Anda di halaman 1dari 13

BAB 1.

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG
Asetilkolin adalah neurotransmitter pada sistem saraf parasimpatis (ganglion
parasimpatetik dan sel effektor) bagian dari system saraf simpatis ( ganglion
simpatetik, medulla adrenal dan kelenjar keringat) beberapa neuron dalam sistem
saraf pusat dan inervasi saraf somatik otot skeletal.
Asetilkolin berdifusi sepanjang celah sinaps selebar 100-500 dan bergabung
dengan reseptornya dengan akibat terjadinya depolarisasi membrane saraf
pascaganglion yang disebut potensial perangsangan pasca sinaps (excitatory
postsynaptic potential, EPSP). Depolarisasi terjadi terutama akibat peningkatan
permeabelitas Na
+
. Potensial perangsangan pascasinaps akan merangsang terjadinya
potensial aksi saraf (PAS) di saraf pascaganglion yang sesampainya di sinaps saraf
efektor akan menyebabkan penglepasan transmitter lagi untuk meneruskan sinyal ke
sel efektor akan menyebabakan penglepasan transmiter lagi untuk meneruskan sinyal
ke efektor (setiawati et al, 2009).
Suatu transmisi neurohumoral tidak selalu menyebabkan depolarisasi tetapi
juga dapat menyebabkan hiperpolarisasi. Hiperpolarisasi pada membran saraf
pascaganglion disebut potensial inhibisi pascasinaps (inhibitor postsynaptic potential,
IPSP) dan menyebabkan hambatan organ pascasinaps. Hiperpolarisasi terjadi akibat
peningkatan permeabilitas K
+
dan Cl
-
(setiawati et al, 2009).
Bila transmiter tidak diinaktifkan maka transmisi sinaptik akan terus
berlangsung pada mebran pascasinaps dengan akibat terjadinya perangsangan yang
berlebihan atau bahkan disusul dengan blokade. Kerena itu harus ada mekanisme
untuk menghentikannya. Pada suatu sinaps kolinergik terdapat asetilkolinesterase,
suatu enzim penghidrolisis asetilkolin yang kerjanya sangat cepat (setiawati et al,
2009).
Asetilkolinesterase terutama terdapat ditempat transmisi kolinergik pada
membrane pra-maupun pascasinaps, dan merupakan kolinesterase yang terutama
memecah asetilkolin. Transmisi kolinergik praktis dihentikan oleh enzim
asetilkolinesterase sehingga penghambatan enzim ini akan menyebabkan aktifitas
kolinergik yang berlebihan dan perangsangan reseptor kolinergik secara terus-
menerus akaibat penumpukan asetilkolin yang tidak dihidrolisis. Kelompok zat yang
menghambat asetilkolinesterase dikenal sebagai antikolinesterase.
Antikolinesterase bekerja menghambat kerjar enzim asetikolinesterase dengan
cara berikatan dengan enzim tersebut baik secara substrat maupun tidak. Efek utama
antikolinestrerase adalah penghambatan hidrolisis asetilkolin di ujung saraf
kolinergik (Zunilda, 2009). Penggunaan antikolinesterasi menguntungkan dalam
beberapa kasus yaitu atonia otot polos, miotikum, dan untuk mendiagnosis dan
pengobatan miatenia gravis. Namun penggunanan Antikolinesterase yang berlebihan
akan menyebabkan suatu kerugian pula yang di kenal dengan krisis kolinergik.
Krisis kolinergik adalah over-stimulasi pada sambungan neuromuskuler
karena kelebihan asetilkolin, sebagai suatu akibat dari tidak aktif (bahkan mungkin
penghambatan ) dari enzim asetilkolinesterase , yang biasanya memecah asetilkolin.
Dalam pengobatan, hal ini terlihat pada pasien dengan myasthenia gravis yang
mengambil terlalu tinggi dosis obat antikolinesterase, atau dilihat dalam beberapa
kasus bedah.
Krisis kolinergik memiliki persamaan gejala dengan krisis miasteni yang
menandakan adanya kelemahan pada otot,tidak dapat menelan, tidak dapat
membersihkan secret atu bernapas tanpa bantuan alat.










BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 ASETILKOLIN
2.1.1 Definisi
Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin. Asetilkolin
merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai
neurotansmiter. Asetilkolin dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang
badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam
saraf lain di otak. Asetilkolin beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di
pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular
junction pada vertebrata.


