Tema1.

Farmacologa clnica aplicada

Conocimientos bsicos sobre los frmacos

Es evidente que la utilizacin de un medio teraputico tan importante como son los frmacos implica
la necesidad de conocerlos lo mejor posible. Sin embargo, no es necesario que este conocimiento sea
enormemente profundo pues entonces el mdico no tendra tiempo material para "estar al da". La
Farmacologa Clnica es una especialidad muy dinmica. La investigacin con frmacos es
posiblemente el campo de la Medicina donde se invierten ms recursos y en consecuencia los datos
que se generan ininterrumpidamente son muchsimos e imposibles de abarcar para una persona que
no se dedique especficamente a ello. Continuamente estn apareciendo conocimientos de ltima
hora, no slo sobre nuevos frmacos sino tambin sobre frmacos ya conocidos en los que se
encuentran novedosas facetas aplicables directamente a la prctica clnica. Es por ello que la ayuda
del farmaclogo clnico debe ser fomentada en todo lo que sea posible.

Pero aparte de las ayudas externas, hay que conocer aspectos fundamentales sobre los frmacos que
se utilizan habitualmente. En los ltimos tiempos, la formacin del mdico ha mejorado muchsimo en
este sentido. Aun as no estara de ms insistir en algunos aspectos que conviene recordar.

Lo que es imprescindible conocer de un frmaco, cuando se prescribe al paciente, abarca conceptos de
farmacodinamia, es decir, del mecanismo de accin de los frmacos y de farmacocintica.
Farmacodinamia. Mecanismo de accin
El conocimiento del mecanismo de accin de los frmacos suele ser visto por el mdico prctico como
una expresin puramente terica de la farmacologa. Esto es lgico dado que lo que verdaderamente
le interesa a este profesional son los efectos que producen los frmacos. Sin embargo, el conocimiento
de la farmacodinamia es algo que tiene traduccin prctica inmediata porque ayuda a que la
indicacin de los frmacos sea ms precisa y eficaz. Adems contribuye a poder comprender las
interacciones farmacodinmicas que pueden producirse con otro medicamento y a explicar muchas de
las reacciones adversas que pueden aparecer a lo largo del tratamiento. En realidad, bien puede
decirse que la Farmacologa se convirti realmente en una ciencia cuando se pas de describir lo que
hacen los frmacos a explicar como funcionan.

Uno de los principios farmacolgicos ms claros seala que para que una sustancia produzca un efecto
debe unirse a alguna molcula de las clulas o los tejidos y modificar alguno de los procesos que estos
realizan. Para ello es imprescindible que existan puntos de unin sobre los que actuar y que el
frmaco tenga acceso a ellos en concentraciones suficientes. La inmensa mayora de los frmacos
ejercen sus efectos unindose primero a molculas proteicas, situadas en gran nmero en las
membranas externas de las clulas, pero que tambin pueden estar en el citoplasma e incluso en el
ncleo celular, y que actan como "dianas". Habitualmente la unin del frmaco con su diana es
reversible porque la mayora de los enlaces que se establecen entre los grupos activos del frmaco y
los sitios especficos de la molcula diana son de tipo dbil. En algunos casos, los menos, se pueden
formar enlaces de tipo covalente que originan una unin irreversible. Los frmacos que actan de esta
forma reciben el nombre de frmacos de accin especifica y las molculas a las que se unen se les
conoce con el nombre de receptores; su funcin y la forma y cuanta en que los frmacos se unen a
ellas definen gran parte de las propiedades de cada frmaco.

La funcin esencial de los receptores consistir en que cuando el frmaco acte sobre ellos sean
capaces de poner en marcha fenmenos intracelulares bastante complejos como:

a) Modificaciones inicas que repercuten en cambios de potencial y en el movimiento de iones con sus
consecuencias bioelctricas y metablicas.
b) Modificaciones de la actividad de mltiples enzimas que repercuten en el metabolismo de los
principios inmediatos y la sntesis de cidos nucleicos.
c) Modificaciones en la estructura de protenas que pueden dar origen a cambios estructurales de la
clula.
d) Adems de los receptores propiamente dichos, hay otras tres clases de protenas reguladoras que
actan como dianas farmacolgicas que son: canales inicos, enzimas y molculas transportadoras.

Hay otros frmacos, los llamados de accin inespecfica, cuyo mecanismo de accin se basa en sus
caractersticas fsicas (absorbentes, protectores, etc.) o qumicas (anticidos, oxidantes, reductores,
etc) y no actan frente a una molcula proteica diana.
Receptores

Un grupo muy importante de receptores a frmacos son las protenas que normalmente actan como
receptores de sustancias fisiolgicas endgenas (hormonas o neurotransmisores, por ejemplo). Los
frmacos que se fijan a estas protenas, o receptores fisiolgicos, y que reproducen los efectos de las
sustancias endgenas se llaman agonistas. Los que al unirse a estos receptores bloquean el efecto de
la sustancia endgena o de los frmacos agonistas reciben el nombre de antagonistas. Los que son
parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales y los que hacen que el
receptor se inactive se llaman agonistas inversos.

Los receptores son los autnticos sensores del sistema de comunicaciones qumicas que coordinan la
funcin de todas las clulas del organismo. Los receptores integran informacin extracelular y
amplifican las seales bioqumicas coordinando las seales que reciben de mltiples ligandos.

Los dos requisitos bsicos de un receptor farmacolgico son: la afinidad por el frmaco con el que se
fija, aunque ste se encuentre en una concentracin muy pequea, y la especificidad gracias a la cual
puede distinguir una molcula de otra aunque sean muy parecidas.

La funcin de los receptores consiste en la unin de un ligando especifico y la consecuente
propagacin de la seal que recibe hacia la clula efectora. Cuando se identific esta doble funcin se
pens que en cada receptor poda haber dos dominios funcionales, uno de unin al ligando,
extracelular, y otro efector transmisor de la seal, intracelular.

