS( terdapat hanya sedikit bukti yan# mendukun# konsep tersebut! /onsekuensinya
adalah klinis dan pen#etahuan tentan# isoen6im &O7 yan# berkemban# pesat dan mun#kin
dapat menaarkan harapan pen#obatan masa depan untuk rasa sakit( inflamasi dan demam!
OAINS yan# men#hambat siklooksi#enase( a'etaminophen 9parasetamol: merupakan
inhibitor &O7-. ! Asetaminofen atau parasetamol adalah turunan para-aminofenol! Saat ini
yan# palin# serin# di#unakan obat anal#esik dan antipiretik! Asetaminofen tidak memiliki
sifat anti-inflamasi dan tidak menyebabkan lesi lambun#! /arakteristik ini dijelaskan oleh
fakta baha asetaminofen lebih bekerja dalam men#hambat &O7-. di sistem saraf pusat( di
mana obat ini dapat berpenetrasi se'ara mudah!
Pada deasa( dosis biasa adalah ,(4 hin##a - #ram perasupan( diulan# jika diperlukan
ti#a kali per hari! 2ioa)ailabilitas obat ini melalui rute oral hampir sempurnaI aktu paruh
plasmanya sekitar dua jam! 2iasanya konsentrasi asetaminofen pada plasma selama
pen#obatan berkisar -,-+, m#;>( ketika sampel darah diambil satu jam setelah administrasi
obat! Obat ini dimetabolisme terutama menjadi #lukuronat dan konju#at sulfat! Tapi pada
saat kera'unan( dalam ketiadaan simpanan #lutathione endo#en yan# 'ukup untuk
menetralisirnya( asetaminofen seba#ian dapat berubah menjadi metabolit yan# san#at
bera'un( N-asetil-p-ben6oNuinoneimine! 2anyak preparat men#andun# parasetamol seba#ai
bahan tun##al atau 'ampuran kombinasi( misalnya den#an kodein
17
%ampak meru#ikan asetaminofen jaran# terjadi dan biasanya rin#an( yan# san#at
parah adalah kera'unan( kadan#-kadan# fatal dalam ketiadaan pen#obatan! Setelah periode
asimtomatik( nekrosis hati yan# ire)ersibel mun'ul sekitar hari keti#a atau keempat setelah
aal kera'unan tanpa didahului oleh tanda-tanda perubahan klinis! /emudian( bertambah
berat dan menyebabkan ke#a#alan hati akut pada hari kelima atau keenam! Nekrosis ini dapat
dijelaskan melalui pembentukan metabolit bera'un oleh mikrosom hati yan# pada saat
tertentu dapat dilemahkan oleh #lutathione endo#en dan sistein! /etika #lutathione endo#en
dan sistein kelelahan maka( kera'unan mun'ul!
Obat Na'etyl'ysteine dan metionin den#an tin#kat lebih rendah( diberikan asalkan
dalam aktu delapan jam pertama setelah menelan parasetamol( adalah antidot yan# efektif!
%alam hal du#aan kera'unan asetaminofen( lan#kah-lan#kah berikut harus diambil?
terke'uali pada o)erdosis yan# )olunter atau tidak disen#aja(
-! =ika penentuan a'etaminophen tidak sese#era mun#kin( N-asetilsistein harus
diberikanI
+! =ika penentuan a'etaminophen adalah mun#kin( perlu men#etahui jumlah konsentrasi
obat dalam plasma menurut aktu kera'unan! /onsentrasi plasma berikut ini dian##ap
seba#ai o)erdosis?
) +,, m# ; >( 3 jam setelah asupan asetaminofen
) -,, m# ; >( F jam kemudian
) 4, m# ; >( -+ jam kemudian!
Seba#ian dari aktu kera'unan umumnya tidak diketahui( adalah lebih baik untuk
memulai pen#obatan bila konsentrasi asetaminofen dapat dipastikan lebih tin##i daripada
pada pen#obatan biasa! N-asetilsistein dikelola seba#ai antidot baik den#an rute oral atau
perfusi intra)ena dalam dosis besar( -4, m#;k# pada aalnya( dan kemudian *4 m#;k#
setiap empat jam selama dua sampai ti#a hari! Selain N-asetilsistein( senyaa lain dapat
men#uran#i toksisitas a'etaminophenI metionin yan# dalam formulasi tertentu
dikombinasikan seba#ai pen'e#ahan dasar kera'unan asetaminofen! Asupan a'etaminophen
selama kehamilan( menurut data( saat ini belum dipastikan dapat menin#katkan risiko
kelainan pada anak!
2.1 Farmak#-#!i 'AINS $a-am M#$.-asi Nyeri
042
14
Pada umumnya( efek dari semua jenis obat yan# ter#olon# OAINS dihubun#kan
den#an aksi primernya dalam men#hambat ara'hidonate 'y'loo@y#enase dan nantinya
men#hambat produksi prosta#landins! 0olon#an obat ini men#hambat en6im siklooksi#enase
sehin##a kon)ersi AA menjadi P00+ ter#an##u! Setiap obat men#hambat siklooksi#enase
den#an 'ara yan# berbeda! /hususnya Para'etamol( hambatan biosintesis P0 hanya terjadi
bila lin#kun#annya rendah kadar peroksid seperti di hipotalamus! >okasi inflamasi biasanya
banyak men#andun# peroksid yan# dihasilkan oleh leukosit! Ini dapat menjelaskan men#apa
efek inflamasi dari para'etamol praktis tidak ada!
Aspirin sendiri men#hambat den#an men#asetilasi #u#us aktif serin dari en6im ini(
trombosit san#at rentan terhadap pen#hambatan ini karena men#akibatkan sel ini tidak
mampu men#adakan re#enerasi en6imnya sehin##a dosis tun##al aspirin 3, m# sehari telah
'ukup untuk men#hambat siklooksi#enase trombosit manusia selama masa hidup trombosit!
Indometa'in dan piroksikam memiliki efek antiinflamasi yan# kuat daripada yan# lain namun
berbeda dalam toksisitas dan tin#kat toleransi pasien terhadap masin#-masin# obat tersebut!
Efek antiinflamasi dari OAINS terutama dihubun#kan den#an pen#hambatan &O7-+(
apabila obat ini di#unakan seba#ai a#en anti inflamasi akan terjadi efek yan# tidak diin#inkan
khususnya mempen#aruhi traktus #astrointestinal yan# seba#ian besar diakibatkan dari
pen#hambatan &O7--! Apabila diberikan pen#hambat sele'ti)e &O7-+ inhibitor maka tidak
akan menekan produksi P0E+ di lambun# dan ju#a tidak mempen#aruhi fun#si trombosit
9yan# spesifik untuk &O7--: sehin##a tidak terjadi efek sampin# pada saluran makan
maupun perdarahan!
