Anda di halaman 1dari 10

Anemia Megaloblastik

Anemia megaloblastik adalah anemia makrositik yang ditandai dengan adanya


peningkatan ukuran sel darah merah yang disebabkan oleh abnormalitas dan eritroid sebagai
akibat gangguan sintesis DNA.
Sel-sel yang terserang adalah sel yang relative mempunyai pergantian yang cepat seperti
precursor hematopoitik dalam sumsum tulang dan epitel mukosa saluran cerna.Walaupun
pembelahan sel berjalan lamban, perkembangan sitoplasma yang tidak sejajar merupakan salah
satu kelainan morfologi utama yang terlihat di sumsum tulang.

Etiologi
Hampir seluruh kasus anemia megaloblastik pada anak (95%) disebabkan oleh defisiensi asam
folat atau vitamin B12, yang disebabkan oleh gangguan metabolism sangat jarang. Keduanya
merupakan kofaktor yang dibutuhkan dalam sintesis nucleoprotein, keadaan defisiensi tersebut
akan menyebabkan gangguan sintesis DNA dan selanjutnya akan mempengaruhi RNA dan
protein.
Penyebab anemia megaloblastik:
A. Defisiensi asam folat:
- Asupan yang kurang: kemiskiknan, ketidaktahuan, faddism, cara pemasakan,
pemakaian susu kambing, malnutrisi, diet khsus untuk fernilketonuria, permaturitas
pasca cangkok sumsum tulang (CST)
- Gangguan absorpsi (kongenital dan didapat)
- Kebutuhan yang meningkat (percepatan pertumbuhan, anemia hemolitik kronis,
panyakit keganasan, keadaan hipermetabolisme, penyakit kulit ekstensif, sirosis
hepatis, pasca CST
- Gangguan metabolism asam folat (kongenital dan didapat)
- Peningkatan ekskresi: dialysis kronis, penyakit hati, penyakit jantung

B. Defisiensi vitamin B12:
- Asupan kurang: diet kurang mengandung vitamin B12, defisiensi pada ibu yang
menyebabkan defisiensi vit B12 pada ASI
- Gangguan absorpsi: kegagalan sekresi factor intrinsic, kegagalan absorpsi di usus
kecil
- Gangguan transport vitamin B12 (kongenital dan didapat)
- Gangguan metabolism vitamin B12

C. Lain-lain:
- Gangguan sintesis DNA kongenital
- Gangguan sintesis DNA didapat
Keadaan lain yang berhubungan dengan anemia megaloblastik adalah defisiensi asam
askorbat, tokoferol dan tiamin.

Asam Folat
Folat banyak didapatkan pada berbagai jenis makanan, seperti sayuran hijau, buah-buahan,
jeroan.Tubuh kita tak dapat membuat asam folat sehingga harus didapatkan dari diet. Asupan
folat yang dianjurkan WHO-FAO (1989) untuk bayi, anak umur 1-16 tahun dan dewasa adalah
3,6 3,3 dan 3,1 ug/kg berat badan/hari. Asam folat merupakan nama yang sering dipakai untuk
pteroilmonoglutamin. Fungsi utama folat adalah mengangkut unit 1 karbon seperti gugus metil
dan formil ke berbagai senyawa organic seperti pada pembentukan timidin dan deoksiuridin.
Secara alamiah filat ada dalam bentuk poliglutamat dan diabsorpsi kurang
efisiendibandingkan bila dalam bentuk monoglutamat (asam folat).Aktivitas konyugasi folat di
brush border usus membantu konversi poliglutamat ke bentuk monoglutamat sehingga
meningkatkan absorpsi.Asam folat di absorpsi di usus kecil dan terdapat dalam sirkulasi
enterohepatik.Sebagian besar folat dalam plasma terikat secara longgar dengan albumin.Secara
biologis asam folat tidak aktif.
Cadangan folat dalam tubuh terbatas dan anemia megaloblastik dapat terjadi setelah 2-3
bulan diet bebas folat.