Tomando como base su estructura y sus sistema de transduccin de seales se han clasificado los
receptores en cuatro grupos:
a) Receptores acoplados a un canal inico. Son receptores de membrana acoplados directamente a un
canal inico. Todos estn formados por varias subunidades que atraviesan la membrana ro deando a
un poro central de manera que el receptor forma parte de la estructura del canal. La respuesta de
estos receptores a los frmacos que actan sobre ellos es muy rpida porque el acoplamiento entre el
receptor y el canal es muy directo. Los frmacos que actan sobre estos receptores originan un
cambio en la conformacin de las subunidades que provoca a su vez un cambio en la permeabilidad de
iones a travs del canal. Ello da lugar a una corriente interna que despolariza la clula cambiando la
probabilidad de generar un potencial de accin.

b) Receptores relacionados con protenas G. Son receptores conformados por siete dominios
transmembrana asociados a diversa protenas llamadas en conjunto protenas G. A su vez estas
protenas actan como mediadores y amplificadores e interaccionan con distintos sistemas efectores
como: AMP-cclico/adenilato-ciclasa, inositol-fosfato/fosfolipasa A2, fosfolipasa C, canales especficos
para el transporte de iones y algunas protenas de transporte. El AMP-cclico, el diacilglicerol y el
inositoltrifosfato que generan los sistemas efectores actan como segundos mensajeros
interaccionando con diferentes sistemas celulares y traduciendo el efecto del frmaco a nivel
molecular. La regulacin de los canales inicos no implica la necesidad de que haya un segundo
mensajero porque la protena G interacciona directamente con el canal.

c) Receptores ligados a cinasas. Son receptores de membrana que integran una protein-cinasa en su
estructura. Los dominios para la fijacin del ligando y efector son muy grandes y con una sola hlice
transmembrana. La seal producida por la activacin del ligando se traslada al interior de la clula y
produce la activacin de protenas intracelulares que actan como segundos mensajeros y que a su
vez interaccionan sobre otras protenas dando lugar a un efecto en cascada.

d) Receptores que regulan la transcripcin gnica. Se encuentran en el citosol y tienen una estructura
monomrica con una zona de unin al ADN. La unin del ligando induce cambios en el receptor que se
fija a secuencias especficas de ADN incrementando la produccin de ARN-mensajeros especificos.
Canales inicos

Adems de los canales modulados por receptor y los regulados por protenas G hay otros sobre los
que el frmaco se une directamente modificando su comportamiento. Algunos frmacos producen un
bloqueo fsico del canal, como el amiloride, y otros se unen a ligandos accesorios en las protenas del
canal como las dihidropiridinas.
Enzimas

Muchos frmacos tienen como diana diversos tipos de enzimas. La acumulacin del sustrato que se
produce al inhibir una enzima, como es el caso de la neostigmina, o la reduccin de los metabolitos a
los que normalmente da lugar, como las estatinas o los inhibidores del enzima de conversin de la
angiotensina, son los que dan lugar a sus efectos farmacolgicos. El frmaco puede actuar como
sustrato que inhibe competitivamente a la enzima de forma reversible como la neostigmina sobre la
acetilcolinesterasa, o irreversible como la aspirina sobre la ciclooxigenasa. El frmaco puede
comportarse tambin como un falso sustrato, de forma que la enzima acta sobre l, dando lugar a un
producto diferente al de la ruta metablica normal, como es el caso de la metildopa.
Protenas transportadoras

El transporte de pequeas molculas orgnicas a travs de las membranas precisa la ayuda de
protenas que reciben el nombre de transportadoras. Este tipo de protenas tiene un lugar de
reconocimiento especfico para una determinada especie de molculas permeables. Estos lugares de
reconocimiento especfico pueden ser dianas para los frmacos bloqueantes del sistema transportador
o de recaptacin de algunos neurotransmisores, como la serotonina por ejemplo.

Los receptores tienen un ciclo biolgico determinado de manera que no siempre se encuentran en la
misma situacin cuantitativa o cualitativamente.

Los receptores pueden sufrir un proceso de desensibilizacin que produce una falta de respuesta al
estmulo que supone la actuacin del frmaco. La desensibilizacin tiene como razn biolgica el
hecho de proteger a la clula frente a una estimulacin repetida o prolongada. En farmacologa, la
desensibilizacin proviene de la accin del frmaco agonista y es la principal causa de los fenmenos
de tolerancia o taquifilaxia que se producen ante la administracin repetida de un frmaco.

Por el contrario, tambin pueden producirse fenmenos de hipersensibilidad de los receptores por los
que se produce un incremento de la respuesta de la clula ante la accin de un ligando. Este
fenmeno se ocasiona, por ejemplo cuando se bloquea un receptor con frmacos de tipo antagonista.
Por lo general, cuando se produce una desensibilizacin se pone en marcha un proceso de
compensacin, en virtud del cual, aumenta la sntesis de receptores, disminuye su degradacin o se
incrementa la afinidad.

Lo ms interesante de estas situaciones es que pueden producirse en el transcurso de algunas
enfermedades y cambiar sustancialmente la respuesta a los frmacos. Una situacin muy tpica, por
ejemplo, es la que se genera en los enfermos con insuficiencia cardaca congestiva, en los que debido
a la hiperestimulacin simptica mantenida, con la que se trata de compensar la situacin, se produce
una disminucin de los receptores b-adrenrgicos cardacos lo que constituye un claro proceso de
desensibilizacin. En la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas se origina
una prdida de receptores colinrgicos y noradrenrgicos.

Algunas enfermedades tienen como causa primaria la alteracin de los receptores como ocurre en la
miastenia gravis en la que existe un dficit inmunitario de receptores colinrgicos nicotnicos y en la
que se han detectado anticuerpos anti-receptores.
Tambin existen procesos patolgicos que pueden alterar los sistemas post-receptor que median las
repuestas funcionales, bien en los transductores de seal o en los efectores bioqumicos finales.

Por todo ello, la respuesta que se obtiene de un frmaco puede no ser la que estamos esperando
conseguir, y es fcil pensar, como causa, el que se produzcan reacciones adversas, existan
alteraciones farmacocinticas o haya interacciones. Pero tambin cuando esto sucede merece la pena
considerar cul es el mecanismo de accin del frmaco, sobre qu receptores acta y cmo lo hace ya
que pueden existir posibilidades de que la modificacin de la respuesta se est produciendo a este
nivel de la interaccin frmaco-receptor.
Farmacocintica
El primer requisito para que un frmaco ejerza su efecto es que acceda al lugar de accin a una
concentracin adecuada. La velocidad y magnitud con la que transcurren los procesos de absorcin,
distribucin, metabolizacin y eliminacin de un frmaco, condicionan la llegada al lugar de accin y el
tiempo que este permanece en el mismo.