2.1.1 Farmak#$inamik
052
Aktifitas antiinflamasi dari OAINS dimediasi melalui pen#hambatan biosintesis dari
prosta#landin! 2eberapa OAINS memiliki mekanisme tambahan meliputi pen#hambatan
kemotaksis( penurunkan re#ulasi dan produksi interleukin -( menurunkan produksi radikal
bebas dan superoksida serta ikut serta dalam mekanisme intraseluler yan# dimediasi kalsium!
Selekti)itas terhadap &O7-- dan &O7-+ ber)ariasi dan tidak komplit untuk semua jenis obat
tapi yan# memiliki selekti)itas kuat dalam men#hambat &O7-+( 'ele'o@ib( sudah tersedia
dan merupakan pen#hambat &O7-+ yan# san#at selektif yan# pernah ada! Inhibitor &O7-+
yan# san#at selektif tidak mempen#aruhi fun#si platelet pada dosis biasa! Suatu an##apan
yan# tak benar adalah baha semua OAINS memiliki efek terapi yan# sama( sehin##a suatu
13
OAINS tertentu dapat di#unakan seba#ai pen##anti OAINS lain terhadap indikasi tertentu!
Pada tes yan# men##unakan hole blood( aspirin( indometasin( piroksikam dan sundilak
lebih efektif dalam men#hambat &O7--I ibuprofen dan meklofenamat sama-sama
men#hambat kedua isoen6im tersebut( dan metabolit aktif nabumeton sedikit selektif
terhadap &O7-+! %ari semua obat OAINS yan# tersedia( indometasin dan diklofenak telah
dilaporkan men#uran#i sintesis baik prosta#landin maupun leukotrin! %isisi lain( inhibitor
yan# san#at selektif &O7-+ dapat menin#katkan insiden edema dan hipertensi!
Akti)itas antiinflamasi OAINS di'apai terutama melalui inhibisi sintesis
prosta#landin! 2erba#ai OAINS memiliki beberapa kemun#kinan mekanisme aksi tambahan
meliputi? inhibisi kemotaksis( penurunan produksi interleukin--( penurunan produksi radikal
bebas dan superoksida serta men##an##u proses-proses intrasel yan# dimediasi oleh kalsium!
Aspirin menimbulkan asetilasi dan inhbisi siklooksi#enase dari platelet se'ara ire)ersibel
sedan#kan seba#ian besar nonselektif &O7 inhibitor merupakan inhibitor re)ersibel!
Selekti)itas untuk &O7-- )ersus &O7-+ ber)ariasi dan inkomplit ba#i beberapa jenis
OAINS lama( namun saat ini telah tersedia inhibitor &O7-+ yan# san#at selektif 9'ele'o@ib(
rofe'o@ib( dan )ale'o@ib:! Obat-obatan tersebut tidak mempen#aruhi fun#si platelet bila
diberikan sesuai dosis!
Saat ini diketahui baha hambatan isoform &O7-- berakibat timbulnya efek sampin#
OAINS dan hambatan isoform &O7-+ berkaitan den#an efek terapi yan# diin#inkan 9yaitu
anal#etik dan antiinflamasi:! Meskipun OAINS klasik dan OAINS den#an inhibitor &O7-+
spesifik 9&O7-+ inhibitorI 'o@ib: memberikan khasiat yan# hampir sama( inhibitor &O7-+
memiliki tampilan keamanan yan# lebih baik!
Semua OAINS mampu men#iritasi #aster alaupun kelompok obat terbaru dapat
menurunkan iritasi #aster dibandin#kan den#an aspirin! Nefrotoksik ju#a dilaporkan seba#ai
efek sampin# OAINS( hepatotoksik ju#a dapat diakibatkan oleh beberapa OAINS!
Nefrotoksik seba#ian terjadi akibat pen#aruh obat terhadap autire#ulasi aliran darah #injal
yan# dimodulasi prosta#landin!
2eberapa OAINS 9aspirin: dapat menurunkan insiden kanker kolon jika dikonsumsi
dalam jan#ka aktu lama! 2eberapa penelitian epidemiolo#i menyatakan baha terdapat
penurunan 4,D resiko relatif ketika obat ini dikonsumsi selama 4 tahun atau lebih!
Mekanisme ini belum jelas!
21
OAINS menurunkan sensiti)itas pembuluh darah terhadap histamin dan bradikinin(
mempen#aruhi produksi limfokin dari limfosit T( dan membalikkan )asodilatasi! OAINS
terbaru memiliki efek anal#etik( antiinflamasi( dan antipiretik dalam tin#kat yan# ber)ariasi!
Selain a#en &O7-+ selektif dan nona'etylated sali'ylates( semua OAINS terbaru ju#a
memiliki efek inhibisi a#re#asi platelet! Semua!
2.1.2 Farmak#kine*ik
052
OAINS adalah kelompok obat yan# memiliki kelas kimia yan# berbeda-beda!
Perbedaan kimiai tersebut menimbulkan karakteristik farmakokinetik obat yan# berbeda
pula! Jalaupun terdapat berba#ai perbedaan dalam kinetik OAINS( namun se'ara umum
memiliki komponen utama yan# sama!
Seba#ian besar obat diabsobsi baik dan tidak dipen#aruhi oleh makanan! Obat-obat
OAINS diabsorpsi se'ara 'epat jika diberikan peroral( distribusi ke jarin#an san#at terbatas
9oleh karena berikatan kuat den#an protein:( Seba#ian besar obat OAINS ju#a dimetabolisme
'epat( beberapa melalui fase I diikuti fase II dan yan# lainnya melalui #lukoronidase direk
9fase II: saja! Proses metabolisme OAINS( pada seba#ian besar obat( melalui jalur &YP.A
atau &YP+& dari en6im P34, di hati! Ekskresi melalui #injal merupakan rute palin# pentin#
dalam eliminasi obat 9sirkulasi enterohepatik: dan memiliki kliren yan# lambat! Pada
kenyataannya( derajat iritasi traktus #astrointestinal berhubun#an den#an kuantitas sirkulasi
enterohepatik obat! Seba#ian besar OAINS berikatan kuat den#an protein 9O CFD:(
khususnya albumin!
Jalaupun diantara seba#ian besar obat OAINS memiliki farmakokinetik yan# sama(
terdapat satu subklas obat yan# unik yaitu salisilat yan# lebih dikenal seba#ai asetosal atau
aspirin yan# memiliki aktu paruh lama den#an menin#katkan dosis obat! Salisilat
membutuhkan aktu + hari untuk men'apai steady state konsentrasinya dalam darah ketika
-(4 #;hari aspirin diberikan pada oran# deasa! Apabila men#in#inkan konsentrasi steady
state dalam darah lebih dari - min##u maka dosis yan# diperlukan adalah . #;hari! Salisilat
ju#a dapat di#eser oleh OAINS lain seperti naproksen dan phenylbuta6one dari tempat
ikatannya den#an plasma( menin#katkan konsentrasi bebasnya sehin##a menin#katkan
toksisitas obat ini!