2.1.2 Reseptor
Reseptor kolinergik telah dibagi dalam 2 kelompok besar berdasarkan reaksi
terhadap alkaloid muskarinik dan nikotin. Nikotin menstimulasi ganglion otonom dan
reseptor otot skeleton (reseptor nikotinik), sedang muskarin mengaktifkan sel efektor
pada end-organ pada otot polos bronkiale, kelenjar salivasi, dan nodus SA (reseptor
muskarinik). Sistem saraf pusat memiliki kedua jenis reseptor, nikotinik dan
muskarinik. Reseptor nikotinik dihambat oleh relaksan otot, dan reseptor muskarinik
dihambat oleh obat antikolinergik seperti atropin. Walaupun reseptor nikotinik dan
muskarinik berbeda responnya dalam menghadapi agen agonis (nikotin dan
muskarin) dan beberapa antagonis (atropin, pancuronium), keduanya bereaksi
terhadap asetilkolin. Agonis kolinergik yang tersedia dalam praktek melawan
hidrolisis oleh kolinesterase. Metakolin dan betanekol adalah agonis muskarinik
primer, sedang karbakol memiliki kedua kemampuan agonis terhadap muskarinik dan
nikotinik. Metakolin inhalasi digunakan dalam uji provokasi asma, betannekol
digunakan dalam atonia vesica urinaria, dan karbakol digunakan secara topikal untuk
glaukoma sudut lebar.
Dalam membalik hambatan neuromuskuler, tujuan utamanya adalah
memaksimalkan transmisi nikotinik dan meminimalkan efek samping muskariniknya.
Berdasarkan karekteristik reseptor kolinergik dapat dilihat pada tabel dibawah
ini.




2.1.3 Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh.
Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase) enzim ini mengkatalisa
asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen dari saraf,
disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai
ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan
tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi bersifat unik
terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na+ ekstraseluler, dan bisa
dihambat oleh hemikolinium.
Asetilkolin esterase terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua
sisi pengikatan keduanya penting untuk degradasi asetilkolin. Daerah anionic
berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul asetilkolin pada enzim. Begitu
asetilkolin terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebu daerah esteratik.
Di sini asetilkolin terurai menjadi kolin dan asam
asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi
pada membran presinaps. setilkolin sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik
dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu.
Hidrolisis asetilkolin menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dari satu
milisecond pada neuromuscular junction.
2.1.4 Penyimpanan dan Penglepasan
Asetilkolin dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan,
yang disebut quanta (atau vesikel). Perkiraan jumlah asetilkolin dalam vesikel
sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf
motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.
Di otot skelet kombinasi asetilkolin dan reseptor asetilkolin nikotinik di
permukaan eksternal dari membrane postjunctional memicu peningkatan
permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh asetilkolin intrinsik kanal terbuka selama
1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+ melewati kanal. Akibatnya terjadi
depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot.
Pada efektor otonom Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul
karena aktivasi reseptor asetilkolin muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G.
Pada ganglia otonom transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan
yang terjadi pada otot skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan
adanya sedikit asetilkolin. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor
asetilkolin nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip dengan
yang terdapat pada neuromuscular junction.