Vitamin B12
Vitamin B12 didapatkan dari kebalamin dalam makanan, terutama bersumber dari hewani,
sekunder dari yang diproduksi mikroorganisme.Tubuh tidak mampu mensintesis vitamin B12.
Asupan vitamin B12 yang dianjurkan oleh WHO-FAO (1989) untuk bayi 0,1 ug/hari, dewasa 1,0
ug/hari. Vitamin B12 dilepaskan dalam suasana keasaman lambung yang bergabung dengan
protein R dan factor intrinsic (FI), melewati duodenum, kemudian protease pancreas akan
memcah protein R, dan diabsorpsi di ileum distal melalui reseptor spesifik untuk FI-kobalamin,
vitamin B12 dosis tinggi dapat berdifusi melalui mukosa usus dan mulut. Di dalam plasma,
kobalamin berikatan dengan protein transport (transcobalamin II/TC-II) yang akan membawa
vitamin B12 ke hati, sumsum tulang dan jaringan tempat penyimpanan lainnya. TC-II memasuki
sel melalui reseptor dengan cara endositosis, dan kobalamin dikonversi keadalam bentuk aktif
(metilkobalamin dan adenosilkobalamin) yang penting untuk transfer kelompok metul dan
sintesis DNA. Plasma juga mengandung 2 protein yang terikat vitamin B12 yaitu TC-I dan TC-
III, keduanya tidak memiliki peranan transport spesifik tetapi diketahuai dapat menggambarkan
penyimpanan vitamin B12 dalam tubuh.Pada kenyataannya hanya semua vitamin B12 dalam
plasma terikat ke TC-I dan TC-III dan pengukuran konsentrasi vitamin B12 menggambarkan
persediaan vitamin ini.
Berbeda dengan persediaan asam folat, anak besar dan remaja memiliki persediaan
vitamin B12 untuk selama 3-5 tahun, meskipun demikian, pada bayi yang lahir dari iu yang
persediaan vitamin B12 nya rendah, manifestasi klinis defisiensi kobalamin dapat timbul pada
usia 4-5 bulan pertama kehidupan.

Patofisiologi
Untuk sintesis DNA yang normail diperlukan pasokan methyltetrahydrofolate
(metiltetrahidrofolat) dan vitamin B12 yang adekuat. Metiltetrahidrofolat akan memberikan
gugus metil kepada vitamin B12. Metiltetrahidrofolat akan memberikan gugus metil kepada
vitamin B12 untuk membantu metabolism metiotin. Selanjutnya tetrahidrofolat (FH4) akan
membangkitkan sintesis purin dan pirimidin serta produksi thymidylate untuk sintesis DNA
(Gambar I.2-2).

Gambar I.2-2.Jalur metabolism asam folat dan vitamin B12 dalam sintesis DNA

Absorpsi vitamin B12 di ileum memerlukan factor intrinsic (FI) yaitu glikoprotein yang
diserkresi lambung. FI akan mengikat 2 molekul kobalamin, defisiensi kobalamin menyebabkan
defisiensi metionin intraselular, kemudian menghambat pembentukan folat tereduksi dalam sel.
Filat intrasel yang berkurang akan menurunkan precursor timidilat yang selanjutnya menggangu
sintesis DNA.
Defisiensi vitamin B12 yang berlangsung lama mengganggu perubahan propionate
menjadi suksinil CoA yang mengakibatkan gangguan sintesis myelin pada sususan saraf pusat.
Proses demielinisasi ini menyebabkan kelainanan medulla spinaslis dan gangguan neurologis.
Sebelum diabsorpsi, asam folat (pteroylglutamic acid) harus diubah menjadi bentuk
monoglumat.Bentuk folat tereduksi yaitu tetrahidrofolat (FH4) merupakan koenzim aktif.
Defisiensi folat menyebabkan penurunan FH4 intrasel yang akan menggangu sintesis timidilat
dan selanjutnya mengganggu sintesis DNA.