Obser)asi terhadap efek toksik dari OAINS dihubun#kan den#an aktu paruh obat
pada plasma-semakin panjan# aktu paruh yan# di#unakan dalam eliminasi obat maka resiko
21
toksisitas terhadap obat ini ju#a semakin besar! Informasi tentan# hubun#an antara aktu
paruh obat dan toksisitas OAINS didasari atas data epidemiolo#i retrospektif sehin##a
menin#katkan pemakaian OAINS seba#ai obat den#an dosis satu kali sehari daripada
pen##unaan se'ara kontinyu yan# dapat menin#katkan efek toksik terhadap tubuh!
Ikatan kuat OAINS den#an protein rele)an khususnya jika dihubun#kan den#an
populasi lansia dimana pada lansia konsentrasi albumin serumnya sudah menurun sehin##a
men#akibatkan tin##inya fraksi bebas OAINS dalam darah! /etika fraksi bebas OAINS
menin#kat dalam darah maka efikasi obat tersebut akan menin#kat yan# ju#a menin#katkan
toksisitas! Perlu diperhatikan pula dalam pemberian OAINS adalah interaksi obat tersebut
den#an arfarin dimana ketika dikombinasi den#an nonselektif OAINS yan# men#hambat
platelet( men#akibatkan penin#katan terhadap resiko perdarahan!
1armakokinetik OAINS di 'airan serebrospinal memberikan arti klinik tersendiri
dalam hal efek terapi dan efek sampin#nya! $ntuk OAINS yan# larut dalam lemak
9o@yphenbuta6one( indometasin( ketoprofen:( pada kadar bentuk bebas OAINS berhubun#an
den#an kadarnya di 'airan serebrospinal( tidak demikian halnya den#an yan# larut dalam air
9a'etosal: 92annarth dkk( -CFC:! Selain itu OAINS yan# telah terbukti mampu meleati
saar darah otak adalah diklofenak 9Pe''a dkk( -CC-: dan nimesulide 91errario Q 2ian'hi(
+,,.: %ari hasil penelitian San'he6 dkk 9+,,+: diketahui baha kebanyakan OAINS bekerja
multifaktorial dan tidak terbatas pada pen#hambatan akti)itas siklooksi#enase! Modulasi
nyeri inflamasi dapat ju#a beraal dari bebasnya berba#ai mediator 9multifaktor ori#in:(
seperti histamin( bradikinin dan seba#ainya( bukan hanya diakibatkan oleh produk
siklooksi#enase prosta#landin! Oleh karena itu OAINS yan# ideal hendaklah mampu
men#hambat akti)itas siklooksi#enase dalam pembentukan prosta#landin dan men#hambat
efek mediator-mediator inflamasi lainnya!
Perbedaan efikasi obat antara OAINS dihubun#kan den#an dosis relatif yan#
diberikan seba#ai 'ontohnya( diklofenak( indometasin( dan piroksikam memiliki perbedaan
dalam bioa)ailability dan eliminasi antara satu pasien den#an pasien lain sehin##a diper'ayai
baha perbedaan respon pasien terhadap obat mempen#aruhi perbedaan farmakokinetik obat!
%en#an demikian( perbedaan indi)idu memberikan efek farmakodinamik obat yan# berbeda
pula terhadap OAINS!
2. 4 K-asi%ikasi 'AINS
062
22
Proses sintesis &O7 san#at pentin# karena pada tahap ini obat-obatan OAINS menunjukkan
efek terapeutiknya! Adapun jenis OAINS adalah seba#ai berikut ?
-: Aspirin
1armakokinetik
Sodium sali'ylate dan aspirin 9a'etylated sali'ylate: merupakan anti inflamatorik
den#an efektifitas yan# sama( meskipun aspirin memiliki afek anal#etik yan# lebih kuat!
Sali'ylates diabsorpsi den#an 'epat di lambun# dan ba#ian proksimal usus halus dan
men'apai konsentrasi pun'ak dalam --+ jam! Aspirin pun demikian( dan dapat dihidrolisa
den#an 'epat 9aktu paruh serum -4 menit: menjadi a'eti' a'id dan sali'ylate oleh esterase
di jarin#an dan darah!
Sali'ylate berikatan den#an albumin( namun ikatan tersebut tersaturasi sehin##a
konsentrasi fraksi bebasnya menin#kat seirin# den#an penin#katan konsentrasi totalnya!
Sali'ylate di dalam tubuh akan diekskresi tanpa melalui proses metabolism( namun jalur
disposisi sali'ylate akan tersaturasi bila konsentrasinya dalam tubuh melampaui 5,, m#!
Selanjutnya( penin#katan dosis sali'ylate 9aspirin: akan menin#katkan aktu paruh eliminasi
sali'ylate menjadi .-4 jam 9untuk dosis 5,, m#;hari:( hin##a -+--5 jam 9untuk dosis R .(5
#ram; hari:! Alkalinisasi urine menin#katkan ke'epatan ekskresi sali'ylate bebas dan
konju#atnya yan# larut dalam air 9ater soluble 'onju#ate:!
Mekanisme Aksi
Aksi anal#etik( antipiretik dan antiinflamatorik baran#kali disebabkan oleh inhibisi
prosta#landin! Efek anal#esik mun#kin pula disebabkan oelh efek inhibitorik pada aksi
produksi nyeri oleh bradikinin dan efek antipiretik kemun#kinan disebabkan oleh )asodilatasi
perifer! Sali'ylate adalah iritan #aster dan mempunyai implikasi dalam ulserasi lambun#!
Seba#ai tambahan( aspirin men#hambat aksi dari siklus endoperoksidase yan# pentin# dalam
sintesis tromboksan! Efek minor dalam respirasi dan metabolism intermedier mun'ul pada
dosis tin##i!
Sodium sali'ylate dan aspirin diabsorpsi 'epat di lambun# dan usus den#an konsentrasi
pun'ak dalam - jam setelah administrasi oral! Perubahan aspirin menjadi sali'ylate se'ara
'epat terjadi setelah absopsi karena first pass effe't yan# mun'ul pada dindin# usus ke'il dan
li)er! Asam sali'ylate banyak diekskresikan tampa perubahan atau seba#ai #lysin 'onju#ate!
23
Efek Anti Inflamasi
Aspirin adalah inhibitor non selektif ba#i &O7-- dan &O7-+( namun sali'ylate
kuran# efektif seba#ai inhibitor kedua isoen6im tersebut! Aspirin dosis rendah 9S-,, m#;hari:
lebih 'enderun# men#hambat &O7-- sedan#kan dosis yan# lebih tin##i men#hambat &O7--
dan &O7-+! Aspirin menimbulkan inhibisi ire)ersibel terhadap &O7 dan a#re#asi platelet
yan# tidak dapat dilakukan oleh nona'etylated sali'ylates! Aspirin ju#a men##an##u
mediator kimiai dari sistem kallikrein( sehin##a terjadi inhibisi adheren'e #ranulosit pada
)asklatur yan# 'edera( stabilisasi lisosom( dan inhibisi kemotaksis leukosit polimorfonuklear
dan makrofa#!