La llegada de un frmaco al lugar de accin y su destino en el organismo hasta su eliminacin,
transcurre estando el frmaco en solucin. Desde el ingreso del frmaco en el organismo hasta su
eliminacin, el frmaco debe atravesar una serie de barreras ms o menos difciles de franquear
dependiendo de las caractersticas fsico-qumicas del frmaco, de la va por la que se administre y del
procedimiento de su eliminacin. Estas barreras son membranas celulares formadas por una doble
capa lipdica a las que estn fijadas molculas proteicas con diversas propiedades. Los procesos de
transporte de los frmacos a travs de estas barreras pueden ser muy diversos por lo que citamos los
ms significativos.

a) Difusin pasiva. Es el sistema ms frecuente. La difusin se realiza a favor de un gradiente de
concentracin. La velocidad de difusin, adems de la concentracin a ambos lados de la membrana,
depende de las caractersticas del frmaco (hidrofilia o lipofilia) y de las de la membrana (superficie,
espesor, composicin lipdica). Slo la fraccin no ionizada del frmaco es soluble en lpidos, la
fraccin ionizada, soluble en agua difcilmente atraviesa una barrera lipdica.

b) Transporte especializado. Algunos frmacos atraviesan las membranas biolgicas formando un
complejo transitorio con protenas transportadoras. Si el transporte se realiza a favor de un gradiente
de concentracin, el proceso se llama difusin facilitada; si se lleva a cabo en contra del gradiente se
llama transporte activo. El proceso necesita aporte de energa y es saturable. Los fenmenos de
competicin entre los frmacos por un mismo transportador pueden prolongar la duracin de accin
de un frmaco. Este es el caso del probenecid que compite con la penicilina por transportadores en el
tbulo renal y retrasa as su eliminacin.

c) Difusin acuosa (filtracin). Consiste en el paso de los frmacos en solucin a travs de los poros
de la membrana, a favor de gradiente. Algunas estructuras como el endotelio de los capilares tienen
abundantes poros que permiten el paso de sustancias de peso molecular relativamente alto.
Determinados rganos como hgado y rin tienen muchos capilares con numerosos poros que
facilitan este proceso. Este proceso es distinto a la difusin pasiva propiamente dicha porque en este
caso, el frmaco no difunde a travs de membranas sino que pasa por los poros que existen en el
endotelio u otras superficies.

d) Pinocitosis y exocitosis. La pinocitosis consiste en que algunos frmacos de elevado peso molecular
atraviesan las membranas englobndose en ellas y formando pequeas vesculas en el interior de las
clulas, desde las que se liberan al citoplasma. La exocitosis es un proceso, contrario a la pinocitosis,
que utilizan sustancias endgenas para acceder al exterior de las clulas.

La Farmacocintica estudia el curso temporal de los frmacos a travs del organismo. Sus
dimensiones fundamentales se expresan siempre en trminos de tiempo y concentraciones. Los
efectos que producen la mayor parte de los frmacos dependen de la concentracin que alcanzan en el
sitio de actuacin, que est en equilibrio con la concentracin plasmtica. Por ello, hay una relacin
muy directa entre el curso temporal de las concentraciones plasmticas y los efectos.

La farmacocintica clnica tiene como objetivo alcanzar y mantener la concentracin plasmtica del
frmaco necesaria para conseguir el efecto teraputico, sin llegar a producir efectos txicos. Para ello
estudia el curso temporal de las concentraciones plasmticas de los frmacos y su relacin con los
efectos, as como la influencia que tiene sobre ellos la presencia de distintos tipos de factores:
fisiolgicos, patolgicos o iatrgenos.

La aplicacin prctica de la farmacocintica clnica permite disear las pautas posolgicas ms
adecuadas para alcanzar con la rapidez necesaria y mantener durante el tiempo preciso
concentraciones teraputicas seguras y eficaces. Tambin permite identificar factores y poblaciones de
riesgo que requieran pautas de administracin especiales. Por ltimo, el conocimiento de las
propiedades farmacocinticas de un frmaco permite individualizar el tratamiento en un paciente
concreto en funcin de sus caractersticas genticas, fisiolgicas, de enfermedad y tratamientos
concomitantes.

El curso temporal de las concentraciones plasmticas de un frmaco depende de los procesos de
absorcin, distribucin, metabolizacin y eliminacin, que se producen de forma simultnea.

La forma grfica de expresar este curso temporal es la curva de concentraciones plasmticas del
frmaco en funcin del tiempo que es clave para: conocer la cintica de un frmaco y poder
relacionarla con la forma en que se producen sus efectos, saber cuanto va a durar la presencia del
frmaco en el organismo, tener elementos de juicio para establecer las pautas posolgicas y por
ltimo para poder explicar muchas reacciones adversas y cuadros de toxicidad.

Los parmetros ms importantes que se pueden valorar en esta curva son los siguientes:

Concentracin plasmtica mxima (Cmx) Es la concentracin ms elevada en el plasma despus de
la administracin del frmaco. Dado que las concentraciones tisulares de los frmacos suelen estar en
estrecha relacin con las concentraciones plasmticas, se supone que la Cmx coincide con el tiempo
en que se produce el mximo efecto del frmaco. La magnitud de la Cmx se relaciona con la dosis
administrada, adems de con la va de administracin y las caractersticas de la distribucin. La Cmx
tambin es importante para valorar la eficacia de antimicrobianos cuyo efecto bactericida es dosis
dependiente y con los que conviene alcanzar concentraciones plasmticas suficientemente elevadas
(azitromicina, fluorquinolonas, aminoglicsidos, quinupristina/dalfopristina). La Cmx tambin nos
suministra informacin sobre la posibilidad de que el frmaco est alcanzando concentraciones txicas
ya que es el momento en que ms cerca puede estar de ello. Las Cmx que se siten por encima de la
concentracin mnima txica pueden producir manifestaciones clnicas en este sentido y en todo caso
deben evitarse.

Tiempo que se tarda en alcanzar la concentracin mxima (Tmx). Este tiempo depende en gran
medida de la va empleada para la administracin. Como es lgico la Tmx mas corta es la que
aparece cuando se utiliza la va intravenosa y nos suministra informacin sobre el tiempo que se va a
tardar en obtener el efecto mximo. La Tmx debe valorarse cuidadosamente en relacin con la
necesidad de obtener efectos importantes de la medicacin ms o menos rpidamente.

Tiempo de latencia (TL). Es el tiempo que se tarda en alcanzar la concentracin mnima eficaz desde
la administracin del frmaco y por lo tanto se relaciona con el tiempo que tardan en aparecer los
primeros efectos del frmaco. En los tratamientos de carcter crnico no suele tener demasiada
importancia, sin embargo, puede ser trascendental cuando se trate de solucionar un situacin de
urgencia o cuando las molestias que tenga el paciente deban ser eliminadas lo antes posible como
sucede muchas veces con la utilizacin de analgsicos.