Manifestasi klinis anemia megaloblastik
Gejala klinik sering timbul perlahan-lahan berupa pucat, mudah lelah dan anoreksia.
Gejala pada bayi yang menderita defisiensi asam folat adalah iritabel, gagal mencapa
berat badan yang cukup, dan diare kronis.Perdarahan karena trombositopenia terjadi pada kasus
yang berat. Pada anak yang lebih besar gejala dan tanda yang muncul berhubungan dengan
anemianya dan proses patologis penyebab defisiensi asam folat tersebut. Defisiensi asam folat
sering menyertai kwashiorkor, marasmus atau spure.
Anemia megaloblastik ringan dilaporkan terjadi pada bayi lahir sangat rendah sehingga
dianjurkan untuk diberikan suplementasi asam folat secara rutin.Puncak insiden anemia
megaloblastik terjadi pada umur 4-7 bulan, kadang-kadang muncul lebih dulu dari defisiensi
besi, pada keadaan malnutrisi keduanya dapat diambil bersamaan.
Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12 disamping gejala yang tak
spesifik seperti lemah, lelah, gagal tumbuh atau iritabel juga ditemukan gejala pucat, glositis,
muntah, diare dan icterus.Kadang-kadang timbul gejala neurologis seperti parestesia, deficit
sensori, hipotonia, kejang, keterlambatan perkembangan regresi perkembangan dan perubahan
neuropsikiatrik.Masalah neurologis karena defisiensi vitamin B12 dapat terjadi pada keadaan
yang tidak disertai kelainan hematologis.
Anemia permisiosa merupakan anemia yang disebabkan karena kerusakan factor intrinsic
yang dihasilkan sel parietal gaster oleh karena aktivitas lymphocyte mediated immune.
Kekurangan FI menyebabkan terjadinya malabsorpsi vitamin B12.

Pemeriksaan Laboratorium
Pada pemeriksaan laboratorium anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat didapatkan
anemia makrositik (MCV > 100fL), anisotosis dan poikilositosis, retikulositopenia, dan sel darah
merah berinti dengan morfologu megaloblastik.Pada defisiensi yang lama dapat disertai
trombositopenia dan neutropenia.Neutrophil besar-besar dengan nucleus hipersegmentasi.Kadar
asam folat serum menurun. Pada defisiensi kronis kadar folat dalam sel darah merah merupakan
indicator yang paling baik. Kadar besi dan vitamin B12 serum normal atau meningkat.Kadar
LDH meningkat jelas.Sumsum tulang hiperselular kareana terdapat hiperplasie
eritroid.Perubahan megaloblastik jelas meski masih ditemukan precursor sel darah merah yang
normal.
Gambaran hematologis anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat dan vitamin
B12 identik.
Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12 kadar vitamin B12 <100 pg/ml
(menurun). Kadar besi dan asam folat serum normal atau meningkat.Kadar LDH meningkat
menggambarkan adanya eritropoisis yang tidak efektif. Dapat disertai peningkatan kadar
bilirubin sampai 2-3 mg/dl. Masa hidup eritrosit berkurang.Terdapat peningkatan ekskresi asam
metilmalonik dalam urin dan ini merupakan indeks defisiensi vitamin B12 yang sensitive. Pada
pemeriksaan tes Schilling dengan cararadiolabeleled B12 absorption test akan menunjukkan
absorbs kobalamin yang rendah dan menjadi normal setelah pemberian factor intrinsic lambung.