Efek Anal#etik
Aspirin san#at efektif dalam merin#ankan nyeri den#an intensitas rin#an hin##a
sedan# melalui efeknya terhadap inflamasi dan kemun#kinan pula melalui inhibisi terhadap
stimuli nyeri pada tin#kat subkortikal!
Efek Antipiretik
Aspirin menurunkan temperature yan# menin##i dan tidak terlalu berpen#aruh
terhadap temperature tubuh normal! Efek antipiretik tersebut kemun#kinan dimediasi oleh
inhibisi &O7 di sistem saraf pusat dan inhibisi I>-- 9dilepaskan makrofa# selama inflamasi:!
Efek Antiplatelet
Aspirin tun##al dalam dosis rendah 9F-m#;hari: menimbulkan sedikit pemanjan#an
bleedin# time( yan# akan berlipat #anda bila diberikan terus-menerus selama - min##u!
Perubahan tersebut dikarenakan efek inhibisi &O7 yan# ire)ersibel sehin##a efek antiplatelat
aspirin bertahan hin##a F--, hari 9usia hidup platelet:!
%osis optimal untuk mendapatkan efek anal#etik dan antipiretik den#an aspirin adalah
kuran# dari ,(5-,(54 #ram dosis oral yan# umum di#unakan! %osis lebih besar dapat
memperpanjan# durasi efek tersebut! %osis biasa dapat diulan# tiap 3 jam! %osis inflamasi
untuk anak-anak adalah 4,-*, m#;k#22;hari dalam dosis terba#i dan dosis rata-rata aal
untuk deasa adalah 34 m#;k#22;hari dalam dosis terba#i! Aspirin memiliki efek sampin#
intoleransi lambun# dan ulkus lambun# serta duodenal dalam dosis biasa! Makin tin##i
dosisnya( maka makin tin##i pula fe'al blood loss! Pada dosis tin##i dapat terjadi
Gsali'ylismH 9muntah( tinnitus( penurunan kemampuan menden#an dan )erti#o: yan# dapat
24
re)ersible bila dosis tidak diturunkan! %osis yan# lebih besar la#i dapat menyebabkan
hiperpnea melalui efek lan#sun# pada medulla spinalis! Seba#aimana OAINS lainnya( aspirin
dapat menyebabkan penin#katan rin#an le)el en6im li)er( hepatitis 9san#at jaran#:(
penurunan fun#si renal( perdarahan( rash dan asma!
Aspirin dikontraindikasikan ba#i pasien den#an hemophilia! Meski sebelumnya aspirin
tidak dianjurkan ba#i anita hamil( aspirin dapat di#unakan dalam penan#anan pre-eklamsia
dan eklamsia! 2ila terjadi o)erdosis( disarankan untuk kumbah lambun# dan alkalinisasi serta
penin#katan produksi urin harus dipertahankan! <ipertermia dan kelainan elektrolit harus
se#era dibenahi! Infus sodium bikarbonat dapat diberikan untuk alkalinisasi urin sehin##a
terjadi penim#katan ekskresi sali'ylate!
+: Obat OAINS nona'etylated sali'ylates
Obat ini meliputi ma#nesium 'holine sali'ylate( sodium sali'ylate( dan sali'ylsali'ylate!
Semua nona'etylated sali'ylates adalah obat anti inflamasi yan# efektif( alaupun mun#kin
kuran# seba#ai anal#esik efektif dibandin#kan aspirin! /arena obat jenis ini jauh kuran#
efektif daripada aspirin seba#ai inhibitor &O7( mun#kin lebih baik di#unakan saat inhibisi
&O7 tidak diin#inkan( seperti pada pasien den#an asma( oran#-oran# den#an ke'enderun#an
perdarahan( dan bahkan 9di baah pen#aasan yan# ketat: oran#-oran# den#an disfun#si
#injal! Obat nona'etylated sali'ylates diberikan dalam dosis yan# sama seperti aspirin dan
bisa dimonitor men##unakan pen#ukuran serum salisilat!
T Inhibitor &O7-+ Selektif
&ele'o@ib
&ele'o@ib adalah selektif &O7-+ inhibitor 8 kira-kira -,-+, kali lebih efektif untuk
&O7-+ daripada &O7--! &ele'o@ib sama efektifnya den#an OAINS lainnya dalam
pen#obatan rheumatoid artritis dan osteoartritis( dan dalam beberapa uji 'oba( telah
menyebabkan ulkus endoskopik yan# lebih sedikit dari OAINS lainnya! Mun#kin karena
merupakan sulfinamide( 'ele'o@ib dapat menyebabkan ruam! Obat ini tidak mempen#aruhi
a#re#asi platelet pada dosis biasa! &ele'o@ib kadan#-kadan# berinteraksi den#an arfarin-
seperti yan# diharapkan dari obat yan# dimetabolisme melalui &YP+&C! Meskipun efek
sampin# 'ele'o@ib diperkirakan hanya seten#ah kasus #astrointestinal dari nonselektif
OAINS( frekuensi efek sampin# yan# lain mendekati OAINS lainnya! &ele'o@ib tidak la#i
25
menyebabkan edema atau efek #injal daripada an##ota lainnya dari kelompok OAINS( tetapi
edema dan hipertensi pernah dinyatakan sebelumnya!
Etori'o@ib
Etori'o@ib( adalah deri)at bipiridin( yaitu selektif &O7-+ inhibitor #enerasi kedua
den#an rasio selekti)itas tertin##i dari semua 'o@ib untuk pen#hambatan &O7-+
dibandin#kan den#an &O7--! Obat ini se'ara ekstensif dimetabolisme oleh en6im P34,
diikuti den#an ekskresi oleh #injal dan memiliki aktu paruh eliminasi ++ jam! Etori'o@ib
disetujui di In##ris untuk pen#obatan tanda-tanda #ejala osteoartritis 95, m#;hari: dan
reumatoid artritis 9C, m#;hari:( untuk pen#obatan yan# menderita #out artritis akut 9-+,
m#;hari:( dan untuk men#hilan#kan nyeri akut muskuloskeletal 95, m#;hari:! Persetujuan
pen##unaannya di Amerika Serikat masih tertunda! Sembilan puluh m# sehari etori'o@ib
memiliki efikasi tin##i dibandin#kan den#an naproksen 4,, m# dua kali sehari dalam
pen#obatan reumatoid artritis selama -+ min##u! Etori'o@ib memiliki efikasi yan# mirip
den#an tradisional OAINS untuk osteoartritis( #out artritis akut( dan dismenore primer serta
memiliki profil keamanan pen'ernaan mirip den#an 'o@ib lainnya! Etori'o@ib memiliki
kesamaan struktural den#an diklofenak( adalah tepat untuk memantau fun#si hati den#an
hati-hati pen##unaannya pada pasien!