Tiempo de eficacia (TE). Es el tiempo durante el que las concentraciones plasmticas se sitan por
encima de la concentracin mnima eficaz. Se relaciona con la duracin del tiempo de actuacin del
frmaco, que puede no coincidir con la duracin del efecto. Tiene gran importancia en la utilizacin de
algunos antimicrobianos (b-lactmicos, macrlidos, glicopptidos, linezolid) cuya eficacia se relaciona
con el tiempo que su concentracin plasmtica permanece por encima de la CMI90 del patgeno a
tratar y que en este caso se identifica con la concentracin mnima eficaz.

rea bajo la curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo (ABC). Es la expresin de la
cantidad de frmaco presente en el organismo. En relacin con la dosis administrada se identifica con
la biodisponibilidad.

Intensidad del efecto (IE). Est en relacin con la diferencia que existe entre la Cmx y la
concentracin mnima eficaz. Tambin tiene inters clnico porque muchas veces no interesa que el
efecto del frmaco sea muy intenso. Un ejemplo muy tpico, en este sentido, es lo que ha sucedido
con los a-bloqueantes que se emplean en el tratamiento de la hipertensin arterial. Los primeros que
se utilizaron tenan una intensidad de efecto muy elevada porque alcanzaban rpidamente Cmx muy
altas y ello produca efectos de ortostatismo peligrosos para muchos pacientes, sobre todo para los
ancianos. Posteriormente se han utilizado frmacos de liberacin controlada u otros que no tienen una
Cmx tan elevada y con ello se ha paliado notablemente la aparicin de esta reaccin adversa.

Vida media o semivida de eliminacin (t/r). Viene condicionada por el grado de la pendiente de
descenso de la curva que va marcando la desaparicin del frmaco del organismo y que se define
como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica del frmaco en reducirse a la mitad. Debido a la
presencia del frmaco en diversos compartimentos orgnicos puede haber en la curva de
concentraciones plasmticas varios tramos de pendientes diferentes por lo que siempre se utiliza
como parmetro la pendiente de la ltima parte de la curva y por eso se habla de vida media terminal.

A continuacin pasaremos revista a los aspectos ms prcticos de cada uno de los procesos de
cintica del frmaco.
Absorcin

Bajo el concepto de absorcin se conoce al proceso que sufren los frmacos desde su administracin
hasta su acceso al torrente sanguneo por lo que esto no es aplicable a los medicamentos de uso
tpico o a los que se administran directamente en su sitio de accin.

La biodisponibilidad de un frmaco (f) es la cantidad de la forma inalterada del mismo que alcanza la
circulacin sistmica, en relacin con la cantidad del frmaco que se ha administrado. La
biodisponibilidad ser del 100 por ciento cuando se utilice la va intravenosa. De hecho, la forma de
calcular la biodisponibilidad por cualquier otra va es dividiendo el ABC que se produce cuando se
administra el frmaco por va extravascular por el ABC que se obtiene cuando se administra por va
intravenosa. Lo importante de la biodisponibilidad es que nos dice la cantidad del frmaco que
realmente est disponible para llegar a los tejidos e interactuar sobre sus receptores produciendo su
efecto. La biodisponibilidad en algunas circunstancias no depende slo de los procesos de absorcin
sino tambin de los procesos de liberacin del frmaco, de su forma farmacutica y de la eliminacin
presistmica que se puede producir, por ejemplo, por un fenmeno de primer paso.

Otro parmetro importante es la velocidad de absorcin, que se define como el nmero de molculas
de un frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo y que normalmente se representa con las siglas
ka o constante de absorcin. Expresa la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la
unidad de tiempo.

Los factores que condicionan fundamentalmente la absorcin dependen del frmaco y de la va de
administracin.

Por parte del frmaco son importantes el peso molecular, la liposolubilidad y el grado de ionizacin.

Por parte de la va de administracin, los factores que condicionan la absorcin son: flujo sanguneo,
caractersticas de la membrana con la que se pone en contacto el frmaco y el pH del medio. En la
administracin por va intravenosa no se produce absorcin.

Caractersticas de las distintas vas de administracin

Va intravenosa. Los frmacos pasan directamente a la circulacin sangunea y el efecto es inmediato.
En esta va los procesos de absorcin no tienen ninguna participacin.

Va oral. El frmaco entra en contacto con las mucosas gstrica e intestinal. La absorcin a travs de
la mucosa gstrica se produce por difusin simple y est limitada por el pH cido que produce una
ionizacin de los frmacos de carcter bsico y cido dbil. Los frmacos liposolubles se absorben bien
en el estmago. La absorcin gstrica est disminuida en pacientes que hayan sufrido una
gastrectoma. Las caractersticas de la mucosa intestinal como son tener una superficie extensa, una
buena irrigacin sangunea, y un peristaltismo y pH mas cercano a la neutralidad que el del estmago,
hacen que los frmacos se absorban por difusin pasiva muy bien en este medio. Es por ello una de
las principales vas de absorcin. El tiempo de contacto con la mucosa es importante y est
relacionado con: el tiempo de paso por el estmago, la velocidad de vaciamiento gstrico y con el
tiempo de trnsito intestinal. La absorcin puede verse alterada por la exagerada rapidez del
vaciamiento gstrico si el frmaco se absorbe en el estmago. Si el frmaco se absorbe en el
intestino, la absorcin puede alterarse tambin por la estimulacin excesiva del peristaltismo que
reduce el tiempo de absorcin. La biodisponibilidad de los frmacos que se administran por esta va
puede estar disminuida por un efecto de primer paso, ya que pasan directamente a la vena porta y
atraviesan el hgado donde pueden sufrir una primera metabolizacin, que puede ser
cuantitativamente importante y que reduce la cantidad de frmaco que llega a nivel sistmico. La
presencia de diversos enzimas en la luz intestinal no permite la administracin por esta va de
frmacos hidrolizables ya que son ampliamente degradados a este nivel (por ejemplo la insulina).

Va intramuscular. La rica vascularizacin del msculo proporciona un buen flujo sanguneo (0,02-0,07
ml/min/gr) lo que permite una absorcin suficientemente rpida. El frmaco debe difundir en el lquido
intersticial del tejido donde se haya administrado, para atravesar posteriormente la pared capilar y
acceder a la sangre por simple difusin y/o filtracin. Todos estos procesos no presentan grandes
dificultades por lo que el comienzo del efecto es bastante rpido. Cuando el frmaco se encuentra en
solucin acuosa, la absorcin es ms rpida que cuando est en una solucin oleosa o en suspensin
ya que en estos ltimos casos es necesaria su disolucin previa en el liquido intersticial. La absorcin
puede estar retrasada por reduccin del flujo sanguneo en el rea donde se ha producido la
administracin, lo que puede estar originado por la presencia de patologa vascular perifrica que
afecte al rea de la administracin, o por la presencia de una hipotensin del paciente como sucede en
los estados de shock. Por esta misma razn, la administracin concomitante de un frmaco
vasoconstrictor puede enlentecer la absorcin y prolongar el efecto.