Diagnosis
Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan hasil pemeriksaan
laboratorium.
Pada anamnesis ditemukan keluhan karena gejala anemianya, kemudian dicari informasi
kearah factor etiologi dan atau predisposisi seperti riwayat diet, riwayat operasi, riwayat
pemakaian obat-obatan seperti antiobiotik, antikonvulsan, gejala saluran cerna seperti
malabsorpsi, diare.Pada pemeriksaan fisik didapatkan anemia, icterus ringan, lemon yellow skin,
glositis, stomatitis, purpura, neuropati. Pemeriksaan laboratorium awal adalah pemeriksaan darah
rutin termasuk indeks eritrosit, apus darah tepid an sumsum tulang seperti telah dipaparkan di
atas. Selanjutnya untuk diagnosis pasti dilakukan pemeriksaan-pemeriksaan/tes yang spesifik
seperti pemeriksaan kadar asam folat, vitamin B12, tes Schilling sesuai indikasi.
Diagnosis banding
Setiap keadaan yang memberikan gambaran anemia makrositer, seperti: leukemia akut, anemia
hemolitik (pada krisis hemolitik), anemia aplastic, gangguan sintesis DNA kongenital gangguan
sintesis DNA didapat.
Penatalaksanaan
Anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat
Keberhasilan pengobatan anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat ditentukan oleh
koreksi terhadap defisiensi folatnya, menghilangkan penyakit yang mendasarinya, meningkatkan
asupan asam folat dan evaluasi untuk memantau keadaan klinis penderita.
Terapi awal dimulai dengan pemberian asam folat dengan dosis 0,5-1 mg/hari, diberikan
peroral atau parenteral. Respin klinis dan hematologis dapat timbul segera, dalam 1-2 hari
terlihat perbaikan nafsu makan dan keadaan membaik. Dalam 24-48 jam terjadi penurunan kadar
besi serum dan dalam 2-4 hari terjadi peningkatan retikulossit yang mencapa puncaknya pada
hari ke 4-7, diikuti kenaikan kadar Hb menjadi normal dalam waktu 2-6 minggu. Lamanya
pemberian asam folat tidak diketahui secara pasti, namun biasanya terapi diberikan selama
beberapa bulan sampai terbentuk populasi eritrosit yang normal. Pendapat lain menyatakan
bahwa pemberian asam folat dilanjutkan selama 3-4 minggu sampai sudah terjadi perbaikan
hematologis yang menetap, dilanjutkan pemeliharaan dengan multivitamin yang mengandung
0,2 mg asam folat.
Pada keadaan diagnosis pasti masih diragukan dapat dilakukan tes diagnostic dengan
pemberian preparat asam folat dosis kecil 0,1 mg/hari selama 1 minggu karena respon
hematologis dapat diharapkan sudah terjadi dalam waktu 72 jam. Dosis yang lebih besar
(>0,1mg) dapat memperbaiki anemia karena defisiensi vitamin B12 tetapi dapat memperburuk
kelainan neurologinya. Transfuse diberikan hanya pada keadaan anemia yang sangat berat.
Untuk mencegah terjadinya anemia ini pada bayi premature terutama yang berat
badannay <1500 gram direkomendasikan untuk mendapatkan asam folat profilaksis
1mg/hari.Untuk mencegah kejadian Neutral Tube Defect (NTD) pada bayi direkomendasikan
pemberian asam folat ekstra sebanyak 400 ug/hari bagi perempuan hamil.Pada yang sebelumnya
ada riwayat NTD dosis asam folat yang direkomendasikan adalah 5 mg/hari.

Anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B12
Respons hematologis segera terjadi setelah pemberian vitamin B12 1mg parenteral, biasanya
terjadi retikulosis pada hari ke 2-4, kecuali jika disertai dengan penyakit inflamasi.
Kebutuhan fisiologis vitamin B12 adalah 1-5 ug/hari da respons hematologis telah terjadi
pada pemberian vitamin B12 dosis rendah, hal ini menunjukkan bahwa pemberian dosis rendah
dapat dilakukan sebagai tes terapeutik pada keadaan diagnosis defisiensi vitamin B12 masih
diragukan. Jika terjadi perbaikan neurologis, harus diberikan injeksi vitamin B12 1 mg
intramuscular minimal selama 2 minggu. Kemudian dilanjutkan dengan terapi pemeliharaan
seumur hidup dengan cara pemberian injeksi 1 mg vitamin B12/bulan. Pemberian peroral
mungkin berhasil pada pemberian dosis tinggi, tapi tidak dianjurkan sehubungan dengan
ketidakpastian absorbsinya.
Pada keadaan terdapat risiko terjadi defisiensi vitamin B12 (seperti pada gastrektomi
total, reseksi ilemum) dapat diberikan pemberian vitamin B12 profilaksis.
Prognosis
Pada umumnya baik, kecuali bila ada komplikasi kardiovaskular atau infeksi yang berat.

Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik didefinisikan sebagai suatu kerusakan sel eritrosit yang lebih awal. Bila
tingkat kerusakan lebih cepat dari kapasitas sumsum tulang untuk memproduksi sel eritrosit
maka akan menimbulkan anemia. Umur eritrosit normal rata-rata 110-120 hari, setiap hari terjadi
kerusakan sel eritrosit 1% dari jumlah eritrosit yang ada dan diikuti oleh pembentukan oleh
sumsum tulang. Selama terjadi \proses hemoloisis, umur eritrosit lebih pendek dan diikuti oleh
aktivitas yang meningkat dari sumsum tulang ditandai dengan meningkatnya jumlah sel
retikulosit tanpa disertai adanya pendarahan yang nyata.
Anemia hemolitik di dalam klinik dibagi menurut factor penyebabnya:
Anemia hemolitik defek imun:
- Anemia hemolitik warm antibody
- Anemia hemolitik cold antibody
Anemia hemolitik defek membrane:
- Sferositosis heriditer
- Eliptositosis heriditer
- Stomasis heriditer
- Paroksismal nocturnal hemoglobinuria


a. Anemia hemolitik defek imun
Kerusakan sel eritrosit pada anak maupun dewasa sering disebabkan oleh adanya
mediator imun baik akibat adanya autoimun maupun aloimun antibody.Aloimunisasi secara
pasif terjadi akibat masuknya antibody (IgG) secara tranplasental dari arah ibu ke fetus intra
uterin atau secara aktif pada kondisi ketidakncocokan darah pada tranfusi tukar. Anemia
hemolitik autoimun merupakan kondisi yang jarang dijumpai pada masa anak-anak,
kejadiannya mencapai 1 per 1 juta anak dan manifestasinya secara primer sebagai proses
ekstra vaskuler.
Penyakit autoimun di masyarakat mencapai 5-7% dan seringkali meerupakan
penyakit kronik.Kelainan imunologi yang terjadi merupakan gambaran suatu penyakit yang
heterogen yang dapat dikelompokkan dalam penyakit sistemik misalnya pada artritis
rheumatoid atau organ spesifik seperti pada anemis hemolitik autoimun. Berbagai factor yang
berperan terjadinya proses kerusakan eritrosit ini diantaranya adalah:
a. Antigen sel eritrosit
b. Antibody-anti sel eritrosit
c. Komponen non immunoglobulin, misalnya protein komplemen serum
d. System fagosit mononuclear, khususnya reseptor Fc pada makrofag limpa.
Membran sel eritrosit tersusun dari protein yang berikatan dengan
beberapa enzim dan antigen permukaan.Protein membrane tersebut yang penting
diantaranya adalah spektrin dan glikoporin, yang dipercaya mampu berikatan
dengan antigen spesifik golongan darah, juga sebagai reseptor terhadap virus
maupun substansi lainnya.