Meloksikam
Meloksikam adalah enol'arbo@amide terkait den#an piroksikam yan# telah di#unakan
untuk men#hambat preferentially isoen6im &O7-+ daripada &O7--( terutama pada dosis
terapi yan# terendah sebesar *(4 m#;hari! Obat ini tidak selektif seperti 'o@ib lainnya dan
dapat dian##ap MpreferentiallyM selektif dan bukan Ghi#hlyH selektif! Obat ini populer di
Eropa dan banyak ne#ara lainnya untuk penan#anan penyakit rematik dan baru-baru ini telah
disetujui untuk pen#obatan osteoartritis di Amerika Serikat! /eberhasilan meloksikam dalam
kondisi ini dan penan#anan reumatoid artritis adalah sebandin# den#an OAINS lainnya! Obat
ini dikaitkan den#an lebih sedikitnya #ejala klinis dan komplikasi #astrointestinal daripada
piroksikam( diklofena'( dan naproksen! %emikian pula( ketika meloksikam diketahui
men#hambat sintesis tromboksan A+( tampak baha bahkan pada dosis tin##i( blokade
tromboksan A+ tidak men'apai tin#kat yan# men#hasilkan penurunan dalam fun#si platelet
se'ara in )i)o! toksisitas lain yan# mirip den#an OAINS lainnya!
Ealde'o@ib
26
Ealde'o@ib( sebuah diaryl-substituted iso@a6ole( adalah inhibitor &O7-+ baru yan#
san#at selektif! %osis anal#esik untuk )alde'o@ib adalah +, m# dua kali sehari!
0astrointestinal dan toksisitas yan# lain mirip den#an yan# 'o@ib lainnya! Ealde'o@ib tidak
mempen#aruhi a#re#asi platelet atau bleedin# time! "eaksi yan# serius telah dilaporkan pada
oran# sensiti)e terhadap sulfinamide! Ealde'o@ib ditarik dari pasaran di Amerika Serikat pada
aal tahun +,,4 seba#ai tan##apan terhadap keprihatinan 1%A tentan# risiko kardio)askular
dan sindrom Ste)ens-=ohnson( tapi obat ini masih tersedia di ne#ara-ne#ara lain!
T Inhibitor &O7 Nonselektif
%iklofenak
%iklofenak adalah turunan asam fenilasetat yan# relatif nonselektif seba#ai inhibitor
&O7! Absorpsi obat ini melalui saluran 'erna berlan#sun# 'epat dan sempurna! Akibat yan#
meru#ikan terjadi pada sekitar +,D dari pasien dan meliputi distres #astrointestinal( o''ult
bleedin# pada #astrointestinal( dan ulkus lambun#( ulkus dapat terjadi meskipun kejadiannya
lebih jaran# dibandin#kan den#an efek OAINS lainnya! Men##abun#kan diklofenak dan
misoprostol akan menurunkan ulserasi #astrointestinal akan tetapi dapat menyebabkan diare!
/ombinasi lain diklofenak dan omepra6ol ju#a efektif sehubun#an den#an pen'e#ahan
perdarahan berulan#( tetapi efek sampin# #injal biasa terjadi pada pasien berisiko tin##i!
%osis oran# deasan-,,--4, m# sehari den#an dosis terba#i dua atau . dosis! %iklofenak
den#an dosis lebih dari -4, m#;hari tampaknya dapat men##an##u aliran darah #injal dan
laju filtrasi #lomerulus! Obat ini terikat CCD den#an protein plasma dan men#alami efek
lintas al 9first-pass: sebesar 3,-4,D! Jaktu paruh obat --. jam! %iklofenak dalam bentuk
supositoria dapat dian##ap seba#ai obat pilihan untuk anal#esia preempti)e dan mual pas'a
operasi! %i Eropa( diklofenak ju#a tersedia seba#ai obat kumur dan untuk pen##unaan
intramuskular!
%iflunisal
Meskipun diflunisal berasal dari turunan asam salisilat( namun obat ini tidak
dimetabolisme menjadi asam salisilat atau salisilat! 2ersifat anal#esik dan antiinflamasi tetapi
hampir tidak bersifat antipiretik! Sertelah pemberian oral akan men'apai kadar pun'ak dalam
27
+-. jam! Obat ini CCD terikat albumin plasma dan dimetabolisme den#an kapasitas terbatas
den#an aktu paruh berkisar F--+ jam! Obat ini men#alami siklus enterohepatik den#an
direabsorpsinya metabolit #lukuronat diikuti den#an pembelahan #lukuronat untuk kembali
melepaskannya dalam bentuk aktif! %alam reumatoid arthritis( dosis yan# dianjurkan adalah
4,,--,,, m# sehari dalam dua dosis terba#i! Indikasi obat ini hanya seba#ai anal#etik rin#an
samapai sedan# den#an dosis aal 4,, m# disususl +4,-4,, m# tiap F--+ jam! Salep oral
diflunisal +D adalah anal#esik klinis yan# ber#una untuk lesi oral yan# menyakitkan! /arena
kliren ter#antun# pada fun#si #injal serta metabolisme hati( dosis diflunisal haruslah terbatas
pada pasien den#an kerusakan #injal yan# si#nifikan! Profil efek sampin# adalah serupa
den#an OAINS lainnyaI pseudoporphyria ju#a telah dilaporkan!
Etodolak
Etodolak adalah deri)ate asam asetat ra'emi' den#an aktu paruh menen#ah! <al ini
sedikit lebih selektif &O7-+ daripada seba#ian besar OAINS lainnya( den#an akti)itas rasio
pada &O7-+? &O7-- sekitar -,! Tidak seperti OAINS ra'emi' lain( etodolak tidak
men#alami in)ersi 'hiral dalam tubuh! %osis etodolak adalah +,,-3,, m# .-3 kali sehari!
Etodolak baik di#unakan seba#ai pen#hilan# nyeri pas'a operasi setelah operasi bypass arteri
koroner( alaupun sementara ini efeknya terhadap penurunan fun#si #injal telah dilaporkan!
Tidak ada data yan# menunjukkan baha etodolak berbeda se'ara si#nifikan dari OAINS lain
ke'uali dalam parameter farmakokinetik tersebut( meskipun demikian( obat ini diklaim jaran#
menyebabkan toksisitas lambun# dalam hal penyakit ulkus jika dibandin#kan den#an
OAINSs nonselektif lainnya!
1enoprofen
1enoprofen( turunan asam propionat( adalah OAINS yan# palin# dihubun#kan den#an
kejadian nefritis interstisial dan jaran# di#unakan!
1lurbiprofen
1lurbiprofen adalah deri)at asam propionat den#an mekanisme yan# mun#kin lebih
kompleks dari OAINS lainnya! Obat ini 9S:9-: enantiomer yan# men#hambat &O7 se'ara
nonselektif( tetapi telah ditunjukkan dalam jarin#an tikus baha obat ini ju#a dapat
24
mempen#aruhi sintesis TN1- U dan sintesis nitri' o@ide! Metabolisme hepatiknya san#at luas(
9": 9V: dan 9S: 9-: enantiomer dimetabolisme berbeda( dan tidak men#alami kon)ersi 'hiral!