Va subcutnea. El flujo sanguneo en el tejido celular subcutneo suele ser menor al del msculo por
lo que la absorcin es ms lenta. La velocidad de absorcin puede estar reducida por vasoconstriccin
en el territorio de la administracin por ejemplo, por circunstancias como el fro o aplicacin conjunta
de vasoconstrictores. Tambin puede estar acelerada por cualquier causa que provoque una
vasodilatacin local.

Va transdrmica. La queratina epidrmica se comporta como si fuera cualquier membrana celular por
lo que solamente la atraviesan sustancias con alto grado de lipofilia. Los frmacos administrados en
formulaciones galnicas de parches ceden de forma continua una cantidad de frmaco programada
para un determinado periodo de tiempo. Por el momento no hay muchos frmacos que se puedan
administrar por esta va (nitroglicerina, escopolamina, nicotina, etc.) pero el progreso constante de la
tecnologa galnica y el perfeccionamiento de las sustancias promotoras de la absorcin hacen prever
un incremento notable de los frmacos que se puedan administrar de este modo durante los prximos
aos.

Va inhalatoria. La gran superficie de la membrana alveolar, la intensa vascularizacin del territorio y
la proximidad del epitelio alveolar con la sangre capilar, son circunstancias que favorecen la absorcin
de los frmacos que se administran a travs de esta va. La absorcin se produce por simple difusin y
es muy rpida. Tambin se puede utilizar esta va para depositar en la mucosa bronquial y en los
alvolos partculas de frmacos que acten localmente. Este sistema de aplicacin es de especial
relevancia en la administracin de lquidos voltiles y gases anestsicos.

Va sublingual. La absorcin se efecta a travs de la mucosa sublingual que es una zona muy
vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad. Estas circunstancias
permiten una absorcin bastante rpida de algunas sustancias que pueden ser empleadas en el
tratamiento de situaciones que requieren un efecto rpido (nitroglicerina-insuficiencia coronaria).
Distribucin

El conocer cmo se distribuye un frmaco es enormemente importante porque en definitiva los efectos
de la inmensa mayora de los frmacos son consecuencia de su interaccin con receptores especficos
que se encuentran fuera del torrente sanguneo.

La concentracin del frmaco en el lugar de accin sobre el receptor depende directamente de su
concentracin en el sistema fisiolgico de distribucin, que es la sangre, y en como pasa desde esta
localizacin al resto del organismo.

Los frmacos se encuentran en el plasma en tres maneras distintas: una unida a las protenas
plasmticas, fundamentalmente a la albmina, a la que llamamos fraccin fija o fijada; otra
incorporada a las clulas, especialmente a los hemates, y otra sin fijar disuelta en el plasma, a la que
denominamos fraccin libre. En condiciones normales, las concentraciones fija y libre de un frmaco
determinado son relativamente constantes. Solamente la fraccin libre puede abandonar el torrente
circulatorio y acceder a sus puntos de actuacin y a sus receptores, y tambin es la nica que puede
eliminarse. Si embargo, ello no quiere decir que la fraccin fija no sirva para nada o que un frmaco
que se fije menos a las protenas sea ms potente.

La unin frmaco-protena es lbil y existe un equilibrio dinmico entre las fracciones libre y fijada.
Esto quiere decir que si parte del frmaco libre sale del torrente circulatorio, automticamente se
libera parte del frmaco fijado de manera que se restablece rpidamente el equilibrio preexistente. Es
decir, la cantidad de frmaco fijada es funcin de la concentracin de la fraccin libre. La fijacin de
un frmaco a las protenas plasmticas suele cuantificarse en trminos de porcentaje de la
concentracin plasmtica total.

Para el clnico, la fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas tiene inters por dos aspectos:
uno, porque est en la base de la produccin de muchas interacciones medicamentosas, y otro,
porque en algunas enfermedades pueden producirse cambios, tanto cuantitativos como cualitativos en
las protenas plasmticas, que modifiquen la fijacin y que afecten directamente a la toxicidad o
ineficacia de los frmacos.

Todo esto tiene inters prctico porque las pautas de dosificacin habituales se establecen a partir de
los datos obtenidos en voluntarios sanos o en enfermos que no tienen alteraciones en la concentracin
plasmtica de protenas, y sin que en ambos casos se estn utilizando frmacos concomitantes. Todas
estas condiciones "ideales" pueden cambiar substancialmente en la realidad prctica y dar lugar a
profundas modificaciones que ocasionen repercusiones teraputicas importantes.

La fijacin de los frmacos a las protenas limita su acceso al receptor porque el elevado peso
molecular de stas impide su difusin a travs de la pared de los capilares. Esta fijacin por tanto
influye en la intensidad en que el frmaco ejerce su accin que ser mayor para los frmacos que
disponen de una fraccin libre elevada. Si la fraccin fijada es baja, la intensidad de accin del
frmaco suele ser constante, pero si la fraccin fijada es alta (>80 por ciento), entonces cualquier
variacin en la fijacin repercute ampliamente sobre la fraccin libre plasmtica, que est en equilibrio
con la concentracin tisular (que es la que acta sobre el receptor) y puede aumentar
considerablemente la intensidad del efecto farmacolgico.

Por ejemplo en situaciones como el embarazo, en la ancianidad, en la niez, en el sndrome nefrtico
y en algunas enfermedades hepticas, existe generalmente una disminucin de la concentracin de
albmina plasmtica, circunstancia que en general incidir en una mayor intensidad de accin de los
frmacos que tienen una fijacin superior al 80 por ciento.

La fijacin a protenas tambin tiene sus repercusiones sobre la eliminacin de los frmacos y por lo
tanto sobre la duracin de su accin. En el caso de los frmacos que se eliminan exclusivamente por
filtracin glomerular, los cambios en la fijacin a protenas plasmticas tienen una repercusin
inmediata en su eliminacin ya que solamente la fraccin libre de un frmaco est disponible para su
eliminacin a travs de este mecanismo. Por ello, en las circunstancias que hemos sealado
anteriormente, hay que esperar que la vida media de eliminacin de este tipo de frmacos pueda
estar sensiblemente acortada. Las repercusiones de esta situacin sobre los frmacos que se eliminan
por procesos de secrecin activa tubular son mucho menores.

La metabolizacin heptica de algunos frmacos tambin tiene relacin con su fijacin a las protenas
puesto que esta fijacin puede retrasar su acceso a los lugares donde se produce su
biotransformacin. En el caso de la warfarina se ha demostrado que su metabolizacin es
directamente proporcional a su fraccin libre en el plasma, lo que sugiere que su fijacin proteica
limita la llegada de esta sustancia a sus lugares de biotransformacin en el hgado, que es el proceso
fundamental en la eliminacin de warfarina del organismo.