Anemia hemolitik autoimun
Angka kejadian tahunan anemia hemolitik autoimun dilaporkan mencapai 1/100.000 orang pada
populasi secara umum.Gambaran klinisnya dikelompokkan berdasarkan atas auto antibodi
spesifik yang dimilikinya atau reaksi warm atau cold yang terjadi.
Gambaran klinik anemia hemolitik dengan antibody tipe warm merupakan sindrom pucat
ikterik, splenomegaly dan anemia berat.Dua pertiga dari kasus dihubungkan dengan IgG
merupakan antibodi langsung yang bereaksi terhadap antigen sel eritrosit dari golongan Rh.
Berbeda dengan IgG autoantibodi, IgMpada cold reactive tidak menimbulkan kerusakan
secara langsung terhadap sel retikuloendotelial pada system imun.
Gambaran klinik dan laboratorium
Anemia hemolitik autoimun seringkali menunjukkan gejala berupa mudah lelah, malaise, dan
demam icterus dan perubahan warna urin. Seringkali gejala disertai dengan nyeri abdomen,
gangguan pernapasan.Tanda-tanda lain yang ditemukan ialah hepatomegaly dan
splenomegaly.Gejala dan tanda yang timbul tidak saja tergantung dari beratnya anemia tetapi
juga proses hemolitik yang terjadi. Kadang-kadang proses hemolitik yang terjadi merupakan
akibat dari proses penyakit lain misalnya lupus atau glomerulonephritis kronik.
Darah tepi
Gambaran darah tepi menunjukkan adanya proses hemolitik berupa sferositosis, polikromasi
maupun poikilositosis, sel eritrosit erinti, retikulositopeni pada wal anemia. Kadar hemoglobin 3
g/dl-9g/dl, jumlah leukosit bervariasi disertai gambaran sel muda (metamielosit, mielosit, dan
promielosit), kadang disertai trombositopeni.Kadar bilirubin indirek meningkat.Gambaran
sumsum tulang menunjukkan hiperplasi sel eritropoitik normoblastik.
Tes coombs
Pemeriksaan Direct antiglobulin test (DAT) positif yang menunjukkan adanya antibodi
permukaan/komplemen permukaan sel eritrosit.Pada pemeriksaan ini terjadi reaksi aglutinasi sel
eritrosit pasien dengan reagen anti globulin yang dicampurkan adanya tes aglutinasi oleh anti
IgG menunjukkan permukaan sel eritrosit mengandung IgI (tes DAT positif).

b. Anemia hemolitik defek imun
1. Sferositosis herediter
Sferositosis herediter seringkali tidak menimbulkan gejala, menunjukkan anemia yang
ringan atau mungkin dengan anemia hemolitik yang berat.
2. Eliptositosis herediter
Eliptositosis herediter yang ringan tidak menunjukkan gejala klinis yang khas.Sedangkan
pada eliptositosis herediter yang benar dapat memberikan gambaran poikilositosis,
hemolysis, serta anemia hemolitik sporadic.Di daerah endemis malaria, pasien
eliptositosis terbukti resisten terhadap serangan malaria.
3. Paroksismal nocturnal hemoglobinuria

Etiologi
Paroksismal Nokturnal Hemoglobinuria (PNH) merupakan penyakit didapat yang
mencerminkan adanya abnormalitas dari system sel yang berakibat terjadap berbagai
kelainan darah.Kelainan ini ditandai dengan adanya defek pada membrane sel eritrosit
dan beberapa komplemen akibat defisiensi beberapa protein penting diantaranya C8
binding protein.
Gambaran klinik
Penyakit ini jarang dijumpai pada anak-anak. Penelitian yang diadakan oleh Duke
University Medical Centre taun 1991-1996, menunjukkan bahwa 60% diantaranya
memberikan gambaran gangguan pada sumsum tulang disertai dengan anemia kronis dan
hemolysis intravaskuler. Hemoglobinuria pada malam dan pagi harisering didapatkan
pada dewasa, dimana hemolysis terjadi pada waktu tidur.Keluhan yang sering dirasakan
pada anak besar diantaranya adalah nyeri pada pinggang, abdomen, dan
kepala.Trombosis dan tromboembolik merupakan komplikasi yang serius yang terjadi
akibat aktifitas glikoprotein permukaan yang meningkat.