Itu menunjukkan sirkulasi enterohepatik! Efikasi flurbiprofen pada dosis +,,-3,, m# ;hari
sebandin# den#an aspirin dan OAINS lainnya dalam uji klinis untuk pasien den#an reumatoid
artritis( ankylosin# spondilitis( #out( dan osteoartritis! <al ini ju#a tersedia dalam formulasi
tetes mata topikal untuk pen#hambatan miosis intraoperati)e! 1lurbiprofen intra)ena telah
ditemukan efektif untuk anal#esia perioperatif di telin#a( leher( dan operasi hidun# dan dalam
bentuk permen untuk sakit ten##orokan!Meskipun profil efek sampin#nya sama den#an
OAINS lain dalam seba#ian besar kasus( flurbiprofen ju#a terkait den#an ataksia( tremor( dan
myoklonus 9jaran#:!
Ibuprofen
Ibuprofen adalah deri)at sederhana dari phenylpropioni' a'id! %alam dosis sekitar
+3,, m# per hari( ibuprofen adalah setara den#an 3 # aspirin dalam efeknya seba#ai anti
inflamasi! Ibuprofen oral serin# diresepkan dalam dosis rendah 9S+3,, m#;hari:( dimana obat
ini memiliki efek anal#esik tetapi tidak efek anti inflamasi! Ibuprofen krim lebih efektif
dibandin#kan krim plasebo untuk pen#obatan osteoartritis lutut primer! Sediaan ibuprofen
dalam bentuk liNuid #el 3,, m# memper'epat keberhasilan dalam menurunkan se'ara
keseluruhan sakit #i#i pas'aoperasi! %ibandin#kan den#an indometasin( ibuprofen jaran#
menurunkan pen#eluaran urin dan ju#a dapat menyebabkan retensi 'airan lebih sedikit dari
indometasin! Ibuprofen efektif dalam penutupan paten duktus arteriosus pada bayi prematur(
den#an efekasi dan keamanan yan# seba#ian besar sama seperti indometasin! =alur oral dan
intra)ena sama-sama efektif untuk indikasi ini! Iritasi #astrointestinal dan perdarahan dapat
terjadi( meskipun lebih jaran# dibandin#kan den#an aspirin! Pen##unaan ibuprofen se'ara
bersamaan den#an aspirin dapat men#uran#i efek anti-inflamasi se'ara total! Obat ini relatif
kontraindikasi pada indi)idu den#an polip hidun#( an#ioedema( dan reakti)itas bronkospastik
den#an aspirin! Selain #ejala-#ejala #astrointestinal 9yan# dapat dimodifikasi den#an
men#konsumsi makanan:( pruritus ruam( tinnitus( pusin#( sakit kepala( menin#itis aseptik
9terutama pada pasien den#an lupus eritematosus sistemik:( dan retensi 'airan telah
dilaporkan! Interaksi den#an antikoa#ulan jaran# terjadi!
Pemberian bersamaan den#an anta#onis ibuprofen men#akibatkan pen#hambatan
platelet ire)ersibel yan# diinduksi aspirin! %en#an demikian( pen#obatan den#an ibuprofen
pada pasien den#an penin#katan risiko kardio)askular dapat membatasi efek kardioprotektif
23
aspirin! Efek hematolo#i yan# jaran# termasuk a#ranulositosis dan anemia aplastik! Efek
pada #injal 9seperti halnya semua OAINS: termasuk #a#al #injal akut( nefritis interstisial( dan
sindrom nefrotik( tapi ini san#at jaran# terjadi! Saat ini telah dilaporkan adanya kasus
hepatitis akibat pen##unaan obat ini!
Indometasin
Indometasin( diperkenalkan pada tahun -C5.( seba#ai deri)at indole-asam asetat!
Obat ini adalah inhibitor &O7 nonselektif yan# poten dan mun#kin ju#a men#hambat
fosfolipase A dan &( men#uran#i mi#rasi neutrofil( dan menurunkan proliferasi sel T dan sel
2! Probenesid memperpanjan# aktu paruh indometasin den#an men#hambat klirennya pada
#injal dan empedu! Obat ini a#ak berbeda den#an OAINS lainnya dalam hal indikasi dan
toksisitas!
Indometasin diindikasikan untuk di#unakan dalam kondisi rematik dan san#at populer
untuk #out dan ankilosin# spondilitis! Selain itu( telah di#unakan untuk men#obati paten
duktus arteriosus! Jalaupun obat ini efektif namun karena toksisitasnya maka
pen##unaannya dibatasi! Indometasin memiliki efek anti-inflamasi dan anal#esik-antipiretik
sebandin# den#an aspirin! Telah terbukti obat ini memiliki efek anal#esik perifer maupun
sentral! Absorpsi setelah pemberian oral 'ukup baikI C+-CCD terikat protein plasma!
Metabolismenya di hati den#an aktu paruh kira-kira +-3 jam! /arena toksisitasnya( obat ini
tidak dianjurkan diberikan pada anak( anita hamil( penderita #an##uan psikiatri( dan
penderita penyakit lambun#! %osis yan# la6im adalah +-3 kali +4 m# sehari!
Efek #astrointestinal meliputi nyeri perut( diare( perdarahan #astrointestinal( dan
pankreatitis! Sakit kepala yan# dialami oleh -4-+4D pasien dan dapat dihubun#kan den#an
pusin#( kebin#un#an( dan depresi! Psikosis den#an halusinasi serta kelainan hepatika jaran#
dilaporkan! "eaksi hematolo#i serius telah di'atat( termasuk trombositopenia dan anemia
aplastik! <iperkalemia telah dilaporkan dan berhubun#an den#an pen#hambatan sintesis
prosta#landin di #injal! Nekrosis papiler #injal ju#a telah diamati! Tidak efektif untuk #out
karena tidak memiliki efek urikosurik! Sejumlah interaksi den#an obat lain telah dilaporkan!
/etoprofen
31
/etoprofen adalah turunan asam propionat yan# men#hambat baik &O7 9nonselektif:
dan lipoksi#enase den#an sifat anti-inflamasi sedan#! Penambahan probenesid menin#katkan
le)el ketoprofen dan memperpanjan# aktu paruh plasmanya! Absorpsinya berlan#sun# baik
dari lambun# dan aktu paruh plasma sekitar + jam! %osisnya + kali -,, m# sehari namun
sebaiknya disesuaikan perindi)idu! Efekti)itas ketoprofen pada dosis -,,-.,, m#;hari setara
den#an OAINS lainnya dalam pen#obatan reumatoid artritis( osteoartritis( #out( dismenore(
dan kondisi serupa lainnya! Meskipun efek #anda pada prosta#landin dan leukotrien(
ketoprofen tidak lebih un##ul dari OAINS lainnya! efek yan# meru#ikan utamanya adalah
pada saluran pen'ernaan dan sistem saraf pusat!
/etorolak
/etorolak adalah OAINS dianjurkan untuk pen##unaan sistemik terutama seba#ai
anal#esik( bukan seba#ai obat anti-inflamasi 9meskipun memiliki sifat-sifat khas OAINS:!