La fraccin libre de un frmaco sale del torrente circulatorio y se distribuye por el organismo
atravesando la pared de los capilares por un proceso de difusin pasiva y a favor del gradiente de
concentracin. La facilidad de atravesar la pared capilar depende de la naturaleza qumica del
frmaco, de su peso molecular y de su lipo o hidrofilia.

Las caractersticas de los tejidos que influyen en la distribucin de los frmacos son el flujo sanguneo,
la morfologa de la pared capilar y la afinidad de los frmacos por las protenas tisulares. El frmaco se
distribuye con mayor rapidez a los rganos mejor irrigados como corazn, rin, hgado y cerebro,
llegando con ms dificultad a los peor irrigados como la piel o el tejido adiposo. Los frmacos alcanzan
los tejidos por difusin pasiva y atraviesan la pared capilar por lo que la morfologa de los capilares
juega un papel importante en este proceso.

En los tejidos, los frmacos se encuentran disueltos en el lquido intersticial y en el lquido intracelular
si penetran en las clulas y se fijan a protenas tisulares. La cantidad de frmaco que llega a un
determinado rgano depende fundamentalmente de tres factores: flujo sanguneo, afinidad de los
frmacos por algunos tejidos (las sustancias lipoflicas se acumulan en el tejido graso) y alteraciones
que puedan aparecer en circunstancias patolgicas.

El acceso de los frmacos al interior de las clulas se realiza por difusin pasiva y depende de la
liposolubilidad del frmaco y de su grado de ionizacin y por lo tanto del pH local que puede estar
alterado en circunstancias patolgicas.

La distribucin a algunos rganos adquiere caractersticas muy especiales como es el caso del sistema
nervioso central (SNC).

La estructura particular de los capilares cerebrales y de los plexos coroideos hace que el acceso de los
frmacos al SNC dependa exclusivamente de su liposolubilidad y de la concentracin de molculas no
ionizadas. Cambios del pH en el plasma y en el espacio extravascular alteran la velocidad de difusin
sin que pueda demostrarse para muchas clases de frmacos lipoflicos una relacin directa entre la
fraccin plasmtica libre y la concentracin que alcanzan en el SNC. La presencia de inflamacin en la
barrera hemato-enceflica facilita la difusin de los frmacos hacia el SNC. En este sentido, frmacos
como algunos antibiticos que en circunstancias normales no atraviesan la barrera hemato-enceflica,
s lo hacen en circunstancias patolgicas alcanzando concentraciones eficaces en el lquido
cefalorraqudeo en relacin al tratamiento de infecciones producidas por patgenos sensibles.

En el mismo sentido, existen otras barreras que dificultan el paso de frmacos, como ocurre en la
prstata o en los diferentes humores del ojo, zonas a las que el acceso de los frmacos es muy
limitado

La barrera placentaria es otro elemento a tener en cuenta en la distribucin de los frmacos. Los
frmacos atraviesan esta barrera en su forma libre no fijada a protenas. La fijacin proteica no limita
la transferencia placentaria si el frmaco es muy liposoluble. En este caso, el factor limitante de su
difusin al feto es nicamente el flujo sanguneo placentario.

Es importante conocer la difusin de los frmacos a travs de la placenta porque su actuacin sobre el
feto puede tener diversas consecuencias como alteraciones de la organognesis, alteracin de las
funciones del feto al inducir efectos similares a los producidos en los adultos, provocacin de
alteraciones patolgicas que aparecern tardamente, induccin de modificaciones persistentes como
drogodependencia, y provocacin de acciones teraputicas en el feto.

Adems de las barreras citadas, pueden establecerse otro tipo de barreras locales en procesos
infecciosos localizados o reacciones fibrticas que impidan la distribucin de los frmacos
precisamente al lugar donde es ms necesaria su accin. El ejemplo tpico es el de un absceso
bacteriano localizado, hacia el que la difusin de un antimicrobiano puede estar seriamente
comprometida por la reaccin perilocal de defensa, que por un lado, impide la difusin de la infeccin
y, por otro, dificulta la teraputica.

La fijacin a protenas de los frmacos es tambin una causa de interacciones medicamentosas. Los
sitios de fijacin a protenas son limitados y puede haber competencia por la fijacin cuando se
administran dos o ms frmacos. Como la afinidad por las protenas es distinta de unas sustancias a
otras, los frmacos que tienen ms afinidad desplazan de la fijacin a los que tienen menos y la
consecuencia inmediata es el aumento de la fraccin libre. Este incremento puede acompaarse de
una mayor disponibilidad del frmaco para actuar sobre sus receptores y por lo tanto de un
incremento de su efecto farmacolgico, beneficioso o txico. Tambin se incrementa la eliminacin, de
forma que si los rganos encargados de eliminar el frmaco funcionan correctamente, no se produce
ese incremento. Por ello, esta interaccin no tiene consecuencias clnicas en la mayor parte de los
casos, pero si conviene vigilar su trascendencia cuando los frmacos desplazados tengan un margen
teraputico estrecho o cuando existan problemas renales o hepticos ya que pueden aparecer signos
de toxicidad. Un ejemplo tpico es el caso de los antidiabticos orales que, al ser desplazados de sus
sitios de fijacin pueden producir cuadros de hipoglucemia, o el de los anticoagulantes orales que
pueden dar lugar a hemorragias de gran trascendencia.

Adems del porcentaje de fijacin a protenas, el otro parmetro significativo dentro de este apartado
es el volumen de distribucin (Vd). El Vd nos da una idea de como se reparte el frmaco por el
organismo. Se define como el volumen corporal en el que tendra que estar disuelto el frmaco para
que alcanzara la misma concentracin que en el plasma. Para calcularlo se divide la cantidad de
frmaco administrada entre la concentracin plasmtica. Desde un punto de vista prctico, cuando el
volumen de distribucin se encuentra alrededor de unos 3 litros quiere decir que el frmaco se
encuentra en el compartimento plasmtico; si el Vd es de unos 12 L quiere decir que difunde al liquido
intersticial y si pasa al interior de las clulas el Vd es de 40 L o ms.
Metabolismo

Tambin se le conoce con el nombre de biotransformacin y es un proceso dinmico e irreversible a
travs del cual diversos sistemas enzimticos modifican las molculas de los frmacos dando lugar a
otros productos de transformacin llamados metabolitos. Cada frmaco puede ser transformado por
ms de una enzima y aunque algunos metabolitos conservan parte de la accin de la sustancia
original, prcticamente siempre tienen menor actividad. Una excepcin son los profrmacos, que
necesitan una metabolizacin previa para transformarse en el principio activo.