2.2 Antikolinesterase
2.2.1 Definisi
Antikolinesterase menonaktifkan asetilkolinesterase dengan cara berikatan
dengan enzim asetilkolinesterase secara reversibel. Stabilitas ikatan memengaruhi
durasi kerja obat, contoh: tarikan elektrostatik dan ikatan hidrogen edrofonium
terhadap enzim ini bekerja singkat, namun ikatan kovalen neostigmin dan
piridostigmin terhadap asetilkolinesterase bertahan lebih lama.
2.2.2 Farmakodinamik
Segala efek asetilkolin terlihat pada pemberian antikolinesterase karena
menyebabkan efek tersebut adalah asetilkolin endogen yang tidak pecah oleh
asetilkolinesterase. Namun efek obat dapat berbeda akibat perbedaan jangkauan
diberbagai tempat.
Reseptor kardiovaskularEfek muskarinik predominan pada jantung
adalah bradikardi menyerupai refl eks vagal yang dapat berlanjut menjadi henti sinus
(sinus arrest). Efek ini telah dilaporkan pada jantung yang baru ditransplantasikan
(denervasi), lebih sering pada jantung yang telah ditransplantasikan 6
bulan sebelumnya (reinervasi).
Reseptor PulmonerStimulasi muskarinik dapat menyebabkan
bronkospasme dan peningkatan sekresi saluran napas.
Reseptor SerebralFisostigmin adalah antikolinesterase yang dapat
melewati sawar darah otak, dapat menyebabkan aktivasi elektroensefalogram yang
difus karena menstimulasi reseptor muskarinik dan nikotinik susunan saraf pusat.
Inaktivasi reseptor nikotinik-asetilkolin di susunan saraf pusat berperan penting pada
mekanisme kerja anestesi umum.
Reseptor Gastrointestinal Stimulasi muskarinik meningkatkan aktivitas
peristaltic saluran cerna (esofagus, lambung dan usus) dan juga sekresi kelenjar
(kelenjar ludah, dll.). Kebocoran perioperatif post anastomosis usus, mual dan
muntah, juga inkontinensia feses merupakan beberapa komplikasi penggunaan
antikolinesterase.
Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan dikurangi dengan
penggunaan antikolinergik sebelum atau bersamaan dengan pemberian
antikolinesterase, seperti pemberian atropin bersama glikopirolat. Durasi kerja obat
golongan antikolinesterase berbeda-beda. Klirens tergantung pada metabolisme
hepatik (25-50%) dan ekskresi renal (50-75%).
Perpanjangan kerja pelumpuh otot non-depolarisasi akan diikuti oleh
peningkatan durasi kerja obat antikolinesterase. Dosis yang diperlukan tergantung
derajat blok neuromuskular yang telah pulih; biasanya diperkirakan dengan melihat
respons stimulasi saraf perifer. Umumnya tidak ada inhibitor asetilkolinesterase yang
dapat memulihkan blok saraf sangat intens yang tidak responsif terhadap stimulasi
saraf perifer.
Tidak adanya twitch sedikitpun pada 5 detik setelah stimulasi tetanik pada 50
Hz menggambarkan blok sangat intensif yang tidak bisa dipulihkan. Dosis berlebihan
inhibitor kolinesterase akan memperpanjang masa pemulihan. Tanda adanya
pemulihan spontan (contoh: twitch pertama pada train-of-four [TOF]) harus ada
sebelum dilakukan pemulihan farmakologik. Perhitungan pasca-tetanik (jumlah
twitch yang dapat dipalpasi pasca tetanik) secara umum berhubungan dengan
waktu pemulihan twitch pertama TOF, sehingga berhubungan dengan kemampuan
memulihkan paralisis intens. Pada obat kerjasedang, seperti atrakurium dan
venkuronium, twitch pasca-tetanik yang teraba akan muncul 10 menit sebelum
pemulihan spontan twitch pertama pada TOF.
Sebaliknya, pada agen Waktu pemulihan efek blokade non-depolarisasi
bergantung pada beberapa faktor, termasuk pilihan dan dosis obat inhibitor
kolinesterase yang digunakan, pelumpuh otot yang diantagonis, dan derajat blokade
sebelum pemulihan.
Pemulihan menggunakan edrofonium umumnya berlangsung lebih cepat daripada
menggunakan neostigmin. Dosis besar neostigmin berlangsung lebih cepat daripada
obat yang sama dengan dosis yang lebih sedikit. Pelumpuh otot kerja sedang
membutuhkan dosis agen pemulihan (untuk derajat blok yang sama) yang lebih kecil
daripada agen yang lebih lama masa kerjanya.
Ekskresi dan metabolisme yang memadai akan mempercepat masa pemulihan
agen kerja singkat dan sedang. Keuntungan ini dapat hilang dalam kondisi kerusakan
organ tingkat terminal (misalnya, penggunaan vekuronium pada pasien gagal fungsi
hati) ataupun defisiensi enzim (misalnya, pemberian mivakurium pada pasien
homozygous atypical pseudocholinesterase). Bergantung pada dosis pelumpuh otot
yang telah diberikan, pemulihan spontan sampai ke tahap adekuat secara
farmakologik dapat berlangsung lebih dari 1 jam pada pelumpuh otot kerja panjang
karena metabolisme yang kurang signifi kan hingga ekskresi lambat. Faktor-faktor
yang mempecepat pemulihan juga biasanya berhubungan dengan kejadian paralisis
residual yang lebih kecil dan kejadian komplikasi pernafasan pascabedah.
Agen pemulihan mesti diberikan secara rutin pada pasien yang mendapatkan
pelumpuh otot non-depolarisasi kecuali pemulihan universal dapat dibuktikan
ataupun rencana post operasi yang berkaitan dengan intubasi dan ventilasi, dimana
pada situasi terakhir ini sedasi yang adekuat harus tersedia. Stimulasi saraf perifer
juga mestilah digunakan untuk memonitor kemajuan dan konfi rmasi bahwa reversal
sudah adekuat. Secara umum, semakin tinggi frekuensi stimulasi, semakin tinggi
sensitivitas test tersebut (100-Hz tetanik >50-Hz tetanik atau TOF >single-twitch
height). Dikarenakan stimulasi saraf perifer tidaklah nyaman pada pasien sadar, maka
double-burst stimulation and test alternative dari fungsi neuromuskuler yang
mestinya digunakan digunakan pada pasien sadar. Variasi juga didapatkan pada
sensitivitasnya (sustained head lift > inspiratory force > vital capacity > tidal
volume).
Maka dari itu, batas seseorang dapat dikatakan pulih ialah tetanus yang
berkelanjutan 5 detik setelah respons dari stimulus 100 Hz pada pasien terbius
ataupun mengangkat kepala pada pasien sadar. Jika tidak ada titik akhir diatas yang
dapat dicapai, pasien harus tetap terintubasi dan ventilasi diteruskan.
Berdasarkan karakterisktik umum peningkatan asetilkolin akibat kerja dari
antikolinesterase dapat dilihat pada tabet dibawah ini.