Obat ini merupakan anal#esik efektif dan telah berhasil di#unakan untuk men##antikan
morfin dalam beberapa situasi yan# melibatkan rasa sakit pas'aoperasi rin#an sampai sedan#!
Obat ini palin# serin# diberikan intramuskular atau intra)ena( tetapi formulasi den#an dosis
oral telah tersedia! /etika di#unakan den#an opioid( dapat menurunkan kebutuhan opioid +4-
4,D dalam induksi preoperasi! Sediaan oftalmik tersedia untuk kondisi inflamasi okular!
Toksisitasnya mirip den#an OAINS lain( meskipun toksisitas #injal mun#kin lebih umum
dalam pen##unaan jan#ka panjan#!
Meklofenamate dan Asam Mefenamat
Meklofenamate dan asam mefenamat men#hambat baik &O7 dan fosfolipase A+!
Obat ini jaran# di#unakan sekaran#! Asam mefenamat di#unakan seba#ai anal#esik(
antiinflamasi( namun kuran# efektif jika dinadin#kan den#an aspirin! Obat ini terikat kuat
den#an protein plasma( den#an demikian interaksinya terhadap obat antikoa#ulan harus
diperhatikan! Efek sampin# pada saluran 'erna serin# mun'ul misalnya dispepsia dan #ejala
iritasi rehadap mukosa lambun#! %osis asam mefenamat adalah +-. kali +4,-3,, m# sehari
sedan#kan untuk penyakit sendi adalah +,,-3,, m# sehari! Obat ini tidak dianjurkan
diberikan pada anak dibaah -3 tahun dan anita hamil dan pemberian tidak boleh melebihi
* hari!
Nabumetone
31
Nabumetone adalah satu-satunya OAINS nona'id di#unakan saat ini( obat ini akan
diubah menjadi deri)at asam asetat aktif dalam tubuh! Obat ini dinyatakan seba#ai prodru#
keton yan# menyerupai naproksen dalam strukturnya! Jaktu paruh obat ini lebih dari +3 jam
den#an dosis yan# dii6inkan adalah sekali sehari( dan obat ini tidak men#alami sirkulasi
enterohepatik! Metabolit ini merupakan pen#hambat kuat dari en6im &O7! %ata dari hean
per'obaan ju#a menunjukkan baha nebometon selekti men#hambat iso-en6im prosta#landin
untuk peradan#an namun kuran# man#hambat prostasiklin yan# bersifat sitoprotektif!
/erusakan #injal men#akibatkan pen##andaan aktu paruh! Sifatnya san#at mirip den#an
OAINS lain( meskipun mun#kin kuran# merusak lambun# dibandin#kan OAINS lain ketika
diberikan pada dosis -,,, m#;hari! Sayan#nya( dosis yan# lebih tin##i 9-4,,-+,,, m#;hari:
serin# dibutuhkan( dan obat ini termasuk OAINS yan# san#at mahal! Seperti naproksen(
nabumetone telah dilaporkan menyebabkan pseudoporphyria dan fotosensitif pada beberapa
pasien! Efek sampin# lainnya sama den#an OAINS lainnya!
Naproksen
Naproksen adalah deri)at naphthylpropioni' a'id( satu-satunya OAINS yan# saat ini
dipasarkan seba#ai enantiomer tun##al( dan merupakan inhibitor &O7 yan# nonselektif!
Absorpsi obat ini berlan#sun# baik melalui lambun# den#an kadar pun'ak di'apai dalam +-3
jam! Jaktu paruh obat ini -3 jam sehin##a 'ukup diberikan + kali sehari! Ekskresinya
terutama dalam urin! 1raksi bebas naproksen itu se'ara si#nifikan lebih tin##i pada anita
dibandin#kan pada pria( meskipun men#ikat albumin san#at tin##i pada kedua jenis kelamin!
Ikatan obat ini den#an protein plasma men'apai CF-CCD! Naproksen efektif untuk indikasi
reumatolo#i biasa dan tersedia baik dalam formulasi rilis lambat dan seba#ai suspensi oral!
%osis untuk terapi penyakit rematik sendi asalah + kali +4,-.*4 m# sehari! 2ila perlu dapat
diberikan + kali 4,, m# sehari! Sediaan topikal dan larutan tetes mata ju#a tersedia! /ejadian
perdarahan saluran 'erna akibat pen##unakan o)er-the-'ounter rendah tetapi masih dua kali
lipat dari o)er-the-'ounter ibuprofen 9mun#kin karena efek dosis:!
O@apro6in
O@apro6in adalah turunan asam propionat OAINS lainnya! Perbedaan utama dari
an##ota lain pada subkelompok ini adalah san#at panjan#nya aktu paruh 94,-5, jam:(
32
meskipun o@apro6in tidak men#alami sirkulasi enterohepatik! Obat ini memiliki manfaat dan
risiko yan# sama berkaitan den#an OAINS lainnya! Obat ini sedikit urikosurik( sehin##a
tidak lebih ber#una dalam #out dibandin#kan OAINS lain!
1enilbuta6on
1enilbuta6on( deri)at pyra6olone( diperkenalkan pada tahun -C3C( tetapi karena
toksisitasnya( jaran# di#unakan saat ini!
Piroksikam
Piroksikam( sebuah oksikam( adalah inhibitor &O7 yan# nonselektif yan# pada
konsentrasi tin##i ju#a dapat men#hambat mi#rasi leukosit polimorfonuklear( menurunkan
produksi oksi#en radikal( dan men#hambat fun#si limfosit! Obat ini memiliki aktu paruh
yan# panjan# 9lebih dari 34 jam: den#an dosis yan# dianjurkan sekali sehari! Absorpsinya
berlan#sun# 'epat di lambun#I terikat CCD pada protein plasma( obat ini menjalani siklus
enterohepatik! Piroksikam dapat di#unakan untuk indikasi penyakit rematik biasa! Toksisitas
termasuk #ejala #astrointestinal 9+,D dari pasien:( pusin#( tinitus( sakit kepala( dan ruam!
Indikasi piroksikam hanya untuk penyakit inflamasi sendi den#an dosis -,-+, m# sehari!
/etika piroksikam di#unakan dalam dosis yan# lebih tin##i dari +, m#;hari( dinyatakan
terdapat penin#katan kejadian ulkus peptikum dan pendarahan! Studi epidemiolo#i
menunjukkan baha risiko ini adalah sebanyak C(4 kali lebih tin##i den#an piroksikam
dibandin#kan den#an OAINS lainnya!
Sulindak
Sulindak adalah prodru# sulfo@ide! Obat ini dimetabolisme re)ersibel menjadi
metabolit sulfida aktif( yan# diekskresikan dalam empedu dan kemudian diserap dari usus!
Siklus enterohepatik memperpanjan# durasi kerja untuk 9-+--5 jam:!