La mayor parte de los sistemas metablicos que intervienen en la biotransformacin de los frmacos
se encuentran en el hgado pero tambin hay otros sitios en los que se pueden metabolizar cantidades
menores como son: pulmn, rin, intestino y otros tejidos, as como en la propia luz intestinal por
accin bacteriana. Hay muchos frmacos que no se metabolizan.

Las reacciones que sufren los frmacos son de cuatro tipos: oxidacin, reduccin, hidrlisis y
conjugacin. Parte de las reacciones de oxidacin pueden darse en otros rganos distintos del hgado
y las de hidrlisis en el plasma y en otros tejidos. Una misma molcula puede estar sometida a
diversas transformaciones en pasos sucesivos.

El sistema oxidativo es el ms utilizado. Su funcin se localiza fundamentalmente en el microsoma de
la clula heptica. En la oxidacin interviene el citocromo P-450 (CYP) que es un conjunto de
numerosas isoenzimas por lo que sera ms exacto hablar en plural propiamente de los citocromos P-
450. Es importante conocer cual es el isoenzima especfico que interviene en la metabolizacin del
frmaco que se est utilizando porque puede explicar fenmenos de toxicidad o de interacciones con
otros frmacos.

Los CYP son protenas localizadas en las membranas del retculo endoplsmico liso, principalmente en
los hepatocitos, aunque tambin estn en otros tejidos como pulmn, rin, placenta, mucosa
intestinal y otros. Conviene conocer el sistema que se emplea en la nomenclatura de los CYP porque
cada vez es ms frecuente conocer cual es la isoforma concreta que interviene en el metabolismo de
cada frmaco. La denominacin se basa en la evolucin divergente de los genes. Se considera que
pertenecen a una misma familia aquellos CYP que comparten ms del 40 por ciento de la secuencia de
aminocidos, lo que se expresa en nmeros, por ejemplo CYP1. Dentro de una subfamilia que se
representa por la adicin de una letra, por ejemplo, CYP1A, la homologa estructural gentica supera
el 55 por ciento. Las diferentes isoformas se nombran aadiendo otro nmero, por ejemplo, CYP1A2.
En el hombre, por ahora, se han descrito 17 familias y ms de 30 isoformas, no obstante, la mayora
de los CYP involucrados en el metabolismo de los frmacos son miembros de solamente tres familias:
CYP1, CYP2 y CYP3.

Para el clnico practico la forma y cuanta en que se realiza la metabolizacin posee bastante inters
porque puede tener una relacin muy estrecha con el efecto del frmaco y con algunos fenmenos de
toxicidad.

Los puntos clave en este sentido son:

El rgano encargado fundamentalmente de la biotransformacin es el hgado. Por lo tanto, la
presencia de una insuficiencia heptica puede modificar la vida media de eliminacin de un frmaco,
prolongndola y pudiendo dar lugar a fenmenos de toxicidad por acumulacin si se mantienen las
dosis habituales.

Hay fenmenos de induccin enzimtica, de los que se tratar en el capitulo de interacciones, que
pueden acelerar la formacin de metabolitos. Si alguno de estos metabolitos es txico y la velocidad
de su formacin supera la capacidad de eliminacin, pueden producirse signos de toxicidad que
frecuentemente son difciles de relacionar con este fenmeno.

La administracin de un frmaco que se metaboliza en el hgado implica una sobrecarga de trabajo
para este rgano, o dicho de otra manera ser su rgano diana de toxicidad por lo que conviene
vigilar preferentemente la evolucin de la funcin heptica cuando se estn manejando frmacos de
esta naturaleza.

Hay muchos factores que influyen sobre la metabolizacin de los frmacos como la edad, el sexo,
factores genticos, dieta, enfermedades e interacciones.

La edad. En el recin nacido existe una especie de inmadurez metablica y la capacidad de
biotransformacin es claramente inferior a la del adulto. La maduracin no se realiza por igual en
todos los sistemas y se tarda bastante tiempo en alcanzar una capacidad metabolizadora similar a la
del adulto. Este tema se tratar ampliamente en el captulo que dedicaremos a pediatra. En los
ancianos tambin existe una disminucin de la capacidad de biotransformacin debido sobre todo a la
reduccin de actividad de los sistemas enzimticos, tambin a la reduccin de peso del hgado que
significa una disminucin de su masa funcionante y la reduccin del flujo heptico.

El sexo. A medida que se van estudiando mejor los frmacos, se estn encontrando diferencias de
metabolizacin entre los dos sexos. Por ahora, las diferencias observadas no tienen significacin
clnica pero es bueno saber que existen. La situacin hormonal en la mujer influye sobre la actividad
de algunas enzimas microsomales a las que puede inhibir o inducir. La testosterona induce la
metabolizacin de algunos principios activos acortando su vida media de eliminacin.

Factores genticos. Algunas alteraciones fenotpicas se manifiestan a travs de un dficit de la sntesis
de determinados sistemas enzimticos, lo que se traduce por la disminucin del metabolismo de los
frmacos que sigan esa va. El ejemplo ms clsico es el de los acetiladores lentos que tienen un
dficit de N-acetiltransferasa heptica reducindose su capacidad metabolizadora de frmacos como:
isoniazida, hidralazina, nitrazepam, procainamida, etc., que tienen notablemente prolongada su vida
media de eliminacin en estos pacientes.

Dieta. La influencia de la dieta sobre la metabolizacin de los frmacos se produce a travs de
distintos factores: a) la ingesta de productos como frutas o verduras, que si han sido tratados con
insecticidas o sustancias contaminantes pueden producir fenmenos de induccin enzimtica; b) el
equilibrio de la dieta que puede influir sobre la flora intestinal y modificar su capacidad
metabolizadora; y c) la ingesta continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes pueden afectar
a la capacidad de biotransformacin. El ejemplo ms tpico de este ltimo caso es el zumo de pomelo
que debido a su contenido en flavonoides reduce la actividad del CYP3A4 en los enterocitos.