2.2.3 Indikasi
Antagonisme blok neuromuskular residual
Kelemahan otot Residual adalah umum setelah penggunaan long-acting
neuromuscular blocking agen. Pasien yang telah diberi non-depolarisasi
neuromuscular blocking obat harus dimonitor menggunakan stimulator saraf di
seluruh anestesi dan pemulihan untuk memastikan antagonisme yang lengkap.
Antagonisme blok residual tidak harus dicoba kecuali tinggi kedutan telah pulih lebih
dari 20% dari kontrol, atau dua berkedut terdeteksi di kereta-dari-empat stimulasi.
Semakin dalam blok pada antagonisme, semakin lama waktu yang dibutuhkan untuk
dosis standar antikolinesterase untuk mengembalikan ketinggian kedutan atau kereta-
dari-empat respon untuk mengontrol nilai-nilai.
Myasthenia gravis
Penyakit autoimun ini ditandai dengan kelemahan dan kelelahan otot rangka
dengan sering terjadi eksaserbasi dan remisi parsial. Lebih dari 90% pasien yang
positif untuk antibodi untuk reseptor asetilkolin. Neostigmin, pyridostigmine atau
ambenonium digunakan dalam pengobatan myasthenia gravis. Edrofonium digunakan
terutama untuk mendiagnosis miastenia gravis. Dosis uji 2 mg diikuti 30 s kemudian
oleh 8 mg iv menyebabkan peningkatan transien dalam kekuatan otot. Hal ini juga
digunakan untuk menentukan apakah pasien dengan myasthenia menerima
pengobatan yang tidak memadai atau berlebihan dengan obat kolinergik. Jika tidak
diobati dan krisis miastenia terjadi, perbaikan sementara adalah melihat, sedangkan
jika pengobatan berlebihan (krisis kolinergik) gejala meningkat.
Penyakit Alzheimer
Kekurangan neuron kolinergik struktural utuh mengarah pada demensia
progresif pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Antikolinesterase meningkatkan
konsentrasi neurotransmitter kolinergik dan dapat memperlambat proses degeneratif,
mereka tidak membalikkannya. Donepezil adalah antikolinesterase reversibel
diberikan dalam dosis sekali sehari dan rivastigmine adalah antikolinesterase
reversibel non-kompetitif yang diberikan dua kali sehari. Pengobatan dimulai dengan
dosis rendah dan perlahan-lahan meningkat tergantung pada respon dan efek
samping.
Ileus paralitik
Neostigmin telah digunakan untuk meringankan dilatasi usus yang disebabkan
oleh ileus paralitik. Hal ini kontraindikasi pada kasus obstruksi usus, peritonitis, dan
ketika kelangsungan hidup usus diragukan.
Glaukoma
Antikolinesterase telah digunakan untuk pengobatan glaukoma primer dan
sekunder, mereka memfasilitasi drainase aqueous humor, sehingga menurunkan
tekanan intraokular. Penggunaan berkepanjangan ecothiopate dan physostigmine tetes
mata dapat menyebabkan defisiensi diperoleh cholinesterase dan blok
berkepanjangan dari neuromuscular blocking obat yang dimetabolisme oleh enzim
ini.
Pembalikan keracunan yang disebabkan oleh obat antikolinergik sentral
Antikolinergik yang melintasi penghalang darah-otak (misalnya atropin,
hiosin) dapat menimbulkan eksitasi pusat atau depresi. Hal ini dikenal sebagai
sindrom antikolinergik sentral. Pasien mungkin menderita gangguan pikiran,
halusinasi, ataksia, kehilangan memori baru-baru ini, dan kelainan perilaku. Hal ini
dapat dibalik dengan intravena physostigmine 2 mg diikuti dengan dosis tambahan
yang diperlukan.