Indikasi dan efek sampin# dari sulindak mirip den#an OAINS lainnya! Selain indikasi
di#unakan pada penyakit rematik( sulindak menekan poliposis ususI mun#kin men#hambat
perkemban#an usus( payudara( dan kanker prostat pada manusia! <al ini tampaknya seba#ai
pen#hambat terjadinya kanker usus pada tikus! Efek sampin# berupa sindrom Ste)ens-
=ohnson epidermis nekrolisis( trombositopenia( a#ranulositosis( dan sindrom nefrotik pernah
dilaporkan! Seperti diklofena'( sulindak mun#kin memiliki ke'enderun#an untuk
33
menyebabkan ele)asi aminotransferase serum( namun ju#a kadan#-kadan# dikaitkan den#an
kerusakan hati kolestasis( yan# men#hilan# atau menjadi tidak aktif ketika obat dihentikan!
Tenoksikam
Tenoksikam adalah o@i'am yan# mirip den#an piroksikam dan memiliki kerja seba#ai
nonselektif &O7 inhibitor( aktu paruhnya *+ jam! Ini tersedia di luar ne#eri tapi tidak di
Amerika Serikat!
Tiaprofen
Tiaprofen adalah deri)at asam propionat ra'emi' tetapi tidak men#alami
stereokon)ersi( memiliki aktu paruh pada serum yan# pendek 9--+ jam: den#an menin#kat
menjadi +-3 jam pada oran# tua! Obat ini men#hambat reabsorpsi asam urat pada #injal dan
den#an demikian sedikit menurunkan asam urat serum! Obat ini tersedia dalam bentuk oral
dan intramuskular! Efikasi dan profil efek sampin# sama den#anOAINS lainnya! Tiaprofen
tidak tersedia di Amerika Serikat!
Tolmetin
Tolmetin adalah nonselektif &O7 inhibitor den#an aktu paruh pendek 9--+ jam: dan
tidak serin# di#unakan! Efikasi dan profil toksisitasnya mirip den#an OAINS lainnya den#an
pen#e'ualian berikut ini? obat ini tidak efektif 9untuk alasan yan# tidak diketahui: dalam
pen#obatan #out( dan dapat menyebabkan 9jaran#: purpura trombositopenik!
A6apropa6one dan &arprofen
Obat ini tersedia di banyak ne#ara lain tetapi tidak dijual di Amerika Serikat!
A6apropa6one 9apa6one:( sebuah deri)at pyra6olone( se'ara struktural berkaitan den#an
fenilbuta6on tetapi tampaknya 'enderun# menyebabkan a#ranulositosis! Jaktu parunya -+-
-5 jam mun#kin dua kali lipat pada pasien den#an penurunan fun#si #injal! &arprofen adalah
deri)at asam propionat den#an aktu paruh -,--5 jam! Indikasi dan efek sampin#
a6apropa6one dan 'arprofen yan# mirip den#an OAINS lainnya!
BAB III
34
PENUTUP
Kesim".-an
OAINS biasanya di#unakan pada stadium nyeri yan# lebih lanjut dari nyeri akut dan untuk
pen#obatan pada sindrom nyeri kronis den#an men#hambat seluruh akti)itas jalur
siklooksi#enase sehin##a tidak mensintesis prosta#landin yan# berperan menimbulkan nyeri
melalui mekanisme baik perifer maupun sentral! Terdapat + jenis en6im siklo oksi#enase(
yaitu siklo oksi#enase-- 9&O7--: dan siklo oksi#enase-+ 9&O7-+:! &O7-- merupakan house
keepin# en6yme yan# mempunyai fun#si fisiolo#ik atau homeostasis! Akti)asi &O7-- akan
men#hasilkan prosta#landin yan# men#atur fun#si fisiolo#is pentin# seperti sitoprotektif
pada mukosa lambun#( memelihara fun#si tubular #injal dan platelet! Sementara &O7-+
kebanyakan tidak dapat dideteksi pada seba#ian besar jarin#an dalam kondisi fisiolo#is
normal namun selama inflamasi!
Pen#hambatan kerja &O7-- dan &O7-+ didasarkan pada mekanisme inflamasi yan#
di'etuskan oleh en6im tersebut dimana efek antiinflamasi dari OAINS terutama dihubun#kan
den#an pen#hambatan &O7-+! OAINS tradisional akan men#hambat kerja kdua isoen6im
sehin##a terjadi pen#hambatan &O7-- yan# malah menimbulkan efek sampin# OAINS
sehin##a OAINS yan# banyak di#unakan sekaran# ini adalah OAINS yan# selektif terhadap
&O7-+ saja! Apabila diberikan pen#hambat sele'ti)e &O7-+ inhibitor maka tidak akan
menekan produksi P0E+ di lambun# dan ju#a tidak mempen#aruhi fun#si trombosit 9yan#
spesifik untuk &O7--: sehin##a tidak terjadi efek sampin# pada saluran makan maupun
perdarahan!
OAINS yan# bekerja pada &O7-- dan &O7-+ seba#ai berikut? Indometasin dan sulindak
sedikit selektif terhadap &O7--( meklofenamate dan ibuprofen mempunyai efek yan#
ekuipoten terhadap &O7-- dan &O7-+! &ele'o@ib( di'lofenak( rofe'o@ib( lumira'o@ib dan
etori'o@ib men#hambat &O7-+ se'ara selektif( Aspirin men#asetilasi dan men#hambat kedua
isoen6im baik &O7-- maupun &O7-+!
DAFTAR PUSTAKA
35
-! /at6un# 2! 0! +,-+! 2asi' and &lini'al Pharma'olo#y( --th Edition! San 1ransis'o(
0eneral AnaesthesiaI3+5-33.
+! 1armakolo#i dan Terapi( edisi ke-3 9'etakan ulan# +,,+:( ba#ian 1armakolo#i 1/$I?
0aya 2aru( =akarta! +.,-3+
.! =ournal of physiolo#y and pharma'olo#y +,,5( 4*( supp 4( --.!-+3! Inhibitors Of
&y'loo@y#enase? Me'hanisms( Sele'ti)ity and $ses
3! Miller "%! Anesthesia! 4
th
ed &hur'ill >i)in#stone Philadelphia +,,,
4! Tra)ersa( 0I Jalker( AmI Ippolito( 1mI &affari( 2I &apurso( >I %e6i( AI /o'h( MI
Ma##ini( MI Ale#iani( SsI "as'hetti( " 9=anuary -CC4:! M0astroduodenal to@i'ity of
different nonsteroidal antiinflammatory dru#sM! Epidemiolo#y 9&ambrid#e( Mass!:
5! 0reen( 0a 9+,,-:! M$nderstandin# NSAI%s? from aspirin to &O7-+M! &lini'al
'ornerstone
*! Indriani "( Jahyu "! Informatorium Obat Nasional Indonesia! Edisi -! =akarta ?
Sa#un# Seto I +,,F hal 44-4F
F! %ionne "A( 2erthold &J! Theurapeuti' uses of non-steroidal anti inflammatory dru#s
for a'ute pain 'ontrol! %enth 'lint north Am!+,,3 534-5*!
36