Los frmacos que se absorben en el intestino pasan a travs del hgado para incorporarse a la
circulacin sistmica. Durante este primer paso por el hgado puede producirse la metabolizacin de
una parte importante de forma que la cantidad de frmaco que llega a la circulacin, es decir la
biodisponibilidad, se vea reducida sensiblemente. Es el llamado "efecto de primer paso" del que
tambin participan, aunque en mucha menor cuanta, los enterocitos que disponen de CYP3A4. El
conocer la magnitud del efecto de primer paso es interesante, fundamentalmente, para ajustar las
dosis en pacientes con insuficiencia heptica en los que el efecto de primer paso puede estar
sensiblemente reducido y la biodisponibilidad elevada. Si se mantienen las mismas dosis que en un
paciente con funcin heptica conservada se puede llegar a la toxicidad.
Eliminacin

La eliminacin del frmaco del organismo puede realizarse por diversas vas. Todas las vas de
eliminacin de lquidos son potencialmente vas de eliminacin; es decir que un frmaco puede
excretarse por orina, lgrimas, saliva, leche materna, bilis, sudor, etc. Las sustancias voltiles pueden
ser eliminadas a travs del aire expirado. Cuando se utiliza la va oral para la administracin, la
absorcin raramente es total, por lo que pueden eliminarse a travs de las heces cantidades ms o
menos importantes del frmaco que no se ha absorbido.

De todas estas posibles vas de eliminacin la ms importante es la va renal. En la eliminacin de los
frmacos pueden participar los tres procesos de la nefrona: filtracin glomerular, secrecin tubular o
reabsorcin tubular. Cada frmaco tiene su patrn de eliminacin selectiva por uno de estos procesos,
aunque tambin hay frmacos en cuya eliminacin participan los tres.

La eliminacin por filtracin glomerular se hace por filtracin y debida a un gradiente de presin, sin
que ello comporte gasto de energa. Solamente pueden eliminarse por este proceso frmacos de bajo
peso molecular e hidrosolubles. La secrecin tubular se realiza en el tbulo proximal y requiere
mecanismos especficos de transporte para cada frmaco. Se realiza de forma activa con consumo de
energa. Es un proceso saturable que puede ser bloqueado por sustancias competitivas como es el
caso del probenecid. La reabsorcin tubular comporta que parte del frmaco que ya se encuentra en la
luz tubular en virtud de los dos primeros procesos, sea reabsorbido y vuelva nuevamente a la sangre.
Este proceso se efecta por difusin pasiva por lo que depende de la liposolubilidad, el grado de
ionizacin y el peso molecular del frmaco.

El resultado de todos estos procesos es la eliminacin de una cantidad del frmaco que se cuantifica
bajo el concepto de aclaramiento renal y que se define como el volumen de plasma que a su paso por
el rin es liberado del frmaco en la unidad de tiempo. Se expresa por lo general en mililitros por
minuto. Se calcula multiplicando la concentracin del frmaco en la orina por el volumen de mililitros
de orina excretado en un minuto y dividiendo todo ello por la concentracin del frmaco en plasma.
Como la ionizacin de los frmacos tiene importancia a la hora de su eliminacin y el pH de la orina
influye en ella, algunos frmacos se eliminan con mayor o menor velocidad dependiendo del grado de
alcalinizacin o acidificacin de la orina. Este efecto no tiene demasiada trascendencia en circunstancia
clnicas normales pero puede ser muy importante para acelerar la excrecin en casos de intoxicacin.

La excrecin de frmacos a travs de la bilis se produce por un sistema similar al de la secrecin
tubular. Cuando el frmaco excretado por la bilis llega al intestino puede ser eliminado a travs de las
heces o puede reabsorberse y pasar nuevamente a la circulacin sistmica. Este proceso se denomina
circulacin entero-heptica y puede producir una prolongacin significativa del efecto de algunos
frmacos.

La eliminacin de los frmacos a travs de otras

vas, como: sudor, lgrimas, saliva, etc., se produce por difusin pasiva y tiene poca relevancia.

Una va de eliminacin que conviene tener en cuenta es la hemodilisis o cualquier procedimiento de
hemofiltracin que se lleve a cabo en pacientes con insuficiencia renal. La eliminacin de los frmacos
a travs de estos medios de filtracin exige la mayor parte de las veces hacer una reposicin de la
sustancia tras la ejecucin del evento correspondiente. Esta administracin tiene gran importancia
para algunos grupos farmacolgicos, como es el caso de los antimicrobianos, ya que de no hacerlo as
se puede dejar al paciente sin la conveniente cobertura farmacolgica lo que puede ser muy negativo
para la evolucin de la enfermedad, aadida a la insuficiencia renal.

La eliminacin de los frmacos a travs de cualquier va repercute directamente en el descenso de su
concentracin plasmtica y por lo tanto en la vida media de eliminacin. Cuanto mayor es el
aclaramiento de un frmaco mayor ser la velocidad con que desaparece del plasma. Esta velocidad
se expresa como constante de eliminacin, ke, y se calcula mediante regresin por mnimos cuadrados
de las concentraciones plasmticas en el tiempo, correspondiendo a la pendiente de esta recta de
regresin.

La vida media de eliminacin, t/r, es inversamente proporcional a la Ke y se calcula dividiendo 0,693
por la Ke.

El aclaramiento total de un frmaco expresa el volumen de plasma del que es eliminado totalmente el
frmaco en la unidad de tiempo, independientemente de la va por la que se produzca su eliminacin.

El conocimiento de los procesos de eliminacin de un frmaco tiene numerosas aplicaciones prcticas
directas. La semivida de eliminacin es un parmetro fundamental para el establecimiento del rgimen
posolgico, tanto para evitar la toxicidad como la ineficacia. La presencia de una alteracin en el
rgano encargado de la eliminacin repercute directamente en el aclaramiento y en casos de
insuficiencia puede llevar a la utilizacin de dosis toxicas si no se hacen los ajustes posolgicos
necesarios en relacin con la intensidad de la alteracin.

La va de eliminacin es tambin importante para el tratamiento de afecciones localizadas en los
rganos encargados de este proceso, ya que se pueden alcanzar concentraciones elevadas del
frmaco a su nivel. El ejemplo clsico es la elevada concentracin de antibiticos que se produce en la
orina o en la bilis y que se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias o biliares.

La eliminacin de frmacos a travs de la leche materna tiene connotaciones especiales porque puede
transferir al lactante dosis de frmacos que, aunque sean pequeas, pueden ser sensibilizantes o
txicas dado su volumen y la inmadurez de sus sistemas de metabolizacin y eliminacin. Son
especialmente peligrosos y por lo tanto su utilizacin estara contraindicada durante la lactancia: el
alcohol, los frmacos antitiroideos, cido nalidxico, sales de litio, clindamicina, cloranfenicol,
tetraciclinas, benzodiazepinas, fenilbutazona, opiceos, indometacina, fenitona, barbitricos, laxantes,
nitrofurantoina, metadona, teofilina, vitamina D, isoniazidas y fenindiona. En muchos frmacos no se
dispone de informacin suficiente sobre su eliminacin a travs de la leche materna. Cuando sea
absoluta la necesidad de utilizar frmacos desconocidos en este sentido, o de los etiquetados como
peligrosos, merece la pena plantearse la interrupcin de la lactancia materna.