2.3 Krisis Kolinergik
2.3.1 Definisi
Krisis kolinergik adalah over-stimulasi pada sambungan neuromuskuler
karena kelebihan asetilkolin, sebagai suatu akibat dari tidak aktif (bahkan mungkin
penghambatan ) dari enzim asetilkolinesterase , yang biasanya memecah asetilkolin.
Krisis kolinergik dapat terjadi karena penggunaan berlebihan dari
antikolinesterase, gejala kolinergik biasanya paling parah 2 jam setelah dosis terakhir
antikolinesterase.
2.3.2 Etiologi
Pada pasien krisis kolinergik, pasien mungkin telah meminum obat secara
berlebihan karena kesalahan atau dosisnya mungkin berlebihan karena terjadi remisis
spontan.
Dalam pengobatan, hal ini terlihat pada pasien dengan myasthenia gravis yang
mengambil terlalu tinggi dosis obat antikolinesterase, atau dilihat dalam beberapa
kasus bedah.

2.3.3 Gejala dan Pemeriksaan Fisik
Gejala dari krisis kolinergik yaitu, otot berhenti mendapatkan tramsmisi
asetilkolin, menyebabkan flaccid paralysis , kegagalan pernafasan mengeluarkan
keringat dan gangguan pernapasan moderat. Tanda-tanda vitalnya adalah sebagai
berikut: suhu 36,0
0
C, tekanan darah 113/99 mm Hg, denyut jantung 100 denyut /
menit, laju respirasi 28 kali / menit dan saturasi oksigen 88% pada ruang udara.
Gejala awalnya pasien sadar tetapi tampak bingung dan tidak menjawab
pertanyaan. Sekresi berlebihan. Gangguan pernapasan dengan suara napas keras dan
ronki seluruh kedua bidang paru-paru, takikardi juga sering ditemukan tetapi
memiliki irama teratur. Abdomen tidak keras dengan peningkatan bising usus. Pasien
mengelutkan kencin tanpa disadarinya. Pasien dapat memindahkan semua
ekstremitas tetapi memiliki beberapa fasikulasi otot. Kulit mengeluarkan keringat,
tapi tidak ada ruam atau track tanda yang jelas. Pada pemeriksaan pupil 2 mm dan
non-reaktif terhadap cahaya. Saraf kranial lain tampak utuh. Sulit untuk menilai
motornya, fungsi sensorik dan cerebellar karena sangat kooperatif.
Lima belas menit kemudian dinilai, kondisinya memburuk dengan cepat.
Mengembangkan air liur berlebihan dengan jumlah besar sekresi putih berbusa, yang
terus memuntahkan dari mulutnya, sehingga sangat sulit untuk menjaga jalan napas
nya jelas, bahkan dengan penyedotan mekanik. Saturasi oksigen nya jatuh ke bawah
80-an, meskipun menerima oksigen aliran tinggi.

2.3.4 Pemeriksaan Penunjang
Pada pemeriksaan penunjang biasanya ditemukan, analisis glukosa serum
basal adalah 186 mg / dL. Nilai laboratorium lain adalah sebagai berikut: natrium
serum 138 mmol / L, kalium 2,9 mmol / L, klorida 101 mmol / L, bikarbonat 17
mmol / L, glukosa 247 mg / dL, nitrogen urea darah 16 mg / dL, dan kreatinin 1,0 mg
/ dL. Hitung darah lengkap menunjukkan jumlah darah putih dari 12,8 103/L
dengan 58% neutrofil dan 33% limfosit, kadar hemoglobin 17,2 g / dL dan jumlah
trombosit dari 311.000 103/L. Creatine kinase (CK) adalah 191 U / L (40-210)
dan CK-MB adalah 1,96 ng / ml (0,0-4,99) dengan indeks CK-MB dari 1% (0,0-
2,49). Tingkat Troponin I adalah <0,20 mg / L (0-2). Tes fungsi hati-Nya
menunjukkan bahwa bilirubin, AST, ALT, dan lipase semua dalam kisaran normal.
Analisis urin normal dan layar toksikologi urin negatif. Profil koagulasi normal.
Elektrokardiogram itu menunjukkan sinus takikardia tanpa perubahan iskemik atau
QRS atau perpanjangan QT.
Pemeriksaan tambahan untuk menentukan flaccid paralysis pada krisis
kolinergik dengan krisis laen yaitu dengan edroforonium klorida (tes tensilon) 2
sampai 5 mg diberikan secara intravena sebagai tes untuk membedakan antara krisis
kolinergik dan k

Anda mungkin juga menyukai